CN1675154A - 抑制巨噬细胞移动抑制因子(mif)的细胞因子或生物活性的萘衍生物 - Google Patents

抑制巨噬细胞移动抑制因子(mif)的细胞因子或生物活性的萘衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1675154A
CN1675154A CNA038189364A CN03818936A CN1675154A CN 1675154 A CN1675154 A CN 1675154A CN A038189364 A CNA038189364 A CN A038189364A CN 03818936 A CN03818936 A CN 03818936A CN 1675154 A CN1675154 A CN 1675154A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
hydroxyl
halogen
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA038189364A
Other languages
English (en)
Inventor
E·F·莫兰德
M·N·伊斯坎德
B·丹勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cortical Pty Ltd
Original Assignee
Cortical Pty Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AUPS2834A external-priority patent/AUPS283402A0/en
Priority claimed from AUPS2833A external-priority patent/AUPS283302A0/en
Application filed by Cortical Pty Ltd filed Critical Cortical Pty Ltd
Publication of CN1675154A publication Critical patent/CN1675154A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/68—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C229/70—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/57—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/60—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/75—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/10—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to heterocyclic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Abstract

本发明提供式(II)化合物及抑制巨噬细胞移动抑制因子(MIF)细胞因子或生物活性的方法，所述方法包括用式(I)化合物与MIF接触，其中Y、R1－R8和R101－R108同本说明书中定义。本发明也涉及治疗与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的方法，所述方法包括独给予或作为联合疗法的部分给予式(I)化合物。

Description

抑制巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的细胞因子 或生物活性的萘衍生物
发明领域
本发明主要涉及由细胞活化引起的例如炎性或癌性疾病或病症等疾病或病症的治疗方法。具体地讲，本发明涉及萘衍生物在抑制巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的细胞因子或生物活性和与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症中的用途。
发明背景
MIF是第一种确定的T-细胞来源的可溶性淋巴因子。开始时MIF被描述为具有修饰巨噬细胞移动的能力的可溶性因子(1)。在1989年，确定并克隆出对归因于MIF的生物作用响应的分子(2)。最初发现它在发炎部位激活巨噬细胞，现已表明在免疫系统中具有多能作用。已表明MIF在包括炎症、损伤、局部出血或恶性肿瘤的人类疾病中表达。MIF还通过促进它们的抗炎效果而与糖皮质激素具有独特的关系。
最近研究表明MIF的单克隆抗体拮抗作用可用于治疗脓毒病、某些类型的癌症和迟发型超敏反应。也表明MIF的抗体拮抗作用对佐剂-或胶原蛋白-诱发关节炎动物模型和其它炎性疾病和免疫疾病模型具有活性。
尽管MIF的抗体拮抗作用是一条可能提供治疗处理的途径，但商业上制备这类生物分子比较昂贵，并且还受它们的给药途径(一般经注射)的限制，使它们不能容易地配制成经其它途径例如口服给药的制剂。
小分子抑制剂可克服一个或多个这类与生物治疗处理的应用有关的难题。因此存在对小分子的MIF细胞因子或生物活性抑制剂的需要。小分子的MIF抑制剂将对宽范围的疾病具有治疗作用，其中小分子的MIF抑制剂可单独给予或与其它治疗药物联合给予。
可与式(I)化合物联合使用的试剂实例包括糖皮质激素、抗风湿药、免疫抑制药、抗-细胞因子治疗药、氮-激活的蛋白质(MAP)激酶拮抗剂或抑制剂、核因子κ-B(NF-κB)信号转导途径拮抗剂或抑制剂、抗体、与粘着分子和共同刺激分子相互作用的蛋白质治疗药物或小分子治疗药物、支气管扩张药、类花生酸合成途径拮抗剂、用于治疗肠炎的药物、抗癌药、反义寡核苷酸、干扰RNA(interfering RNA)和核酶。
例如，50年来糖皮质激素一直用于治疗人类疾病，对包括炎症、损伤、局部出血或恶性肿瘤等范围的疾病有效。尽管有关它们对疾病预后影响的争论一直继续，但它们对炎症的症状和体征的作用，尤其在短期内的作用是非常显著的。
尽管糖皮质激素的益处和功效，但由于它们普遍的、可预测的剂量依赖性毒性，所以限制使用。模仿库欣病(Mimicking Cushing)(一种肾上腺产生过多内源性糖皮质激素的疾病)，与糖皮质激素治疗有关的副作用包括免疫抑制(由对感染的敏感性提高所致)、体重增加、体型改变、高血压、水肿、糖尿病、白内障、骨质疏松症、不良伤口愈合、皮肤变薄、血管脆性、多毛症和其它男性化特征(女性患者)。对于儿童，生长迟缓也比较显著。这些副作用称为类库欣综合征(Cushingoid)副作用。由于糖皮质激素的副作用呈剂量依赖性，所以一直研究尝试减少必需剂量，包括其中糖皮质激素与其它治疗药物一起给予的联合疗法。这些联合疗法有时称为“类固醇-节省(steroid-sparing)”疗法。但由于其它治疗药物不针对抑制糖皮质激素有效性的生物作用，所以目前可采用的联合疗法是非特异性的。这类联合疗法一般也具有严重的副作用。
此外，糖皮质激素对许多疾病控制不完全有效，导致“类固醇耐药性”疾病。扩大或促进糖皮质激素效果的试剂不仅将减少这些试剂的剂量，而且也可能使“类固醇耐药性”疾病成为类固醇敏感性疾病。
需要保证减少糖皮质激素剂量水平的有效疗法。也需要″类固醇耐药性″疾病的有效治疗。优选这类疗法或治疗将针对直接限制糖皮质激素有效性的因素。
MIF的治疗拮抗作用可提供“类固醇-节省”效果或用于“类固醇耐药性”疾病的治疗。与例如细胞因子的其他促炎分子不同，MIF的表达和/或释放可被糖皮质激素诱导((3)、(4))。而且，MIF能直接拮抗糖皮质激素的作用。已表明巨噬细胞TNF、IL-1β、IL-6和IL-8分泌((5)、(6))、T细胞增殖和IL-2释放(7)属这种情况。在包括内毒素休克和实验性关节炎的模型中，MIF在体内产生很强的糖皮质激素-拮抗剂作用((5)、(8))。在用糖皮质激素治疗炎性疾病或其他疾病的过程中，MIF被表达但产生防止糖皮质激素抑制炎症的作用。因此，推断出MIF的治疗拮抗作用将削弱MIF在抑制糖皮质激素抗炎作用中的作用，由此使糖皮质激素的使用盛行起来。这将是真正″类固醇-节省″疗法的第一个实例。可支持该假设的是，发现抗-MIF抗体疗法使大鼠佐剂关节炎中的肾上腺切除术的效果逆转(9)。通过中和MIF的自然糖皮质激素“反向调节”作用，可预期在炎性疾病、特别是在那些与抗糖皮质激素有关的疾病中，伴随MIF的拮抗作用，可降低类固醇剂量甚至不用类固醇(10)，(11)。因此，需要MIF细胞因子或生物活性的治疗拮抗剂。
发明概述
除非上下文中另有声明，否则本说明书及权利要求书中，术语“包括”或“包含”应理解为表示包括指定的整体、步骤或整体集合、步骤集合，但并不排除任何其它整体、步骤或整体集合、步骤集合。
在第一方面，本发明提供一种抑制MIF细胞因子或生物活性的方法，所述方法包括使MIF与细胞因子或生物活性抑制有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药接触，
其中
Y为O、NR9或S(O)q；
R1选自氢、C1-6烷基、-(CR10R10′)n卤基、-(CR10R10′)nOR11、-(CR10R10′)n-SR11、-(CR10R10′)n-N(R12)2、-(CR10R10′)nS(O)R11、-(CR10R10′)nS(O)2R11、-(CR10R10′)n-S(O)3R11、-(CR10R10′)nC(O)R13、-(CR10R10′)n-C(＝NR14)R15或-(CR10R10′)nR16；
R2选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、-(CR10R10′)mOR17、-(CR10R10′)mSR17、-(CR10R10′)mNR18R19、-(CR10R10′)mS(O)R20、-(CR10R10′)mS(O)2R20、-(CR10R10′)mC(O)R20、-(CR10R10′)mC(S)R20、-(CR10R10′)mC(＝NR11)R15或-(CR10R10′)mR16；
R3、R4和R5独立选自氢、C1-3烷基、-(CR10R10′)nN(R14)2、-(CR10R10′)nOR14、-(CR10R10′)nSR14或-(CR10R10′)n卤基；
R6选自氢、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)N(R9)2-、-C(S)N(R9)2-或-(CR10R10′)nR21，或R6Y和R5一起可形成-X-(CH2)t-Z-，其中X和Z可独立选自O、S或NR14；
R7和R8独立选自氢、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基或-(CR10R10′)nR22；
R9各自独立选自氢或C1-6烷基；
R10和R10′各自独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、OR11、SR11、C1-3烷氧基、CO2R14、N(R14)2、CN、NO2、芳基或杂环基；
R11为氢或C1-6烷基；
R12各自独立选自氢、C1-6烷基、C(＝NR14)R15、NH-C(＝NR14)R15、C(O)R14或C(S)R14；
R13为氢、C1-6烷基、OR14、SR14或N(R14)2；
R14各自独立选自氢或C1-3烷基；
R15为C1-6烷基、NH2、NH(C1-3烷基)或N(C1-3烷基)2、OR23或SR23；
R16为羟基、C1-3烷氧基、SH、SC1-3烷基、卤基、C(O)R31、C(R24)3、CN、芳基或杂环基；
R17选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、(CR26R26′)sR27、C(O)R25、CO2R25、C(S)R25、C(S)OR25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23或[糖]r；
R18和R19独立选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、(CR26R26′)sR27、C(O)R25、C(S)R25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23、[糖]r、C(＝NR23)NH2或NH-C(＝NR23)NH2；
R20选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、OR28、SR28、N(R28)2、[NH-CHR29C(O)]r-OR23、[糖]r或(CR26R26′)sR27；
R21为OR28、SR28、卤基或N(R25)2；
R22为卤基、CO2H、SO3H、NO2、NH2、CO2C1-3烷基、SO3C1-3烷基或C(R24)3；
R23为氢或C1-3烷基；
R24各自独立选自氢、Cl或F；
R25各自独立选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、芳基或(CR26R26′)sR27；
R26和R26′各自独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-3烷氧基、SH、C1-3烷硫基、CO2H、CO2C1-3烷基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、CN、NO2、芳基或杂芳基；
R27为羟基、C1-6烷氧基、SH、SC1-6烷基、卤基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、C(O)R31、芳基或杂环基；
R28各自独立选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基或(CR26R26′)sR30；
R29为氨基酸的特征基团；
R30为卤素、羟基、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、C(O)R31、芳基或杂环基；
R31为C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环基氧基；
q为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
m为0或1-20；
r为1-5；
s为1-10；且
t为1或2；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基或杂环基可任选被取代一次或一次以上。
在另一方面，本发明提供一种治疗、预防或诊断与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗、预防或诊断有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在还一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗、预防或诊断与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的药物中的用途。
本发明特别提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病、实体瘤或造血系肿瘤、或慢性或急性炎性疾病的方法，所述疾病或瘤包括选自以下的疾病或病症：
风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病)，脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊椎炎，反应性关节炎、赖特尔综合征)，结晶性关节病(包括但不限于痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病)，莱姆病，结缔组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮、全身性硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦综合征)，血管炎(包括但不限于结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、丘-施综合征)，肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)，消化性溃疡，胃炎，食管炎，肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎)，自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变)，肺部疾病(包括但不限于弥漫性间质性肺部疾病、尘肺病、纤维化肺泡炎、哮喘、支气管炎、支气管扩张症、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征)，原发性癌或转移性癌(包括但不限于结肠癌、淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病、宫颈癌、多发性骨髓瘤和转移性癌)，动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞、中风、周围血管疾病)，下丘脑-垂体-肾上腺轴障碍，脑功能障碍(例如痴呆、阿尔茨海默病、多发性硬化、脱髓鞘病)，角膜病，虹膜炎，虹膜睫状体炎，白内障，葡萄膜炎，结节病，以变形血管发生为特征的疾病(例如糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、癌症)，子宫内膜功能性疾病(月经、植入、分娩、子宫内膜异位)，银屑病，内毒素(脓毒性)休克，外毒素(脓毒性)休克，感染性(纯浓毒性)休克，其它感染并发症，骨盆炎，移植排斥，变应性疾病，过敏性鼻炎，骨病(例如骨质疏松症、佩吉特病)，异位性皮炎，UV(B)-诱发的皮肤细胞活化(例如晒伤、皮肤癌)，疟疾并发症，糖尿病，疼痛，创伤或局部出血导致的炎症，睾丸机能障碍和伤口愈合；
所述方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
本发明的再一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗上述疾病或病症的药物中的用途。
本发明的再一方面提供一种药用组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药和第二种治疗药物。
在另一方面，本发明提供一种预防或治疗需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括：给予哺乳动物糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在还一方面，本发明提供一种治疗类固醇耐药性疾病的方法，所述方法包括：给予哺乳动物糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在再一方面，本发明提供一种提高糖皮质激素对哺乳动物作用的方法，所述方法包括同时、各自或依次将所述糖皮质激素与式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药给予所述哺乳动物。
在还再一方面，本发明提供一种药用组合物，所述组合物包含糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在再一方面，本发明提供一种糖皮质激素在制备将其与式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药一起给药的、用于治疗或预防需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的药物中的用途。
在还再一方面，本发明提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备将其与糖皮质激素一起给药的、用于治疗或预防需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的药物中的用途。
在还再一方面，本发明提供一种糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗或预防需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的药物中的用途。
在优选的实施方案中，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药来治疗或预防疾病或病症，特别是人类患者的疾病或病症。
在还再一方面，本发明提供一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或前药：
                  (II)
其中
Y选自-O-、-NH-、-NC1-3烷基或-S(O)q-；
R101选自氢、C1-6烷基、CO2H或CO2C1-6烷基；
R102选自C1-20烷基、C2-20烯基、CO2H、CO2C1-20烷基、CO2C2-20烯基、CO2(CH2)mR109、SO3H、SO3C1-20烷基、SO3C2-30烯基、SO3(CH2)mR109、C(O)C1-20烷基或(CH2)mR110；
R103选自氢、羟基或C1-3烷基；
R104选自氢、C1-3烷基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2或(CH2)nOH；
R105选自氢、(CH2)nOH或(CH2)nOC1-3烷基；
R106选自氢、C1-3烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1-3烷基)或C(S)N(C1-3烷基)2；
R107选自氢、羟基、卤基、氨基、硝基、氰基、SO3H或CO2H；
R108选自氢或甲基；
R109选自卤素、羟基、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、CO2H或CO2C1-3烷基；
R110选自羟基、C1-3烷基、卤基、CO2H、CO2C1-3烷基、CN、NH2、NH(C1-3烷基)或N(C1-3烷基)2；
n为0或1-3中的整数；
m为0或1-20中的整数；且
其中烷基、烯基或烷氧基可任选被取代一次或一次以上。
附图简述
图1图示1M比例当量的6，7-二甲氧基-2-萘甲酸对MIF-诱导的人皮肤成纤维细胞增殖的影响。
图2图示1M比例当量的6-羟基-2-萘-磺酸(化合物24)对MIF-诱导的人皮肤成纤维细胞增殖的影响。
图3图示不同剂量的6，7-二羟基萘-3-磺酸(化合物6)对IL-1诱导的COX-2表达的影响。
图4图示地塞米松和6，7-二羟基萘-3-磺酸(化合物6)的联合给药对IL-1诱导的COX-2表达的影响。
图5图示在大鼠佐剂-诱发的关节炎模型中，采用6，7-二甲氧基-2-萘甲酸(化合物4)治疗后的关节炎指数。
图6图示在大鼠佐剂-诱发的关节炎模型中，6，7-二甲氧基-2-萘甲酸(化合物4)治疗后的滑液细胞数目。
图7图示在鼠内毒素休克模型中，6，7-二羟基萘-3-磺酸(化合物6)对体内血清IL-1的影响。
图8图示在鼠内毒素休克模型中，6，7-二羟基萘-3-磺酸(化合物6)对体内血清IL-6的影响。
图9图示多个式(I)化合物的体外细胞毒性效果。
图10图示化合物6对未用mBSA免疫的小鼠的脾T淋巴细胞的抗原-特异性活化的影响。采用与测定抗原-诱导的T细胞增值的相同方法，用氚标记(3H)-胸苷掺入法测定活化。
图11图示化合物23对鼠抗原诱发的关节炎(一种类风湿性关节炎动物模型)的体内作用。
