DE4438055A1 - Ring- und N-substituierte N-Benzyl-cycloalkylamine, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Ring- und N-substituierte N-Benzyl-cycloalkylamine, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel

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Eberhard Dipl Chem Dr Woitun
Peter Dipl Chem Dr Mueller
Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus
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Bernhard Dipl Chem Dr Eisele
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Description

Die Erfindung betrifft Ring- und N-substituierte N-Benzyl­ cycloalkylamine, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Her­ stellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arznei­ mittel.
Die Bedeutung überhöhter Serum-Cholesterin-Spiegel als Haupt­ risikofaktor für die Entstehung arteriosklerotischer Gefäß­ veränderungen wird allgemein anerkannt. Da der größte Teil des Cholesterins im Organismus selbst synthetisiert und nur ein geringer Teil mit der Nahrung aufgenommen wird, ist die Hemmung der Biosynthese ein besonders attraktiver Weg, er­ höhte Cholesterinspiegel zu senken. Da die Cholesterinbio­ synthese über viele Stufen abläuft, sind verschiedene Mög­ lichkeiten zum Eingriff gegeben. Die größte Bedeutung haben Verbindungen des Mevinolin-Typs erlangt, die bereits in der Therapie Verwendung finden. Es handelt sich dabei um substi­ tuierte 3,5-Dihydroxy-carbonsäuren oder die davon abgeleite­ ten δ-Lactone, die kompetitive Hemmer des Enzyms 3-Hydroxy- 3-methyl-glutaryl-(HMG-)-CoA-reduktase darstellen, also in einer frühen Stufe der Cholesterinbiosynthese eingreifen.
Weitere Verbindungsklassen, die auf verschiedenartige Weise zumindest in vitro in die Cholesterinbiosynthese eingreifen, sind z. B. die Oxysteroide, Squalen-Derivate sowie Naphthyl­ amin-Derivate wie Naftifine und Terbinafine. Eine Zusammen­ stellung dieser Verbindungen findet sich in J. Amer. Chem. Soc. III, 1508-10 (1989). Zu erwähnen sind ferner Isoprenoid (phosphinylmethyl)phosphonate, die Inhibitoren des Enzyms Squalen-Synthetase darstellen (J. Med. Chem. - (10) 1869-1871 (1988)).
N-Benzyl-cycloalkylamine und ihre Salze, die im Cycloalkyl­ ring durch Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylreste substituiert sind und am Stickstoff einen Acyl-, Thioacyl- oder Imidoyl­ rest besitzen, sind neu.
Es wurde nun gefunden, daß solche Verbindungen, die der nachfolgend genannten allgemeinen For­ mel 1 entsprechen, sehr gute Hemmer der Cholesterinbiosyn­ these darstellen, bei einem von dem der HMG-CoA-Reduktase- Hemmer abweichenden Wirkmechanismus.
Die N-Benzyl-cycloalkylamine besitzen die allgemeine Formel I
In der allgemeinen Formel I bedeuten
n die Zahlen 0 oder 1,
X das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe der Formel =NR⁴
R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Benzylgruppe, eine Gruppe der all­ gemeinen Formel II
die Naphthylgruppe, oder den Furyl-, Thienyl- oder Pyrimi­ dinylrest, die gegebenenfalls durch Alkyl- und/oder Alkoxy­ reste mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder die Pyridylgruppe,
R2a bis R2h, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen, oder die Allylgruppe,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen, wobei die Al­ kenylgruppe 1 bis 3 Doppelbindungen enthalten kann und gege­ benenfalls die Kohlenstoffkette der Alkylgruppe durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe mit 1 bis 4 bzw. 2 bis 4 Kohlen­ stoffatomen im Alkyl- bzw. Alkenylteil, die Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, sowie die Cyclohexylgruppe, eine Cyclohexylalkyl- oder Cyclohexylal­ kenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- oder 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil, oder die Pyridyl­ gruppe,
R⁴ die Phenylgruppe oder die p-Toluolsulfonylgruppe,
R⁵, R⁶ und R⁹, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl­ gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, wie z. B. das Fluor- oder Chloratom, die Ben­ zyloxy-, Allyloxy- oder Propargyloxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder ver­ zweigten Alkylteil, wobei der Alkylrest seinerseits durch eine Aminogruppe der allgemeinen Formel NR⁷R⁸, durch eine C₁-C₃-Alkoxygruppe, durch eine Formylgruppe oder eine aliphatische Acetalgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen substituiert sein kann,
R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl­ gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ferner können R⁷ und R⁸ zusammen mit dem Stickstoffatom und, gegebenenfalls, einem weiteren Sauerstoffatom die Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidinogruppe bilden.
Herstellungsmethoden
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Methoden herstellen:
A.) Verbindungen, in denen X ein Sauerstoffatom bedeutet und R¹ bis R³ und n die vorstehenden Bedeutungen besitzen, durch Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel III
in der
R¹, R2a bis R2h und n die vorstehenden Bedeutungen be­ sitzen, mit einem Säurederivat der allgemeinen Formel IV
in der
R³ wie oben definiert ist und Y eine reaktive Gruppe wie z. B. ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder die Imidazolidgruppe bedeutet. Bedeutet Y ein Halogenatom, wie z. B. ein Chloratom, werden die Umsetzungen in inerten Lö­ sungsmitteln wie Ether, Toluol, Methylenchlorid und der­ gleichen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -50°C und 50°C und in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mit­ tels, wie tert. Amine, Natrium- oder Calciumcarbonat, durch­ geführt.
Bedeutet Y den Imidazolidrest, werden die Umsetzungen vor­ zugsweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Xylol, bei Rückflußtemperatur durchgeführt.
Falls im Rest R¹ empfindliche oder die Reaktion störende Substituenten vorhanden sind, wie z. B. die Hydroxygruppe, eine primäre oder sekundäre Aminogruppe, oder die Formyl­ gruppe, empfiehlt es sich, diese vor der Umsetzung in be­ kannter Weise mit Schutzgruppen zu versehen und diese nach beendeter Umsetzung wieder abzuspalten.
Als Schutzgruppen eignen sich z. B. für die Hydroxygruppe die Methylgruppe, die durch Bortribromid oder Natriumthio­ ethanolat abgespalten werden kann, für die Aminogruppe der tert.-Butoxycarbonylrest, der mit Trifluoressigsäure spalt­ bar ist und für den Formylrest eine Dialkoxygruppe, die sich sauer abspalten läßt.
B.) Verbindungen der Formel I, in denen X ein Sauerstoffatom bedeutet, n, R² und R³ wie eingangs definiert sind und R¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel II darstellt, in der R⁵ eine Benzyloxy-, eine Allyloxy- oder Propargyloxy- oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die ihrerseits im Alkylteil durch eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR⁷R⁸, durch eine C₁- bis C₃-Alkoxygruppe, oder durch eine Formylgruppe oder eine Acetalgruppe substituiert sein kann, darstellt und R⁶ und R⁹ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, lassen sich durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I, in denen X ein Sauerstoffatom darstellt und n, R2a bis R2h und R³ wie oben definiert sind und R¹ einen Mono­ hydroxyphenylrest bedeutet, der gegebenenfalls eine oder zwei geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen oder ein oder zwei Halogenatome enthalten kann, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R¹⁰-Z, worin R¹⁰ die Benzyl-, Allyl- oder Propargylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die durch eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR⁷R⁸, durch eine C₁- bis C₃-Alkoxygruppe, durch eine Formylgruppe oder eine Acetalgruppe substituiert sein kann und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Sulfonyl­ oxygruppe, wie z. B. die p-Toluolsulfonyloxygruppe, dar­ stellt, erhalten.
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Ethanol, tert.- Butanol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid bei Tempera­ turen zwischen 0°C und 100°C in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriummethanolat, Kalium-tert.-butylat oder Natriumhydrid durchgeführt.
Falls im Rest R¹ empfindliche oder die Reaktion störende Substituenten vorhanden sind wie z. B. eine primäre oder se­ kundäre Aminogruppe oder Formylgruppe empfiehlt es sich, diese vor der Umsetzung in bekannter Weise mit Schutzgruppen zu versehen und diese nach beendeter Umsetzung wieder abzu­ spalten, z. B. in der im Verfahren A beschriebenen Weise.
C.) Verbindungen der Formel I, bei denen X ein Sauerstoff­ atom darstellt, n, R2a bis R2h und R³ wie eingangs de­ finiert sind und R¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel II bedeutet, in der R⁵ einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil be­ deutet, wobei der Alkylteil des Alkoxyrestes durch eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR⁷R⁸ substituiert ist, in der R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind und R⁶ und R⁹ entweder ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine gerad­ kettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen darstellt, lassen sich erhalten, in dem eine Verbin­ dung der allgemeinen Formel V
worin
R2a bis R2h, n, R³ wie oben definiert sind und der Rest R5′ eine Formylalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Al­ kylteil darstellt, und die Reste R6′ und R9′ entweder ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar­ stellen, mit einem Amin der allgemeinen Formel H-NR⁷R⁸, in der R⁷ und R⁸ wie eingangs definiert sind, oder dessen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanborhydrid oder mit kataly­ tisch aktiviertem Wasserstoff umgesetzt wird.
Die Umsetzungen werden in Lösungsmitteln wie Alkoholen, Te­ trahydrofuran, Dioxan, Wasser oder Gemischen dieser Lösungs­ mittel bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
In Fällen, in denen der Rest -NR⁷R⁸ ein primäres Amin darstellt, läßt sich das Verfahren dahingehend abwandeln, daß die intermediär entstehende Schiff′sche Base isoliert wird und anschließend mit Reduktionsmitteln, wie Natriumbo­ ranat oder katalytisch erregtem Wasserstoff umgesetzt wird.
D.) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X ein Schwefelatom bedeutet und n sowie R¹ bis R³ wie ein­ gangs definiert sind, können erhalten werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der n sowie R¹ bis R³ wie eingangs definiert sind und X ein Sauer­ stoffatom bedeutet, mit Schwefelreagenzien wie Diphosphor­ pentasulfid oder Lawesson-Reagens.
Die Umsetzungen lassen sich in inerten Lösungsmitteln wie Acetonitril, Toluol oder Xylol bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C durchführen. Eine Übersicht über Umsetzungen mit Lawesson-Reagens findet sich in Tetrahedron Letters 41, 2567 (1985).
Falls im Rest R¹ empfindliche oder die Reaktion störende Substituenten vorhanden sind, wie z. B. die Hydroxygruppe, die primäre oder sekundäre Aminogruppe, oder die Formylgrup­ pe, empfiehlt es sich, diese vor der Umsetzung in bekannter Weise mit Schutzgruppen zu versehen und diese nach beendeter Umsetzung wieder abzuspalten.
Als Schutzgruppen eignen sich z. B. für die Hydroxygruppe die Methylgruppe, die durch Bortribromid oder Natriumthio­ ethanolat abgespalten werden kann, für die Aminogruppe der tert.-Butoxycarbonylrest, der mit Trifluoressigsäure spalt­ bar ist und für den Formylrest eine Dialkoxygruppe, die sich sauer abspalten läßt.
E.) Verbindungen der Formel I, in denen X die Gruppe =NR darstellt, wobei R⁴ die Phenylgruppe ist und R¹ bis R³ und n wie eingangs definiert sind, lassen sich dadurch dar­ stellen, daß Verbindungen der Formel I, in denen X ein Sauer­ stoffatom bedeutet und n sowie R¹ bis R³ wie eingangs de­ finiert sind, zunächst mit Säurechloriden, wie Thionylchlo­ rid, Phosphoroxychlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid, oder mit Alkylierungsmitteln, wie Dimethylsulfat, in reaktionsfä­ hige Derivate umgewandelt und anschließend diese mit Anilin umgesetzt werden.
Die Umsetzungen lassen sich in inerten Lösungsmitteln wie Ether, Methylenchlorid, Chloroform, oder Toluol bei Tempera­ turen zwischen -40°C und der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels durchführen.
Befinden sich im Rest R¹ empfindliche oder die Reaktion störende Substituenten, wie z. B. die Hydroxygruppe, die primäre oder sekundäre Aminogruppe, oder die Formylgruppe, empfiehlt es sich, diese vor der Umsetzung in bekannter Wei­ se mit Schutzgruppen zu versehen und diese nach beendeter Umsetzung wieder abzuspalten (vgl. hierzu die vorstehend zum Verfahren A gemachten Angaben).
F.) Verbindungen der Formel I, in denen X die Gruppe =NR⁴ bedeutet, wobei R⁴ die p-Toluolsulfonylgruppe darstellt und R¹ bis R³ sowie n wie eingangs definiert sind, las­ sen sich durch Umsetzung von Verbindungen der Formel 1, in denen X ein Sauerstoffatom bedeutet und R¹ bis R³ sowie n wie eingangs definiert sind, mit p-Toluolsulfonylisocyanat vorzugsweise in siedendem Toluol herstellen.
Befinden sich empfindliche oder die Reaktion störende Sub­ stituenten in R¹ wie z. B. die Hydroxygruppe, die primäre oder sekundäre Aminogruppe, oder die Formylgruppe, empfiehlt es sich, diese vor der Umsetzung in bekannter Weise mit Schutzgruppen zu versehen und diese nach beendeter Umsetzung wieder abzuspalten (vgl. hierzu die vorstehend zum Verfahren A gemachten Angaben).
Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindun­ gen der allgemeinen Formel I lassen sich nach bekannten Me­ thoden, z. B. Kristallisation, Destillation oder Chromato­ graphie reinigen und isolieren. Sie können gewünschtenfalls, falls basische Reste vorhanden sind, in ihre Salze mit orga­ nischen oder anorganischen Säuren überführt werden.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können die Reste R¹ und R² sowie das Stickstoffatom entweder die äquatoriale oder die axiale Anordnung einnehmen. Die Er­ findung umfaßt sowohl die reinen isomeren Formen als auch Gemische der verschiedenen Isomeren.
Ausgangsmaterialien
Die Ausgangsverbindungen der Formel III lassen sich durch Umsetzung von Ketonen der Formel VI,
in der
R¹ und R2a bis R2h und n wie eingangs definiert sind, mit Benzylamin in Gegenwart von Reduktionsmitteln erhalten. Die Reaktion kann dabei so geführt werden, daß entweder das Reaktionsgemisch direkt zu Verbindungen der Formel III umge­ setzt wird, z. B. in Gegenwart von Natriumcyanborhydrid oder katalytisch erregtem Wasserstoff, oder daß zunächst die als Zwischenprodukt entstehende Schiff′sche Base der Formel VII
isoliert und anschließend reduziert wird, z. B. mit Natrium­ boranat oder katalytisch erregtem Wasserstoff.
Die Ketone der Formel VI sind zum Teil literaturbekannt, zum Teil in der Patentschrift BE 772 010 (31.8.1970) beschrie­ ben. Sie lassen sich nach bekannten Methoden herstellen, z. B. aus Monoethylenketalen der Formel VIII
und einer metallorganischen Verbindung R¹-Me, wobei R¹ wie eingangs definiert ist und Me Lithium oder MgHal bedeu­ tet, gefolgt von einer H₂O-Abspaltung, Hydrierung der ent­ standenen Doppelbindung und Hydrolyse der Ketalgruppierung. Das Verfahren kann so abgewandelt werden, daß gewünschten­ falls ein oder mehrere Substituenten R² nach beendeter Re­ aktionsfolge eingeführt werden, z. B. durch Alkylierung des Keton-Enolations.