图12图示化合物6对用重组人MIF处理的S112人皮肤成纤维细胞增殖的抑制作用。
图13图示化合物6对内毒素-诱导白介素-1从鼠腹膜巨噬细胞中释放的剂量-反应实验结果。
发明详述
按本文使用，单独使用或与例如NHC烷基、N(C烷基)2等术语结合使用的术语“烷基”，是指酌情含1-3个、1-6个、1-10个或1-20个碳原子的单价直链烷基、支链烷基或环状脂基(如果合适)，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、环戊基、正己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1-、2-或3-乙基丁基、1或2-丙基丙基或环己基。
烷基可任选被以下的基团取代一次或一次以上：卤基(例如氯基、氟基或溴基)，CN，NO2，CO2H，CO2C1-6烷基，CONH2，CONH(C1-6烷基)，CON(C1-6烷基)2，OH，羟烷基，烷氧基，甲基，乙基，丙基，丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基、丁氧基，酰基，羧基烷基，乙酰基，三氟甲基，苄氧基，苯氧基，NH2，NH(C1-6烷基)或NH(C1-6烷基)2。优选的任选取代基为极性取代基。优选的任选取代基有羟基、NH2和CO2H。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基和丁氧基(正-、仲-、叔-和环)戊氧基和己氧基。烷氧基的“烷基”部分可被如上取代。
本文使用的术语“烯基”是指在碳原子之间含一个或一个以上双键的直链烯基、支链烯基或含碳的环基(如果合适)。这类基团的实例包括乙烯基、烯丙基、丁烯基或例如那些衍生自棕榈烯酸、油酸、亚油酸、亚麻酸或花生四烯酸的较长碳链。烯基可任选被以下的基团取代一次或一次以上：卤基(例如氯基、氟基或溴基)，CN，NO2，CO2H，CO2C1-6烷基，CONH2，CONH(C1-6烷基)，CON(C1-6烷基)2，OH，羟烷基，烷氧基，甲基，乙基，丙基，丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，酰基，羧基烷基，乙酰基，三氟甲基，苄氧基，苯氧基，NH2，NH(C1-6烷基)或NH(C1-6烷基)2。优选的任选取代基为极性取代基，例如NH2、OH或CO2H。
本文使用的术语“炔基”是指在碳原子之间含一个或一个以上的三键的直链或支链含碳基团。这类基团的实例有炔丙基、丁炔基和己炔基。炔基可任选被以下的基团取代一次或一次以上：卤基(例如氯基、氟基或溴基)，CN，NO2，CO2H，COC1-6烷基，CONH2，CONH(C1-6烷基)，CON(C1-6烷基)2，OH，羟烷基，烷氧基，甲基，乙基，丙基，丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，酰基，羧基烷基，乙酰基，三氟甲基，苄氧基，苯氧基，NH2，NH(C1-6烷基)或NH(C1-6烷基)2。优选的任选取代基为极性取代基，例如NH2、OH和CO2H。
合适的NH(烷基)和N(烷基)2的实例包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、正丙基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。
术语“卤素”(或“卤基”)是指氟(氟基)、氯(氯基)、溴(溴基)或碘(碘基)。
本文使用的术语“氨基酸的特征基团”是指自然存在或非自然存在的氨基酸的C2位取代基，且由其定义所述氨基酸。所述氨基酸可为L-构型或D-构型。例如：甲基为丙氨酸的特征基团，苯甲基为苯丙氨酸的特征基团，羟甲基为丝氨酸的特征基团，羟乙基为高丝氨酸的特征基团以及正丙基为正缬氨酸的特征基团。
术语“糖”是指例如那些衍生自葡萄糖、半乳糖、甘露糖、阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、伊杜糖、塔罗糖、核糖、阿拉伯糖或木糖的吡喃糖基部分或呋喃糖基部分。该类糖的衍生物包括脱氧、氨基吡喃糖基或呋喃糖基糖衍生物。各糖部分通过所述糖部分的羟基引入式(I)化合物中。
芳基是指C6-C12芳碳环，例如苯基或萘基。单独的或为苯氧基、苄基或苄氧基的部分的芳基可任选被卤基(例如氯基、氟基或溴基)、CN、NO2、CO2H、CO2C1-6烷基、CONH2、CONH(C1-6烷基)、CON(C1-6烷基)2、OH、羟烷基、烷氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、酰基、羧基烷基、乙酰基、三氟甲基、苄氧基、苯氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或NH(C1-6烷基)2，特别被羟基、羟烷基或卤基取代一次或一次以上。
本文使用的术语“杂环基”是指含有至少一个独立选自O、N或S的杂原子的环状脂基或芳基。合适的杂环基包括呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、哌啶基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、三唑基、四唑基、噁二唑基和嘌呤基。杂环基可任选被以下的基团取代一次或一次以上：卤基(例如氯基、氟基或溴基)，CN，NO2，CO2H，CO2C1-6烷基，CONH2，CONH(C1-6烷基)，CON(C1-6烷基)2，OH，羟烷基，烷氧基、甲基，乙基，丙基，丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，酰基，羧基烷基，乙酰基，三氟甲基，苄氧基，苯氧基，NH2，NH(C1-6烷基)或NH(C1-6烷基)2。
在第一方面，本发明提供一种抑制MIF细胞因子或生物活性的方法，所述方法包括使MIF与细胞因子或生物活性抑制有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药接触，
Figure A0381893600291
其中
Y为O、NR9或S(O)q；
R1选自氢、C1-6烷基、-(CR10R10′)n卤基、-(CR10R10′)nOR11、-(CR10R10′)n-SR11、-(CR10R10′)n-N(R12)2、-(CR10R10′)nS(O)R11、-(CR10R10′)nS(O)2R11、-(CR10R10′)n-S(O)3R11、-(CR10R10′)nC(O)R13、-(CR10R10′)n-C(＝NR14)R15或-(CR10R10′)nR16；
R2选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、-(CR10R10′)mOR17、-(CR10R10′)mSR17、-(CR10R10′)mNR18R19、-(CR10R10′)mS(O)R20、-(CR10R10′)mS(O)2R20、-(CR10R10′)mC(O)R20、-(CR10R10′)mC(S)R20、-(CR10R10′)mC(＝NR11)R15或-(CR10R10′)mR16；
R3、R4和R5独立选自氢、C1-3烷基、-(CR10R10′)nN(R14)2、-(CR10R10′)nOR14、-(CR10R10′)nSR14或-(CR10R10′)n卤基；
R6选自氢、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)N(R9)2-、-C(S)N(R9)2-或-(CR10R10′)nR21，或R6Y和R5一起可形成-X-(CH2)t-Z-，其中X和Z可独立选自O、S或NR14；
R7和R8独立选自氢、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基或-(CR10R10′)nR22；
R9各自独立选自氢或C1-6烷基；
R10和R10′各自独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、OR11、SR11、C1-3烷氧基、CO2R14、N(R14)2、CN、NO2、芳基或杂环基；
R11为氢或C1-6烷基；
R12各自独立选自氢、C1-6烷基、C(＝NR14)R15、NH-C(＝NR14)R15、C(O)R14或C(S)R14；
R13为氢、C1-6烷基、OR14、SR14或N(R14)2；
R14各自独立选自氢或C1-3烷基；
R15为C1-6烷基、NH2、NH(C1-3烷基)或N(C1-3烷基)2、OR23或SR23；
R16为羟基、C1-3烷氧基、SH、SC1-3烷基、卤基、C(O)R31、C(R24)3、CN、芳基或杂环基；
R17选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、(CR26R26′)sR27、C(O)R25、CO2R25、C(S)R25、C(S)OR25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23或[糖]r；
R18和R19独立选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、(CR26R26′)sR27、C(O)R25、C(S)R25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23、[糖]r、C(＝NR23)NH2或NH-C(＝NR23)NH2；
R20选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、OR28、SR28、N(R28)2、[NH-CHR29C(O)]r-OR23、[糖]r或(CR26R26′)sR27；
R21为OR28、SR28、卤基或N(R25)2；
R22为卤基、CO2H、SO3H、NO2、NH2、CO2C1-3烷基、SO3C1-3烷基或C(R24)3；
R23为氢或C1-3烷基；
R24各自独立选自氢、Cl或F；
R25各自独立选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、芳基或(CR26R26′)sR27；
R26和R26′各自独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-3烷氧基、CO2H、CO2C1-3烷基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、CN、NO2、芳基或杂芳基；
R27为羟基、C1-3烷氧基、SH、SC1-3烷基、卤基、NH2、 NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、C(O)R31、芳基或杂环基；
R28各自独立选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基或(CR26R26′)sR30；
R29为氨基酸的特征基团；
R30为卤素、羟基、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、C(O)R31、芳基或杂环基；
R31为C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环基氧基；
q为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
m为0或1-20；
r为1-5；
s为1-10；且
t为1或2；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基或杂环基可任选被取代一次或一次以上。
在一个优选的实施方案中，适用一个或多个以下定义：
Y为O、NH、NC1-6烷基或S(O)q，其中q为0、1、2或3；
R1为氢、C1-6烷基、(CH2)nOH、(CH2)nNH2、(CH2)nSH、(CH2)nCF3、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2C1-3烷基、(CH2)nC(O)NH2、(CH2)nC(O)NHC1-3烷基、(CH2)nC(O)N(C1-3烷基)2、(CH2)nSO3H或(CH2)nSO3C1-3烷基，其中n为0、1、2或3；优选为H、CO2H或CO2C1-3烷基；
R2选自C2-20烷基、C1-20烯基、(CR10R10′)mOH、(CR10R10′)mOC1-20烷基、(CR10R10′)mOC2-20烯基、(CR10R10′)mOC(O)C1-20烷基、(CR10R10′)mOC(O)C2-20烯基、(CR10R10′)mOC(O)芳基、(CR10R10′)mO[C(O)CH(R29)NH]r-H、(CR10R10′)mO[糖]r、(CR10R10′)mNHC1-20烷基、(CR10R10′)mN(C1-20烷基)2、(CR10R10′)mNHC2-20烯基、(CR10R10′)mN(C2-20烯基)2、(CR10R10′)mN(C1-20烷基)(C2-20烯基)、(CR10R10′)mNHC(O)C1-20烷基、(CR10R10′)mNHC(O)C2-20烯基、(CR10R10′)mNHC(O)芳基、(CR10R10′)mNH[C(O)CH(R29)NH]r-H、(CR10R10′)mNH-[糖]r、(CR10R10′)mSO3H、(CR10R10′)mSO3C1-20烷基、(CR10R10′)mSO3C2-20烯基、(CR10R10′)mC(O)C1-20烷基、(CR10R10′)mC(O)C2-20烯基、(CR10R10′)mCO2H、(CR10R10′)mCO2C1-20烷基、(CR10R10′)mCO2C2-20烯基、(CR10R10′)mC(O)NHC1-20烷基、(CR10R10′)mC(O)N(C1-20烷基)2、(CR10R10′)mC(O)NHC2-20烯基、(CR10R10′)mC(O)N(C2-20烯基)2、(CR10R10′)mC(O)N(C1-20烷基)(C2-20烯基)、(CR10R10′)mC(O)[NHCH(R29)C(O)]r-OH、(CR10R10′)mC(O)[糖]r、(CR10R10′)m卤基、(CR10R10′)mCN、(CR10R10′)m杂环基、(CR10R10′)m芳基、(CR10R10′)mNHC(＝NH)NH2、(CR10R10′)mSO2NHC1-20烷基、(CR10R10′)mC(O)O(CH2)1-10CO2H或(CR10R10′)mC(O)O(CH2)1-10CO2C1-3烷基；其中R10和R10′各自独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-3烷基、NH2、NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、CN、NO2、芳基或杂环基；
R29为氨基酸的特征基团，m为0或1-20中的整数，且r为1-5中的整数；
R3选自氢、卤基、NH2、OH、OC1-3烷基、SH或SC1-3烷基，优选为氢、OH或OC1-3烷基；
R4选自氢、卤素、C1-3烷基、(CH2)nNH2、(CH2)nNHC1-3烷基、(CH2)nNH(C1-3烷基)2、(CH2)nOH或(CH2)nOC1-3烷基，优选为氢、C1-3烷基、(CH2)nNH2、(CH2)nOH或(CH2)nOC1-3烷基；
R5选自氢、卤素、(CH2)nNH2、(CH2)nOH、(CH2)nOC1-3烷基、(CH2)nSH或(CH2)nSC1-3烷基；优选为氢、(CH2)nOH或(CH2)nOC1-3烷基；
R6选自氢、C1-3烷基、C(O)C1-3烷基、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、C(S)NH(C1-3烷基)或C(S)N(C1-3烷基)2；或R5和R6Y一起形成-X-(CH2)t-Z-，其中X和Z独立选自O和S，且t为1或2；
R7选自氢、C1-3烷基、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nOH、(CH2)nCO2H、(CH2)nNH2、(CH2)n卤基、(CH2)nCH2卤基、(CH2)nCH(卤基)2或(CH2)nC(卤基)3，优选为氢、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nNH2、或(CH2)n卤基；
R8选自氢、C1-3烷基或(CH2)nR22，其中R22为卤基、CH2卤基、CH(卤)2或C(卤)3，且n为0、1、2或3；优选为氢；
在各(CR10R10′)中，R10和R10′中至少一个为氢，且(CR10R10′)的数目n大于2，优选少于2个R10和R10′不为氢，而(CR10R10′)的数目m大于5，优选少于5个R10和R10′不为氢；优选(CR10R10′)n和(CR10R10′)m表示未取代的亚烷基链，其中链上具有n或m个亚甲基。
在各(CR26R26′)中，R26和R26′中至少一个为氢，其中(CR26R26′)的数目s大于5，优选少于5个R26和R26′不为氢，更优选(CR26R26′)s表示未取代的亚烷基链，其中链上具有s个亚甲基。
在本发明的某些优选的方案中，式(I)化合物包括：
Figure A0381893600341
其中
Y为O、NR9或S(O)q；
R1为氢、C1-6烷基、-(CH2)nC(O)R13、-(CH2)nS(O)3R11、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH或-(CH2)nCF3，其中R11和R13的定义同上；
R2选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、-(CR10R10′)mOR17、-(CR10R10′)mSR17、-(CR10R10′)mNR18R19、-(CR10R10′)mS(O)R20、-(CR10R10′)mS(O)2R20、-(CR10R10′)mC(O)R20、-(CR10R10′)mC(S)R20、-(CR10R10′)mC(＝NR11)R15或-(CR10R10′)mR16，其中m、R10、R10′、R11、R15、R16、R17、R18、R19、R20的定义同上；
R3选自氢、卤基、氨基、OH、OC1-3烷基或SH；
R4选自氢、卤素、C1-3烷基、(CH2)nNH2、(CH2)nNHC1-3烷基、(CH2)nNH(C1-3烷基)2、(CH2)nOH或(CH2)nOC1-3烷基；
R5选自氢、卤素、(CH2)nNH2、(CH2)nOH、(CH2)nOC1-3烷基、(CH2)nSH或(CH2)nSC1-3烷基；
R6为氢、C1-3烷基、CH2卤基、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、C(S)NH(C1-3烷基)、C(S)N(C1-3烷基)2、CH2OH或CH2SH；
或R5和YR6一起形成X-(CH2)t-Z-，其中X和Z独立选自O和S；
R7选自氢、C1-3烷基或(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nOH、(CH2)nCO2H、(CH2)nNH2、(CH2)n卤基、(CH2)nCH2卤基、(CH2)nCH(卤基)2或(CH2)nC(卤基)3；
R8为氢、C1-3烷基或(CH2)n卤基，且
q和n为0、1、2或3。
更优选式(I)化合物包括：
Figure A0381893600351
其中
Y为O、NR9或S(O)q；
R1为氢、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2C1-3烷基、(CH2)nSO3H、(CH2)nNH2、C1-3烷基、(CH2)nOH或(CH2)nCF3；
R2选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、-(CR10R10′)mOR17、-(CR10R10′)mSR17、-(CR10R10′)mNR18R19、-(CR10R10′)mS(O)R20、-(CR10R10′)mS(O)2R20、-(CR10R10′)mC(O)R20、-(CR10R10′)mC(S)R20、-(CR10R10′)mC(＝NR11)R15或-(CR10R10′)mR16，其中m、R10、R10′、R11、R15、R16、R17、R18、R19、R20的定义同上；
R3选自氢、OH或OC1-3烷基；
R4选自氢、C1-3烷基、(CH2)nNH2、(CH2)nOH或(CH2)nOC1-3烷基；
R5为氢、(CH2)nOH或(CH2)nOC1-3烷基；
R6为氢、C1-3烷基、CH2卤基、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、C(S)NH(C1-3烷基)、C(S)N(C1-3烷基)2、CH2OH或CH2SH；
或R5和R6Y一起形成-O-(CH2)t-O，其中t为1或2；
R7选自氢、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nNH2或(CH2)n卤基；
R8为氢、CH3、CF3或CCl3；且
q和n为0、1、2或3。
更优选式(I)化合物包括：
其中
Y为O、NR9或S(O)q；
R1为氢、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2C1-3烷基、(CH2)nSO3H、(CH2)nNH2、C1-3烷基、(CH2)nOH或(CH2)nCF3；
R2选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、-(CR10R10′)mOH、-(CR10R10′)mNHC1-20烷基、-(CR10R10′)mNH[C(O)CH(R29)NH]-H、-(CR10R10′)mSO3H、-(CR10R10′)mSO3C1-20烷基、-(CR10R10′)mC(O)C1-20烷基、-(CR10R10′)mCO2H、-(CR10R10′)mCO2C1-20烷基、-(CR10R10′)mCN、-(CR10R10′)m卤基、-(CR10R10′)m芳基、-(CR10R10′)m杂环基、-(CR10R10′)mNHC(＝NH)NH2、-(CR10R10′)mSO2NHC1-20烷基、CO2(CH2)1-10CO2H或CO2(CH2)1-10CO2C1-3烷基，其中m、R10和R10′的定义同上；
R3选自氢、OH或OC1-3烷基；
R4选自氢、C1-3烷基、(CH2)nNH2、(CH2)nOH或(CH2)nOC1-3烷基；
R5为氢、(CH2)nOH或(CH2)nOC1-3烷基；
R6为氢、C1-3烷基、CH2卤基、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、C(S)NH(C1-3烷基)或C(S)N(C1-3烷基)2、CH2OH或CH2SH；
或R5和R6一起形成-O-(CH2)t-O，其中t为1或2；
R7选自氢、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nNH2或(CH2)n卤基；
R8为氢、CH3、CF3或CCl3；且
q和n为0、1、2或3。
还再优选的式(I)化合物为式(II)的那些化合物或其药学上可接受的盐或前药：
Figure A0381893600371
                   (II)
其中
Y选自-O-、-NH-、-NC1-3烷基-或-S(O)q-；
R101选自氢、C1-6烷基、CO2H或CO2C1-6烷基；
R102选自C1-20烷基、C2-20烯基、CO2H、CO2C1-20烷基、CO2C2-20烯基、CO2(CH2)mR109、SO3H、SO3C1-20烷基、SO3C2-20烯基、SO3(CH2)mR109、C(O)C1-20烷基或(CH2)mR110；
R103选自氢、羟基、甲氧基或C1-3烷基；
R104选自氢、C1-3烷基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2或(CH2)nOH；
R105选自氢、(CH2)nOH或(CH2)nOC1-3烷基；
R106选自氢、C1-3烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1-3烷基)或C(S)N(C1-3烷基)2；
R107选自氢、羟基、卤基、氨基、硝基、氰基、SO3H或CO2H；
R108选自氢或甲基；
R109选自卤素、羟基、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、CO2H或CO2C1-3烷基；
R110选自羟基、C1-3烷基、卤基、CO2H、CO2C1-3烷基、CN、NH2、NH(C1-3烷基)或N(C1-3烷基)2；
n为0或1-3中的整数；
m为0或1-20中的整数；且
其中烷基、烯基或烷氧基可任选被取代一次或一次以上。
合用于本发明的化合物的实例可包括：
Figure A0381893600381
Figure A0381893600382
Figure A0381893600383
Figure A0381893600384
Figure A0381893600386
其中R′为氢或C1-3烷基；
R″为氢或C1-3烷基；
R_为OH或SO3H；且
R″″为H、SO3H或NO2。
Figure A0381893600388
Figure A0381893600393
Figure A0381893600397
Figure A0381893600401
Figure A0381893600402
Figure A0381893600405
Figure A0381893600406
Figure A0381893600408
Figure A0381893600411
Figure A0381893600413
Figure A0381893600415
Figure A0381893600417
Figure A0381893600419
Figure A03818936004110
Figure A0381893600424
Figure A0381893600428
Figure A0381893600429
Figure A03818936004210
采用本文描述的方法或本领域已知方法例如(12)可制备式(I)化合物。可理解合成式(I)的具体化合物可能需要对本文描述的方法或本领域已知方法进行细微的修改。适用于合成所述化合物的通用合成方法可见于普通参考文献，例如Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，1989，VCH Publishers和Advanced Organic Chemistry，J.March，第4版(1992)，Wiley InterScience，及其中的参考文献，并可包括Friedel Crafts酰化反应和/或随后萘核的亲电芳环取代反应，如果合适，经合成转化(采用标准方法)为所需基团。还需认识到某些活性基团在合成过程中可能需要保护和脱保护。合适的用于活性官能团的保护和脱保护方法为本领域所熟知，例如在Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Green & P.Wutz，John Wiley & Son，第3版，1999中描述的方法。
因此，对于本发明的某些实施方案，其中R1或R2为CO2H的式(I)化合物可按照流程1-3中任一流程所示的示例性通用方法或步骤制备。合适的原料可通过购买得到或采用本领域已知方法制备得到。有关流程1和流程2的方法可分别见于(13)和(14)。用于使NH2、SH和OH衍生化以进一步提供式I化合物的方法为本领域所熟知。
                       流程1
Figure A0381893600441
                    流程2
                     流程3
采用本领域标准方法可实现羧基(CO2H)到酰胺(CONH2)的转化。通过例如NH3/无水甲醇的氨解反应，可实现酰胺到C＝NH(NH2)的转化。
通过Arndt-Eistert反应，可在萘核和羧基之间插入亚甲基，例如将羧酸转化为酰卤，然后再将酰卤转化为重氮甲酮，重氮甲酮重排(例如用氧化银和水)可获得CH2-CO2H基团。重复这些步骤，可进一步引入亚甲基。所述CO2H基团可如上转化。
在其它实施方案中，其中R1或R2为取代的甲基的式(I)化合物可通过将R1或R2(为甲基取代基)转化为卤代甲基取代基(例如用N-卤代琥珀酰亚胺如NBS处理)，接着通过适当亲核试剂的亲核取代反应和/或通过例如Wittig反应插入其它亚甲基制备(参见流程4，其中R*可为(CH2)mOH、(CH2)mSH、(CH2)mNH2、(CH2)mC(O)C1-6烷基、(CH2)mOC(O)C1-6烷基、(CH2)mOC1-6烷基、(CH2)mO苯基、(CH2)mO苄基、(CH2)mNHC1-6烷基、(CH2)mN(C1-6烷基)2、(CH2)mNH苯基、(CH2)mNH苄基、(CH2)mSC1-6烷基、(CH2)mSC(O)C1-6烷基、(CH2)mS苯基、(CH2)mS苄基、(CH2)mNH糖、(CH2)mS糖、(CH2)mO糖、(CH2)mNHC(O)C1-6烷基、(CH2)mNHC(O)苯基、(CH2)mNHC(O)苄基、(CH2)mNHCO2C1-6烷基、(CH2)mNHCO2苯基或(CH2)mNHCO2苄基，其中m为0或1-20)。
Figure A0381893600461
                  流程4
在其它实施方案中，其中O、S或N原子直接键合至萘核上的化合物可通过例如标准烷基化或酰化方法，对所述萘核上相应的OH、SH或NH2基进行适当的取代(衍生化)反应制备。
在其它实施方案中，其中R1或R2为CH2卤基的化合物可通过合适的萘甲酸衍生物与例如LiAlH4的还原剂反应，随后进行卤化反应，例如用氯化亚砜处理制备。
                        流程5
在CuLi存在下，其中R1或R2为CH2卤基的化合物与C1-6烷基卤、卤代(CH2)n/m杂环基的偶合反应得到相应的化合物(其中R1和/或R2取代基为C1-6烷基、(CH2)n/m杂环基)。
在碱存在下，CH2卤基与NH2-NH-C(＝NH)-NH2的反应提供获得其中R1/R2为CH2-NH-NH-C(＝NH)-NH2的化合物的途径。或者，CH2卤基与卤代(CH2)nNH-NH-C(＝NH)-NH2(其中n为1或2)的反应可得到基团(CH2)nNH-NH-C(＝NH)-NH2(其中n为2或3)。
术语“盐或前药”包括任何药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、水合物或任何一旦给予接受者就能(直接或间接)提供本文描述的式(I)化合物的其它化合物。术语“前药”按广义使用并包含那些在体内转化为本发明化合物的衍生物。该类衍生物对本领域技术人员来讲是显而易见的，并包括例如其中游离羟基转化为酯(如乙酸酯)的化合物，或者其中游离氨基转化为酰胺的化合物。酰化本发明化合物的羟基或氨基的方法在本领域是熟知的，并可包括在合适的催化剂或碱存在下，使用合适的羧酸、酸酐或酰氯处理所述化合物。
合适的药学上可接受的盐包括但不限于：以下药学上可接受的无机酸的盐，如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸；或以下药学上可接受的有机酸的盐，如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸(sulphanilic)、天冬氨酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸和戊酸。
碱盐包括但不限于那些与药学上可接受的阳离子所成的盐，所述阳离子如钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子、铵离子和烷基铵离子。
碱性含氮基团可用例如低级烷基卤化物、硫酸二烷基酯及其它试剂季铵化(quarternised)，所述低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯。
还应认识到一些式(I)化合物可具有不对称中心并因此能以一种以上的立体异构体形式存在。因此，本发明也涉及相对于一个或多个不对称中心来说基本上纯的异构体形式的化合物(例如大于约90％ee(对映体过量)，如约95％ee或97％ee或大于99％ee)及其混合物(包括外消旋混合物)。这些异构体可通过不对称合成制备，例如使用手性中间体制备，或通过手性拆分制备。
在另一个方面，本发明提供一种治疗、预防或诊断与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗、预防或诊断有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在再一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗、预防或诊断与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的药物中的用途。
在还再一方面，本发明提供一种用于治疗、预防或诊断与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的药物，所述药物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
本文所使用的MIF包括人类或其它动物MIF及其衍生物和自然存在的变体，它们至少部分保留了MIF细胞因子或生物活性。因此，治疗的患者可为人类或例如哺乳动物等其它动物。非人类患者包括但不限于灵长目动物、牲畜动物(例如绵羊、母牛、马、猪、山羊)、家养动物(例如狗、猫)、鸟类和实验室实验动物(例如小鼠、大鼠、豚鼠、兔)。MIF也可在植物中表达(因此“MIF”也可指植物MIF)并且如果合适，式(I)化合物也可用于植物/农业应用中，例如用于农作物控制。
本文所称MIF的“细胞因子或生物活性”包括通过自分泌、内分泌、旁分泌、细胞因子、激素或生长因子活性或通过细胞作用，对细胞功能的细胞因子或生物作用。
本发明特别提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病、实体瘤或造血系肿瘤、或慢性或急性炎性疾病的方法，所述疾病或瘤包括选自以下的疾病或病症：
风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病)，脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊椎炎，反应性关节炎、赖特尔综合征)，结晶性关节病(包括但不限于痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病)，莱姆病，结缔组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮、全身性硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦综合征)，血管炎(包括但不限于结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、丘-施综合征)，肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)，消化性溃疡，胃炎，食管炎，肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎)，自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变)，肺部疾病(包括但不限于弥漫性间质性肺部疾病、尘肺病、纤维化肺泡炎、哮喘、支气管炎、支气管扩张症、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征)，原发性癌或转移性癌(包括但不限于结肠癌、淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病、宫颈癌、多发性骨髓瘤和转移性癌)，动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞、中风、周围血管疾病)，下丘脑-垂体-肾上腺轴障碍，脑功能障碍(例如痴呆、阿尔茨海默病、多发性硬化、脱髓鞘病)，角膜病，虹膜炎，虹膜睫状体炎，白内障，葡萄膜炎，结节病，以变形血管发生为特征的疾病(例如糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、癌症)，子宫内膜功能性疾病(月经、植入、分娩、子宫内膜异位)，银屑病，内毒素(脓毒性)休克，外毒素(脓毒性)休克，感染性(纯脓毒性)休克，其它感染并发症，盆腔炎，移植排斥，变应性疾病，过敏性鼻炎，骨病(例如骨质疏松症、佩吉特病)，异位性皮炎，UV(B)-诱发的皮肤细胞活化(例如晒伤、皮肤癌)，疟疾并发症，糖尿病，疼痛，创伤或局部出血导致的炎症，睾丸机能障碍和伤口愈合；
所述方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病、实体瘤或造血系肿瘤、或慢性或急性炎性疾病的方法，所述疾病或瘤包括选自以下的疾病或病症：风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病)，脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊椎炎、反应性关节炎、赖特尔综合征)，结晶性关节病(包括但不限于痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病)，结缔组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮、全身性硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦综合征)，肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)，消化性溃疡，胃炎，食管炎，肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎)，自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力)，肺部疾病(包括但不限于弥漫性间质性肺部疾病、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征)，原发性癌或转移性癌(包括但不限于结肠癌、淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病、宫颈癌、多发性骨髓瘤和转移性癌)，动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞)，脑功能障碍(例如多发性硬化、脱髓鞘病)，虹膜炎，虹膜睫状体炎，葡萄膜炎，结节病，以变形血管发生为特征的疾病(例如糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、癌症)，银屑病，内毒素(脓毒性)休克，外毒素(脓毒性)休克，感染性(纯脓毒性)休克，盆腔炎，移植排斥，变应性疾病，过敏性鼻炎，骨病(包括但不限于骨质疏松症、佩吉特病)，异位性皮炎，疟疾并发症，糖尿病，疼痛，创伤或局部出血导致的炎症和伤口愈合；所述方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在还一个优选的实施方案中，本发明提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病、实体瘤或造血系肿瘤、或慢性或急性炎性疾病的方法，所述疾病或瘤包括选自以下的疾病或病症：风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病)，脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊椎炎，反应性关节炎)，结晶性关节病(包括但不限于痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病)，结缔组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮、全身性硬皮病、多肌炎、皮肌炎)，肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)，肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎)，自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力)，肺部疾病(包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征)，原发性癌或转移性癌(包括但不限于结肠癌、淋巴瘤、肺癌、白血病、宫颈癌、多发性骨髓瘤和转移性癌)，动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞)，脑功能障碍(例如多发性硬化、脱髓鞘病)，葡萄膜炎，结节病，以变形血管发生为特征的疾病(例如糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、癌症)，银屑病，内毒素(脓毒性)休克，外毒素(脓毒性)休克，感染性(纯脓毒性)休克，移植排斥，变应性疾病，过敏性鼻炎，骨病(包括但不限于骨质疏松症、佩吉特病)，异位性皮炎，疟疾并发症，糖尿病，疼痛，创伤或局部出血导致的炎症和伤口愈合；所述方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在还一个优选的实施方案中，本发明提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病、实体瘤或造血系肿瘤、或慢性或急性炎性疾病的方法，所述疾病或瘤包括选自以下的疾病或病症：风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病)，脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊椎炎，反应性关节炎)，结缔组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮、全身性硬皮病)，肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)，肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎)，自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力)，肺部疾病(包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征)，原发性癌或转移性癌(包括但不限于结肠癌、淋巴瘤、肺癌、白血病、宫颈癌、多发性骨髓瘤和转移性癌)，动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞)，脑功能障碍(例如多发性硬化、脱髓鞘病)，银屑病，移植排斥，变应性疾病，过敏性鼻炎，异位性皮炎和伤口愈合；所述方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在一个再优选的实施方案中，本发明提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病或慢性或急性炎性疾病的方法，所述疾病包括选自以下的疾病或病症：风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病)，脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊椎炎，反应性关节炎)，结缔组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮、全身性硬皮病)，肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)，肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎)，自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力)，肺部疾病(包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征)，动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞)，脑功能障碍(例如多发性硬化、脱髓鞘病)，银屑病，移植排斥，变应性疾病，过敏性鼻炎，异位性皮炎和伤口愈合；所述方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在一个还再优选的实施方案中，本发明提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病或慢性或急性炎性疾病的方法，所述疾病包括选自以下的疾病或病症：风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病)，脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊椎炎)，结缔组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮)，肾小球肾炎，间质性肾炎，肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)，肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎)，自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力)，肺部疾病(包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征)，动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞)，脑功能障碍(例如多发性硬化、脱髓鞘病)，银屑病，移植排斥，过敏性鼻炎和异位性皮炎；所述方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在一个还再优选的实施方案中，本发明提供一种治疗、诊断或预防自身免疫性疾病或慢性或急性炎性疾病的方法，所述疾病包括选自以下的疾病或病症：风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病)，脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊椎炎)，结缔组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮)，肾小球肾炎，肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)，肺部疾病(包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征)，动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞)，脑功能障碍(例如多发性硬化、脱髓鞘病)，银屑病和移植排斥；所述方法包括给予有需要的患者治疗、诊断或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