Eine Variante der Umsetzung in Fällen, in denen R¹ einen Alkylrest oder den Benzylrest bedeutet, besteht darin, ein Phosphoniumsalz der Formel
[R¹-P-(Ph)₃]⁺Hal- (IX)
wobei R¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme des t-Butylrestes und den Benzylrest und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, oder einen Phenylmethanphosphonsäuredialkylester über das mit starken Basen entstehende Ylid mit Ketonen der Formel VIII umzu­ setzen und die dabei entstehenden Olefine wie vorstehend be­ schrieben in Verbindungen der Formel VII umzuwandeln.
Eine weitere Darstellungsmethode besteht in der Dieckmann- Cyclisierung von Diestern der Formel X, gefolgt von Versei­ fung und Decarboxylierung:
In der Formel X sind R¹, R2a bis R2h und n wie oben erwähnt definiert und R stellt einen beliebigen niederen Alkyl-, Aralkyl- oder einen Phenylrest dar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interes­ sante biologische Eigenschaften. Sie stellen Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese dar.
Aufgrund ihrer biologischen Eigenschaften sind sie besonders geeignet zur Behandlung der Hyperlipidämien, insbesondere der Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie, Hypertrigly­ ceridämie und den daraus resultierenden arteriosklerotischen Gefäßveränderungen mit ihren Folgeerkrankungen, wie koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens und andere.
Die biologische Wirkung von Verbindungen der Formel I wurde durch Messung der Hemmung des ¹⁴C-Acetat-Einbaus in die mit Digitonin fällbaren Steroide nach der folgenden Methode bestimmt:
Methode
Humane Hepatoma-Zellen (Hep G2) werden nach 3-tägiger An­ zucht für 16 Stunden in cholesterolfreiem Medium stimuliert. Die zu testenden Substanzen (gelöst in DMSO; Endkonzentra­ tion 0,1%) werden während dieser Stimulationsphase zuge­ setzt. Anschließend wird nach Zugabe von 200 µMol/l 2-¹⁴C-Acetat für weitere 2 Stunden bei 37°C im Brutschrank weiterinkubiert.
Nach Ablösen der Zellen und Verseifen des Cholesterolesters wird nach Extraktion Cholesterol mit Digitonin zur Fällung gebracht. Das in Cholesterol eingebaute ¹⁴C-Acetat wird durch Szintillationsmessung bestimmt.
Es wurde gefunden, daß beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel I
A = N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-tert.-butylphenyl)-cyclohexyl­ amin
B = N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexylamin
C = N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclo­ hexylamin
D = N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)- cyclohexylamin
E = N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxy-3-propylphenyl)- cyclohexylamin
F = N-Benzyl-4-(tert.-butyl)-N-(5-methyl-4-hexenoyl)- cyclohexylamin
G = N-Benzyl-N-hexanoyl-4-phenyl-cyclohexylamin
H = N-Benzyl-N-hexanoyl-4-[4-(3-diethylamino-propoxy)- phenyl]-cyclohexylamin
I = N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxy-2-methylphenyl)- cyclohexylamin
K = N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3-thienyl)-cyclohexylamin
L = 4-(4-Allyloxyphenyl)-N-benzyl-N-hexanoyl-cyclohexylamin
M = N-Acetyl-N-benzyl-4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-3-methyl phenyl]-cyclohexylamin
N = N-Benzyl-N-propionyl-4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-3- methylphenyl]-cyclohexylamin
O = N-Benzyl-N-isobutyryl-4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-3- methylphenyl]-cyclohexylamin
P = n-Acetyl-N-benzyl-4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]- cyclohexylamin
Q = N-Butyl-N-propionyl-4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]- cyclohexylamin
bei einer Testkonzentration von 10-6 Mol/l eine Hemmwir­ kung von mindestens 50% ausüben.
Die Verbindungen A bis Q zeigten sich in der kurativen Do­ sierung als völlig untoxisch. Beispielsweise zeigte die Ver­ bindung B nach oraler Applikation von 1000 mg/kg an der Maus noch keine toxischen Wirkungen.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Ta­ bletten, Drag´es, Kapseln oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis kann dabei bei oraler Gabe zwischen 0,02 bis 2 mg, vorzugsweise 0,08 bis 1 mg pro kg Körpergewicht vari­ ieren, die Tagesdosis zwischen 1 und 300 mg für einen Men­ schen mit 60 kg Körpergewicht. Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.
In den nachfolgenden Beispielen wurden die Rf-Werte an Fer­ tigplatten der Firma E. Merck, Darmstadt, bestimmt und zwar
  • a) Aluminiumoxyd F-254 (Typ E)
  • b) Kieselgel 60 F-254.
Beispiele zur Herstellung der Ausgangsmaterialien Beispiel A 4-(4-Methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexanon
5 g Lithium-Pulver werden unter Argon in 100 ml Ether vorge­ legt, ca. 50 ml einer Lösung von 52 g (0,25 Mol) 4-Methoxy- 3-methyl-brombenzol in 300 ml Ether zugegeben und das Reak­ tionsgemisch im Ultraschallbad bis zum Anspringen der Reak­ tion erhitzt (ca. 1 min). Anschließend wird die restliche Lösung so zugetropft, daß das Reaktionsgemisch siedet (ca. 1 h). Anschließend wird 1 Stunde nachgerührt, und vom Nie­ derschlag unter Argon abgesaugt. Zum Filtrat werden 36 g (0,23 Mol) Cyclohexan-1,4-dion-monoethylenketal in 250 ml Ether so zugetropft, daß die Lösung siedet und anschließend über Nacht gerührt. Es wird in 400 ml Eiswasser eingerührt, zweimal mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherextrakte mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und mit Magnesium­ sulfat getrocknet. Der nach Verdampfen des Ethers erhaltene Rückstand wird aus Diisopropylether umkristallisiert. Man er­ hält 45,74 g (65,7% der Theorie) 4-Hydroxy-4-(4-methoxy-3- methylphenyl)-cyclohexanon-ethylenketal als farblose Kri­ stalle vom Schmelzpunkt 88°C.
40 g dieses Produktes, 0,8 g p-Toluolsulfonsäure und 41 ml Ethylenglykol werden in 400 ml Toluol am Wasserabscheider gekocht (ca. 2,5 Stunden). Nach Abkühlen werden 200 ml Pe­ trolether und 250 ml gesättigte Soda-Lösung zugegeben, 20 Minuten gerührt, die organische Phase mit Wasser und gesät­ tigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat ge­ trocknet. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand ergibt nach Umkristallisation aus Diisopropylether 31,1 g (83% der Theorie) 4-(4-Methoxy-3-methylphenyl)- cyclohex-3-enon-ethylenketal als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 69°C.
30,5 g dieses Produkts werden in 290 ml Essigsäureethylester in Gegenwart von 4,3 g 10%-iger Palladium-Kohle bei Raum­ temperatur und einem Druck von 51,4 psi hydriert (ca. 10 Minuten). Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene gelbe Öl wird in 680 ml Aceton und 56 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 2,25 g Pyridinium-tosylat 72 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird in einem Ether/Essigsäureethylestergemisch (4 : 1, v:v) gelöst, mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Mag­ nesiumsulfat getrocknet und der nach Verdampfen des Lösungs­ mittels erhaltene Rückstand aus Diisopopylether umkristalli­ siert. Man erhält 22,5 g (89% der Theorie) der Titelverbin­ dung als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 94°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen erhal­ ten, wobei an Stelle von Lithium-Pulver zum Teil n-Butylli­ thium eingesetzt wurde.
  • a) 4-(4-Ethylphenyl)-cyclohexanon
    aus 4-Ethyl-brombenzol, Lithium-Pulver und Cyclohexan- 1,4-dion-monoethylenketal.
    Schmelzpunkt: 28°C.
  • b) 4-(4-tert.-Butylphenyl)-cyclohexanon
    aus 4-tert.-Butyl-brombenzol, Lithium-Pulver und Cyclohexan- 1,4-dion-monoethylenketal.
    Schmelzpunkt: 91-94°C.
  • c) 4-(4-Methoxyphenyl)-cyclohexanon
    aus p-Bromanisol, Lithiumpulver und Cyclohexan-1,4-dion­ monoethylenketal.
    Schmelzpunkt: 76-78°C.
  • d) 4-(Naphthyl-2)-cyclohexanon
    aus 2-Bromnaphthalin, Lithium-Pulver und Cyclohexan-1,4- dion-monoethylenketal.
    Schmelzpunkt: 56-57°C.
  • e) 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-cyclohexanon
    aus 3,4-Dimethoxy-jodbenzol, n-Butyllithium und Cyclohexan- 1,4-dion-monoethylenketal.
    Schmelzpunkt: 47-48°C.
  • f) 4-(3-Methoxyphenyl)-cyclohexanon
    aus 3-Methoxy-brombenzol, Lithium-Pulver und Cyclohexan- 1,4-dion-monoethylenketal.
    Schmelzpunkt: 58°C.
  • g) 4-(3,4-Dimethylphenyl)-cyclohexanon
    aus 3,4-Dimethyl-brombenzol, Lithium-Pulver und Cyclohexan- 1,4-dion-monoethylenketal.
    Schmelzpunkt: 38-40°C.
  • h) 4-(p-Biphenyl)-cyclohexanon
    aus 4-Brombiphenyl, Lithium-Pulver und Cyclohexan- 1,4-dion-monoethylenketal.
    Schmelzpunkt: 130-132°C.
  • i) 4-(3-Ethyl-4-methoxyphenyl)-cyclohexanon
    aus 3-Ethyl-4-methoxy-brombenzol, n-Butyllithium und Cyclo­ hexan-1,4-dion-monoethylenketal.
    Farbloses Öl vom Rf-Wert: 0,51
    (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 4 : 1, v:v).
  • j) 4-(4-Methoxy-3-propylphenyl)-cyclohexanon
    aus 4-Methoxy-3-propyl-brombenzol, n-Butyllithium und Cyclohexan-1,4-dion-monoethylenketal.
    Farbloses Öl vom Rf-Wert: 0,54
    (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 4 : 1, v:v).
  • k) 4-(3-tert.-Butyl-4-methoxyphenyl)-cyclohexanon
    aus 3-tert.-Butyl-4-methoxy-brombenzol, Butyllithium und Cyclohexan-1,4-dion-monoethylenketal.
    Farbloses Öl vom Rf-Wert: 0,55
    (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 4 : 1, v:v).
  • l) 4-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-cyclohexanon
    aus 4-Methoxy-2-methyl-brombenzol, n-Butyllithium und Cyc­ lohexan-1, 4-dion-monoethylenketal.
    Schmelzpunkt: 50-52°C.
  • m) 4-(3-Thienyl)-cyclohexanon
    aus 3-Bromthiophen, n-Butyllithium und Cyclohexan-1,4- dion-monoethylenketal.
    Wachs, Rf-Wert: 0,54 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester = 7 : 3, v:v).
  • n) 4-(3-Furyl)-cyclohexanon
    aus 3-Bromfuran, n-Butyllithium und Cyclohexan-1,4- dion-monoethylenketal.
    Öl, Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäure­ ethylester = 7 : 3, v:v).
  • o) 4-(4-Pyridyl)-cyclohexanon
    aus 4-Brompyridin, n-Butyllithium und Cyclohexan-1,4-dion­ monoethylenketal.
    Öl, Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester/Methanol = 10 : 3 : 0,3, v:v:v).
  • p) 4-[5-(2,4-Dimethoxy-6-methylpyrimidinyl)]-cyclohexanon
    aus 5-Brom-2,4-dimethoxy-6-methyl-pyrimidin, n-Butyllithium und Cyclohexan-1,4-dion-monoethylenketal.
    Schmelzpunkt: 62-65°C.
  • q) 4-(3-Pyridyl)-cyclohexanon
    aus 3-Brompyridin, n-Butyllithium und Cyclohexan-1,4-dion­ monoethylenketal.
    Schmelzpunkt: 62-63°C.
  • r) 4-(2,4,5-Trimethylphenyl)-cyclohexanon
    aus 2,4,5-Trimethyl-brombenzol, n-Butyl-lithium und Cyclo­ hexan-1,4-dion-monoethylenketal.
    Schmelzpunkt: 53°C.
  • s) 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-cyclohexanon
    aus 3,4,5-Trimethoxy-brombenzol, n-Butyl-lithium und Cyclo­ hexan-1,4-dion-monoethylenketal.
    Schmelzpunkt: 113°C.
  • t) 4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-cyclohexanon
    aus 3-Fluor-4-methoxy-brombenzol, n-Butyllithium und Cyclo­ hexan-1, 4-dion-monoethylenketal.
    Schmelzpunkt: 74-76°C.
  • u) 4-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-cyclohexanon
    aus 3-Chlor-4-methoxy-brombenzol, Lithium und Cyclohexan-1,4- dion-monoethylenketal.
    Öl, Rf-Wert: 0,2 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester = 5 : 1, v:v).
Beispiel B 2-Allyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexanon
Zu 4,36 g (0,02 Mol) 4-(4-Methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexa­ non in 30 ml Tetrahydrofuran werden bei -20°C 14 ml (0,021 Mol) einer 1,5-molaren Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Hexan zugetropft. Nach 30 Minuten Rühren bei -30°C wird die gelbe Lösung bei 0°C zu 4,8 g (0,04 Mol) Allylbromid in 10 ml Tetrahydrofuran innerhalb einer Stunde zugetropft und an­ schließend über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird ver­ dampft, der Rückstand mit 100 ml Wasser verrieben, dreimal mit je 100 ml Ether extrahiert und die Extrakte über Magne­ siumsulfat getrocknet. Der Ether wird verdampft und der Rückstand durch Chromatographie (Kieselgel, Petrolether/Es­ sigsäureethylester = 7 : 1, v:v) gereinigt. Man erhält 2 g eines farblosen Öls vom Rf 0,53.
Auf dieselbe Weise wurde dargestellt:
  • a) 4-(4-Methoxy-3-methylphenyl)-2-methyl-cyclohexanon
    aus 4-(4-Methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexanon und Methyl­ jodid.
Isomer A.
Schmelzpunkt: 57°C.
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
Signale bei ppm: 1,05 (d, 3H), 1,5-2,0 (m, 2H), 2,1-2,3 (s+m, 5H), 2,4-2,7 (m, 3H), 2,95-3,15 (3t, 1H), 3,8 (s, 3H), 6,7-7,1 (m, 3H).
Isomer B.
Farbloses Öl.
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
Signale bei ppm: 1,2 (d, 3H), 1,8-2,7 (s+m, 10H), 3,1 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 6,7-7,1 (m, 3H).
Beispiel C 3-(4-Methoxyphenyl)-cyclopentanon
14,9 g (0,082 Mol) Phosphonoessigsäuretrimethylester in 70 ml Tetrahydrofuran werden bei 25-30°C zu 3,4 g (0,078 Mol) entöltem Natriumhydrid (55%ig) zugetropft. Das schwer rührbare Gemisch wird eine Stunde nachgerührt und anschlie­ ßend 16,6 g (0,075 Mol) 3-(4-Methoxybenzoyl)-propionsäure­ methylester in 30 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wird 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel ver­ dampft, der Rückstand mit 250 ml Wasser verrieben, dreimal mit je 250 ml Ether extrahiert, mit Wasser gewaschen, ge­ trocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 150 ml Essigsäureethylester gelöst und in Gegenwart von 1,5 g Pal­ ladium-Kohle (10%-ig) hydriert (50 psi, 30 Minuten). Das nach Verdampfen des Lösungsmittels als Öl erhaltene 1,4-Di­ methoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-butan wird durch Säu­ lenchromatographie (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester = 6 : 1 bis 4 : 1, v:v) gereinigt.
Das erhaltene Öl wird zu einer Suspension von Natriummethy­ lat in Toluol (hergestellt aus 2,88 g (64,8 mMol) entöltem Natriumhydrid (55%ig) und 2,08 g (64,8 mMol) Methanol) zu­ getropft. Das Gemisch wird zwei Stunden auf 85°C erhitzt, in 600 ml verdünnte eiskalte Salzsäure eingerührt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, gesätigter Natrium­ bicarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird einge­ dampft. Das verbleibende Öl wird mit 7,9 g Kochsalz, 3,95 ml Wasser und 39,5 ml Dimethylsulfoxyd eine Stunde auf 180°C erhitzt. Das Gemisch wird in 40 ml Wasser eingerührt und zweimal mit Petroläther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus wenig Diisopropyl­ ether umkristallisiert. Man erhält 4,35 g (72% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 47°C.
Beispiel D 4-n-Butyl-cyclohexanon
Zu 20 g (0,05 Mol) n-Butyl-triphenyl-phosphoniumbromid in 200 ml Tetrahydrofuran werden bei -40°C portionsweise 9,2 g (0,05 Mol) Natrium-bis-trimethylsilylamid zugegeben und an­ schließend drei Stunden bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von 7,8 g (0,05 Mol) Cyclohexan-1,4-dion-monoethylenketal in 50 ml Tetrahydrofuran bei 0°C wird über Nacht bei Raumtempe­ ratur gerührt und dann in 500 ml Eiswasser eingerührt. Es wird fünfmal mit Ether extrahiert, die vereinigte Etherphase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rück­ stand wird durch Kieselgelchromatographie (Essigsäureethyl­ ester/Petrolether = 1/10, v:v) gereinigt und anschließend mit 1 g 10%iger Palladiumkohle in 50 ml Essigsäureethyl­ ester hydriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 125 ml Aceton und 5 ml Wasser in Gegenwart von 0,3 g Pyridinium-p-toluolsulfonat 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschießend wird eingedampft, der Rückstand in Ether aufgenommen und mit wenig Wasser und gesättigter Koch­ salzlösung gewaschen. Das nach Verdampfen des Ethers erhal­ tene Öl wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Man erhält 3,7 g 4-n-Butyl-cyclohexanon vom Rf-Wert 0,37 (Kieselgel, Essigsäurethylester/Petrolether = 1 : 10, v:v).
Auf dieselbe Weise wurde erhalten:
  • 4-Benzyl-cyclohexanon
    aus 1,4-Cyclohexandion-monoethylenketal, Phenylmethanphos­ phonsäure-diethylester und n-Butyl-lithium.
    Farbloses Öl vom Rf-Wert: 0,56 (Kieselgel, Toluol/Essigester = 10 : 1, v:v).
Beispiel E cis-und trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclo­ hexylamin
4,4 g (0,02 Mol) 4-(4-Methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexanon und 2,2 g (0,02 Mol) Benzylamin werden in 40 ml Toluol mit 8 g Molekularsieb 3 A 26 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung werden por­ tionsweise 1,5 g Natriumborhydrid zugegeben. Nach 3stündi­ gem Rühren bei Raumtemperatur wird eingedampft, der Rück­ stand mit Eis versetzt, mit 2N-Salzsäure angesäuert und 30 Minuten gerührt. Anschließend wird mit 2N-Natronlauge al­ kalisch gestellt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, ge­ trocknet und eingedampft. Die beiden Reaktionsprodukte wer­ den durch Chromatographie an Kieselgel getrennt (Methanol: Methylenchlorid = 1 : 20, v:v). Man erhält
  • a) 1,1 g cis-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclo­ hexylamin
    als farbloses Öl mit einem Gehalt von 80% cis-Isomerem.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,5-1,9 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,55 (m, 1H), 2,9 (m,1H), 3,8 (2s, 5H), 6,7-7,4 (m, 8H).
  • b) 2,5 g trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin
    als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 61-63°C mit einem trans-Anteil von 100%.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,2-1,6 (m, 4H), 1,8-2,15 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,3-2,6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 8H).
Auf dieselbe Weise wurden erhalten:
  • a) N-Benzyl-4-phenyl-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus 4-Phenyl-cyclohexanon und Benzylamin.
    Gelbliches, zähes Öl;
    Rf-Wert 0,48 und 0,57 (Kieselgel, Toluol/Äthanol/konz. Ammoniak = 75 : 25 : 2, v:v:v).
  • b) N-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans- Gemisch)
    aus 4-(4-Methoxyphenyl)-cyclohexanon und Benzylamin.
    Gelbes, zähes Öl;
    Rf-Wert 0,6 und 0,68 (Kieselgel, Toluol/Äthanol/konz. Ammoniak = 75 : 25 : 2, v:v:v).
  • c) N-Benzyl-4-(2-naphthyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus 4-(2-Naphthyl)-cyclohexanon und Benzylamin.
    Blaßgelbes, zähes Öl;
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,2-1,8 (m, 4H), 1,9-2,2 (m, 4H), 2,5-2,8 (m, 2H), 4,8-4,9 (2s, 2H), 7,2-7,85 (m, 12H).
  • d) trans-N-Benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-cyclohexylamin
    aus 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-cyclohexanon und Benzylamin.
    Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 72-76°C.
    NMR Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,2-1,6 (m, 4H), 1,85-2,15 (m, 4H), 2,4-2,65 (m,2H), 3,85 (s, 8H), 6,7-6,85 (m, 3 H), 7,2-7,4 (m, 5H).
  • e) N-Benzyl-4-(4-tert.-butylphenyl)-cyclohexylamin (cis- trans-Gemisch)
    aus 4-(4-tert.-Butylphenyl)-cyclohexanon und Benzylamin.
    Wachsartige Substanz.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,2-1,7 (m, 13H), 1,8-2,2 (m, 4H), 2,35-3,0 (m, 4H), 3,8-3,9 (2s, 2H), 7,1-7,4 (m, 9H).
  • f) N-Benzyl-4-ethyl-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus 4-Ethyl-cyclohexanon und Benzylamin.
    Farbloses Öl vom Rf-Wert: 0,35 und 0,55 (Aluminiumoxyd, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 10, v:v).
  • g) N-Benzyl-4-n-butyl-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus 4-n-Butyl-cyclohexanon und Benzylamin.
    Farbloses Öl vom Rf-Wert: 0,38 und 0,58 (Aluminiumoxyd, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 10, v:v).
  • h) N-Benzyl-4-(3,4-dimethylphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans- Gemisch)
    aus 4-(3,4-Dimethylphenyl)-cyclohexanon und Benzylamin.
    Farbloses Öl vom Rf-Wert: 0,2 und 0,67 (Aluminiumoxyd, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 10, v:v).
  • i) 4-Benzyl-N-benzyl-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus 4-Benzyl-cyclohexanon und Benzylamin.
    Farbloses Öl vom Rf-Wert: 0,63 und 0,88 (Aluminiumoxyd, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 3, v:v).
  • j) cis-N-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-cyclohexylamin
    aus 4-(3-Methoxyphenyl)-cyclohexanon und Benzylamin.
    Farbloses Öl vom Rf-Wert: 0,75 (Aluminiumoxyd, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 3, v:v).
  • k) trans-N-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-cyclohexylamin
    aus 4-(3-Methoxyphenyl)-cyclohexanon und Benzylamin.
    Farbloses Öl vom Rf-Wert: 0,37 (Aluminiumoxyd, Essigester/Petrolether = 1 : 3, v:v).
  • l) N-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-cyclohexylamin (Isomerengemisch)
    aus 4-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-cyclohexanon und Benzylamin.
    Farbloses Öl vom Rf-Wert: 0,58 und 0,77 (Aluminiumoxyd, Essigsäurethylester/Petrolether = 1 : 3, v:v).
  • m) N-Benzyl-3-(4-methoxyphenyl)-cyclopentylamin (cis-trans- Gemisch)
    aus 3-(4-Methoxyphenyl)-cyclopentanon und Benzylamin.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃ + CD₃OD):
    Signale bei ppm: 1,4-2,5 (m, 6H), 2,9-3,4 (m, 2H), 3,75 (2s, 5H), 6,8-7,4 (m, 9H).
  • n) 1,4-cis-2-Allyl-N-benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin
    aus 2-Allyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexanon und Benzylamin.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,3-1,8 (m, 4H), 1,9-2,25 (s+m, 8H), 2,4-2,55 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,6-3,95 (s + q, 5H), 4,9-5,05 (m, 2H), 5,65-5,9 (m, 1H), 6,7-7,4 (m, 8H).
  • o) 1,4-trans-2-Allyl-N-benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin
    aus 2-Allyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexanon und Benzylamin.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,1-1,6 (m, 4H), 1,7-2,85 (s+m, 10H), 3,65-4,0 (s+m, 5H), 4,9 5,15 (m, 2H), 5,7-5,9 (m, 1H), 6,7-7,4 (m, 8H).
  • p) 1,4-cis und 1,4-trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methyl­ phenyl)-2-methyl-cyclohexylamin
    aus 2-Methyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexanon (Isomer A) und Benzylamin.
    1,4-cis-Isomer:
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,95 (d, 3H), 1,2-1,85 (m, 7H), 2,05 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,6-4,0 (s+q, 5H), 6,2-7,4 (m, 8H).
    1,4-trans-Isomer:
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1.0 (d, 3H), 1,1-1,95 (m, 7H), 2,1-2,3 (s+m, 4H), 2,4-2,8 (m, 1H), 3,7-4,0 (m, 5H), 6,7-7,4 (m, 8H).
  • q) cis-N-Benzyl-4-tert.-butyl-cyclohexylamin
    aus 4-tert.-Butyl-cyclohexanon und Benzylamin.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,85 (s, 9H), 0,9-2,05 (m, 9H), 2,88 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 7,3 (m, 5H).
  • r) trans-N-Benzyl-4-tert.-butyl-cyclohexylamin
    aus 4-tert.-Butyl-cyclohexanon und Benzylamin.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,85 (s, 9H), 0,9-2,1 (m, 9H), 2,4 (m, 1H), 3,8 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H).
  • s) cis- und trans-N-Benzyl-4-(3-ethyl-4-methoxyphenyl)-cyclo­ hexylamin
    aus 4-(3-Ethyl-4-methoxyphenyl)-cyclohexanon und Benzylamin. Trennung der Isomeren durch Mitteldruckchromatographie (Aluminiumoxid basisch, Aktivitätsstufe III; Elution mit Pe­ trolether/Essigsäureethylester 10 : 1, v:v).
    cis-Isomer:
    Gelbliches Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,2 (t, 3H), 1,55-2,0 (m, 8H), 2,4-2,7 (q + m, 3H), 2,92 (m, 1H), 3,8 (s, 4H), 4,0 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H).
    trans-Isomer:
    Gelbliches Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,18 (t, 3H), 1,2-1,5 (m, 2H), 1,72-2,05 (m, 4H), 2,25-2,4 (m, 2H), 2,42-2,72 (q + m, 3H), 2,75-3,0 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,7 (d, 2H).
  • t) cis- und trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-2-methylphenyl)-cyc­ lohexylamin
    aus 4-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-cyclohexanon und Benzylamin. Trennung der Isomeren durch Mitteldruckchromatographie (Aluminiumoxid neutral, Aktivitätsstufe III, Elution mit Pe­ trolether/Essigsäureethylester = 10 : 1,5, v:v).
    cis-Form: Öl
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,45-2,0 (m, 8H), 2,3 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,8 + 3,81 (2s, 5H), 6,7 (m, 2H), 7,15-7,42 (m, 6H).
    trans-Form: Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,18-1,6 (m, 4H), 1,75-1,9 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,5-2,75 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 6,7 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H).
  • u) trans-N-Benzyl-4-(3-thienyl)-cyclohexylamin
    aus 4-(3-Thienyl)-cyclohexanon und Benzylamin.
    Isolierung durch Mitteldruckchromatographie (Aluminiumoxid neutral, Aktivitätsstufe III; Elution mit Pe­ trolether/Essigsäureethylester = 10 : 0,75, v:v).
    Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,2-1,6 (m, 4H), 1,95-2,18 (m, 4H), 2,45-2,75 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,9-7,05 (m, 2H), 7,15-7,45 (m, 6H).
  • v) trans-N-Benzyl-4-(3-furyl)-cyclohexylamin
    aus 4-(3-Furyl)-cyclohexanon und Benzylamin. Isolierung durch Mitteldruckchromatographie (Aluminiumoxid neutral, Aktivitätsstufe III, Elution mit Pe­ trolether/Essigsäureethylester = 10 : 0,75, v:v).
    Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,4-2,1 (m. 4H), 2,35-2,55 (m, 4H), 2,75-3,1 (m, 2H), 3,8 und 4,6 (2s, 2H), 6,3 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 7H).
  • w) trans-N-Benzyl-4-(4-pyridyl)-cyclohexylamin
    aus 4-(4-Pyridyl)-cyclohexanon und Benzylamin. Isolierung durch Mitteldruckchromatographie (Aluminiumoxid neutral, Aktivitätsstufe III, Elution mit Pe­ trolether/Essigsäureethylester/Methanol = 10 : 3 : 0,07, v:v:v)
    Schmelzpunkt: 63-65°C.Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,15-1,65 (m, 4H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,4-2,7 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 8,5 (d, 2H).
  • x) cis- und trans-N-Benzyl-4-(3-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)­ cyclohexylamin
    aus 4-(3-tert.-Butyl-4-methoxyphenyl)-cyclohexanon und Ben­ zylamin.
    Trennung der Isomeren durch Mitteldruckchromatographie (Alu­ miniumoxid basisch, Aktivitätsstufe III, Elution mit Petrol­ ether/Essigsäureethylester = 20 : 1, v:v).
    cis-Isomer:
    Gelbliches Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,2-2,0 (s+m, 17H), 2,4-2,65 (m, 1H), 2,9-3,0 (m, 1H), 3,8 (s, 4H), 4,0 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,0-7,2 (m, 2h), 7,2-7,4 (m, 5H).
    trans-Isomer:
    Gelbliches Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,2-1,6 (s+m, 13H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,0-2,18 (m, 2H), 2,35-2,68 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,1, (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H).
  • y) cis- und trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-propylphenyl)- cyclohexylamin
    aus 4-(4-Methoxy-3-propylphenyl)-cyclohexanon und Benzylamin. Trennung der Isomeren durch Mitteldruckchromatographie (Alu­ miniumoxid neutral, Aktivitätsstufe III, Elution mit Petrol­ ether/Essigsäureethylester = 10 : 3, v:v).
    cis-Isomer:
    Gelbliches Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,95 (t, 3H), 1,5-2,0 (m, 10H), 2,4-2,65 (m, 3H), 2,95 (m, 1H), 3,8 (s, 4H), 4,0 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,2-7,42 (m, 5H).
    trans-Isomer:
    Gelbliches Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,9 (t, 3H), 1,2-1,5 (m, 4H), 1,7-2,05 (m, 4H), 2,25-2.4 (m, 2H), 2,42-2,72 (m, 3H), 2,75-3,0 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,7 (d, 2H).
  • z) N-Benzyl-4-[5-(2,4-dimethoxy-6-methylpyrimidinyl)]-cyclo­ hexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus 4-[5-(2,4-Dimethoxy-6-methylpyrimidinyl)]-cyclohexanon und Benzylamin.