本发明的再一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗上述疾病或病症的药物中的用途。
本文所用的术语“有效量”是指当按所需要的给药方案给药时，提供所需的MIF细胞因子抑制或处理或治疗活性、或疾病/病症预防所需用的化合物的量。可以分钟、小时、天、周、月或年的间隔进行给药或在这些间隔的任何一种间隔内连续给药。细胞因子或生物活性抑制量是至少部分抑制MIF细胞因子或生物活性的量。治疗或处理有效量是指对于治疗中的具体疾病状况而言，当按所需的给药方案给药时，足以至少部分达到所需治疗效果或延迟其发生、或抑制其进展、或终止或部分或全部逆转其发生或进展所需的所述化合物的量。预防有效量是指当按所需给药方案给药时，足以至少部分预防或延迟具体疾病或病症发生所需的化合物的量。化合物的诊断有效量是指足以结合至MIF上以确保检测到MIF-化合物复合物(complex)，从而诊断出可能的疾病或病症所需的量。
合适的剂量可约为0.1ng/kg体重/剂量-1g/kg体重/剂量的范围。优选所述剂量为1μg/kg体重/剂量-1g/kg体重/剂量的范围，例如在1mg/kg体重/剂量-1g/kg体重/剂量的范围。在一个实施方案中，剂量在1mg/kg体重/剂量-500mg/kg体重/剂量的范围。在另一个实施方案中，剂量在1mg/kg体重/剂量-250mg/kg体重/剂量的范围。在还一个优选的实施方案中，剂量在1mg/kg体重/剂量-100mg/kg体重/剂量的范围，例如为50mg/kg体重/剂量。在还一个实施方案中，剂量在1μg/kg体重/剂量-1mg/kg体重/剂量的范围。
合适的剂量和给药方案可由主治医师或兽医确定并可取决于所需的抑制活性水平、被治疗的具体病症、所述病症的严重性以及患者的一般年龄、健康状况和体重。
可以单剂量或系列剂量给予所述活性组分。对于活性组分而言，当有可能单独给药时，优选采用组合物形式、更优选采用药用组合物形式。
在再一方面，本发明提供一种药用组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
这类组合物的制剂为本领域技术人员所熟知。所述组合物可包含药学上可接受的添加剂，例如载体、稀释剂或赋形剂。这些添加剂包括(如果合适)所有常规溶剂、分散剂、填充剂、固体载体、包衣材料、抗真菌剂和抗菌剂、皮肤渗透促进剂、表面活性剂、等渗剂和吸收剂等。可理解本发明组合物也可包括其它辅加的生理活性剂。
所述载体必须是药学上可接受的，即与所述组合物的其它组分相容且不会对患者有害。组合物包括那些适用于经口、直肠、吸入、鼻、透皮、局部(包括口颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、脊柱内、静脉内和皮内)给药的组合物。所述组合物通常可以单位剂型存在并可通过药剂学领域熟知的任何方法制备。这些方法包括将所述活性组分与构成一种或一种以上辅助组分的载体混合的步骤。一般而言，所述组合物可通过将活性组分与液体载体或细颗粒固体载体或两者均匀并充分地混合，然后(如果需要)使产品成形制备。
根据需治疗的疾病或病症，式(I)化合物可能或不需通过血/脑屏障。因此，本发明的组合物可配制成为水溶性或脂溶性。
适用于口服给药的本发明组合物可以以下的离散单位存在：例如胶囊剂、小袋或片剂，各自包含预先确定量的活性组分；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。所述活性组分可以大丸剂(bolus)、药糖剂或糊剂形式存在。
可通过压缩或模压，任选与一种或多种辅加组分一起制备片剂。在合适的机器中，可通过压缩例如粉末或颗粒等自由流动形式的活性组分制备压缩片，所述活性组分任选与粘合剂(例如惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠))、表面活性剂或分散剂混合。在合适的机器中，通过模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物，可制备模压的片。这些片可任选被包衣或刻痕，并且可配制成以便其中所述活性成分缓释或控释的片，使用例如可变比例的羟丙基甲基纤维素来提供所需的释放特征。这些片可任选进行包肠溶衣，以使其在部分肠内而不是胃内释放。
适用于在口内局部给药的组合物包括糖锭剂、锭剂和漱口剂，所述糖锭剂包含在调味基质中的活性组分，调味基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；所述锭剂包含在例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶等惰性基质中的活性组分；所述漱口剂包含在合适的液体载体中的活性组分。
式(I)化合物可经鼻内或经吸入给药，例如通过雾化器、气雾剂或喷雾器方法。
适用于局部给予皮肤的组合物可包含溶于或悬浮在任何合适载体或基质中的所述化合物，并可为洗剂、凝胶、软膏剂、糊剂、乳膏剂等形式。合适的载体包括矿物油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸酯蜡、十六/十八醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。也可使用例如贴剂等透皮装置来给予本发明化合物。
用于直肠给药的组合物可以具有合适载体基质的栓剂形式存在，所述载体基质包含例如可可油、明胶、甘油或聚乙二醇。
适用于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫材料或喷雾剂形式存在，所述组合物除含有所述活性组分外，还适量含有本领域熟知的载体。
适用于肠胃外给药的组合物包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，所述无菌注射溶液可含有抗氧化剂、缓冲剂、杀菌剂和使所述组合物与预定接受者的血液等渗的溶质；和水性和非水性无菌混悬剂，所述混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。所述组合物可存在于单剂量或多剂量密闭容器中，例如安瓿和小瓶，并且可在冻干(低压冻干)条件下储存，在临用前只需立即加入无菌液体载体，如注射用水。临时注射溶液和混悬剂可从前述类别的无菌散剂、颗粒剂和片剂制备。
优选单位剂量组合物是那些含有如本文以上描述的日剂量或单位、日亚剂量、或适当份数的所述活性组分的组合物。
应理解除上述特别提及的活性组分外，本发明组合物可包括本领域的相关类型组合物的其它常规试剂，例如那些适用于口服给药的组合物还可进一步包括如粘合剂、增甜剂、增稠剂、矫味剂、崩解剂、包衣材料、防腐剂、润滑剂和/或时间延迟剂(time delay agents)等试剂。合适的增甜剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、天冬甜素或糖精。合适的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、膨润土、藻酸或琼脂。合适的矫味剂包括薄荷油、冬青油、樱桃、橙或红莓调味剂。合适的包衣材料包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合物或共聚物、蜡、脂肪醇、玉米蛋白、虫胶或谷蛋白。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、亚硫酸氢钠。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石粉。合适的时间延迟剂包括甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
可认识到例如抗炎药物(例如类固醇，如糖皮质激素)或抗癌药物等其它治疗活性药物可与式(I)化合物联合使用。当与其它治疗活性药物联合给药时，式(I)化合物可表现出相加或协同作用。这些药物可以组合形式(即含有所述活性药物的单一组合物)或以离散的剂量同时给予。或者，可依次给予或分开给予所述其它治疗活性药物与本发明化合物。因此，本发明也涉及药剂盒和联合药物，所述药剂盒和联合药物包含式(I)化合物和一种或一种以上用于治疗本文描述的疾病或病症的其它治疗活性成分。
可用于与式(I)化合物联合给药的药物实例包括但不限于：糖皮质激素，抗风湿药(包括但不限于甲氨蝶呤，来氟米特，柳氮磺胺吡啶，羟基氯喹，金盐)；免疫抑制药(包括但不限于环孢菌素，霉酚酸吗乙酯(mycophenyllate mofetil)，硫唑嘌呤，环磷酰胺)；抗-细胞因子治疗药物(包括但不限于肿瘤坏死因子的拮抗剂、抗体、结合蛋白或可溶性受体，白介素1，白介素3，白介素5，白介素6，白介素8，白介素12，白介素18，白介素17，及如在相关病理阶段发现的其他促炎细胞因子)；促细胞分裂剂激活蛋白(MAP)激酶拮抗剂或抑制剂(包括但不限于细胞外信号调控激酶(ERK)拮抗剂或抑制剂，c-Jun N-末端激酶/应力激活蛋白激酶(JNK/SAPK)，p38 MAP激酶，及涉及MAP激酶依赖性细胞活化的其它激酶或酶或蛋白质)；核因子κ-B(NF-κB)信号转导途径的拮抗剂或抑制剂(包括但不限于I-κB-激酶、白介素受体激活激酶、及其他涉及NF-κB-依赖性细胞活化的激酶或酶或蛋白质的拮抗剂或抑制剂)；抗体，蛋白质治疗药物，或与粘着分子和共同刺激分子相互作用的小分子治疗药物(包括但不限于直接抗细胞间粘着分子-1、CD40、CD40-配体、CD28、CD4、CD-3、例如P-选择蛋白或E-选择蛋白的选择蛋白的治疗药物)；支气管扩张药，例如β-肾上腺素受体激动剂或抗-胆碱能药物；类二十烷酸合成途径拮抗剂，例如非甾体抗炎药、环氧合酶-2抑制剂、血栓素抑制剂或脂氧合酶抑制剂；直接抗白细胞表面抗原的抗体或其它药物(包括但不限于直接抗CD3、CD4、CD5、CD19、CD20、HLA分子的抗体或其它药物)；用于治疗肠炎的药物(包括但不限于柳氮磺胺吡啶、美沙拉秦、水杨酸衍生物)；抗癌药(包括但不限于细胞毒药物、溶胞药物、单克隆抗体)。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的方法，所述方法包括：给予哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药和第二种治疗药物。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述第二种治疗药物为糖皮质激素类化合物。MIF拮抗剂对糖皮质激素影响的机制还不完全清楚。糖皮质激素对炎症的作用取决于对细胞活化产生抑制作用的基因的反式激活，或者取决于对细胞活化产生刺激作用的基因的反式激活。反式阻抑作用部分通过对例如核因子κB(NF-κB)和促细胞分裂剂激活蛋白激酶(MAPK)途径等细胞内信号转导途径的影响介导。
不希望受理论的约束，通过MIF抑制剂抑制信号转导途径的激活使糖皮质激素更加有效是可能的。不能确定糖皮质激素抑制MAPK途径激活的能力。多方面报道了在各种条件下糖皮质激素可抑制或不能抑制MAPK激活(15-17)。被称为ERK(细胞外信号调控激酶，也称为p44/42 MAP激酶)的MAPK途径的激活，可通过例如白介素-1(IL-1)刺激提高，通过ERK蛋白磷酸化并使用磷酸-特异性抗体检测来测定(图3)。ERK途径也因被MIF激活而熟知(18)。在实验中，使用人皮肤成纤维细胞，糖皮质激素地塞米松不能抑制IL-1激活的ERK途径。但是，地塞米松与可抑制MIF细胞因子或生物活性的化合物的组合能抑制ERK激活(图3)。
尽管不能完全理解所涉及的相互作用途径，但是抑制MIF细胞因子或生物活性的化合物与糖皮质激素联合给药可能对信号转导途径产生抑制作用，比单独用糖皮质激素的作用强。在例如炎性疾病的病症中，已知其中这些信号转导途径在调控细胞活化中比较重要，该增强的作用有可能使给定的患者使用较低剂量的糖皮质激素；即抑制MIF细胞因子或生物活性的化合物将具有“类固醇-节省”效果。
在另一方面，本发明提供一种预防或治疗需用糖皮质激素治疗的疾病或病症，所述方法包括：给予哺乳动物糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在还一方面，本发明提供一种治疗类固醇耐药性疾病的方法，所述方法包括：给予哺乳动物糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在再一方面，本发明提供一种提高糖皮质激素对哺乳动物作用的方法，所述方法包括同时、各自或依次给予所述哺乳动物式(I)化合物或其药学上可接受的的盐或前药和所述糖皮质激素。
在还再一方面，本发明提供一种组合物，所述组合物包含糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在再一方面，本发明提供了糖皮质激素在制备用于将其与式(I)化合物或其药学上可接受的的盐或前药一起给药以治疗或预防需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的药物中的用途。
在还再一方面，本发明提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的的盐或前药在制备用于将其与糖皮质激素一起给药以治疗或预防需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的药物中的用途。
在还再一方面，本发明提供一种糖皮质激素和式(I)化合物或其药学上可接受的的盐或前药在制备用于治疗或预防需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的药物中的用途。
优选用于本发明的方法、用途和组合物中的糖皮质激素的量少于其在不含式(I)化合物时的有效量。在对糖皮质激素无响应的类固醇耐药性疾病或病症的治疗中，认为与式(I)化合物联合给药时有效的糖皮质激素的任何量都小于其在不含式(I)化合物时的有效量。相应地，本发明提供了一种类固醇-节省疗法。
在本发明优选的实施方案中，使用糖皮质激素和式(I)化合物来治疗或预防哺乳动物、优选人类患者的疾病或病症。
术语“需用糖皮质激素治疗的疾病或病症”是指能通过给予糖皮质激素治疗的疾病或病症，包括但不限于自身免疫性疾病、实体瘤或造血系肿瘤、或慢性或急性炎性疾病，这些疾病或病症的实例包括：
风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病)，脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊椎炎，反应性关节炎、赖特尔综合征)，结晶性关节病(包括但不限于痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病)，莱姆病，结缔组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮、全身性硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦综合征)，血管炎(包括但不限于结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、丘-施综合征)，肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)，消化性溃疡，胃炎，食管炎，肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎)，自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变)，肺部疾病(包括但不限于弥漫性间质性肺部疾病、尘肺病、纤维化肺泡炎、哮喘、支气管炎、支气管扩张症、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征)，原发性癌或转移性癌(包括但不限于结肠癌、淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病、宫颈癌、多发性骨髓瘤和转移性癌)，动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞、中风、周围血管疾病)，下丘脑-垂体-肾上腺轴障碍，脑功能障碍(例如痴呆、阿尔茨海默病、多发性硬化、脱髓鞘病)，角膜病，虹膜炎，虹膜睫状体炎，白内障，葡萄膜炎，结节病，以变形血管发生为特征的疾病(例如糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、癌症)，子宫内膜功能性疾病(月经、植入、分娩、子宫内膜异位)，银屑病，内毒素(脓毒性)休克，外毒素(脓毒性)休克，感染性(纯脓毒性)休克，其它感染并发症，盆腔炎，移植排斥，变应性疾病，过敏性鼻炎，骨病(例如骨质疏松症、佩吉特病)，异位性皮炎，UV(B)-诱发的皮肤细胞活化(例如晒伤、皮肤癌)，疟疾并发症，糖尿病，疼痛，创伤或局部出血导致的炎症，睾丸机能障碍和伤口愈合。
这些疾病或病症也可包括类固醇耐药性疾病或病症，其中需用糖皮质激素治疗，但是糖皮质激素无效或达不到预期效果。
当与糖皮质激素联合给药时，式(I)化合物在治疗选自自身免疫性疾病或慢性或急性炎性疾病的疾病或病症时特别有效，所述疾病或病症包括：风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌病)，脊椎关节病(包括但不限于关节强硬性脊椎炎，反应性关节炎、赖特尔综合征)，结晶性关节病(包括但不限于痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病)，结缔组织病(包括但不限于系统性红斑狼疮、全身性硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦综合征)，血管炎(包括但不限于结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、丘-施综合征)，肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎(包括但不限于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)，肝病(包括但不限于肝硬变、肝炎)，自身免疫性疾病(包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变)，肺部疾病(包括但不限于弥漫性间质性肺部疾病、纤维化肺泡炎、哮喘、支气管炎、支气管扩张症、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征)，原发性癌或转移性癌(包括但不限于骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌、白血病、宫颈癌和转移性癌)，动脉粥样硬化(例如缺血性心脏病、心肌梗塞、中风、周围血管疾病)，下丘脑-垂体-肾上腺轴障碍，脑功能障碍(包括但不限于多发性硬化、脱髓鞘病)，角膜病，虹膜炎，虹膜睫状体炎，葡萄膜炎，结节病，银屑病，内毒素(脓毒性)休克，外毒素(脓毒性)休克，感染性(纯脓毒性)休克，其它感染并发症，移植排斥，变应性疾病，过敏性鼻炎，骨病(包括但不限于骨质疏松症)，异位性皮炎，疟疾并发症，创伤或局部出血导致的炎症和伤口愈合。
当以“类固醇-节省”方式使用时，糖皮质激素和式(I)化合物的联合给药可特别有效。术语“类固醇-节省”是指允许减少糖皮质激素给予的量而仍然为治疗或预防的疾病或病症提供有效治疗的联合治疗方法。
类固醇耐药性疾病或病症为需用糖皮质激素治疗的疾病或病症，但是其中糖皮质激素无效或达不到预期效果。该术语包括其中有效剂量的糖皮质激素产生不能接受的副作用和/或毒性的疾病或病症。一些类固醇耐药性疾病或病症可能需要大剂量的糖皮质激素以致于它们被认为对糖皮质激素无响应，因此不能成功地用糖皮质激素治疗。一些类固醇耐药性疾病或病症可能需要大剂量的糖皮质激素仅为获得对所述疾病或病症较小的作用。此外，一些患者、疾病或病症具有对糖皮质激素治疗无响应的症状，或可能对规定时间内的糖皮质激素治疗变得不敏感。通常可表现出类固醇耐药性特征的疾病实例有哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、类风湿关节炎、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、肠炎和移植排斥。
糖皮质激素是一类类固醇激素，用于治疗或预防宽范围的疾病或病症。合适的糖皮质激素可合成或自然存在，并包括但不限于泼尼松龙、泼尼松、醋酸可的松、倍氯米松(beclamethasone)、氟替卡松、氢化可的松、地塞米松、甲基泼尼松龙、曲安西龙、布地奈德和倍他米松。本领域技术人员将能确定其它可受益于与MIF拮抗剂联合治疗的合适糖皮质激素。
在优选的本发明的实施方案中，所用糖皮质激素选自泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、氟替卡松、倍氯米松、倍他米松、甲基泼尼松龙、布地奈德、曲安西龙、地塞米松和可的松。最优选所述糖皮质激素选自泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氟替卡松和倍氯米松。特别优选倍氯米松和氟替卡松用于治疗哮喘。在全身或局部炎性疾病的治疗中，特别优选使用泼尼松、泼尼松龙和甲基泼尼松龙。
选择糖皮质激素和式(I)化合物的用量，以便它们联合对需要糖皮质激素的疾病或病症提供完全或部分的治疗或预防。优选式(I)化合物的量为至少部分抑制MIF细胞因子或生物活性的量。糖皮质激素的量优选少于不含式(I)化合物时的需用量。选择用于治疗或疗法的糖皮质激素和式(I)化合物的量，以便它们联合治疗疾病或病症时，至少部分达到所需的治疗效果，或延迟其发作、或抑制其进展、或终止、或部分或完全逆转其发作或进展。选择用于预防疾病或病症的糖皮质激素和式(I)化合物的量，以便它们联合给药时至少部分预防或延迟所述疾病或病症的发作。可以分钟、小时、天、周、月或年的间隔进行给药，或者以这些周期中的任何一个内连续给药。
式(I)化合物的合适剂量可约为0.1ng/kg体重/剂量-1g/kg体重/剂量的范围。优选所述剂量为1μg/kg体重/剂量-1g/kg体重/剂量的范围，例如在1mg/kg体重/剂量-1g/kg体重/剂量的范围。在一个实施方案中，剂量在1mg/kg体重/剂量-500mg/kg体重/剂量的范围。在另一个实施方案中，剂量在1mg/kg体重/剂量-250mg/kg体重/剂量的范围。在还一个优选的实施方案中，剂量在1mg/kg体重/剂量-100mg/kg体重/剂量的范围，例如为50mg/kg体重/剂量。在还一个实施方案中，剂量在1μg/kg体重/剂量-1mg/kg体重/剂量的范围。
糖皮质激素的合适剂量将部分取决于给药方式以及剂量是否以单剂量、日剂量或分剂量给予，或者以连续输注给予。当经口、静脉内、肌内、损伤内或腔内(例如关节腔内、鞘内、胸内)给予时，每剂剂量一般在1mg-1000mg之间，优选为1mg-100mg，更优选1mg-50mg或1mg-10mg。当以单剂量、日剂量或分剂量经局部或经吸入给药时，剂量一般为1ng-1μg、1ng-1mg或1pg-1μg。
合适的剂量和给药方案可由主治医师或兽医确定并取决于所需的抑制活性水平、治疗的具体病症、所述病症的严重性以及患者的一般年龄、健康状况和体重。
可同时给予或依次给予所述糖皮质激素和式(I)化合物。所述活性成分可单独给予但优选以药学上可接受的组合物或各自的药学上可接受的组合物给予。
有关式(I)化合物的该类组合物的制剂为本领域技术人员所熟知并在以上进行了描述。所述组合物可含有药学上可接受的添加剂，例如载体、稀释剂或赋形剂。这些添加剂包括(如果合适)所有常规溶剂、分散剂、填充剂、固体载体、包衣材料、抗真菌剂和抗菌剂、皮肤渗透促进剂、表面活性剂、等渗剂和吸收剂等。可理解本发明组合物也可包括其它辅加的生理活性剂。
优选单位剂量组合物为那些含有如本文以上描述的日剂量或单位剂量、日亚剂量、或其合适份数的所述糖皮质激素和/或抑制MIF细胞因子或生物活性的式(I)化合物。