    Gelbliches Öl, das roh weiterumgesetzt wurde.
    Rf-Wert: 0,4 (trans) und 0,7 (cis) (Aluminiumoxid, Petrol­ ether/Essigester = 10 : 3).
  • aa) trans-N-Benzyl-4-(3-pyridyl)-cyclohexylamin
    aus 4-(3-Pyridyl)-cyclohexanon und Benzylamin.
    Isolierung durch Mitteldruckchromatographie (Aluminiumoxid neutral, Aktivitätsstufe III; Elution mit Petrolether/Essig­ säureethylester = 2 : 1, v:v).
    Schmelzpunkt: 42-44°C.
  • ab) N-Benzyl-4-(2,4,5-trimethylphenyl)-cyclohexylamin (cis- trans-Gemisch)
    aus 4-(2,4,5-Trimethylphenyl)-cyclohexanon und Benzylamin.
    Farbloses Öl, das als Rohprodukt weiter umgesetzt wurde.
    Rf-Wert: 0,67 und 0,93 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essig­ säureethylester = 2 : 1, v:v).
  • ac) trans-N-Benzyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-cyclohexylamin
    aus 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-cyclohexanon und Benzylamin.
    Schmelzpunkt: 89-90°C.
  • ad) trans-N-Benzyl-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-cyclohexylamin
    aus 4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-cyclohexanon und Benzylamin.
    Schmelzpunkt: 70-72°C.
  • ae) trans-N-Benzyl-4-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-cyclohexylamin
    aus 4-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-cyclohexanon und Benzylamin.
    Schmelzpunkt: 66-68°C.
Beispiel F trans-N-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexylamin
8 g (39,2 mMol) 4-(4-Methoxyphenyl)-cyclohexanon und 4,41 g (41,2 mMol) Benzylamin werden in 28 ml Toluol mit 5 g Mole­ kularsieb 3 A zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 285 ml Methanol werden unter Eiskühlung 3,0 g Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Nach einer Stunde wird eingedampft, mit eiskalter, verdünnter Natronlauge ver­ setzt und mit Ether extrahiert. Nach Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wird in 160 ml Ether gelöst, mit 5,74 g Benzoesäure in 70 ml Ether versetzt und eine Stunde im Eis­ bad gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird zweimal aus Es­ sigester umkristallisiert, in Ether suspendiert und mit 15%iger Natronlauge versetzt. Die wäßrige Phase wird viermal mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherextrakte getrock­ net und eingedampft. Man erhält 4,58 g (40% der Theorie) trans-N-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexylamin als farb­ lose Kristalle vom Schmelzpunkt: 63-64°C.
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
Signale bei ppm: 1,2-1,6 (m, 4H), 1,8-2,15 (m, 4H), 2,4-2,65 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 6,8-7,4 (m, 9H).
Verfahren zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin
500 mg (16 mMol) trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin und 180 ml Triäthylamin werden in 20 ml Ether vorgelegt und bei 0°C 240 mg Hexansäurechlorid in wenig Et­ her zugetropft. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird auf Wasser gegossen, die Etherphase mit Wasser, verdünnter Salz­ säure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Der nach Verdampfen des Ethers erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 5, v:v) ge­ reinigt. Man erhält 628 mg (96,3% der Theorie) trans-N-Ben­ zyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexylamin als farbloses Öl.
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
Signale bei ppm: 0,85 (m, 3H), 1,2-2,0 (m, 14H), 2,1-2,55 (s+m, 6H), 3,7-3,9 (s+m, 3,5H), 4,5-4,7 (2s+m, 2,5H), 6,7-7,4 (m, 8H).
Auf dieselbe Weise wurde erhalten:
  • a) cis-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyc­ lohexylamin
    aus cis-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,85 (m, 3H), 1,15-2,0 (m 12H), 2,1-2,5 (s+m, 7H), 2,95 (m, 1H), 3,7-3,9 (s+m, 3,5H), 4,3-4,5 (m, 2H), 4,6-4,8 (m, 0,5H), 6,7-7,4 (m, 8H).
  • b) cis-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3-methoxyphenyl)-cyclohexylamin
    aus cis-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-cyclohexylamin und Hexan­ säurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,85 (m, 3H), 1,1-2,0 (m, 12H), 2,1-2,55 (m, 4H), 3,0 (s breit, 1H), 3,7-3,9 (s+m, 3,5H), 4,3-4,5 (2s, 2H), 4,55-4,8 (m, 0,5H), 6,65-7,4 (m, 9H).
  • c) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3-methoxyphenyl)-cyclohexyl­ amin
    aus trans-N-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,85 (m, 3H), 1,2-2,0 (m, 14H), 2,15-2,55 (m, 3H), 3,7-3,9 (s+m, 3,5H), 4,5-4,7 (2s+m, 2,5H), 6,65-7,4 (m, 9H).
  • d) N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-tert.-butylphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus N-Benzyl-4-(4-tert.-butylphenyl)-cyclohexylamin (cis- trans-Gemisch) und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,8-0,95 (m, 3H), 1,2-2,5 (m, 25,7H), 3,0 (m, 0,3H), 3,7-3,9 (m, 0,5H), 4,5-4,75 (2s+m, 2,5H), 7,0-7,4 (m, 9H).
  • e) N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3,4-dimethylphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus N-Benzyl-4-(3,4-dimethylphenyl)-cyclohexylamin (cis- trans-Gemisch) und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,8-0,95 (m, 3H), 1,2-2,0 (m, 14H), 2,15-2,55 (2s+m, 9H), 3,7-3,9 (m, 0,5H), 4,5-4,7 (2s+m, 2,5H), 6,8-7,4 (m, 8H).
  • f) N-Benzyl-4-ethyl-N-hexanoyl-cyclohexylamin (cis-trans- Gemisch)
    aus N-Benzyl-4-ethyl-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch) und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃ + CD₃OD):
    Signale bei ppm: 0,75-1,9 (m, 23H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,4-2,55 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 0,5H), 4,3-4,6 (2s+m, 2,4H), 7,1-7,4 (m, 5H).
  • g) N-Benzyl-N-hexanoyl-4-n-butyl-cyclohexylamin (cis-trans- Gemisch)
    aus N-Benzyl-4-n-butyl-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch) und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃ + CD₃OD):
    Signale bei ppm: 0,8-1,9 (m, 27H), 2,15-2,3 (t, 1H), 2,4-2,55 (t, 1H), 3,6-3,8 (m, 0,5H), 4,35-4,6 (2s+m, 2,5H), 7,1-7,4 (m, 5H).
  • h) trans-N-Benzyl-N-(3,3-dimethyl-butyryl)-4-tert.-butyl-cy­ clohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-tert.-butyl-cyclohexylamin und 3,3-Di­ methyl-buttersäurechlorid.
    Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 69-72°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,75-1,9 (m, 27H), 2,15 (s, 0,6H), 2,38 (s, 0,4H), 3,7 (m, 0,5H), 4,5 (m, 2,5H), 7,1-7,4 (m, 5H).
  • i) N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-cyclo­ hexylamin (Isomeren-Gemisch)
    aus N-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-cyclohexylamin (Isomeren-Gemisch) und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,65-1,0 (m, 6H), 1,15-2,1 (m, 13H), 2,2-2,3 und 2,4-2,55 (2t, 2H), 2,7-2,85 (m, 1H), 3,75-3,9 (2s+m, 3,5H), 4,4-4,6 (s+m, 2,5H), 6,7-7,4 (m, 9H).
  • j) N-Benzyl-N-hexanoyl-3-(4-methoxyphenyl)-cyclopentylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus N-Benzyl-3-(4-methoxyphenyl)-cyclopentylamin (cis- trans-Gemisch) und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,8-0,95 (m, 3H), 1,1-2,25 (m, 14H), 2,4-2,6 (m, 0,5H), 2,9-3,0 (m, 0,5H), 3,1-3,2 (m, 0,5H), 3,75 (s, 3H), 4,45-4,6 (m, 2H), 4,9-5,1 (m, 1H), 6,7-7,4 (m, 9H).
  • k) cis-2-Allyl-N-benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxy-3-methyl­ phenyl)-cyclohexylamin
    aus cis-2-Allyl-N-benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,6-2,6 (m, 27H), 3,8 (s, 3H), 4,1-4,25 (m, 0,5H), 4,4-4,55 (m, 0,5H), 4,8-5,4 (m, 4H), 5,65-5,9 (m, 1H), 6,65-7,4 (m, 8H).
  • l) trans-2-Allyl-N-benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxy-3-methyl­ phenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-2-Allyl-N-benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,75-2,6 (m, 24H), 3,4-3,6 (m, 0,5H), 3,8 (s, 3H), 4,0-4,15 (m, 0,5H), 4,3-5,15 (m, 4H), 5,4-5,8 (m, 1H), 6,7-7,4 (m, 8H).
  • m) N-Benzyl-N-ethoxyacetyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch) und Ethoxyacetylchlorid.
    Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 84°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃ + CD₃OD):
    Signale bei ppm: 1,1-1,35 (m, 3H), 1,4-2,0 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 2,25-2,4 (m, 1H), 3,4-3,7 (m, 2,5H), 3,75 (s, 3H), 4,05+ 4,3 (2s, 2H), 4,4-4,7 (2s+m, 2,5H).
  • n) N-Benzyl-N-butyryl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclo­ hexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch) und Buttersäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,8-2,0 (m, 13H), 2,1-2,5 (s+m, 5,7H), 2,9-3,0 (m, 0,3H), 3,7-3,9 (s+m, 3,5H), 4,3-4,45 (m, 0,5H), 4,5-4,6 (2s, 2H), 6,7-7,4 (m, 8H).
  • o) N-Benzyl-N-hexanoyl-4-phenyl-cyclohexylamin (cis-trans- Gemisch)
    aus N-Benzyl-4-phenyl-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch) und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,8-2,0 (m, 17H), 2,1-2,5 (m, 3H), 3,7-3,9 + 4,3-4,45 (2m, 1H), 4,5-4,65 (2s, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H).
  • p) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclo­ hexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,8-1,0 (m, 3H), 1,15-2,0 (m, 14H), 2,2-2,6 (m, 3H), 3,7-4,0 (2s+m, 3,5H), 4,5-4,7 (2s+m, 2,5H), 6,8-7,4 (m, 9H).
  • q) N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus N-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans- Gemisch) und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,8-1,0 (m, 3H), 1,1-2,0 (m, 14H), 2,1-2,55+ 2,9-3,0 (2m, 3H), 3,7-3,85 (s+m, 3,5H), 4,5-4,75 (2s+m, 2,5H), 6,7-7,4 (m, 9H).
  • r) trans-N-Benzyl-N-(3,3-dimethyl-butyryl)-4-tert.-butyl­ cyclohexylamin
    aus N-Benzyl-4-tert.-butyl-cyclohexylamin und 3,3-Dimethyl­ buttersäurechlorid.
    Schmelzpunkt: 69-72°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,75-1,9 (4s+m, 27H), 2,15 (s, 0,5H), 2,4 (s, 0,5H), 3,7 (m, 0,5H), 4,5 (2s+m, 2,5H), 7,1-7,4 (m, 5H).
  • s) N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(2-naphthyl)-cyclohexylamin (cis- trans-Gemisch)
    aus N-Benzyl-4-(2-naphthyl)-cyclohexylamin (cis-trans- Gemisch) und Hexansäurechlorid.
    Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 71-72,5°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,8-2,7 (m, 20H), 3,8-4,0 (m, 0,5H), 4,5-4,75 (2s+m, 2,5H), 7,15-7,85 (m, 12H).
  • t) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-cyclo­ hexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,8-0,95 (m, 3H), 1,2-2,0 (m, 14H), 2,15-2,55 (m, 3H), 3,75-3,9 (2s+m, 6,5H), 4,5-4,65 (2s+m, 2,5H), 6,65-6,8 (m, 3H), 7,15-7,4 (m, 5H).
  • u) N-Benzyl-N-benzoyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch).
    aus N-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans- Gemisch) und Benzoylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,5-2,0 (m, 6H), 2,1-2,5, 3,0 (2m, 3H), 3,75 (2s+m, 3,5H), 4,4-4,7 (m, 2,5H), 6,7-7,5 (m, 14H).
  • v) N-Benzyl-N-cyclohexylcarbonyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclo­ hexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus N-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans- Gemisch) und Cyclohexancarbonsäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0.9-2.0 (m, 17H), 2,1-3,0 (m, 3H), 3,7-3,9 (m, 3,5H), 4,35-4,65 (2d+m, 2,5H), 6,75-7,5 (m, 9H).
  • w) N-Benzyl-N-pelargonoyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus N-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans- Gemisch) und Pelargonsäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,85 (t, 3H), 1,1-2,0 (m, 20H), 2,1-2,55, 2,9-3,05 (2m, 3H), 3,75 (2s+m, 3,5H), 4,3-4,7 (m, 2,5H), 6,75-7,4 (m, 9H).
  • x) N-Benzyl-N-(3-phenylpropionyl)-4-(4-methoxyphenyl)-cyclo­ hexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus N-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans- Gemisch) und 3-Phenylpropionsäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,3-3,1 (m, 13H), 3,75 (2s+m, 3,5H), 4,2-4,6 (m, 2,5H), 6,8-7,4 (m, 14H).
  • y) 1,4-cis-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)- 2-methyl-cyclohexylamin
    aus 1,4-cis-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-2-methyl­ cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,8-1,0 (m, 6H), 1,2-2,7 (m, 19H), 3,8 (s, 3H), 4,1-5,4 (s+q+2m, 3H), 6,7-7,4 (m, 8H).
  • z) 1,4-trans-N-Benzyl-4-hexanoyl-4-(4-methoxy-3-methyl­ phenyl)-2-methyl-cyclohexylamin
    aus 1,4-trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-2-methyl­ cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,8-1,0 (m, 6H), 1,05-2,65 (m, 19H), 3,4-3,6 (m, 0,5H), 3,8 (s, 3H), 4,1-5,0 (m, 2,5H), 6,7-7,4 (m, 8H).
  • aa) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3-ethyl-4-methoxyphenyl)- cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(3-ethyl-4-methoxyphenyl)-cyclohexyl­ amin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,9 (m, 3H), 1,0-2,0 (m, 17H), 2,15-2,7 (m, 5H), 3,7-3,9 (s+m, 3,5H), 4,45-4,75 (d+m, 2,5H), 6,75 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,15-7,42 (m, 5H).
  • ab) cis-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3-ethyl-4-methoxyphenyl)- cyclohexylamin
    aus cis-N-Benzyl-4-(3-ethyl-4-methoxyphenyl)-cyclohexyl­ amin und Hexansäurechlorid:
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,88 (m, 3H), 1,02-2,02 (m, 15H), 2,05-2,35 (m, 3H), 2,35-2,55 (m, 1H), 2,55-2,75 (m, 2H), 3,0 (s, 1H), 3,7-3,95 (s+m, 3,5H), 4,4 (d, 2H), 4,6-4,8 (m, 0,5H), 6,75 (d, 1H), 6,95-7,4 (m, 7H).
  • ac) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxy-3-propylphenyl)- cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-propylphenyl)-cyclohexyl­ amin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,8-1,0 (m, 6H), 1,15-2,02 (m, 16H), 2,15-2,62 (m, 5H), 3,65-3,9 (s+m, 3,5H), 4,45-4,75 (d+m, 2,5H), 6,75 (d, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,1-7,45 (m, 5H).
  • ad) cis-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxy-3-propylphenyl)- cyclohexylamin
    aus cis-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-propylphenyl)-cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,75-1,0 (m, 6H), 1,05-2,0 (m, 14H), 2,05-2,35 (m, 3H), 2,35-2,65 (m, 3H), 3,0 (s, 1H), 3,65-3,9 (s+m, 3,5H), 4,4 (d, 2H), 4,55-4,8 (m, 0,5H), 6,75 (d, 1H), 6,95-7,4 (m, 7H).
  • ae) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3-tert.-butyl-4-methoxy­ phenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(3-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-cyclo­ hexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,8-1,0 (m, 3H), 1,15-2,05 (s+m, 23H), 2,15-2,6 (m, 3H), 3,65-3,9 (s+m, 3,5H), 4,5-4,75 (d+m, 2,5H), 6,8 (d, 1H), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • af) cis-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3-tert.-butyl-4-methoxy­ phenyl)-cyclohexylamin
    aus cis-N-Benzyl-4-(3-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-cyclo­ hexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,85-1,0 (m, 3H), 1,1-2,05 (m, 21H), 2,1-2,35 (m, 3H), 2,35-2,6 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,7-3,95 (s+m, 3,5H), 4,35-4,5 (d, 2H), 4,55-4,85 (m, 0,5H), 6,9 (d, 1H), 7,0-7,4 (m, 7H).
  • ag) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxy-2-methylphenyl)- cyclohexylamin
    aus trans-n-Benzyl-4-(4-methoxy-2-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und Hexansäurechlorid
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,8-1,0 (m, 3H), 1,1-1,98 (m, 14H), 2,1-2,35 (m, 4h), 2,4-2,68 (m, 2H), 3,65-3,95 (s+m, 3,5H), 4,5-4,78 (d+m, 2,5H), 6,65-6,78 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • ah) cis-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxy-2-methylphenyl)- cyclohexylamin
    aus cis-N-Benzyl-4-(4-methoxy-2-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,75-1,0 (m, 3H), 1,1-1,5 (m, 4H), 1,5-2,0 (m, 10H), 2,1-2,6 (s+m, 5H), 3,05 (s, 1H), 3,7-3,95 (s+m, 3,5H), 4,5-4,8 (s+m, 2,5H), 6,6-6,75 (m, 2H), 7,1-7,45 (m, 6H).
  • ai) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3-thienyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(3-thienyl)-cyclohexylamin und Hexan­ säurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,75-1,0 (m, 3H), 1,1-1,9 (m, 11H), 1,9-2,15 (m, 4H), 2,4-2,65 (m, 2H), 3,65-3,9 (m, 0,5H), 4,45-4,7 (d+m, 2,5H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,1-7,45 (m, 6H).
  • aj) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3-furyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(3-furyl)-cyclohexylamin und Hexan­ säurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,75-1,0 (m, 3H), 1,1-1,9 (m, 12H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,15-2,55 (m, 3H), 3,65-3,85 (m, 0,5H), 4,45-4,7 (d+m, 2,5H), 6,25 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 7H).
  • ak) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-pyridyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-pyridyl)-cyclohexylamin und Hexan­ säurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,75-1,05 (m, 3H), 1,1-2,05 (m, 14H), 2,1-2,6 (t+m, 3H), 3,7-3,95 (m, 0,5H), 4,4-4,75 (d+m, 2,5H), 7,05 (d, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H), 8,5 (d, 2H).
  • al) N-Benzyl-4-[5-(2,4-dimethoxy-6-methylpyrimidinyl)]-N- hexanoyl-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus N-Benzyl-4-[5-(2,4-dimethoxy-6-methylpyrimidinyl)]-cyc­ lohexylamin (cis-trans-Gemisch) und Hexansäurechlorid.
    Gelbliches Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz) CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,8-1,0 (m,3H), 1,1-1,90 (m,12H), 1,95-2,7 (m,8H), 3,7-4,0 (ds+m, 6,5H), 4,4-4,75 (d+m, 2,5H), 7,1-7,5 (m, 5H).
  • am) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und Acetylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,35-1,74 (m, 4H), 1,74-2,0 (m, 4H), 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,25-2,45 (m, 1H), 3,65-3,85 (s+m, 3,5H), 4,5-4,75 (2s+m, 2,5H), 6,72 d, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,12-7,45 (m, 5H).
  • an) trans-N-Benzyl-N-valeroyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und Valeriansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,86 (t, 3H), 1,2-2,0 (m,12H), 2,1-2,42 (s+m, 5H), 2,5 (t,1H), 3,7-3,9 (s+m, 3,5H), 4,47-4,75 (2s+m, 2,5H), 6,73 (d, 1H), 6,9-7,02 (m, 2H), 7,1-7,45 (m, 5H).
  • ao) trans-N-Benzyl-N-heptanoyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und Heptansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,85 (t, 3H), 1,15-2,02 (m, 16H), 2,1-2,42 (s+m, 5H), 2,5 (t, 1H), 3,7-3,9 (s+m, 3,5 H), 4,5-4,75 (2s+m, 2,5 H), 6,75 (d, 1H), 6,9-7,02 (m, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • ap) trans-N-Benzyl-N-(3,3-dimethyl-butyryl)-4-(4-methoxy-3- methylphenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und 3,3-Dimethylbuttersäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,05 (s, 6H), 1,18 (s, 3H), 1,35-2,0 (m, 9H), 2,1-2,48 (s+m, 5H), 3,7-3,98 (s+m, 3,5H), 4,5-4,75 (2s+m, 2,5H), 6,72 (d, 1H), 6,9-7,02 (m, 2H), 7,12-7,43 (m, 5H).
  • aq) trans-N-Benzyl-N-(5-methyl-4-hexenoyl)-4-(4-methoxy-3- methylphenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und 5-Methyl-4-hexensäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,35-2,0 (m, 14H), 2,1-2,63 (s+m, 8H), 3,65-3,95 (s+m, 3,5H), 4,45-4,75 (2s+m, 2,5H) 5,0-5,32 (2m, 1H), 6,72 (d,1H), 6,88-7,0 (m, 2H), 7,1-7,45 (m, 5H).
  • ar) trans-N-Benzyl-N-(4-pentenoyl)-4-(4-methoxy-3-methyl­ phenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und 4-Pentensäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,35-2,0 (2m, 8H), 2,2 (s, 3H), 2,25-2,7 (m, 5H), 3,7-3,9 (s+m, 3,5H), 4,5-4,75 (2s+m, 2,5H), 4,85-5,22 (m, 2H), 5,65-6,1 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • as) trans-N-Benzyl-N-(4-hexenoyl)-4-(4-methoxy-3-methyl­ phenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und 4-Hexensäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,35-2,0 (m, 11H), 2,2 (s, 3H), 2,22-2,65 (m, 5H), 3,72-3,98 (s+m, 3,5H), 4,5-4,78 (2s+m, 2,5H), 5,3-5,65 (2m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • at) trans-N-Benzyl-N-(trans-9-octadecenoyl)-4-(4-methoxy-3- methylphenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und trans-9-Octadecensäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,9 (t, 3H), 1,1-2,08 (m, 32H), 2,15-2,42 (s+m, 7H), 2,5 (t, 1H), 3,75-3,9 (s+m, 3,5H), 4,5-4,75 (2s+m, 2,5H) 5,3-5,45 (m,2H), 6,72 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • au) trans-N-Benzyl-N-phenylacetyl-4-(4-methoxy-3-methyl­ phenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und Phenylessigsäurechlorid.
    Farblose Kristalle.
    Schmelzpunkt: 136-138°C.
  • av) trans-N-Benzyl-N-(3-phenylpropionyl)-4-(4-methoxy- 3-methylphenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und 3-Phenylpropionsäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,3-1,98 (m, 9H), 2,2 (s, 3H), 2,22-3,2 (m, 4H), 3,65-3,82 (s+m, 3,5 H), 4,35-4,75 (2s+m, 2,5H), 6,75 (d, 1H), 6,85-7,0 (m, 2H), 7,05-7,4 (m, 10H).
  • aw) trans-N-Benzyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)-4-(4-methoxy- 3-methylphenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und 4-Phenyl-3-butensäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,35-2,0 (2m, 8H), 2,2 (s, 3H), 2,25-2,5 (m, 1H), 3,22 (d, 1H), 3,35-3,65 (m, 1H), 3,7-4,0 (s+m, 3,5 H), 4,5-4,75 (2s+m, 2,5 H), 6,3-6,6 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,1-7,5 (m, 10H).
  • ax) trans-N-Benzyl-N-octadecanoyl-4-(4-methoxy-3-methyl­ phenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und Octadecansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,9 (t, 3H), 1,15-2,0 (m, 37H), 2,15-2,42 (s+m, 6H), 2,5 (t, 1H), 3,7-3,9 (s+m, 3,5H), 4,48-4,75 (2s+m, 2,5H), 6,75 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • ay) trans-N-Benzoyl-N-benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und Benzoylchlorid. Weiße Kristalle.
    Schmelzpunkt: 131-133°C.
  • az) trans-N-Benzyl-N-(4-phenylbutyryl)-4-(4-methoxy-3-methyl­ phenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und 4-Phenylbuttersäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,3-2,15 (m, 10H), 2,15-2,41 (s+m, 5H), 2,41-2,69 (m, 2H), 2,78 (t, 1H), 3,5-3,87 (s+m, 3,5H), 4,4-4,75 (2s+m, 2,5H), 6,75 (d,1 H), 6,85-7,0 (m, 2H), 7,05-7,42 (m, 10H).
  • ba) trans-N-Benzyl-N-(9.12.15-octadecatrienoyl)-4-(4-methoxy- 3-methylphenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und 9.12.15-Octadecatriensäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,0 (t, 3H), 1,12-2,6 (m, 28H), 2,7-2,95 (m, 4H), 3,7-3,9 (s+m, 3,5H), 4,47-4,75 (2s+m, 2,5H), 5,2-5,5 (m, 6H), 6,75 (d, 1H), 6,88-7,0 (m, 2H), 7,1-7,42 (m, 5H).
  • bb) trans-N-Benzyl-N-(3-cyclohexylpropenoyl)-4-(4-methoxy- 3-methylphenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und 3-Cyclohexylpropensäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,9-2,1 (m, 19H), 2,2 (s, 3H), 2,25-2,48 (m, 1H), 3,8-4,05 (s+m, 3,5H), 4,5-4,78 (m, 2,5H), 5,9-6,45 (2m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,8-7,02 (m, 3H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • bc) trans-N-Benzyl-N-octanoyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und Octansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,8-1,0 (m, 3H), 1,1-2,05 (m, 18H), 2,1-2,42 (s+m, 5H), 2,5 (t, 1H), 3,7-3,9 (s+m, 3,5H), 4,5-4,75 (2s+m, 2,5H), 6,75 (d, 1H), 6,9-7,02 (m, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • bd) trans-N-Benzyl-N-ethoxyacetyl-4-(4-methoxy-3-methyl­ phenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl amin und Ethoxyessigsäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,25 (t, 3H), 1,4-2,0 (2m, 8H), 2,2 (s, 3H), 2,25-2,45 (m, 1H), 3,45-3,75 (m, 2H), 3,75-3,95 (s+m, 3,5H), 4,0-4,15 (m, 1H), 4,25-4,4 (m, 1H), 4,45-4,7 (m, 2,5H), 6,72 (d, 1H), 6,9-7,02 (m, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • be) trans-N-Benzyl-N-(3-chlorbenzoyl)-4-(4-methoxy-3-methyl­ phenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und 3-Chlorbenzoylchlorid.
    Schmelzpunkt: 133-135°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,1-2,0 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 2,32 (t, 1H), 3,6-3,85 (s+m, 3,5H), 4,4-4,9 (m, 2,5H), 6,7 (d, 1H), 6,8-7,0 (m, 2H), 7,1-7,55 (m, 9H).
  • bf) trans-N-Benzyl-N-(2-methylbenzoyl)-4-(4-methoxy-3-methyl­ phenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und 2-Methylbenzoylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,05-1,35 (m, 1H), 1,5-2,0 (m, 5H), 2,15 und 2,2 (2s, 3H), 2,25-2,5 (2s+m, 4H), 3,4-3,6 und 4,4-4,65 (2m, 1H), 3,77 und 3,8 (2s, 3H), 4,38 (s, 0,8H), 4,8 (dd, 1,2H), 6,6-7,0 (m, 3H), 7,05-7,5 (m, 9H).
  • bg) trans-N-Benzyl-N-(2-furancarbonyl)-4-(4-methoxy-3-methyl­ phenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und Furan-2-carbonsäurechlorid.
    Schmelzpunkt: 125°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,4-2,0 (2m, 8H), 2,2 (s, 3H), 2,37 (t, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,43 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,45 (s, 1H).
  • bh) trans-N-Benzyl-N-(5-chlor-2-fluorbenzoyl)-4-(4-methoxy- 3-methylphenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und 5-Chlor-2-fluorbenzoylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,15-1,4 (m, 1H), 1,45-2,05 (m, 7H), 2,19 (2s, 3H), 2,25-2,5 (m, 1H), 2,45-2,7 (m, 0,5H), 3,8 (2s, 3H), 4,35-4,6 (s+m, 1,5H), 4,65-5,0 (m, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,8-7,0 (m, 2H), 7,05-7,5 (m, 8H).
  • bi) trans-N-Benzyl-N-(5-methyl-2-thiophencarbonyl)-4-(4-meth­ oxy-3-methylphenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und 5-Methyl-2-thiophencarbonsäurechlorid.
    Schmelzpunkt: 112°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,35-1,82 (m, 4H), 1,91 (d, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,39 (t, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2- 7,4 (m, 5H).
  • bj) trans-N-Benzyl-N-formyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und Ameisensäure-essigsäureanhydrid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,35-2,0 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 2,25-2,5 (m, 1H), 3,3-3,5 und 4,1-4,3 (2m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,4 und 4,6 (2s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,88-7,0 (m, 2H), 7,2-7,45 (m, 5H), 8,3 und 8,43 (2s, 1H).
  • bk) trans-N-Benzyl-N-(3,4-dimethylbenzoyl)-4-(4-methoxy-3- methylphenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und 3,4-Dimethylbenzoylchlorid.
    Weiße Kristalle.
    Schmelzpunkt: 58-60°C.
  • bl) trans-N-Benzyl-N-(2,4-dimethoxybenzoyl)-4-(4-methoxy-3- methylphenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und 2, 4-Dimethoxybenzoylchlorid.
    Weiße Kristalle.
    Schmelzpunkt: 69-71°C.
  • bm) trans-N-Benzyl-N-(4-methoxybenzoyl)-4-(4-methoxy-3- methylphenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und 4-Methoxybenzoylchlorid.
    Weiße Kristalle.
    Schmelzpunkt: 129-131°C.
  • bn) trans-N-Benzyl-N-(4-pyridincarbonyl)-4-(4-methoxy-3- methylphenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und 4-Pyridincarbonsäurechlorid.
    Weiße Kristalle.
    Schmelzpunkt: 170-172°C.
  • bo) trans-N-Benzyl-N-(eicosanoyl)-4-(4-methoxy-3-methyl­ phenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und Eicosansäurechlorid.
    Weiße Kristalle.
    Schmelzpunkt: 61-63°C.