在本发明的一个优选方面，式(I)化合物可与糖皮质激素一起同时给予或依次给予。在该类疗法中，可显著降低需用糖皮质激素的量。
式(I)化合物，作为唯一的活性剂或者与另一种活性剂例如糖皮质激素一起，也可用于兽用组合物。这些组合物可通过任何本领域已知的适当方法制备。该类组合物的实例包括适用于以下的那些组合物：
(a)口服给予、外用(例如兽用顿服药，包括水性和非水性溶液或混悬剂)、片剂、大丸剂、散剂、颗粒剂、用于与饲料混合的小丸、施用于舌的糊剂；
(b)肠胃外给药，例如皮下、肌内或静脉内注射，为无菌溶液剂或混悬剂；和
(c)局部施用，例如软膏、乳膏、凝胶、洗剂等。
由于它们结合或拮抗MIF的能力，式(I)化合物或盐或其衍生物可用作实验室或诊断或体内成像试剂。对于该类用途，所述化合物一般将以例如放射性同位素、荧光或显色标记等某种方式标记，或者与螯合物结合。式(I)化合物可特别用作MIF测定系统的部分，或者在筛选中作为对照用于确定其它抑制剂。本领域技术人员熟知该类筛选法(screens)并能容易地采用式(I)化合物建立该类筛选。本领域技术人员也将熟知用于体内诊断成像的螯合螯合物结合分子的应用。
在还再一方面，本发明提供一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或前药：
Figure A0381893600651
                   (II)
其中
Y选自-O-、-NH-、NC1-3烷基或-S(O)q-；
R101选自氢、C1-6烷基、CO2H或CO2C1-6烷基；
R102选自C1-20烷基、C2-20烯基、CO2H、CO2C1-20烷基、CO2C2-20烯基、CO2(CH2)mR109、SO3H、SO3C1-20烷基、SO3C2-30烯基、SO3(CH2)mR109、C(O)C1-20烷基或(CH2)mR110；
R103选自氢、羟基、甲氧基或C1-3烷基；
R104选自氢、C1-3烷基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2或(CH2)nOH；
R105选自氢、(CH2)nOH或(CH2)nOC1-3烷基；
R106选自氢、C1-3烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1-3烷基)或C(S)N(C1-3烷基)2；
R107选自氢、羟基、卤基、氨基、硝基、氰基、SO3H或CO2H；
R108选自氢或甲基；
R109选自卤素、羟基、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、CO2H或CO2C1-3烷基；
R110选自羟基、C1-3烷基、卤基、CO2H、CO2C1-3烷基、CN、NH2、NH(C1-3烷基)或N(C1-3烷基)2；
n为0或1-3中的整数；
m为0或1-20中的整数；且
其中烷基、烯基或烷氧基可任选被取代一次或一次以上。
优选式(II)化合物为那些至少适用以下一个或多个定义的化合物：
Y选自-O-、-S-、-NH-或SO3；
R101选自氢、CO2H或CO2C1-3烷基；
R102选自C1-20烷基、C2-20烯基、CO2H、CO2C1-20烷基、CO2C2-20烯基、CO2(CH2)mCO2H、SO3H、SO3C1-20烷基、SO3C2-30烯基、SO3(CH2)mCO2H、(CH2)m羟基、(CH2)mNH2、(CH2)mCN或(CH2)m卤基；
R103选自氢、羟基或甲氧基；
R104选自氢、羟基、甲基、NH2或CH2OH；
R105选自氢、羟基或甲氧基；
R106选自氢、C1-3烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1-3烷基)或C(S)N(C1-3烷基)2；
R107选自氢、羟基、卤基、氰基、氨基、硝基或SO3H；
R108为氢。
优选的式(I)化合物包括：
1)6，7-二甲氧基-2-乙酰萘
2)2-羧基-6-羟基萘-5-磺酸
3)6，7-二羟基-2-萘磺酸戊酯
4)2，3-二氢萘并[2，3-b][1，4]二噁烯-7-甲酸
5)6-羟基-2-萘甲酸甲酯
6)6-羟基-2-萘甲酸十二烷基酯
7)[(6-羟基-2-萘基)羰基]氧基己酸
8)6-羟基-2-萘甲酸(6-甲氧基-6-氧代己基)酯
9)6-羟基-5-硝基-2-萘甲酸
10)1，6-二羟基-2-萘甲酸乙酯
11)6-[(二甲氨基)羰基]硫基-1-甲氧基-2-萘甲酸乙酯
12)6-羟基-1-甲氧基-2-萘甲酸乙酯
13)6-[(二甲氨基)硫代羰基]氧基-1-甲氧基-2-萘甲酸乙酯
14)7-甲氧基-3-羟基-2-萘甲酸
15)7-甲氧基-3-羟基-2-萘甲酸甲酯
16)7-甲氧基-3-甲基-2-萘甲酸甲酯
17)7-甲氧基-3-甲基-2-萘甲酸
18)5-溴-6-甲氧基-2-甲基-3-萘甲酸
19)6-羟基-[2-(1-戊基氨基)甲基]-3-萘甲酸
20)3-溴甲基-7-羟基-2-萘甲酸甲酯
21)7-甲氧基-2-萘甲酸甲酯
22)7-羟基-2-萘甲酸甲酯
23)7-羟基-8-硝基-2-萘甲酸甲酯
24)6-羟基-5-硝基-2-萘甲酸甲酯
25)6-甲氧基-5-硝基-2-萘甲酸甲酯
26)5-氨基-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯
27)6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯
28)2-羟甲基-6-甲氧基萘
29)2-溴甲基-6-甲氧基萘
30)2-氰基甲基-6-甲氧基萘
31)2-(1-氰基-1-己-5-烯基)-6-甲氧基萘
32)2-(6-甲氧基-2-萘基)庚-6-烯酸
33)2-(6-甲氧基-2-萘基)庚-6-烯酸甲酯
34)7-羟基-2-(6-甲氧基-2-萘基)庚酸
35)6-甲氧基-8-甲基-2-萘甲酸甲酯。
除非上下文另外指明，否则在本说明书中对任何先有技术的引用不视为且不应被视为对该先有技术在澳大利亚形成共有一般技术的一部分的肯定或任何形式的意见。
本领域那些技术人员将认识到本文描述的本发明除那些特别描述的以外，允许变更和修改。可理解本发明包括所有在本发明宗旨和范围内的该类变更和修改。本发明也包括本说明书各自或共同引用或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及任何两个或两个以上所述步骤或特征的任何和所有组合。
现在，将通过以下实施例来描述本发明，这些实施例仅为举例说之目的，并无意限定以上描述的本发明的范围。
实施例
式(I)化合物的合成
实施例1：6，7-二甲氧基-2-萘
2，3-二甲氧基萘
              (1)                        (2)
用冰浴冷却在三颈圆底烧瓶中的2，3-二羟基萘(5.00g，0.0312mol)的水(25mL)悬浮液。安装好两个恒压漏斗并往这两漏斗中分别装入硫酸二甲酯(7.20mL，9.57g，0.0759mol)和氢氧化钾水溶液(5.57g，0.0993mol，17.0mL水)。在10分钟内一起滴加入这两种溶液，开始时悬浮液溶解，然后有沉淀形成。反应物于室温下放置过夜。过滤出固体物，用水洗涤至洗涤液呈中性(5×200mL)，然后干燥，得到2，3-二甲氧基萘(4.09g，收率70％)，呈白色粉末；
Rf：0.71(19∶1 CHCl3∶MeOH)，0.82(9∶1 CHCl3∶MeOH)，
mp：112-113℃，文献mp：113-116℃；
1H NMR(CHCl3/TMS)：δ4.01(s，6H，2×OCH3)，7.13(s，2H)，7.33-7.36(m，2H)，7.68-7.71(m，2H)；
LRESI质谱：m/z 189(100％，MH+)。
实施例2：6，7-二甲氧基-2-乙酰萘
Figure A0381893600691
              (2)                     (3)
用冰浴冷却氯化铝(6.02g，0.0451mol)在经分子筛干燥的(sieve-dried)硝基苯(10mL)中的悬浮液，并在5分钟内加入乙酰氯(3.57mL，3.93g，0.0501mol)。在10分钟内加入2，3-二甲氧基萘(7.52g，0.0400mol)的硝基苯(25mL)溶液。反应物在0℃下再搅拌60分钟，然后室温下放置过夜。将混合物倒入冰(60g)和10％HCl(100mL)的混合物中。加入氯仿(300mL)并将两相分离开。用氯仿进一步萃取水层(2×150mL)，合并的有机层用5％氢氧化钠水溶液(3×100mL)和水(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到棕色油状物。该油状物经快速柱层析纯化(硅胶，氯仿)，得到6，7-二甲氧基-2-乙酰萘(8.51g，收率93％)，呈橙色固体。将产物进一步用乙醇重结晶，得到橙色细针状结晶。
Rf：0.36(CHCl3)，0.62(25∶1 CHCl3∶MeOH)，
mp：100-102℃，lit.mp：113-116℃；
1H NMR(CDCl3/TMS)：δ2.69(s，3H，COCH3)，4.02(s，3H，OCH3)，4.03(s，3H，OCH3)，7.14(s，1H，H-8)，7.22(s，1H，H-5)，7.72(d，1H，J4，3 8.4Hz，H-4)，7.89(dd，1H，J3，1 1.7Hz，H-3)，8.33(bs，1H，H-1)；
LRESI质谱：m/z 231(100％，MH+)。
实施例3：6，7-二甲氧基-2-萘甲酸
Figure A0381893600701
                  (3)                        (4)
首先将次氯酸钠(55mL，12.5％w/v)加至氢氧化钠(1.80g，0.0450mole)的水(5.5mL)溶液中。温和加热溶液至45℃，然后加入6，7-二甲氧基-2-乙酰萘(2.50g.0.0187mole)。逐渐升温至85℃时，悬浮液溶解，溶液在85℃下再保温60分钟。然后冷却溶液至室温，过滤除去少量橙色胶状物。然后将少量亚硫酸氢钠(刮勺末端量)加至滤液中，直至碘/淀粉试纸不再变黑。然后将溶液在冰浴中冷却，逐滴加入浓盐酸至pH为1。将得到的白色沉淀物过滤出，用冷水(3×20mL)洗涤，真空下经干燥剂干燥，得到6，7-二甲氧基-2-萘甲酸(2.2601g，收率90％)，呈白色粉末；
Rf：0.36(9∶1 CHCl3∶MeOH)，
mp：248-250℃；lit.mp：246-248℃；
1H NMR(CDCl3/CD3OD/TMS)：δ4.02(s，3H，OCH3)，4.03(s，3H，OCH3)，7.19(s，1H，H-8)，7.26(s，1H，H-5)，7.73(d，1H，J4，3 8.5Hz，H-4)，7.93(dd，1H，J3，1 1.7Hz，H-3)，8.47(bs，1H，H-1)；
LRESI质谱：m/z 233(41％，MH+)，255(100％，MNa+)。
实施例4：2-羧基-6-羟基萘-5-磺酸(5)
Figure A0381893600711
             (9)                       (5)
将浓硫酸(95-98％，12ml)用冰浴冷却，然后少量分次加入6-羟基-2-萘甲酸(2.83g；15.05mmol)。室温下搅拌反应混合物4小时。将白色固体过滤出并用水重结晶。产物收率62％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.09(d，1H，J邻＝8.7Hz，芳氢)，7.90(d，1H，J邻＝9.3Hz，芳氢)，7.95(d，1H，J邻＝8.7Hz，芳氢)，8.41(s，1H，芳氢)和8.66(d，IH，J邻＝9.1Hz，芳氢)。
负离子质谱267m/z(100％)。
实施例5：6，7-二羟基-2-萘磺酸戊酯(10)
Figure A0381893600712
                                        (10)
向所述磺酸盐(500mg，1.91mmol)的无水1-戊醇(50mL)溶液中加入Dowex H+树脂(500mg)。将混合物回流42小时，然后过滤。浓缩溶剂，得到黑色胶状物。该胶状物经硅胶层析纯化(己烷/EtAc，2∶1)，得到题述化合物，呈浅棕色固体(183mg，31％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.6-7.11(bm，5H，ArH)，4.2(t，2H，-OCH2CH2CH2CH2CH3)，1.9(m，2H，-OCH2CH2CH2CH2CH3)，14(m，4H，-OCH2CH2CH2CH2CH3)，0.9(t，3H，-OCH2CH2CH2CH2CH3)；
LRMS(ESI)：m/z 311[M+H+]；
C15H18O5S：310.37
实施例6：6-甲氨基-2-萘磺酸，钠盐(11)
按Cory等描述的方法制备(19)。
Figure A0381893600721
将6-羟基-2-萘磺酸钠24(1.00g；4.06mmol)、亚硫酸氢钠(3.6g；35mmol)、N-甲胺(2M THF溶液；19.9mL；40mmol)和水(14mL)的混合物加热回流3天，然后经玻璃棉塞过滤水相。冷却至室温时，有机溶液用氯仿处理，经过滤收集新形成的沉淀物。得到的白色无定形固体物用1％的热氢氧化钠水溶液结晶，然后用水重结晶，得到无色晶体(179mg)。
1H NMR(d4-MeOH)δ2.76(3H，d，J＝5.0Hz，CH3)，6.05(1H，q，J＝5.0Hz，NH)，6.65(1H，d，J＝2.1Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，7.50-7.57(2H，m)，7.62(1H，d，J＝8.9Hz)，7.91(1H，s)；
13C NMR δ29.68(CH3)，101.55，118.51，124.01，124.28，124.77，124.97，128.96，135.20，140.55，148.37；
νmax 3438vs，3371vs，1633s，1169s，1101m，1036m cm-1.
实施例7：2，3-二氢萘并[2，3-b][1，4]二噁烯-7-甲酸(14)
             (1)                        (12)
(a)将无水碳酸钾(12.17g)和1，2-二溴乙烷(4.0mL)加至2，3-二羟基萘(5.0g)的丙酮(120mL)溶液中。将反应混合物加热回流24h。然后将反应混合物冷却并用乙酸乙酯(100mL)稀释，乙酸乙酯层用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到粗产物，经快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷；20∶80)，得到二氢萘并二噁烯12，呈白色有光泽的固体(3.5g)。
Figure A0381893600731
                (12)                   (13)
(b)将二氢萘并二噁烯12(0.75g；4.0mmol)溶于硝基苯(10mL)中并冷却至0℃。分批加入氯化铝(2.14g；16.1mmol)。30分钟后，逐滴加入乙酰氯(0.32mL；4.0mmol)并再于0℃下继续搅拌30分钟，然后缓慢加入冰-水(30mL)。将产物萃取至乙醚中，合并的萃取液经硫酸钠干燥，蒸发至干。通过Kugelrohr蒸馏(100-110℃/2.5mm)除去硝基苯。用乙醚研磨得到的粗固体物，得到乙酰衍生物13，呈灰白色固体(0.32g)。
              (13)                   (14)
(c)酸14按照B_ckstr_m等描述的方法制备(20)。
0℃下将溴(0.32mL；6.3mmol)加至氢氧化钠溶液(2.5M；8.5mL)中。5分钟后，将所得溶液升温至35℃，并加入乙酰化二噁烯13(0.32g；1.4mmol)的二噁烷(4mL)悬浮液。35℃下再连续搅拌20分钟，然后冷却至室温并加入亚硫酸氢钠(0.4g)的水(3mL)溶液。30分钟后，室温下加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL)萃取反应混合物。酸化水层得到白色沉淀物，经过滤收集。用温甲醇研磨，得到酸14，呈白色固体(150mg)，m.p.280-281℃。
1H NMR(d4-MeOH)δ4.32(4H，s)，7.24(1H，s)，7.32(1H，s)，7.62(1H，d，J＝8.5Hz)，7.83(1H，d，J＝8.5Hz)，8.32(1H，s)；
13C NMRδ65.6，65.8，113.2，114.6，125.3，126.9，129.9，130.1，131.4，132.7，145.9，146.9，173.4(C＝O)；
νmax 3430-3000brs，1707s，1698s，1520m，1280s，1197s cm-1.
实施例8：6-羟基-2-萘甲酸甲酯(15)
Figure A0381893600741
将6-羟基-2-萘甲酸(2.0，0.01mol)溶于丙酮(100mL)(含有碳酸钾(3.45g，0.0265mmol))中，然后滴加入硫酸二甲酯(1.10mL)。氮气保护下将反应混合物加热回流40分钟，然后冷却。加入氯化铵(4％，50mL)。用二氯甲烷萃取水层(3×40mL)，合并的有机萃取液用氨水(25％，40mL)洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到粗酯化合物15，用5％乙酸乙酯/己烷研磨并滴加入二氯甲烷，得到化合物15，呈白色固体(1.75g)。
实施例9：6-羟基-2-萘甲酸十二烷基酯(19)
(a)将羟基酯化合物15(0.5g，2.5mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中并冷却至0℃。加入PPTS(20mg)，随后滴加入DHP(0.25mL，2.7mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后加入再加入DHP(0.25mL)和PPTS(10mg)。所得反应混合物在回流下加热2h。冷却，加入水(40mL)，将产物萃取至二氯甲烷中。所得粗产物经快速层析纯化(乙酸乙酯，40∶60)，得到THP醚化合物16，呈白色结晶(0.8g)。
(b)将酯THP醚化合物16(800mg，2.8mmol)溶于DME(40mL)中，然后用冰浴冷却。缓慢加入KOH(1M，15mL)并将反应混合物升温至室温。连续搅拌18小时，然后加入水(50mL)，用乙醚(50mL)萃取以除去杂质。水层用冰冷却，用1M硫酸氢钠(约10mL)小心中和。所述酸沉淀出，并用乙酸乙酯萃取(4×40mL)。萃取液经硫酸钠干燥，蒸发，得到所述酸THP醚化合物17，呈白色粉末，纯度足以直接用于下一步骤。
Figure A0381893600751
(c)将所述酸THP醚化合物17(0.20g，0.73mmol)、1-二十醇(0.20g，0.73mmol)和DMAP(9mg，0.073mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液冷却至0℃。滴加入DCC(0.17g，0.8mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液。将反应混合物搅拌5分钟，然后升温至室温。连续搅拌17小时，然后将反应混合物过滤，所得二环己基脲副产物用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液，所得粗产物经快速层析纯化(乙醚/己烷，60∶40)，得到酯化合物18，呈白色固体(250mg)。
(d)向所述酯THP醚化合物18(0.23g)的甲醇(7mL)溶液中加入PPTS(10mg)。将反应混合物在回流下加热2.5h。蒸发除去甲醇，加入水(15mL)和二氯甲烷(20mL)，然后振摇混合物。分离出有机层，水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的萃取液经硫酸钠干燥并蒸发至干。所得粗产物经快速层析纯化(乙醚/己烷，70∶30)，并用乙醚/己烷(30∶70)研磨，得到化合物19，呈白色固体(130mg)，m.p.103-104℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，1.23-1.60(34H，m)，1.81(2H，quin，J＝6.7Hz)，4.36(2H，t，J＝6.7Hz)，5.56(1H，br s，Wh/2＝7.5Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.69(1H，d，J＝8.6Hz)，7.86(1H，d，J＝8.6Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.6，1.6Hz)，8.52(1H，s)；
13C NMRδ14.1，22.7，26.1，28.8，29.3，29.4，29.5，29.6(10C)，29.7，31.9，65.2，109.4，118.6，125.6，126.0，126.4，127.9，130.9，131.5，137.1，155.5，167.1(C＝O)；
νmax(KBr)3402s，1684s，1297m，1210m cm-1.
实施例10：[(6-羟基-2-萘基)羰基]氧基己酸(22)
Figure A0381893600761
(a)将所述THP醚化合物17(0.20g，0.73mmol)、6-羟基己酸甲酯(0.11g，0.73mmol)和DMAP(9mg，0.073mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液冷却至0℃，然后滴加入DCC(0.17g，0.8mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液。将反应混合物搅拌5分钟，随后升温至室温。17小时后，将二环己基脲过滤除去，并用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液，所得粗产物经快速层析纯化(乙醚/己烷，60∶40)，得到所述酯化合物20，呈白色固体(160mg)。
(b)向所述酯THP醚化合物20(0.14g)的甲醇(7mL)溶液中加入PPTS(10mg)。将反应混合物在回流下加热2.5h。蒸发除去甲醇，加入水(15mL)和二氯甲烷(20mL)，然后振摇混合物。分离出有机层，用二氯甲烷(3×10mL)萃取水层。合并的萃取液经硫酸钠干燥并蒸发至干。所得粗产物用乙醚/己烷(30∶70)研磨，得到6-羟基-2-萘甲酸(6-甲氧基-6-氧代己基)酯21，呈白色固体(100mg)。
Figure A0381893600763
c)室温下，将所述羟基酯化合物(80mg)溶于DME(8mL)中并滴加入氢氧化锂(2mL，1M)处理。连续搅拌4小时，然后加入水(5mL)，用盐酸(1M)酸化反应混合物至pH4/5。然后将产物萃取至二氯甲烷，用硫酸钠干燥并蒸发至干。所得粗产物经快速层析纯化(乙醚/己烷/乙酸，85∶15∶1)，得到化合物22，呈白色固体(50mg)，m.p.133-134℃；
1H NMR(d4-MeOH)δ1.50-1.87(6H，m)，2.35(2H，t，J＝7.2Hz)，4.35(2H，t，J＝6.5Hz)，7.11-7.16(2H，m)，7.69(1H，d，J＝8.7Hz)，7.84-7.88(1H，m)，7.92(1H，dd，J＝8.7，1.7Hz)，8.47(1H，s)；
13C NMRδ25.8，26.8，29.6，34.9，65.9，109.9，120.4，125.7，126.4，127.4，128.6，131.9，132.2，139.1，159.1，168.6(C＝O)，177.7(C＝O)；
νmax 3068w，3053w，1689w，1614m，1587m，1510s，1477s，1290s，1245s cm-1.