  • bp) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclo­ hexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexylamin und Acetylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,35-2,02 (2m, 8H), 2,1-2,5 (2s+m, 4H), 3,6-3,85 (s+m, 3,5H), 4,5-4,78 (2s+m, 2,5H), 6,82 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • bq) trans-N-Benzyl-N-propionyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclo­ hexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexylamin und Propionsäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,12 und 1,28 (2t, 3H), 1,36-2,02 (2m, 8H), 2,15-2,65 (m, 3H), 3,65-3,95 (s+m, 3,5 H), 4,45-4,76 (2s+m, 2,5H), 6,82 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • br) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3-pyridyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(3-pyridyl)-cyclohexylamin und Hexan­ säurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,75-1,05 (m, 3H), 1,1-2,1 (m, 14H), 2,15-2,6 (t+m, 3H), 3,75-3,95 (m, 0,5H), 4,45-4,75 (2s+m, 2,5H), 7,05-7,42 (m, 6H), 7,5 (d, 1H), 8,35-8,5 (m, 2H).
  • bs) trans-N-Benzoyl-N-benzyl-4-(3-pyridyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(3-pyridyl)-cyclohexylamin und Benzoyl­ chlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,15-1,6 (m, 1H), 1,6-2,2 (m, 7H), 2,43 (m, 1H), 3,6-4,05 (m, 0,5H), 4,3-5,0 (m, 2,5H), 7,05-7,6 (m, 12H), 8,3-8,55 (m, 2H).
  • bt) trans-N-Benzyl-N-isobutyryl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl­ amin und Isobuttersäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,1 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,35-2,0 (2m, 8H), 2,2 (s, 3H), 2,25-2,5 (m, 1H), 2,55-2,75 und 2,9-3,15 (2m, 1H), 3,75-4,0 (s+m, 3,5H), 4,45-4,7 (2s+m, 2,5H), 6,75 (d, 1H).
  • bu) N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(2,4,5-trimethylphenyl)-cyclo­ hexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus N-Benzyl-4-(2,4,5-trimethylphenyl)-cyclohexylamin (cis- trans-Gemisch) und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Ol.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃+CD₃OD):
    Signale bei ppm: 0,7-1,9 (m, 19H), 2,1-2,35 (m, 9H), 2,55 (m, 1H), 3,85 (m, 0,5H), 4,6 (m, 2,5H), 6,85-7,4 (m, 7H).
  • bv) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,8-2,6 (m, 20H), 3,75-3,9 (m, 2,5H), 4,5-4,65 (m, 2,5H), 6,4 (s, 2H), 7,15-7,4 (m, 5H).
  • bw) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)- cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-cyclohexyl­ amin und Acetylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,33-2,0 (2m, 8H), 2,07 und 2,3 (2s, 3H), 2,35 (m, 1H), 3,75 (m, 0,4H), 3,87 (s, 3H), 4,55 und 4,64 (2s, 2H), 4,6 (m, 0,6H), 6,77-6,97 (m, 3H), 7,13-7,53 (m, 5H).
  • bx) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(3-chlor-4-methoxyphenyl)- cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-cyclohexyl-
    amin und Acetylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,35-2,0 (2m, 8H), 2,07 und 2,28 (2s, 3H), 2,35 (m, 1H), 3,74 (m, 0,4H), 3,86 (s, 3H), 4,53 und 4,62 (2s, 2H), 4,6 (m, 0,6H), 6,83 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,12-7,43 (m, 6H).
  • by) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3-chlor-4-methoxyphenyl)- cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-cyclohexyl­ amin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,77-1,03 (m, 3H), 1,1-2,0 (m, 14H), 2,1-2,57 (2t+m, 3H), 3,80 (m, 0,4H), 3,87 (s, 3H), 4,54 und 4,62 (2s, 2H), 4,6 (m, 0,6H), 6,83 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,08-7,43 (m, 6H).
Beispiel 2 trans-N-Benzyl-N-(5-methyl-4-hexenoyl)-4-tert.-butyl­ cyclohexylamin
3,0 g (23 mMol) 5-Methyl-4-hexencarbonsäure werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 4,3 g (26 mMol) N.N′-Carbonyl-diimidazol eine Stunde bei 60°C gerührt, das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand in 50 ml Xylol aufge­ nommen und nach Zugabe von 6,5 g (26 mMol) trans-N-Benzyl- 4-tert.-butyl-cyclohexylamin vier Stunden zum Rückfluß er­ hitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand in Eiswasser aufgenommen, mit Methylenchlorid extrahiert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand durch Chromato­ graphie an Kieselgel (Petrolether/Essigsäureethylester = 6 : 1, v:v) gereinigt. Man erhält 5,2 g (63% der Theorie) der Titelverbindung als farbloses Öl.
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
Signale bei ppm: 0,8-2,6 (s+m, 28H), 3,65 (m, 0,5H), 4,5 (2s 30182 00070 552 001000280000000200012000285913007100040 0002004438055 00004 30063+m, 2,5H), 5,05 (m, 0,5H), 5,2 (m, 0,5H), 7,1-7,4 (m, 5H).
Auf dieselbe Weise wurde erhalten:
  • cis-N-Benzyl-N-(5-methyl-4-hexenoyl)-4-tert.-butyl-cyclo­ hexylamin
    aus cis-N-Benzyl-4-tert.-butyl-cyclohexylamin, N.N′-Carbonyl­ diimidazol und 5-Methyl-4-hexencarbonsäure.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,8-2,5 (s+m, 28H), 3,85 (m, 0,5H), 4,6 (s+m, 2,5H), 5,1 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H).
Beispiel 3 trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-hydroxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin
1,3 g (3,18 mMol) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxy- 3-methylphenyl)-cyclohexylamin und 0,72 g Natrium-thioetha­ nolat werden in 15 ml Dimethylformamid 3 Stunden zum Rück­ fluß erhitzt. Nach Abkühlen wird auf Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättig­ ter Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus wenig Ether-Petrolether kristalli­ siert. Man erhält 1,1 g (85,5% der Theorie) trans-N-Ben­ zyl-N-hexanoyl-4-(4-hydroxy-3-methylphenyl)-cyclohexylamin vom Schmelzpunkt: 124-126°C.
Auf dieselbe Weise wurde erhalten:
  • a) N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-hydroxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch) und Natrium-thioethanolat.
    Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 134-135°C.
Beispiel 4 N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-hydroxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch)
2,4 g N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexylamin in 48 ml Methylenchlorid werden bei -5°C mit 3,3 g Bortribro­ mid versetzt und ohne Kühlung 30 Minuten gerührt. Anschlie­ ßend wird in Eis eingerührt und nach Zugabe von Natriumbi­ carbonat und 10 ml Ethanol 30 Minuten gerührt, das Methylen­ chlorid verdampft und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und einge­ dampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kiesel­ gel gereinigt (Essigsäurethylester/Petrolether = 1 : 2, v:v). Man erhält 1,83 g (91,8% der Theorie) N-Benzyl-N-hexanoyl- 4-(4-hydroxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 134-135°C, identisch mit dem unter Beispiel 3a) erhaltenen Produkt.
Auf dieselbe Weise wurden erhalten:
  • a) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3-ethyl-4-hydroxyphenyl)- cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3-ethyl-4-methoxyphenyl)- cyclohexylamin und Bortribromid.
    Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 3 : 1, v:v).
  • b) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-hydroxy-3-propylphenyl)- cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxy-3-propylphenyl)­ cyclohexylamin und Bortribromid.
    Rf-Wert: 0,39 (Kieselgel, Petroether/Essigsäureethylester = 2 : 1, v:v).
  • c) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3-tert.-butyl-4-hydroxy­ phenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3-tert.-butyl-4-methoxyphe­ nyl)-cyclohexylamin und Bortribromid.
    Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäurethylester = 2 : 1, v:v).
  • d) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-hydroxy-2-methylphenyl)- cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxy-2-methylphenyl)­ cyclohexylamin und Bortribromid.
    Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1, v:v).
  • e) trans-N-Benzyl-N-formyl-4-(4-hydroxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-formyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin und Bortribromid.
    Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 1 : 1, v:v).
  • f) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-hydroxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin
    aus trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin und Bortribromid.
    Rf-Wert: 0,29 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 1 : 1, v:v).
  • g) trans-N-Benzyl-N-valeroyl-4-(4-hydroxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-valeroyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin und Bortribromid.
    Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 1 : 1, v:v).
  • h) trans-N-Benzyl-N-propionyl-4-(4-hydroxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-propionyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)­ cyclohexylamin und Bortribromid.
    Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1, v:v).
  • i) trans-N-Benzyl-N-(3,3-dimethyl-butyryl)-4-(4-hydroxy-3- methylphenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-(3,3-dimethyl-butyryl)-4-(4-methoxy-3- methylphenyl)-cyclohexylamin und Bortribromid.
    Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1, v:v).
  • j) trans-N-Benzyl-N-(5-methyl-4-hexenoyl)-4-(4-hydroxy-3- methylphenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-(5-methyl-4-hexenoyl)-4-(4-methoxy-3- methylphenyl)-cyclohexylamin und Bortribromid.
    Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1, v:v).
  • k) trans-N-Benzyl-N-octadecanoyl-4-(4-hydroxy-3-methyl­ phenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-octadecanoyl-4-(4-methoxy-3-methyl­ phenyl)-cyclohexylamin und Bortribromid.
    Rf-Wert: 0,3 (Kieselgel, petrolether/Essigsäureethylester = 4 : 1, v:v).
  • l) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-hydroxyphenyl)-cyclohexylamin
    aus trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexyl amin und Bortribromid.
    Rf-Wert: 0,26 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 1 : 1, v:v).
  • m) trans-N-Benzyl-N-propionyl-4-(4-hydroxyphenyl)-cyclohexyl­ amin
    aus trans-N-Benzyl-N-propionyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclo­ hexylamin und Bortribromid.
    Rf-Wert: 0,5 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethyl­ ester = 2 : 1, v:v).
Beispiel 5 trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-3- methylphenyl]-cyclohexylamin
330 mg (0,84 mMol) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-hydroxy-3- methylphenyl)-cyclohexylamin und 463 mg (3,35 mMol) wasser­ freies Kaliumcarbonat werden in 9 ml Dimethylformamid 30 Mi­ nuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 289 mg (1,68 mMol) 2-Diethylamino-ethylchlorid zugegeben, über Nacht ge­ rührt, in Wasser gegossen und zweimal mit je 25 ml Ether extrahiert. Die Etherphasen werden mit Wasser und gesättig­ ter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (Petrolether/Essigsäurethylester = 3 : 1, v:v) gereinigt. Man erhält 332 mg (78% der Theorie) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl- 4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-3-methylphenyl]-cyclohexylamin als farbloses Öl.
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
Signale bei ppm: 0,85 (m, 3H), 1,05 (t, 6H), 1,2-2,0 (m, 13H), 2,15-2,4 (s+m, 6H), 2,5 (t, 1H), 2,55-2,7 (q, 4H), 2,8-2,95 (t, 2H), 3,7-3,9 (m, 0,5H), 4,0 (t, 2H), 4,5-4,7 (2s+m, 2,5H), 6,7-7,4 (m, 8H).
Durch Behandeln einer Aceton-Lösung mit etherischer Salzsäu­ re wurde das Hydrochlorid als farbloser, hygroskopischer Schaum erhalten.
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
Signale bei ppm: 0,9 (m, 3H), 1,15-2,0 (m, 20H), 2,1-2,4 (s+m, 6H), 2,5 (t, 1H), 3,15-3,5 (m, 6,5H), 3,7-3,9 (m, 0,5H), 4,4-4,7 (m, 4H), 6,7-7,4 (m, 8H).
Das IR-Spektrum in Methylenchlorid zeigt eine ausgeprägte Salzbande bei 2300 cm-1, die im Spektrum der freien Base nicht vorhanden ist.
Auf dieselbe Weise wurden dargestellt:
  • a) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)- 3-methylphenyl]-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-hydroxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin und 2-Dimethylamino-ethylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,85 (m, 3H), 1,2-2,0 (m, 14H), 2,15-2,55 (2s+m, 12H), 2,75 (t, 2H), 3,7-3,9 (m, 0,5H), 4,05 (t, 2H), 4,5-4,7 (2s+m, 2,5H), 6,7-7,4 (m, 8H).
  • b) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-[4-(2-morpholino-ethoxy)-3- methylphenyl]-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-hydroxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin und 2-Morpholino-ethylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,85 (m, 3H), 1,2-2,0 (m, 14H), 2,1-2,4 (s+m, 5H), 2,45 (t, 1H), 2,55 (t, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,7 (t, 4H), 3,7-3,9 (m, 0,5H), 4,0-4,2 (2t, 2H), 4,5-4,7 (2s+m, 2,5H), 6,7-7,4 (m, 8H).
  • c) N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-n-butoxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-hydroxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch) und n-Butylbromid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,8-1,0 (m, 6H), 1,2-2,0 (m, 18H), 2,15-2,55 (m, 3H), 3,7-4,0 (t+m, 2,5H), 4,5-4,7 (2s+m, 2,5H), 6,7-7,4 (m, 9H).
  • d) N-Benzyl-N-hexanoyl-4-[4-(3-diethylamino-propoxy)-phenyl]- cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-hydroxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch) und 3-Diethylamino-propylchlorid.
    Farbloses Harz.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,8-1.1 (t+m, 9H), 1,3-2,0 (m, 16h), 2,2-2,65 (m, 9H), 3,7-3,9 (m, 0,5H), 3,9-4,0 (t, 2H), 4,5-4,7 (2s+m, 2,5H), 6,75-7,4 (m, 9H).
  • e) N-Benzyl-N-hexanoyl-4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-cyclo­ hexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-hydroxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch) und 2-Methoxy-ethylbromid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,85 (m, 3H), 1,3-2,0 (m, 14H), 2,1-2,55 (m, 3H), 3,4 (2s, 3H), 3,6-3,8 (2t+m, 2,5H), 4,05-4,3 (2t, 2H), 4,5-4,7 (2s+m, 2,5H), 6,8-7,4 (m, 9H).
  • f) N-Benzyl-N-hexanoyl-4-[4-(2,2-dimethoxy-ethoxy)-phenyl]- cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-hydroxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch) und Bromacetaldehyd-dimethylacetal:
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,85 (m, 3H), 1,2-2,0 (m, 14H), 2,1-2,55 + 2,9-3,0 (2m, 3H), 3,45 (2s, 6H), 3,7-3,9 (m, 0,5H), 3,9-4,0 (d, 2H), 4,5-4,75 (2s+t+m, 3,5H), 6,7-7,4 (m, 9H).
  • g) N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-benzyloxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-hydroxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch) und Benzylbromid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,85 (m, 3H), 1,2-2,0 (m, 14H), 2,1-2,55 und 2,9-3,0 (2m, 3H), 3,7-3,9 (m, 0,5H), 4,5-4,7 (2s+m, 2,5H), 5,05 (s, 3H), 6,7-7,5 (m, 14H).
  • h) 4-(4-Allyloxyphenyl)-N-benzyl-N-hexanoyl-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-hydroxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch) und Allylbromid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃ + CD₃OD):
    Signale bei ppm: 0,85 (m, 3H), 1,3-2,0 (m, 14H), 2,15-2,6 und 2,9-3,05 (2m, 3H), 3,75-3,9 (m, 0,5h), 4,45-4,65 (m, 4,5H), 5,2-5,45 (m, 2H), 5,95-6,15 (m, 1H), 6,7-7,4 (m, 9H).
  • i) N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-isopropoxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch)
    aus N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-hydroxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch) und Isopropylbromid.
    Farbloses Harz.
    NMR-Spektrum (200 MHZ, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,85 (m, 3h), 1,1-2,0 (d+m, 20 H), 2,1-2,5 + 2,9-3,0 (2m, 3H), 3,7-3,9 (m, 0,5H), 4,35-4,7 (m, 3,5H), 6,7-7,4 (m, 9H).
  • j) N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-propargyloxyphenyl)-cyclohexyl­ amin (cis-trans-Gemisch)
    aus N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-hydroxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch) und Propargylbromid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,85 (m, 3H), 1,2-2,0 (m, 14H), 2,1-2,5 und 2,9-3,05 (2m, 4H), 3,7-3,9 (m, 0,5H), 4,5-4,7 (m, 4,5H), 6,7-7,4 (m, 9H).
  • k) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)- 3-ethylphenyl]-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3-ethyl-4-hydroxyphenyl)- cyclohexylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,75-1,0 (m, 3H), 1,0-2,0 (t+m, 24H), 2,2-2,45 (m, 2H), 2,45-2,75 (q+m, 6H), 2,9 (t, 2H), 3,7-3,9 (m, 0,5H), 4,0 (t, 2H), 4,5-4,75 (d+m, 2,5H), 6,75 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • l) trans-N-Benzyl-n-hexanoyl-4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)- 3-propylphenyl]-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-hydroxy-3-propylphenyl)­ cyclohexylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,75-1,0 (m, 3H), 1,0-1,15 (t, 6h), 1,15-1,35 (m, 4H), 1,35-2,05 (m, 15H), 2,15-2,45 (m, 2h), 2,45-2,75 (q+m, 7H), 2,9 (t, 2h), 3,7-3,9 (m, 0,5H), 4,0 (t, 2H), 4,5-4,8 (d+m, 2,5H), 6,75 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • m) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-[3-tert.-butyl-4-(2-diethyl­ amino-ethoxy)-phenyl]-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3-tert.-butyl-4-hydroxyphe­ nyl)-cyclohexylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃ + CD₃OD):
    Signale bei ppm: 0,8-0,95 (m, 3H), 1,1 (t, 6H), 1,4-2,05 (s+m, 23H), 2,25 (t, 1H), 2,3-2,5 (m, 1H), 2,55 (t, 1H), 2,65 (q, 4H), 2,95 (t, 2H), 3,75-3,95 (m, 0,5H), 4,05 (t, 2H), 4,5-4,7 (d+m, 2,5H), 6,8 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • n) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)- 2-methylphenyl]-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-hydroxy-2-methylphenyl)- cyclohexylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,8-1,0 (m, 3H), 1,05 (t, 6H), 1,15-1,95 (m, 14H), 2,18-2,3 (m, 4H), 2,4-2,7 (q+m, 6H), 2,85 (t, 2H), 3,75-3,95 (m, 0,5H), 4,0 (t, 2h), 4,5-4,75 (d+m, 2,5H), 6,65-6,75 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • o) trans-N-Benzyl-N-formyl-4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)- 3-methylphenyl]-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-formyl-4-(4-hydroxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,08 (t, 6H), 1,35-2,0 (m, 8H), 2,02 (s, 3H), 2,24-2,5 (m, 1H), 2,65 (q, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,25-3,48 (m, 1H), 4,02 (t, 2H), 4,43 und 4,6 (2s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,85-6,98 (m, 2H), 7,2-7,45 (m, 5H), 8,3 und 8,45 (2s, 1H).
  • p) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)- 3-methylphenyl]-cyclohexylamin
    aus trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-hydroxy-3-methylphenyl)­ cyclohexylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,1 (t, 6H), 1,35-2,0 (2m, 8H), 2,05-2,45 (3s+m, 7H), 2,68 (q, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,6-3,85 (m, 0,5H), 4,05 (t, 2H), 4,5-4,75 (2s+m, 2,5H), 6,74 (d, 1H), 6,85-7,0 (m, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • q) trans-N-Benzyl-N-propionyl-4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)- 3-methylphenyl]-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-propionyl-4-(4-hydroxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,05 (t, 6H), 1,12 und 1,28 (2t, 3H), 1,35-2,0 (2m, 8H), 2,15-2,45 (s+m, 6H), 2,62 (q, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,7-3,9 (m, 0,5H), 4,0 (t, 2H), 4,45-4,75 (2s+m, 2,5H), 6,8 (d, 1H), 6,85-7,0 (m, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • r) trans-N-Benzyl-N-valeroyl-4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)- 3-methylphenyl]-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-valeroyl-4-(4-hydroxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,85 (t, 3H), 1,05 (t, 6H), 1,2-2,0 (m, 12H), 2,06-2,42 (s+m, 5H), 2,42-2,75 (q+m, 5H), 2,9 (t, 2H), 3,65-3,9 (m, 0,5H), 4,0 (t, 2H), 4,42-4,7 (2s+m, 2,5H), 6,73 (d,1H), 6,85-7,0 (m, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • s) trans-N-Benzyl-N-(3,3-dimethyl-butyryl)-4-[4-(2-diethyl­ amino-ethoxy)-3-methylphenyl]-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-(3,3-dimethyl-butyryl)-4-(4-hydroxy-3- methylphenyl)-cyclohexylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,9-1,2 (m, 15H), 1,35-2,0 (2m, 8H), 2,15-2,45 (s+m, 6H), 2,62 (q, 4H), 2,88 (t, 2H), 3,75-3,95 (m, 0,5H), 4,0 (t, 2H), 4,5-4,8 (2s+m, 2,5H), 6,72 (d, 1H), 6,85-7,0 (m, 2H), 7,1-7,45 (m, 5H).
  • t) trans-N-Benzyl-N-(5-methyl-4-hexenoyl)-4-[4-(2-diethyl­ amino-ethoxy)-3-methylphenyl]-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-(5-methyl-4-hexenoyl)-4-(4-hydroxy-3- methylphenyl)-cyclohexylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,05 (t, 6H), 1,35-2,0 (m, 14H), 2,2-2,58 (s+m, 8H), 2,65 (q, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,72-3,95 (m, 0,5H), 4,0 (t, 2H), 4,45-4,73 (2s+m, 2,5H), 5,0-5,32 (2m, 1H), 6,72 (d,1H), 6,85-7,0 (m, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • u) trans-N-Benzyl-N-octadecanoyl-4- [4-(2-diethylamino­ ethoxy)-3-methylphenyl]-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-octadecanoyl-4-(4-hydroxy-3-methyl­ phenyl)-cyclohexylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,9 (t, 3H), 1,06 (t, 6H), 1,15-2,0 (m, 37H), 2,2-2,42 (s+m, 6H), 2,5 (t, 1H), 2,65 (q, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,7-3,9 (m, 0,5H), 4,0 (t, 2H), 4,5-4,75 (2s+m, 2,5H), 6,72 (d, 1H), 6,88-7,0 (m, 2H), 7,15-7,42 (m, 5H).
  • v) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)- 3-methylphenyl]-cyclohexylamin
    aus trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-hydroxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin und 2-Dimethylamino-ethylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,35-2,0 (2m, 8H), 2,05-2,45 (4s+m, 13H), 2,75 (t, 2H), 3,65-3,9 (m, 0,5H), 4,05 (t, 2H), 4,5-4,75 (2s+m, 2,5H), 6,72 (d, 1H), 6,85-6,98 (m, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • w) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-[4-(2-pyrrolidino-ethoxy)- 3-methylphenyl]-cyclohexylamin
    aus trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-hydroxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin und 2-Pyrrolidino-ethylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,35-2,0 (2m, 12H), 2,05-2,45 (3s+m, 7H), 2,5-2,75 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,6-3,85 (m, 0,5H), 4,05 (t, 2H), 4,5-4,75 (2s+m, 2,5H), 6,7 (d, 1H), 6,85-7,0 (m, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • x) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-[4-(2-morpholino-ethoxy)- 3-methylphenyl]-cyclohexylamin
    aus trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-hydroxy-3-methylphenyl)- cyclohexylamin und 2-Morpholino-ethylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,35-2,0 (2m, 8H), 2,05-2,45 (3s+m, 7H), 2,45-2,7 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,6-3,85 (m, 4,5H), 4,08 (t, 2H), 4,45-4,75 (2s+m, 2,5H), 6,7 (d, 1H), 6,85-7,0 (m, 2H), 7,1-7,45 (m, 5H).
  • y) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)- phenyl]-cyclohexylamin
    aus trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-hydroxyphenyl)-cyclohexyl­ amin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,05 (t, 6H), 1,35-2,0 (2m, 8H), 2,05 und 2,4 (2s, 3H), 2,2-2,5 (m, 1H), 2,62 (q, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,65-3,85 (m, 0,5H), 4,0 (t, 2H), 4,5-4,75 (2s+m, 2,5H), 6,8 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H).
  • z) trans-N-Benzyl-N-propionyl-4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)- phenyl]-cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-N-propionyl-4-(4-hydroxyphenyl)-cyclo­ hexylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,05 (t, 6H), 1,12 und 1,28 (2t, 3H), 1,35- 2,0 (2m, 8H), 2,15-2,45 (m, 3H), 2,62 (q, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,7-3,9 (m, 0,5H), 4,0 (t, 2H), 4,5-4,75 (2s+m, 2,5H), 6,8 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H).
Beispiel 6 N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-formylmethoxy-phenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch)
470 mg N-Benzyl-N-hexanoyl-4-[4-(2,2-dimethoxy-ethoxy)- phenyl]-cyclohexylamin, 4,8 g Essigsäure und 1,6 g konzen­ trierte Salzsäure werden 1 Stunde auf 50°C erwärmt. Anschlie­ ßend wird unter Toluolzusatz, später unter Zugabe von Aceton eingedampf t und der Rückstand durch Chromatographie an Kie­ selgel gereinigt (Methylenchlorid/Methanol = 65 : 1, v:v). Man erhält 281 mg N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-formylmethoxy-phenyl)- cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch) als farbloses Harz vom Rf-Wert 0.19 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 65 : 1).
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃ + CD₃OD:
Signale bei ppm: 0,85 (m, 3H), 1,1-2,0 (m, 17H), 2,15-2,55 (m, 3H), 2,8-3,2 (m, 4H), 3,7-3,9 (m, 0,5H), 4,1 (t, 2H), 4,5-4,7 (2s+m, 2,5H), 6,7-7,4 (m, 9H).
Beispiel 7 N-Benzyl-4-[4-(2-ethylamino-ethoxy)-phenyl]-N-hexanoyl-cyclo­ hexylamin (cis-trans-Gemisch)
236 mg N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-formylmethoxy-phenyl)-cyclo­ hexylamin (cis-trans-Gemisch) in 2,5 ml Methanol werden mit 2,02 g einer 25%-igen Lösung von Ethylamin in Ethanol, 1,87 ml 2N-ethanolischer Salzsäure und mit 106 mg Natrium­ cyanborhydrid versetzt und die entstandene Suspension 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen wird mit Ether digeriert und 2,0 ml 15%-iger Natronlauge zugefügt. Nach Abtrennen des Ethers wird die wäßrige Phase mehrmals mit Ether extrahiert, die Extrakte vereinigt, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel (Methylen­ chlorid/Methanol = 15 : 1, spater 9 : 1, v:v) erhält man 105 mg N-Benzyl-4-[4-(2-ethylamino-ethoxy)-phenyl]-N-hexanoyl-cyclo­ hexylamin (cis-trans-Gemisch) als farbloses Harz.
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃ + CD₃OD):
Signale bei ppm: 0,9 (m, 3H), 1,1-2,0 (m, 17H), 2,2-2,5 (m, 3H), 2,7-3,2 (m, 4H), 3,75-3,9 (m, 0,5H), 4,1 (t, 2H), 4,5-4,7 (2s+m, 2,5H), 6,7-7,4 (m, 9H).
Auf dieselbe Weise wurden erhalten:
  • a) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-[4-(2-methylamino-ethoxy)-3- methylphenyl]-cyclohexylamin
    aus trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-formylmethoxy-3-methyl­ phenyl)-cyclohexylamin und Methylamin.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 1,35-2,0 (2m, 8H), 2,05-2,6 (4s+m, 10H), 2,95 (t, 2H), 3,6-3,85 (m, 0,5H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,45-4,75 (2s+m, 2,5H), 6,7 (d, 1H), 6,85-7,0 (m, 2H), 7,1-7,45 (m, 5H).
  • b) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-[4-(2-butylamino-ethoxy)-3- methylphenyl]-cyclohexylamin
    aus trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-formylmethoxy-3-methyl­ phenyl)-cyclohexylamin und Butylamin.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
    Signale bei ppm: 0,9 (t, 3H), 1,15-2,0 (m, 13H), 2,05-2,45 (3s+m, 7H), 2,65 (t, 1H), 3,0 (t, 2H), 3,6-3,85 (m, 0,5H), 4,0 (t, 2H), 4,45-4,75 (2s+m, 2,5H), 6,7 (d, 1H), 6,85-7,0 (m, 2H), 7,1-7,45 (m, 5H).
Beispiel 8 N-Benzyl-N-thiohexanoyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch)
133 mg N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-cyclo­ hexylamin und 89 mg Phosphorpentasulfid werden in 1 ml Tetra­ hydrofuran 30 Minuten im Ultraschallbad gehalten, nochmals 1 ml Tetrahydrofuran und 127 mg Phosphorpentasulfid zugegeben und weitere 25 Minuten im Ultraschallbad gehalten. Die Tem­ peratur wird durch Kühlen bei 30°C gehalten. Die klare Lö­ sung wird abpipettiert, der farblose Feststoff dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte ver­ dampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Essigsäurethylester/Petrolether = 1 : 2, v:v) gereinigt. Man erhält 80 mg (58% der Theorie) N-Benzyl-N-thiohexanoyl-4- (3,4-dimethoxyphenyl)-cyclohexylamin(cis-trans-Gemisch) als farblose, wachsartige Substanz.
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
Signale bei ppm: 0,85 (m, 3H), 1,35-2,1 (m, 14H), 2,2-2,5 (m, 1H), 2,65-3,1 (m, 2H), 3,85 (s, 6h), 4,1-4,3 (m, 0,3H), 4,8-5,4 (2s, 2H), 5,7-5,9 (m, 0,7H), 6,7-7,4 (m, 8H).
Beispiel 9 N¹-Benzyl-N¹-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexyl-N²-phenyl­ hexanamidin (cis-trans-Gemisch)
246 mg N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexyl­ amin, 107 mg Phosphoroxychlorid und 0,8 ml Toluol werden bei Raumtemperatur 4,75 Sunden gerührt. Nach Zugabe von 76 mg Anilin wird die farblose Suspenion vier Tage bei Raumtempe­ ratur gerührt, in Ether aufgenommen, zuerst mit Eiswasser und dann mit 15%iger Natronlauge versetzt. Die wäßrige Phase wird mit Ether exthrahiert, die vereinigten Etherpha­ sen mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rück­ stand wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (Essig­ säureethylester/Petrolether = 1 : 7, v:v) gereinigt. Man er­ hält 87 mg N¹-Benzyl-N¹-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexyl-N²- phenyl-hexanamidin (cis-trans-Gemisch) als farbloses Harz vom Rf-Wert 0,8 (Kieselge1, Toluol/Ethanol/konz. Ammoniak = 75 : 25 : 2, v:v:v).