实施例11：6-羟基-5-硝基-2-萘甲酸(23)
将浓硫酸(0.27ml)和水(0.80ml)溶液用冰浴冷却并加入硝酸钠(300mg，0.004mole)。将溶液搅拌至观察不到固体，然后加入6-羟基-2-萘甲酸(400mg，0.002mmole)。所得溶液开始在冰浴中搅拌10分钟，然后在室温下再搅拌3小时。加入水(20ml)，过滤出固体物。所得化合物经硅胶层析纯化，用4∶1的氯仿和甲醇洗脱，得到349mg化合物23。
负离子ESI MS：m/z 232.024609(MH)。
实施例12：1，6-二羟基-2-萘甲酸乙酯(28)
(a)将6-羟基四氢萘酮25(2.0g；12.3mmol)悬浮在二氯甲烷(100mL)中，然后在3，4-二氢吡喃(3.11g；37mmol；3.38mL)和PPTS(100mg)存在下搅拌3.5天。有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。将除去溶剂得到的固体剩余物经快速层析纯化(乙醚/己烷；20∶80)，得到四氢吡喃化合物26，呈灰白色固体(2.67g；88％)。
(b)将所述四氢吡喃化合物26(0.90g；3.7mmol)和碳酸二乙酯(0.86g；7.3mmol；0.88mL)一起溶于THF(10mL)中。在室温、搅拌下，分批加入氢化钠(0.39g；16mmol；60％的油悬浮液)，然后将反应混合物在回流下进一步加热17小时。将得到的棕色混合物冷却，用乙酸(17M，0.6mL)处理，乙醚萃取。乙醚萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发除去溶剂，得到橙色粘油状物，经快速层析纯化(乙醚/己烷；40∶60)，得到酮酯化合物27，呈黄色蜡状固体(1.0g)。
Figure A0381893600782
(c)按照文献方法进行芳构化(21)。将所述酮酯化合物27(0.53g；1.66mmol)溶于氯仿(5mL)中，然后加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.32g；1.83mmol)和一些AIBN晶体。反应混合物在回流下加热40分钟，随后冷却并用己烷(5mL)稀释。琥珀酰亚胺沉淀析出并经过滤除去。蒸发滤液至干，然后将剩余物溶于无水THF(2.5mL)中。在搅拌、缓慢通入氮气流的条件下，滴加入DBN(0.40mL；3.32mmol)，然后将所得溶液搅拌过夜。期间有沉淀形成。将反应混合物用冰冷却，乙醚稀释，乙酸(17M；0.3mL)处理，乙醚萃取。合并的萃取液经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到棕色油状物。经快速层析纯化(乙醚/己烷；20∶80)得到二羟基萘甲酸酯化合物28，呈白色固体(76mg)。
1H NMR(CDCl3/d4-MeOH，5∶1)δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，7.06-7.11(3H，m)，7.68(1H，d，J＝8.9Hz)，8.26(1H，d，J＝8.9Hz)；
13C NMRδ14.09，61.05，103.53，109.36，117.11，117.31，118.81，124.82，125.72，139.32，157.91，160.79，171.05(C＝O)；
νmax 3386-3485br m，1684m，1653s，1559s，1507s，1273s cm-1.
实施例13：6-[(二甲氨基)羰基]硫基-1-甲氧基-2-萘甲酸乙酯(33)
(a)将二羟基萘甲酸酯化合物28(76mg；0.33mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，然后用二氢吡喃(45μL；0.49mmol)和一些PPTS晶体处理。将反应混合物搅拌3天，用乙醚稀释并用水洗涤。用乙醚进一步萃取水层，合并的萃取液经硫酸钠干燥，蒸发至干。剩余物经快速层析纯化(乙醚/己烷；10∶90)，得到THP醚化合物29(55mg)。该产物直接用于下一步骤。
(b)将所述THP醚化合物29(55mg；0.17mmol)溶于丙酮(5mL)并与硫酸二甲酯(25μL；0.26mmol)和碳酸钾(48mg；0.35mmol)一起在回流下加热2.5小时。将反应混合物冷却，倒入25％氨水中，用乙醚萃取。乙醚萃取液经硫酸钠干燥，蒸发至干。所得粗甲醚化合物30立即进行如下水解：将其溶于甲醇(5mL)中并在PPTS催化剂存在下，加热回流3小时。反应混合物用水稀释，乙醚萃取。干燥并蒸发溶剂，得到羟基甲氧基萘甲酸酯化合物31，呈白色固体物(38mg)，该产物无需纯化即用于下一步骤。
(c)按照文献方法在6-位引入隐藏的巯基(thiol)官能团(22)。将羟基甲氧基萘甲酸酯化合物31(38mg；0.15mmol)溶于无水DMF中，用冰冷却并立即用氢化钠(42mg；0.17mmol；60％的油悬浮液)处理。停止放出氢气后，将黄色混合物再搅拌15分钟，然后冷却，并立即加入二甲基氨基甲酰氯(0.214g；0.17mmol)。反应混合物在约30℃下搅拌1小时，颜色变绿，然后变蓝。在用冰冷却时用水猝灭反应混合物，并用乙醚萃取。乙醚萃取液经硫酸钠干燥并蒸发至干。剩余物经快速层析纯化(乙醚/己烷；50∶50)，得到硫代氨基甲酸O-芳基酯化合物32(25mg)，呈白色晶状固体。
Figure A0381893600801
(d)将在25mL圆底烧瓶中的硫代氨基甲酸O-芳基酯化合物32(25mg)埋在260℃沙浴中2小时，同时缓慢通入氮气流。进行重排反应，转化率大于50％，得到极性比化合物32更强的化合物33，经层析纯化(乙醚/己烷；1∶1)得到硫代氨基甲酸S-芳基酯化合物33(11mg)，呈油状物，放置时结晶。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝7Hz)，3.05(3H，br s)，3.14(3H，br s)，4.05(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7Hz)，7.58(1H，d，J＝8.6Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.8，1.7Hz)，7.87(1H，d，J＝8.6Hz)，8.02(1H，d，J＝1.7Hz)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)；
13C NMRδ14.32，36.99(2C)，61.22，63.47，119.99，120.51，123.53，124.15，127.41，128.50，129.37，132.80，134.81，136.69，157.99，166.13(C＝O)，166.43(C＝O)；
νmax 1699s，1654s，1333m，1272m，1249m，1137m cm-1.
实施例14：7-甲氧基-3-甲基-2-萘甲酸；2-氨基-2-甲基-1-丙醇盐(39)
Figure A0381893600802
(a)以下是对先前报告方法的改进方法(23)。
将硫酸二甲酯(11.1g；88mmol；8.4mL)缓慢加至搅拌下的2，6-二羟基-3-萘甲酸34(9.0g；44mmol)和碳酸钾(12.0g；92.4mmol)的丙酮(150mL)溶液中。将反应混合物在回流下加热21小时，并在2小时后再加入硫酸二甲酯(2.1mL；11mmol)，在4小时后再加入硫酸二甲酯(2.1mL；11mmol)。反应混合物倒入水中，并萃取至二氯甲烷中。二氯甲烷层经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到黄色固体物。该黄色固体物用甲醇(300mL)重结晶，得到2-羟基-6-甲氧基-3-萘甲酸甲酯35(24)，呈黄色针状结晶(6.19g)。从母液中得到第二批产物(1.94g)。
1H NMR(CDCl3)δ3.8(3H，s)，4.01(3H，s)，7.07(1H，d，J＝2.4Hz)，7.19(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.26(1H，s)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)，8.36(1H，s)，10.26(1H，s)；
13C NMRδ52.6，55.4，106.4，112.0，114.4，122.8，127.9(2C)，130.7，133.8，155.1，156.3，170.5(C＝O)；
νmax 3500-3100br s，1687s，1679s，1519s，1292vs，1236vs，1081s，1028s cm-1.
Figure A0381893600811
(b)将2-羟基-6-甲氧基-3-萘甲酸甲酯35(3.5g；15mmol)溶于吡啶(10mL)中，然后用三氟甲磺酸酐(4.7g；16.5mmol；2.8mL)在0℃下缓慢处理。该温度下再连续搅拌30分钟，然后将反应混合物升温至室温。4.5小时后，加入水(50mL)并用乙醚萃取混合物。合并的萃取液经硫酸钠干燥，蒸发除去溶剂。在高真空下除去吡啶，得到的粘稠油状物在冰箱中放置过夜时结晶。用己烷/乙酸乙酯研磨得到的棕色结晶，得到三氟甲磺酸酯化合物36(4.2g)，呈淡黄色固体。
Figure A0381893600812
(c)2-甲基取代的萘通过相关方法的改进方法制备(25)。在氩气、85℃下，搅拌三氟甲磺酸酯化合物36(0.5g；1.4mmol)、无水氯化锂(0.49g；11.5mmol)、三苯基膦(0.216g；0.82mmol)、PdCl2(PPh3)2(60mg；0.86mmol)和一些BHT结晶在无水脱气的DMF(7mL)中的溶液。滴加入四甲基锡(0.736g；4.12mmol；0.57mL)。2.5小时后，再加入四甲基锡(0.736g；4.12mmol；0.57mL)。连续搅拌共21小时，反应温度保持在80-90℃。然后将反应混合物冷却，用水稀释，二氯甲烷萃取。有机层用饱和氟化钾和盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发除去溶剂后剩下粗固体物，经快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷，10∶90)，得到6-甲氧基-2-甲基-3-萘甲酸甲酯37(180mg)，呈白色结晶。
Figure A0381893600821
(d)将1M氢氧化钠(2mL)缓慢加至搅拌下的酯化合物37(210mg；0.912mmol)的乙腈(7mL)溶液中。然后将反应混合物在回流下加热2.5小时并在室温下再搅拌15小时。加入水(20mL)并用二氯甲烷(20mL)萃取。用3M盐酸酸化水层，然后将产物萃取至二氯甲烷(3×30mL)中。合并的萃取液经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到酸化合物38(185mg)，呈白色固体，该产物无需进一步纯化即用于下一步骤。
Figure A0381893600822
(e)将酸化合物38(350mg；1.62mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(231μL；2.43mmol)在甲苯(10mL)中的溶液在回流下加热16小时，然后减压下除去甲苯。用己烷/乙醚研磨所得固体物，得到铵盐化合物39(465mg)，呈灰白色固体。
1H NMR(d4-MeOH)1.27(6H；s，)，2.56(3H，s)，3.46(2H，s)，3.87(3H，s，OMe)，7.06(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，7.18(1H，d，J＝2.5Hz)，7.52(1H，s)，7.62(1H，d，J＝8.9Hz)，7.83(1H，s)；
13C NMRδ20.72，22.81(2C)，55.70，55.91，68.20，106.77，119.87，126.15，128.93，129.36，130.34，131.69，134.09，141.16，158.73，C＝O不可见；
νmax 3200-2000br vs，1607m，1560s，1542s，1363s，1227m，1200m cm-1.
实施例15：5-溴-6-甲氧基-2-甲基-3-萘甲酸(40)
Figure A0381893600823
将铵盐化合物39(200mg；0.66MMOL)、N-溴代琥珀酰亚胺(150mg；0.85mmol)和过氧化二苯甲酰(2mg)在四氯化碳(10mL)中的溶液在回流下加热4小时。冷却，然后过滤出所得固体物，发现含有产物和琥珀酰亚胺，且在滤液中还含有产物。用乙醚/己烷研磨该固体物并滴加入甲醇，得到溴化物40(80mg)，呈灰白色固体。经快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷，45∶55)进一步纯化。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.63(3H，s)，3.99(3H，s)，7.60(1H，d，J＝9.0Hz)7.83(1H，s)，7.96(1H，d，J＝9.0Hz)，8.60(1H，s)；
13C NMR(CDCl3)δ21.0，56.95，107.30，116.50，128.24，128.37，129.97，130.07，130.56，131.13，133.05，153.62，168.52(C＝O)；
νmax 3200-2000br vs，1684s，1259s cm-1.
实施例16：6-羟基-[2-(1-戊基氨基)甲基]-3-萘甲酸(43)
(a)将甲氧基酯化合物37(280mg；1.22mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液用冰冷却并滴加入BBr3(2.43mL；2.43mmol；1M己烷溶液)处理。30分钟后，加入水(20mL)，用二氯甲烷萃取反应混合物。合并的萃取液经硫酸钠干燥并蒸发至干。用己烷研磨所得固体物并滴加入乙醚，得到6-羟基-2-甲基萘甲酸甲酯(170mg；0.79mmol)，呈白色固体物。将其与DHP(0.16mL；1.75mmol)和PPTS(10mg)一起在二氯甲烷(7mL)中在回流下加热15小时。然后，加入水(20mL)，用二氯甲烷萃取混合物。合并的萃取液经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到粗THP醚化合物。经快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷，15∶85)分离酯THP醚化合物41，呈无色油状物(100mg)，放置时固化。
(b)将酯THP醚41(100mg；0.33mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(71mg；0.40mmol)和过氧化二苯甲酰(1mg)在四氯化碳(5mL)中加热回流4小时。然后，将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用水(30mL)洗涤。用二氯甲烷萃取水层，合并的萃取液经硫酸钠干燥并蒸发至干。快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷，30∶70)由苄基溴化和6-羟基的脱保护得到的2-溴甲基衍生物42(40mg)，呈白色固体。
Figure A0381893600841
(c)将溴化物42(26mg；0.088mmol)和戊胺(400μL)溶于无水乙腈(2.5mL)中并在60℃下加热3天。然后减压下除去溶剂，所得粗固体物经快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷，40∶60)，得到胺化合物43(23mg)，呈白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ0.80-0.98(3H，m)，1.32-1.45(4H，m)，1.57-1.70(2H，m)，3.44(2H，q，J＝6.8Hz)，3.89(3H，s)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，4.70-4.80(1H，m)，6.70-6.85(1H，m)，7.08(1H，d，J＝2.5Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，7.62(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.9Hz)，7.85(1H，s)；
13C NMRδ14.12，22.49，29.27，29.37，40.42，55.46，65.02，106.15，120.67，126.92，129.34，129.66(2C)，133.48，134.34，134.54，158.49，170.45(C＝O)；
νmax 3360-3140br s，3140-3000br s，1624vs，1559s，1206s，1031m，1016m cm-1.
实施例17：7-甲氧基-2-萘甲酸甲酯(44)
Figure A0381893600842
按照相关文献方法(26)制备酯化合物(44)。氩气保护下，向搅拌下的三氟甲磺酸芳基酯化合物36(0.5g；1.37mmol)的无水DMF(7mL)溶液中依次加入三乙胺(0.765mL；5.49mmol)、甲酸(0.207mL；5.49mmol)、PPh3(72mg；0.27mmol)和Pd(OAc)2(15.4mg；0.069mmol)。将反应混合物在60℃(浴)下加热3.5小时，然后加入二氯甲烷(40mL)，用5％盐酸(2×20mL)洗涤至pH为7，然后加入水(30mL)。有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干。所得粗产物经快速层析纯化(乙醚/己烷，40∶60)分离，得到7-甲氧基-2-萘甲酸甲酯(44)(190mg)，呈黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ3.93(3H，s)，3.97(3H，s)，7.23(1H，s)，7.24(1H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.5，1.6Hz)，8.50(1H，s)；
13C NMRδ52.3，55.5，107.0，121.4，123.2，128.0，129.3，129.9，131.3，133.9，158.3，167.5(C＝O)(注：一个4°芳碳被掩盖)，
νmax 1717s，1608m，1517m，1286s，1220s，1099m cm-1.
实施例18：7-羟基-2-萘甲酸甲酯(45)
Figure A0381893600851
将酯化合物44(0.39g；1.80mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却至0℃并滴加入BBr3(7.21mL；7.21mmol，1M二氯甲烷溶液)处理。在该温度下连续搅拌1小时，然后加入水(30mL)。用二氯甲烷萃取反应混合物，合并的萃取液经硫酸钠干燥并蒸发至干。所得粗产物经快速层析纯化(乙醚/己烷，60∶40)，得到羟基酯化合物45(140mg)，呈白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ3.98(3H，s)，7.21(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.26(1H，br s)，7.79(1H，d，J＝8.8Hz)，7.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.6，1.7Hz)，8.45(1H，br s)；
νmax 3500-3200br s，1722m，1693s，1606s，1274s，1213s，1129m，1103m cm-1.
实施例19：7-羟基-8-硝基-2-萘甲酸甲酯(46)
按照相关方法(27)引入硝基。分别将羟基酯化合物45(140mg；0.69mmol)和硝酸铈铵(0.42g；0.77mmol)溶于乙腈(各0.56mL)中，这些溶液各自与硅胶(分别为0.28g和0.70g)混合形成浆状物。这两种浆状物在减压、剧烈搅拌下干燥2小时以上。干燥后将两者合并加入锥形瓶并剧烈搅拌40分钟。将混合物加至预装硅胶柱(苯/己烷，10∶90)上，使用玻璃棒从柱顶部除去气泡。用以下溶剂洗脱柱：苯/己烷(10∶90，200mL)、苯/己烷(30∶70，200mL)、苯/己烷(40∶60，200mL)、苯/己烷(60∶40，100mL)、苯(100mL)、乙醚/己烷(10∶90，100mL)。得到8-衍生物46(50mg)，呈黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ4.02(3H，s)，7.38(1H，d，J＝9.1Hz)，7.88(1H，d，J＝8.4Hz)，8.05(1H，d，J＝9.1Hz)，8.12(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，9.62(1H，s)，12.08(1H，s，OH).