Beispiel 10 N¹-Benzyl-N¹-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl- N²-p-toluolsulfonyl-hexanamidin (cis-trans-Gemisch)
408 mg (1 mMol) N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxy-3-methyl­ phenyl)-cyclohexylamin (cis-trans-Gemisch) und 197 mg (1 mMol) p-Toluolsulfonylisocyanat werden in 5 ml Toluol 22 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei nach vierzehn Stunden nochmal p-Toluolsulfonylisocyanat zugegeben wird. Nach Zu­ gabe von Eis wird mit Ether verdünnt und die Etherphase mit 2 N-Natronlauge, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung ge­ waschen. Nach Verdampfen des Ethers wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Essigester/Petrolether = 1 : 3, v:v) gereinigt. Man erhält 527 mg (94% der Theorie) N Benzyl-N1-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclohexyl-N²-p- toluolsulfonyl-hexanamidin (cis-trans-Gemisch) als farbloses Öl.
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
Signale bei ppm: 0,85 (m, 3H), 1,2-2,05 (m, 14H), 2,2 (s, 3H), 2,25-2,45 (2s+m, 4H), 2,8-3,15 (m, 2H), 3,75-3,9 (s+m 3,5H), 4,55-4,75 (2s+m, 2,5H), 6,7-7,9 (m, 12H).
Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwen­ dungsformen anhand einiger Beispiele beschrieben:
Beispiel I Tabletten mit 5 mg N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxyphenyl)- cyclohexylamin
Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirkstoff 5,0 mg
Milchzucker 148,0 mg
Kartoffelstärke 65,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren
Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerie­ ben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten ver­ preßt.
Tablettengewicht: 220 mg
Stempel: 9 mm.
Beispiel II Drag´es mit 5 mg N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxyphenyl)- cyclohexylamin
Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach be­ kanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesent­ lichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag´es werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drag´egewicht: 300 mg.
Beispiel III Suppositorien mit 5 mg N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxy­ phenyl)-cyclohexylamin
Zusammensetzung
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 5,0 mg
Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45®) 1695,0 mg
1700,0 mg
Herstellungsverfahren
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.
Zäpfchengewicht 1,7 g.
Beispiel IV Kapseln mit 5 mg N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-tert.-butyl­ phenyl)-cyclohexylamin
Zusammensetzung
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 5,0 mg
Lactose 82,0 mg
Stärke 82,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
170,0 mg
Herstellungsverfahren
Die Pulvermischung wird intensiv gemischt und auf einer Kap­ selabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 abgefüllt, wobei das Endgewicht laufend überprüft wird.
Beispiel V Tabletten mit 5 mg N-Acetyl-N-benzyl-4-[4-(2-diethylamino­ ethoxy)-3-methylphenyl]-cyclohexylamin thoxyphenyl]-cyclohexylamin
Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirkstoff 5,0 mg
Milchzucker 148,0 mg
Kartoffelstärke 65,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren
Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerie­ ben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten ver­ preßt.
Tablettengewicht: 220 mg
Stempel: 9 mm.

Claims (10)

1. N-Benzyl-cycloalkylamine der allgemeinen Formel I in der
X, R¹, R2a bis R2h, R³ und n die folgenden Bedeutun­ gen innehaben:
n die Zahlen 0 oder 1;
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe der allgemeinen Formel =NR⁴;
R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Benzylgruppe, eine Gruppe der all­ gemeinen Formel II die Naphthylgruppe, oder den Furyl-, Thienyl- oder Pyrimi­ dinylrest, die gegebenenfalls durch Alkyl- und/oder Alkoxy­ reste mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder die Pyridylgruppe,
R2a bis R2h, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen, oder die Allylgruppe,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen, wobei die Al­ kenylgruppe 1 bis 3 Doppelbindungen enthalten kann und gege­ benenfalls die Kohlenstoffkette der Alkylgruppe durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe mit 1 bis 4 bzw. 2 bis 4 Kohlen­ stoffatomen im Alkyl- bzw. Alkenylteil, die Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, sowie die Cyclohexylgruppe, eine Cyclohexylalkyl- oder Cyclohexylal­ kenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- oder 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil, oder die Pyridyl­ gruppe,
R⁴ die Phenylgruppe oder die p-Toluolsulfonylgruppe,
R⁵, R⁶ und R⁹, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl­ gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, wie z. B. das Fluor- oder Chloratom, die Ben­ zyloxy-, Allyloxy- oder Propargyloxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder ver­ zweigten Alkylteil, wobei der Alkylrest seinerseits durch eine Aminogruppe der allgemeinen Formel NR⁷R⁸, durch eine C₁-C₃-Alkoxygruppe, durch eine Formylgruppe oder eine aliphatische Acetalgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen substituiert sein kann,
R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl­ gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ferner können R und
R⁸ zusammen mit dem Stickstoffatom und, gegebenenfalls, einem weiteren Sauerstoffatom die Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidinogruppe bilden,
ihre Isomere und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze, falls die Verbindungen basische Reste besitzen, mit anorga­ nischen oder organischen Säuren.
2. N-Benzyl-cycloalkylamine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch I,
in der
X, R¹, R2a bis R2h, R³ und n die folgenden Bedeu­ tungen besitzen:
n die Zahl 1;
X ein Sauerstoffatom;
R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Benzylgruppe, eine Gruppe der all­ gemeinen Formel II die Naphthylgruppe, oder den Furyl-, Thienyl- oder Pyrimi­ dinylrest, die gegebenenfalls durch Alkyl- und/oder Alkoxy­ reste mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder die Pyridylgruppe,
R2a bis R2h Wasserstoffatome;
R³ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen, wobei die Al­ kenylgruppe 1 bis 3 Doppelbindungen enthalten kann und gege­ benenfalls die Kohlenstoffkette der Alkylgruppe durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe mit 1 bis 4 bzw. 2 bis 4 Kohlen­ stoffatomen im Alkyl- bzw. Alkenylteil, die Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, sowie die Cyclohexylgruppe, eine Cyclohexylalkyl- oder Cyclohexylal­ kenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- oder 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil, oder die Pyridyl­ gruppe,
R⁵, R⁶ und R⁹, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl­ gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, wie z. B. das Fluor- oder Chloratom, die Ben­ zyloxy-, Allyloxy- oder Propargyloxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder ver­ zweigten Alkylteil, wobei der Alkylrest seinerseits durch eine Aminogruppe der allgemeinen Formel NR⁷R⁸, durch eine C₁-C₃-Alkoxygruppe, durch eine Formylgruppe oder eine aliphatische Acetalgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen substituiert sein kann,
R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl­ gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ferner können R⁷ und R⁸ zusammen mit dem Stickstoffatom und, gegebenenfalls, einem weiteren Sauerstoffatom die Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidinogruppe bilden,
ihre Isomere und/oder ihre physiologisch verträgliche Salze, bei Vorliegen von basischen Resten, mit anorganischen oder organischen Säuren.
3. Als N-Benzyl-cycloalkylamine
N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-tert.-butylphenyl)-cyclohexylamin
N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxyphenyl)-cyclohexylamin
N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-cyclo­ hexylamin
N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3-tert.-buty l-4-methoxyphenyl)- cyclohexylamin
N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxy-3-propylphenyl)- cyclohexylamin
N-Benzyl-4-(tert.-butyl)-N-(5-methyl-4-hexenoyl)-cyclo­ hexylamin
N-Benzyl-N-hexanoyl-4 -phenyl-cyclohexylamin
N-Benzyl-N-hexanoyl-4-[4-(3-diethylamino-propoxy)-phenyl]- cyclohexylamin
N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methoxy-2-methylphenyl)-cyclo­ hexylamin
N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(3-thienyl)-cyclohexylamin
4-(4-Allyloxyphenyl)-N-benzyl-N-hexanoyl-cyclohexylamin
N-Acetyl-N-benzyl-4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-3-methyl­ phenyl]-cyclohexylamin
N-Benzyl-N-propionyl-4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-3- methylphenyl]-cyclohexylamin
N-Benzyl-N-isobutyryl-4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-3- methylphenyl]-cyclohexylamin
N-Acetyl-N-benzyl-4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]- cyclohexylamin
N-Butyl-N-propionyl-4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]- cyclohexylamin
ihre Isomere und/oder ihre physiologisch verträgliche Salze, bei Vorliegen von basischen Resten, mit anorganischen oder organischen Säuren.
4. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3 neben den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
5. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Hemmung der Cholesterin­ biosynthese bzw. zur Behandlung der Hyperlipidämie und der Arteriosklerose.
6. Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-cycloalkylaminen der allgemeinen Formel I in der
X, R¹ bis R2h, R³ und n die folgenden Bedeutun­ gen besitzen:
n die Zahlen 0 oder 1;
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe der allgemeinen Formel =NR⁴;
R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Benzylgruppe, eine Gruppe der all­ gemeinen Formel II die Naphthylgruppe, oder den Furyl-, Thienyl- oder Pyrimi­ dinylrest, die gegebenenfalls durch Alkyl- und/oder Alkoxy­ reste mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder die Pyridylgruppe,
R2a bis R2h, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen, oder die Allylgruppe,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen, wobei die Al­ kenylgruppe 1 bis 3 Doppelbindungen enthalten kann und gege­ benenfalls die Kohlenstoffkette der Alkylgruppe durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe mit 1 bis 4 bzw. 2 bis 4 Kohlen­ stoffatomen im Alkyl- bzw. Alkenylteil, die Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, sowie die Cyclohexylgruppe, eine Cyclohexylalkyl- oder Cyclohexylal­ kenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- oder 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil, oder die Pyridyl­ gruppe,
R⁴ die Phenylgruppe oder die p-Toluolsulfonylgruppe,
R⁵, R⁶ und R⁹, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl­ gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, wie z. B. das Fluor- oder Chloratom, die Ben­ zyloxy-, Allyloxy- oder Propargyloxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder ver­ zweigten Alkylteil, wobei der Alkylrest seinerseits durch eine Aminogruppe der allgemeinen Formel NR⁷R⁸, durch eine C₁-C₃-Alkoxygruppe, durch eine Formylgruppe oder eine aliphatische Acetalgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen substituiert sein kann,
R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl­ gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ferner können R⁷ und R⁸ zusammen mit dem Stickstoffatom und, gegebenenfalls, einem weiteren Sauerstoffatom die Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidinogruppe bilden,
ihrer Isomeren und/oder, falls die Verbindungen basische Reste besitzen, ihrer Salze mit anorganischen oder organi­ schen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet und die Reste R¹ bis R³ und n die vorstehend genannten Bedeutungen inne­ haben, ein Amin der allgemeinen Formel III in der R¹, R2a bis R2h und n wie oben definiert sind, mit einem Säurederivat der allgemeinen Formel IV in der
    R³ wie oben definiert ist und Y eine reaktive Gruppe, vor­ zugsweise ein Halogenatom oder die Imidazolidgruppe bedeu­ tet, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwi­ schen -50°C und der Rückflußtemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, umge­ setzt wird oder
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, n, R² und R³ wie oben definiert sind und R¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel II darstellt, in der R⁵ eine Benzyloxy-, eine Allyl­ oxy- oder Propargyloxy- oder eine geradkettige oder verzweig­ te Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die ihrerseits im Alkylteil durch eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR⁷R⁸, durch eine C₁- bis C₃-Alkoxygruppe, oder durch eine Formylgruppe oder eine Acetalgruppe substituiert sein kann, darstellt und R⁶ und R⁹ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl­ rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    eine Verbindung der Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet und n, R2a bis R2h und R³ wie oben definiert sind und R¹ einen Monohydroxyphenylrest bedeutet, der gegebenen­ falls eine oder zwei geradkettige oder verzweigte Alkylgrup­ pe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein oder zwei Halogen­ atome enthalten kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R¹⁰-Z, in der R¹⁰ die Benzyl-, Allyl- oder Propar­ gylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die durch eine Amino­ gruppe der allgemeinen Formel -NR⁷-R⁸, durch eine C₁- bis C₃- Alkoxygruppe, durch eine Formylgruppe oder eine Acetalgruppe substituiert sein kann und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Sulfonyloxygruppe, wie z. B. die p-Toluolsulfonyl­ oxygruppe, darstellt, in einem Lösungsmittel bei Temperatu­ ren zwischen 0° und 100°C in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, oder
  • c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom darstellt, n, R2a bis R2h und R³ wie eingangs definiert sind und R¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel II bedeutet, in der R⁵ einen Alkoxy­ rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil, bedeutet, wobei der Alkylteil des Alkoxyrestes durch eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR⁷R⁸ substituiert ist, in der R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind, und R⁶ und R⁹ entweder ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, eine Ver­ bindung der allgemeinen Formel V worin
    R2a bis R2h, n, R³ wie oben definiert sind und der Rest R5′ eine Formylalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen im Alkylteil, die Reste R6′ und R9′, entweder ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar­ stellt, mit einem Amin der allgemeinen FormelH-NR⁷R⁸in der
    R⁷ und R⁸ wie eingangs definiert sind, oder mit dessen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, in Gegen­ wart eines Reduktionsmittels oder von katalytisch aktivier­ tem Wasserstoff in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 100°C umgesetzt wird, oder
  • d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet und n sowie R¹ bis R³ wie oben definiert sind, eine Verbindung der allgemei­ nen Formel I, in der n sowie R¹ bis R³ wie oben definiert sind und X ein Sauerstoffatom darstellt, mit Schwefelreagen­ zien in inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C umgesetzt wird, oder
  • e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe =NR⁴ darstellt, wobei R die Phenyl­ gruppe ist und R¹ bis R³ und n wie oben definiert sind, Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauer­ stoffatom bedeutet und n sowie R¹ bis R³ die obengenann­ ten Bedeutungen innehaben, zunächst mit Säurechloriden oder mit Alkylierungsmitteln in entsprechende reaktionsfähige De­ rivate umgewandelt und anschließend diese mit Anilin in inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen -40°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt werden, oder
  • f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe =NR⁴ bedeutet, in der R⁴ die p- Toluolsulfonylgruppe darstellt, R¹ bis R³ und n wie oben definiert sind, Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen X ein Sauerstoffatom bedeutet und R¹ bis R³ so­ wie n wie eingangs erwähnt definiert sind, mit p-Toluolsul­ fonylisocyanat in einem Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt werden,
    gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allge­ meinen Formel I in ihre Isomere aufgetrennt und/oder, ge­ wünschtenfalls, die Verbindungen und Isomere der allgemeinen Formel I, falls sie basische Gruppen enthalten, in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß bei Anwesenheit empfindlicher oder die Reaktionen störender Hydroxy-, primärer oder sekundärer Amino- oder Formylgruppen diese Gruppen vor der Umsetzung mit Schutzgruppen versehen werden, die nach der Umsetzung wieder entfernt werden.
8. Verfahren gemäß Anspruch 6a, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) die Umsetzung mit einem Säurederivat der allgemeinen Formel IV, in der Y ein Halogenatom ist, in Gegenwart halo­ genwasserstoffbindender Mittel in einem inerten Lösungsmit­ tel bei Temperaturen zwischen -50 und +50°C, und
  • b) die Umsetzungen mit einem Säurederivat der allgemeinen Formel V, in der Y den Imidazolidrest darstellt, in einem hochsiedenden Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur durchge­ führt wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 6c, dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionsmittel Natriumcyanborhydrid verwendet wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 6d, dadurch gekennzeichnet, daß als Schwefelreagenz Diphosphorpentasulfid oder Lawesson- Reagens verwendet wird.
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