实施例20：6-羟基-5-硝基-2-萘甲酸甲酯(47)
Figure A0381893600861
分别将羟基酯化合物15(1.5g；7.42mmol)的乙腈(6mL)溶液和硝酸铈铵(4.47g；8.16mmol)的乙腈(6mL)溶液与二氧化硅(分别为3g和7.5g)一起淤浆化。将这两种浆状物减压干燥约2小时以上。然后将两者合并加入锥形瓶。将混合物剧烈搅拌60分钟，然后加至上述硅胶柱上，使用苯/己烷(10∶90)、苯/己烷(50∶50)、乙醚/己烷(10∶90)、乙醚/己烷(50∶50)和甲醇梯度洗脱，得到5-硝基衍生物47(0.94g)，呈黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ3.99(3H，s)，7.33(1H，d，J＝9.1Hz)，8.10(1H，d，J＝9.1Hz)，8.30(1H，dd，J＝9.2，1.9Hz)，8.53(1H，d，J＝1.8Hz)，8.96(1H，d，J＝9.2Hz)，12.20(1H，brs，OH)；
13C NMRδ52.59，120.60，123.62，127.35，128.13，129.66，130.59，131.71，139.96，160.07，166.34(C＝O)(注：一个4°芳碳被掩盖)；
νmax 3500-3100br vs，1683s，1527s，1304vs，1288s，1203s，1151m，1110m cm-1.
实施例21：6-甲氧基-5-硝基-2-萘甲酸甲酯(48)
Figure A0381893600862
在碳酸钾(2.10g；16.2mmol)和硫酸二甲酯(0.92mL；9.7mmol)存在下，将硝基化合物47(1.0g；4.05mmol)的丙酮(40mL)溶液在回流下加热3小时。加入饱和氯化铵(40mL)，然后用二氯甲烷萃取水层(3×40mL)。合并的萃取液用氨水(25％，30mL)洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到粗产物，滴加入己烷/乙醚并研磨，得到甲基醚化合物48(1.25g)，呈灰白色固体。
实施例22：5-氨基-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯(49)
Figure A0381893600871
按照文献方法(28)制备胺化合物49。氩气保护下，在无水脱气甲醇(10mL)中的硝基化合物48(500mg；1.91mmol)和10％Pd-C(125mg)的混合物内一次性加入无水甲酸铵(555mg；8.81mmol)进行处理。室温下搅拌反应混合物1.5小时。催化剂经Celite硅藻土垫过滤除去，用甲醇洗涤(6×3mL)。蒸发滤液至干，然后用水(10mL)处理剩余物，混合物用二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥。蒸发溶剂至干，所得固体物经快速层析纯化(乙醚/己烷，80∶20)，得到胺化合物49(210mg)，呈黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ3.96(3H，s)，3.99(3H，s)，4.25(2H，br s)，7.28(1H，d，J＝8.9Hz)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，J＝8.9Hz)，7.98(1H，dd，J＝8.9，1.7Hz)，8.52(1H，d，J＝1.7Hz)；
13C NMRδ52.06，56.44，113.63，120.22，120.57，124.19，125.03，125.55，128.22，129.55，131.89，144.44，167.44(C＝O)；
νmax 3474s，3380s，1696s，1617s，1292s，1278s，1221s cm-1.
实施例23：6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯(51)
将6-羟基-2-萘甲酸50(2.0g，0.01mol)溶于丙酮(100mL，含碳酸钾(6.90g，0.0532mol))，然后滴加入硫酸二甲酯(4.0g；5.40mL；0.032mol)。氮气保护下，将反应混合物加热回流2.5小时，期间所有原料将反应完。将反应混合物冷却，然后加入氯化铵(4％；50mL)。用二氯甲烷萃取水层(3×40mL)，合并的有机萃取液用氨水(25％，40mL)洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到甲氧基甲酯化合物51。该粗产物在5％乙酸乙酯/正戊烷(并滴加入二氯甲烷)中研磨，得到白色固体物(2.1g)。
实施例24：2-羟甲基-6-甲氧基萘(52)
Figure A0381893600881
将甲氧基甲酯化合物51(3.14g；14.5mmol)溶于无水乙醚(100mL)并在用冰冷却同时滴加入LiAlH4(14.5mL；14.5mmol；1M THF溶液)处理。加毕，将反应混合物升温至室温并再继续搅拌50分钟。然后用冰冷却反应混合物并依次用乙酸乙酯(5mL)、水(5mL)和过量硫酸钠处理，直至形成干燥固体物。将固体物过滤出并用二氯甲烷洗涤。蒸发滤液至干，高真空干燥后得到醇化合物52(1.95g)，呈淡粉红色晶状固体。
实施例25：2-溴甲基-6-甲氧基-萘(53)
Figure A0381893600882
按照文献方法(29)制备溴化物53。将醇化合物52(1.95g；10.4mmol)部分溶于无水乙醚(150mL)中并用冰/盐/水浴冷却。将PBr3(1.13mL；11.9mmol)的乙醚(20mL)溶液缓慢加至搅拌下的化合物52的溶液中，生成白色悬浮液。将反应混合物搅拌并缓慢升温至室温反应2小时，此时所有固体都溶解。所得溶液用冰冷却并用5％碳酸氢钠处理。将乙醚层分离出并再用5％碳酸氢钠洗涤，硫酸钠干燥。除去溶剂，得到溴化物53(2.05g)，呈白色晶状固体。
实施例26：2-氰基甲基-6-甲氧基-萘(54)
将溴化物53(2.05g；8.2mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，然后依次用溴化四丁基铵(0.53g；1.63mmol)和氰化钠(1.20g；24.5mmol)的水(12mL)溶液处理。反应混合物在50℃下搅拌29小时，然后用乙醚(150mL)稀释。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到固体物(1.61g)，用乙醇重结晶。得到腈化合物54(1.19g)，呈块状物。水层用1体积的1M氢氧化钠和2体积的次氯酸钙(calcium hyochlorite)处理过夜，接着中和以分解过量的氰化钠。
实施例27：2-(1-氰基-1-己-5-烯基)-6-甲氧基-萘(55)
将氢化钠(0.207g；8.62mmol；60％的油悬浮液)一次性加至冰冷却的、搅拌下的腈化合物54(0.85g；4.31mmol)的无水DMF(10mL)溶液。迅速生成红色沉淀。30分钟后，滴加入4-戊烯基溴(0.77g；5.17mmol；0.61mL)，红色亮度减弱。将反应混合物搅拌过夜，并且缓慢升温至室温，15小时后，将澄清橙红色溶液倒入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)中，并置于分液漏斗中振摇。黄色有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂剩下黄色油状物，经快速层析纯化(乙醚/己烷，10∶90)分离，在第三洗脱液得到单烯基化腈化合物55(270mg)，为澄清油状物。
实施例28：2-(6-甲氧基-2-萘基)庚-6-烯酸(56)
将腈化合物55(258mg；0.97mmol)溶于饱和氢氧化钾的乙醇溶液(2mL)中，然后放置过夜16小时，生成稠固体物。加入水(0.43mL)，然后回流下加热所有反应物3小时。将反应混合物冷却，用水(10mL)稀释并用乙醚(5mL)萃取以除去副产物和少量未反应的原料。酸化水层使所需的酸沉淀析出。用乙醚萃取所述酸，萃取液经硫酸钠干燥并除去溶剂。由此得到酸化合物56(67mg)，呈晶状固体。
实施例29：2-(6-甲氧基-2-萘基)庚-6-烯酸甲酯(57)
Figure A0381893600901
将酸化合物56(67mg；0.24mmol)溶于丙酮(5mL)中并用碳酸钾(49mg；0.35mmol)和硫酸二甲酯(32.8mg；0.26mmol；24.6μL)处理。将混合物在回流下加热3小时，冷却，用25％氨水稀释并用乙醚萃取。合并的萃取液经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到甲酯化合物57(66mg)。
实施例30：7-羟基-2-(6-甲氧基-2-萘基)庚酸(58)
Figure A0381893600902
将甲酯化合物57(66mg；0.22mmol)溶于无水THF(1.5mL)中，然后在室温下滴加入9-BBN(0.48mL；0.24mmol；0.5M THF溶液)进行处理。将反应混合物搅拌3小时，然后依次用乙醇(1mL)、6M氢氧化钠(0.3mL)和30％H2O2(0.6mL)处理。反应混合物在50℃下加热1.5小时，然后置于冰箱中过夜。将反应混合物酸化并萃取至乙醚中。乙醚萃取液经硫酸钠干燥并蒸发至干。所得产物混合物经快速层析纯化(乙醚，然后甲醇/二氯甲烷；5∶95-10∶90)分离，得到羟基酸化合物58(16.2mg)，为极性最强的洗脱份，呈白色固体。
1H NMR(CDCl3/d4-MeOH，5∶1)δ1.25-2.24(8H，m)，3.54(2H，t，J＝6.5Hz)，3.65(1H，t，J＝7.6Hz)，3.91(3H，s)，7.12-7.15(2H，m)，7.43(1H，dd，J＝8.5，1.3Hz)，7.68(1H，s)，7.70(1H，d，J＝9.1Hz)；
13C NMRδ25.30，27.15，32.02，35.76，51.52，55.06，61.99，105.43，118.59，126.28，126.37，126.84，128.75，129.03，133.52，134.53，157.33，176.91(C＝O)；
νmax 3500-3200br s，1699s，1605s，1267s，1028s，cm-1.
实施例31：6-甲氧基-8-甲基-2-萘甲酸甲酯(65)
Figure A0381893600911
(a)按照文献方法(30)制备所述醛化合物。在火焰干燥过的圆底烧瓶中、氮气保护下，向搅拌下的4-溴-3-甲基苯甲醚59(10.0g；49.7mmol；7.02mL)的无水THF(130mL)溶液中加入镁屑(4.84g；199mmol)和碘(4.04g；15.9mmol)。将反应混合物在回流下加热4小时，随后冷却至0℃。所得浑浊白色溶液用DMF(15.4mL；199mmol)处理并在0℃下再继续搅拌1.5小时，然后升温至室温。用饱和氯化铵猝灭反应并将产物萃取至乙醚中。合并的萃取液经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到4-甲氧基-2-甲基苯甲醛60(7.23g)，呈黄色油状物。
Figure A0381893600912
(b)以后步骤(步骤b-d)采用对相关方法(31)进行一些修改后的方法进行。向搅拌下的醛化合物60(1.50g；10.0mmol)和琥珀酸二甲酯(1.49mL；11.4mmol)的甲醇(26mL)溶液中加入甲醇钠溶液(3.3mL；10.5mmol；3.2M甲醇溶液)。将反应混合物在回流下加热2小时，然后冷却至室温。减压下将反应物体积减至一半，将剩余溶液用冰冷却，用6M盐酸酸化，然后用水(100mL)稀释。将产物萃取至氯仿(200mL)中，萃取液经硫酸镁干燥并蒸发，得到橙色油状物。经快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷，25∶75)，得到单酯化合物(419mg)，为粘稠油状物。将该油状物溶于丙酮(15mL)中用无水碳酸钾(543mg；3.93mmol)和硫酸二甲酯(373μL；3.93mmol)处理。将全部混合物在回流下加热2.5小时，然后冷却至室温，用饱和氯化铵溶液猝灭。将产物萃取至至二氯甲烷(3×50mL)中，合并的萃取液经25％氨水洗涤并经硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到二酯化合物61(485mg)，呈黄色油状物。该产物不经纯化直接用于下一步骤。
(c)将二酯化合物61(321mg；1.15mmol)溶于乙酸乙酯中，然后在10％Pd-C(75mg)存在下，在Parr中压氢化器中在60psi压力下氢化20小时。反应混合物经Celite硅藻土过滤并蒸发至干，得到饱和二酯化合物62(177mg)，为淡黄色油状物。该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
(d)将饱和的二酯化合物62(155mg；0.55mmol)的甲磺酸(10mL)溶液在回流下加热2小时。将反应物倾至冰/水中(50mL)使其猝灭，产物萃取至氯仿(100mL)。萃取液经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到酮酯化合物63和酮酸的混合物(146mg)。如前所述(步骤b)，将混合物在沸腾的丙酮(6mL)中用硫酸二甲酯(150μL；1.55mmol)和碳酸钾(214mg；1.55mmol)处理。经后处理得到棕色油状物，然后将该油状物经快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷，50∶50)，得到酮酯化合物63(144mg)，为无色粘稠油状物。
Figure A0381893600923
(e)以下步骤(步骤e和f)涉及羰基去除以及A-环的芳构化。已有相关方法的报道(32)。在0℃下3小时内，用硼氢化钠(20mg)的甲醇(10mL)溶液处理酮酯化合物63(144mg；0.58mmol)。用饱和氯化铵溶液猝灭反应，产物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。蒸发溶剂剩下所述羟基酸(85mg)，为无色油状物。在一些对甲苯磺酸晶体存在下，将所述羟基酸在甲苯(3mL)中加热回流4小时。然后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到1，2-二氢萘甲酸酯化合物64(40mg)，为淡黄色油状物，该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
(f)在DDQ(30mg；0.17mmol)存在下，将二氢萘甲酸酯化合物64(40mg；0.17mmol)在甲苯(4.8mL)中加热回流14小时。反应混合物在水和乙酸乙酯间分配，有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂剩下深棕色油状物，经快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷，33∶67)，得到萘甲酸酯化合物65(18.3mg)，呈固体。
1H NMR(d4-MeOH)δ2.61(3H，2)，3.88(3H，s)，3.93(3H，s)，7.00(1H，br s)，7.05(1H，br s)，7.72(1H，d，J＝12.9Hz)，7.91(1H，dd，J＝12.9，2.5Hz)，8.56(1H，s)；
13C NMRδ19.03，52.52，55.73，105.12，121.19，126.38，127.88，128.64.
生物实验
6-羟基-2-萘磺酸(化合物24)购自Merck公司。6，7-二羟基萘磺酸钠(化合物6)也是商业途径获得。6，7-二羟基萘-2-磺酸(化合物6)(目录编号：21，896-0)、S-(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸(化合物8)(目录编号：25，478-5)、2，6-萘二磺酸(化合物24)(目录编号：N60-5)和6-羟基-2-萘甲酸(化合物9)(目录编号：46，915-7)得自Aldrich。
体外测定MIF拮抗作用
在生物测定中运用MIF-诱导人皮肤成纤维细胞增殖来研究各化合物的活性。将S112人皮肤成纤维细胞在RPMI/10％胎牛血清(FCS)中繁殖。试验前，将细胞以105细胞/mL的浓度接种在RPMI/0.1％BSA中，持续18小时。在0时间点，用RPMI/10％FCS替换培养基并给予处理。使用重组人巨噬细胞移动抑制因子(MIF)50ng/ml(1.353×10-9M)和/或以与MIF浓度摩尔比为1-1000的化合物处理细胞。在一些实验中，在0时间点前-30分钟时间点，化合物与MIF一起加入。在时间点30小时，使用1μCi3H-胸苷脉冲(pulsed)作用于细胞。在试验开始后的48小时时间点，用半自动细胞收集器收获细胞。通过液体闪烁计数来测定放射性结合DNA，结果以3H-胸苷掺入表示。未处理的细胞增殖以100％表示，MIF和各化合物的作用以相对％表示。
6，7-二甲氧基-2-萘甲酸4和6-羟基-2-萘磺酸5的结果分别如图1和图2所示。这些化合物对MIF-诱导的增殖抑制作用与它们作为MIF细胞因子或生物活性抑制剂相符。
体外测定MIF拮抗作用的另一种方法
在生物测定中运用人皮肤成纤维细胞的MIF-依赖性激活来研究各化合物的活性。Sampey等已表明细胞因子白介素1(IL-1)对环氧合酶-2(COX-2)表达的诱导依赖于MIF的存在，即可使用特殊的抗-MIF单克隆抗体来防止(33)这种诱导。因此IL-1-诱导COX-2表达为MIF-依赖性事件(event)。
将S112人皮肤成纤维细胞在RPMI/10％胎牛血清(FCS)中繁殖。试验前，将细胞以105细胞/mL的浓度接种在RPMI/0.1％BSA中，持续18小时。用重组人IL-1(0.1ng/ml)处理细胞并用1-100μm浓度的各种化合物处理。6小时后，收集细胞并经透化流式细胞仪测定细胞内COX-2蛋白。细胞用0.1％皂苷透化处理，随后用小鼠抗-人COX-2单克隆抗体标记，并将绵羊-抗-小鼠F(ab)2片断用荧光素(fluoroscein)异硫氰酸盐标记。使用流式细胞器测定细胞荧光。每次解读计数至少5000事件，每次重复进行两次，结果以减去阴性对照-标记的细胞荧光后的平均荧光强度(MFI)表示。
从IL-1-处理的细胞MFI中减去IL-1+化合物-处理的细胞MFI来确定各种化合物的作用，并以％抑制率表示。
结果如下表1所示。在每种情况中，IL-1-诱导的COX-2表达的％抑制率用平均值、或平均值±SEM表示，其中结果得自多重试验。
结果表明这些化合物一般对IL-1-诱导的COX2表达具有很强的抑制效果，始终具有显著的MIF-抑制效果。
表1
化合物 效果 浓度   实验编号
65     50.40％     50uM     1
7     32.70％     1uM     1
10     27.70％     50uM     1
6     24.4+/-6.4％     100uM     2
6     25.7+/-3.6％     50uM     11
6     21.30％     25uM     1
6     22.4+/-5.4％     10uM     5
6     16.4+/-3.2％     1uM     5
14     24.1+/-17.1％     50uM     2
43     24.10％     50uM     1
15     17.30％     1uM     1
11     13.60％     25uM     1
39     13.30％     50uM     1
2     11.60％     0.1uM     1
22     11.60％     50uM     1
44     9.80％     50uM     1
46     9.30％     50uM     1
40     8.50％     50uM     1
24     8.20％     1uM     1
23     8.0+/-6.8％     10uM     2
28     7.80％     25uM     1
19     7.70％     10uM     1
9     7.50％     1uM     1
33     5.30％     50uM     1
4     2.7％     1uM     1
图3显示6，7-二羟基萘-2-磺酸(化合物6)的剂量反应曲线。如上讨论，测试该化合物在0.01μM、0.1μM、1.0μM、10μM和50μM浓度时对IL-1诱导的COX-2表达的抑制作用。观察到剂量-依赖性的抑制IL-1诱导的COX-2表达，化合物6始终对MIF细胞因子或生物活性具有抑制作用。
糖皮质激素对MIF拮抗作用的影响
在糖皮质激素存在下，体外测定MIF拮抗作用。
使用6，7-二羟基萘-2-磺酸(化合物6)(6)(50μM)(栏1)、地塞米松(10-9M)(栏2)或地塞米松(10-9M)和6，7-二羟基萘-2-磺酸(50μm)的组合(栏3)重复进行上述分析IL-1诱导的COX-2表达的另一种体外试验方法。结果如表2和图4所示。化合物6的浓度以及地塞米松导致IL1-诱导的COX-2的抑制有效性提高，这与化合物6对MIF细胞因子或生物活性的作用相符。
表2
    试验   化合物     ％抑制率
    1   6，7-二羟基萘-2-磺酸     38.0
    2   地塞米松     63.8
    3   6，7-二羟基萘-2-磺酸和地塞米松     83.3
体内测定MIF拮抗作用
在大鼠佐剂-诱发的类风湿性关节炎的关节炎(AIA)模型中研究个化合物的活性。已证实该模型依赖于MIF(34)。使用雄性Sprague-Dawley大鼠(150±20g)。经皮注射150μ10mg/ml热灭活的Mycobacterium tuberculosis(Difco，Detroit，MI)的角鲨烷悬浮液至尾底部诱发佐剂关节炎。将化合物以1.0mg/kg体重的剂量，1天1次，每天经腹膜内注射给予(治疗)。将同样体积的溶媒注射至对照动物(对照)。按以下对佐剂关节炎的关节炎进行临床评价：
i)关节指标/计分：每只爪给定计分为0(观察不到红斑或肿胀)至4(严重肿胀和红斑)。对所有4只爪计分，每次实验可能得到的最高计分为16(34)。
ii)滑液细胞数目：除掉覆在关节上面的皮肤使其暴露，使用26号针和注射器，进行针关节穿刺术，并经闭式针用2ml盐水灌洗得到关节腔细胞。将两个踝关节灌洗得到的细胞混合，用盐水洗涤(300g，5分钟)，用血细胞计数器(Improved Nebauer，Weber，UK)计数(34)。
6，7-二甲氧基-2-萘甲酸(化合物2)有关i)和ii)的结果分别如图5和图6所示。化合物给予后对关节炎严重性产生显著的抑制作用，这与对MIF细胞因子或生物活性的抑制作用相符。
体内测定MIF拮抗作用的另一种方法
在鼠内毒素休克模型中研究6，7-二羟基萘-3-磺酸(化合物6)的活性。以前表明该模型依赖于MIF(35)。在用抗-MIF抗体治疗的动物中观察到内毒素毒效降低(35)。能够对MIF细胞因子或生物作用具抑制作用的物质预期可产生例如白介素1或白介素6的细胞因子血清水平的降低。经腹膜内注射脂多糖(LPS)(15mg/kg)盐水(400μL)溶液诱发内毒素血症(Endotoxaemia)。经腹膜内注射LPS前24小时、12小时和1小时，将单纯盐水溶液(对照)、盐水溶液和LPS、或LPS和剂量为15mg/kg体重的6，7-二羟基萘-2-磺酸(化合物6)经腹膜内注射给予治疗小鼠。1.5小时或6小时后，使小鼠吸入CO2而人道处死，然后将颈部移位。从死亡前经心穿刺获得的血液中取得血清，用于经ELISA测定包括白介素1(IL-1)和白介素6(IL-6)在内的细胞因子。先前已表明IL-1和IL-6的生成依赖于MIF(36)。图7显示LPS单独给予或与6，7-二羟基萘-2-磺酸联合给予时的血清IL-1(ng/ml)的分析结果。图8显示LPS单独给予或与6，7-二羟基萘-2-磺酸(化合物6)联合给予时的血清IL-6(ng/ml)的分析结果。
在处于如上所述通过经腹膜内注射15mg/kg LPS诱发内毒素休克的动物中，在各种条件下进一步测试化合物的作用。在每例中，以15mg/kg的剂量经腹膜内注射给予化合物。在各种给药方案中，化合物给予均与血清细胞因子浓度下降有关。这些数据，如表3所示，表明式(I)化合物为MIF生物或细胞因子活性的活性抑制剂。
表3
化合物   治疗方案*   结果   对照   LPS   LPS+化合物    抑制
  23    -16h   血清IL-1(ng/ml)   12±5   105±29   58±13     Y
  6    -18h   血清TNF(pg/ml)   4263±1399   6664±1124   3970±2565     Y
  24    -24h，-1h   血清IL-6(ng/ml)   776±449   144±18     Y
  6    -24h，-1h   血清IL-6(ng/ml)   199±41   150±19     Y
  6    -24h，-12h，-1h   血清IL-1(ng/ml)   184±87   257±70     Y
  6    -24h，-1h   血清IL-6(ng/ml)   142±6   104±11     Y
*时间是指LPS给予前的时间点，化合物在该时间点给予。所有治疗中均经腹膜内注射给药。
体外毒性试验
式(I)化合物的细胞毒性低。在体外测定式(I)化合物的毒性以评价细胞毒性。将人皮肤成纤维细胞细胞系(S112)细胞暴露在溶媒(对照)、或在溶媒中的式(I)化合物(50μM)中。使用流式细胞仪检测细胞表面膜联蛋白V结合并用碘化丙锭染色来分析细胞凋亡，从而评价毒性。每个实验中分析至少5000个事件。细胞对膜联蛋白V和碘化丙锭均显阳性，指示为凋亡细胞；细胞对膜联蛋白V和碘化丙锭均显阴性，指示为活细胞。结果以具有这些标签中的每一种的细胞百分率(％)表示。没有式(I)化合物诱导的细胞凋亡水平高于对照。多个式(I)化合物的结果如图9所示。
表4图9中的主要测试化合物
    化合物     名称
    6     6，7-二羟基萘-2-磺酸
    2     6，7-二甲氧基萘
    4     6，7-二甲氧基-2-萘甲酸
    1     6，7-二羟基萘
    8     (S)-(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸
    9     6-羟基-2-萘甲酸
体外测定MIF拮抗作用：T细胞活化
在自身免疫性疾病和慢性炎性疾病的发生过程中，T淋巴细胞响应的激活为关键事件。已知体外、体内的T淋巴细胞活化取决于生物活性的MIF的存在。例如，已表明给予直接抗MIF的特殊单克隆抗体，可抑制体外T细胞活化的发生和体内的皮肤迟发型超敏反应(37)(7)。在体外，化合物对MIF细胞因子和生物活性的抑制为T细胞活化的抑制，这个论证作为这些化合物提供的MIF生物和功能的拮抗作用的支持将为本领域技术人员所理解。
C57BL6/J雄性小鼠，7-10周大，经皮下注射溶于20μL盐水、用200μL弗氏完全佐剂(FCA)乳化的200μg甲基化的牛血清白蛋白(mBSA)免疫。七(7)天后，通过皮下注射100μg mBSA的10μL盐水溶液和100μL FCA使小鼠获得加强免疫。再经七(7)天后，处死小鼠，并将无菌条件下收集的脾置于Hanks缓冲盐溶液(HBSS)中。在培养皿中，使用26号针和2mL注射器用DMEM冲洗器官，制备单细胞悬浮液。将得到的细胞悬浮液离心5-7分钟，然后弃去上清液。在37℃水浴中，采用含有0.579％NH4Cl、0.000037％EDTA和0.1％NaHCO3的溶液溶解红细胞。然后将试管加满DMEM并离心5-7分钟。然后，将含有细胞的片状沉淀物以1×106细胞/mL的浓度再悬浮在含5％胎牛血清(FCS)和0.05％2-巯基-乙醇的DMEM中，并以1×105细胞/孔的浓度置于96-孔塑料组织培养板中。加入测试物质(化合物或溶媒)并在37℃、5％CO2培养箱中孵育1小时。随后以10-50μg/ml加入特异性刺激抗原mBSA并在37℃、5％CO2培养箱中将板孵育30小时。然后以0.5μCi/孔的浓度加入氚标记的3H-胸苷并再孵育18小时。在Packard细胞收集器上收获细胞，并将收获的物质加至750μl/管闪烁液中。在Wallacβ-发射计数器上读取闪烁计数。将3H-胸苷结合至DNA上是一种测定细胞增殖的方法，并因此测定抗原-特异性T细胞活化。
如图10所示，在50μg/ml的特异性敏化抗原mBSA存在下，T细胞增殖显著提高。以递增浓度加入化合物23，对抗原-特异性T细胞活化显示出剂量-依赖性和统计学意义的抑制作用。在图10中，*表示统计学意义的结果(*p＜0.05，**p＜0.01)。
使用Prism_软件计算与只用溶媒处理的细胞比较的抑制T细胞活化50％的浓度(EC50)。
运用该试验还测试了更多化合物抑制抗原-特异性T细胞活化的能力，作为抑制MIF细胞因子或生物活性的标志。表5列出了该试验中各化合物的EC50，mBSA使用的浓度为50μg/ml或10μg/ml。
表5
       mBSA50μg/ml      mBSA10μg/ml
化合物  EC50(μM) 试验编号    EC50(μM) 试验编号
14     0.12     1     10.20     1
35     0.22     1     8.89     1
33     0.54     1     12.50     1
19     0.95     1     10.84     1
28     1.18     1     6.40     1
11     3.34     1     0.02     1
40     8.90     1     2.57     1
49     11.91     1     1.01     1
10     16.67     1     10     1
65     17.97     1     未作
15     21.47     3     51.74     1
58     22.26     1     未作
46     28.07     1     未作
45     32.35     1     14.76     1
43     41.49     1     1.85     1
4     49.54     3     14.84     2
2     51.97     3     18.14     1
9     87.71     3     72.24     1
39     89.77     1     49.27     1
6     104.40     4     21.76     2
23     ＞100     3     ＞100     1
5     ＞100     3     2.39     1
8     ＞100     3     57.67     1
22     ＞100     1     3.5     1
44     ＞100     1     12.72     1
47     ＞100     1     13.13     1
体内测定MIF拮抗作用：抗原诱发的关节炎
类风湿性关节炎是一种常见、严重、慢性影响滑膜关节的炎性疾病，其病因未知。类风湿性关节炎是一种最常见的自身免疫性疾病或慢性炎性疾病，可视作其他少见的自身免疫性疾病和慢性炎性疾病的典型。在几种类风湿性关节炎动物模型中，通过其中单克隆抗-MIF抗体的MIF拮抗作用对疾病产生显著抑制作用的研究，已证实MIF为重要的递质(38)、(34)、(8)。在显示MIF为重要因素的类风湿性关节炎动物模型中包括鼠抗原-诱发的关节炎(8)。抑制MIF细胞因子或生物活性的化合物可预期在体内抑制鼠抗原-诱发的关节炎的发展。
在小鼠中用抗原-诱发关节炎。C57BL6/J雄性小鼠，7-10周大，在0天，皮下注射用200μL弗氏完全佐剂(FCA)乳化的200μg甲基化的BSA(mBSA)至胁皮肤内免疫。以15mg/kg体重的剂量每24小时1次，经腹膜内注射给予化合物5治疗小鼠。七天后，经皮注射至尾底部使小鼠获得100μg mBSA和100μL FCA。再经14天后，将30μgmBSA的10μL灭菌盐水溶液经关节腔注射至左膝诱发关节炎，而右膝只注射灭菌盐水。
首次免疫后28天，组织学分析关节炎。将膝关节切开并固定在10％缓冲福尔马林溶液中7天。固定的组织用15％乙二胺四乙酸(EDTA)脱钙3周，脱水并埋入石蜡中。将膝关节的矢状切面(5μm)用番红-O染色并用固绿/铁苏木精复染。组织切片通过4个参数从0至3计分：滑膜炎定义为包括血管翳结构在内的滑膜多细胞结构。关节腔渗出液确定为分散或聚集在关节腔内的白细胞。软骨降解定义为番红-O染色的关节软骨损失(0＝完全染色的软骨，3＝完全没有染色的软骨)。骨损伤定义为血管翳侵入软骨下骨组织的范围和深度。根据这4个参数的和可产生总分(最高为12)。
用化合物23治疗小鼠的结果如图11所示。在图11a中，溶媒和化合物治疗动物的总关节炎计分以图表示。可见总关节炎计分为临床意义的降低。在图11b中，关节炎的各参数以图表示。可在用化合物23治疗的动物中发现关节炎的所有单个参数的严重度呈现临床意义的降低。
体内测定MIF拮抗作用：离体T细胞活化
由于MIF在T细胞活化中很重要，能抑制MIF细胞因子或生物活性的化合物可预期对T细胞反应性产生抑制作用。体内给予该类化合物可预期对T细胞反应性产生影响，即便T细胞已不再暴露在所述化合物中，即在体内用MIF拮抗剂化合物处理后，离体研究T细胞。为测定离体抗原-特异性T细胞活化，将脾从具有用鼠抗原诱发的关节炎的小鼠中切除，所述关节炎如上用mBSA在首次免疫后第28天诱发产生，并在含有5％FCS和0.05％2-巯基乙醇的DMEM中制备单细胞悬浮液。在或没有mBSA(0.1，1.0，10μg/mL)存在下，一式三份以1×105细胞/200μL的浓度在96-孔板中培养48小时(37℃，5％CO2)。在最后18小时中，通过测定3H-胸苷结合测定T细胞增殖响应。将细胞收获并用Wallac 1409液体闪烁计数器测定其放射性结合至DNA上。计算每三份培养物的平均值。每次试验包含至少3只单独的动物并且得到的结果以平均值±SEM(每次试验的动物组)表示。采用从溶媒-处理的动物细胞的3H-胸苷结合中减去化合物-处理的动物细胞的3H-胸苷结合的结果来计算T细胞增殖的抑制率％。
表6显示采用得自体内给予化合物4的小鼠的脾T细胞所获得的结果。所述化合物对离体脾T细胞增殖产生抑制作用。
表6
  化合物   ％抑制率     [mBSA](μg/mL)   试验编号
  4   18％     10   1
体外测定MIF拮抗作用：用重组MIF诱导皮肤成纤维细胞增殖
本领域技术人员熟知MIF能诱导包括源自类风湿性关节炎患者的细胞的多种类型细胞的增殖(39)。也已经证实单克隆抗-MIF抗体的MIF拮抗作用可在体外抑制细胞增殖。能够抑制MIF细胞因子或生物功能的化合物可预期抑制MIF的增殖作用。
采用MIF-诱导人皮肤成纤维细胞增殖，经生物测定法研究化合物5的活性。将S112人皮肤成纤维细胞在RPMI/10％胎牛血清(FCS)中繁殖。试验前，将细胞以105细胞/mL的浓度接种在RPMI/0.1％BSA中，连续18小时。在0时间点，用RPMI/10％FCS替换培养基并给予处理。使用重组人巨噬细胞移动抑制因子(MIF)50ng/ml和/或以与MIF浓度摩尔比为1-1000的化合物5处理细胞。在时间点30小时后，使用1μCi/孔的3H-胸苷脉冲(pulsed)作用于细胞。在试验开始后的48小时时间点，用半自动细胞收集器收获细胞。通过液体闪烁计数来测定放射性结合DNA，结果以3H-胸苷结合表示。
图12图示化合物6(0.013μm-1.3μm)对用重组人MIF处理的S112细胞增殖的影响。观察到显著的抑制作用。提供的数据为6个独立试验中的平均值±SEM。
在表7中，多个化合物的抑制作用以与溶媒加rhMIF-处理的细胞增殖比较的增殖的％抑制率来表示。
表7
    化合物     ％抑制率    浓度(μM)     实验编号
    1     47％     0.13     11
    6     47％     0.13     7
    7     41％     0.13     3
    8     36％     0.13     6
    4     24％     0.013     6
    24     18％     0.013     7
    8     4％     0.013     6
体外测定MIF拮抗作用：抑制腹膜巨噬细胞细胞因子的产生
已知MIF是对例如细菌内毒素脂多糖(LPS)的毒素的先天免疫反应的参入者。如上所示，MIF拮抗剂可在体内抑制内毒素-诱导的巨噬细胞细胞因子的产生。能够抑制MIF细胞因子或生物功能的化合物可预期在响应LPS中抑制巨噬细胞细胞因子产生的激活。
将2ml巯基乙酸盐(酯)经腹膜内注射至C57BL6/J雄性小鼠。五(5)天后，通过灌洗用3ml冷Hanks缓冲盐溶液麻醉的小鼠的腹膜，收集腹膜巨噬细胞。将几只小鼠的细胞混合，洗涤并再悬浮在用5％FCS补料的DMEM中。将细胞以1×105细胞/孔的浓度置于96孔塑料组织培养板上。在37℃、5％CO2培养箱中，用化合物或溶媒处理细胞1小时。然后将细胞用LPS(10ng/ml)处理并孵育24小时。24小时后，仔细从各孔中移取50μL上清液并转移至ELISA板上。采用ELISA测定白介素1(IL-1)浓度。与只用溶媒处理的细胞比较、抑制LPS-诱导的细胞因子释放50％的化合物浓度(EC50)采用Prism_软件计算。图13和表8提供了该试验中测试的化合物6的数据。
在图13中图示化合物6的剂量反应实验结果。这是两个独立实验的代表。在用化合物6处理的细胞中观察到显著并有统计学意义的巨噬细胞IL-1释放抑制(*p＜0.02)。
在表8中，提供化合物6在类似实验中的EC50数据。这些结果与化合物6对MIF生物和细胞因子活性的抑制作用是一致的。
表8
  化合物   EC50(μM) [LPS](μM) 实验编号     P值
  6   27.04 10 2     ＜0.02
体外测定MIF拮抗作用：抑制腹膜巨噬细胞一氧化氮释放
MIF能诱导或促进各种促炎和/或破坏性分子的表达和释放。在巨噬细胞的情况，除促进细胞因子释放外，MIF还能促进一氧化氮(NO)的释放(40)。能抑制MIF细胞因子或生物功能的化合物可预期抑制巨噬细胞激活NO产生。
将2ml巯基乙酸盐(酯)经腹膜内注射至C57BL6/J雄性小鼠。五(5)天后，通过灌洗用3ml冷Hanks缓冲盐溶液麻醉的小鼠的腹膜，收集腹膜巨噬细胞。将几只小鼠的细胞混合，洗涤并再悬浮在用5％FCS补料的DMEM中。将细胞以1×105细胞/孔的浓度置于96孔塑料组织培养板上。在37℃、5％CO2培养箱中，用化合物或溶媒处理细胞1小时。然后将细胞用LPS(10ng/ml)或重组人干扰素-γ(10单位/mL)处理并孵育24小时。24小时后，仔细从各孔中移取50μL上清液并转移至ELISA板上。运用Greiss测定法测定培养物上清液中的亚硝酸盐浓度(41)。结果以与用溶媒-处理的细胞比较的用化合物-处理的细胞培养物上清液中的亚硝酸盐浓度的抑制率％表示。
表9显示了该试验中测试的化合物2的结果。在用化合物2处理的细胞的上清液中观察到显著并有统计学意义的亚硝酸盐浓度降低。这些数据与化合物2对MIF细胞因子和生物活性产生的抑制作用相符。
表9：鼠腹膜巨噬细胞一氧化氮产生的抑制
    化合物   浓度(μM)     ％亚硝酸盐浓度抑制率(以对照计算)     P值
    2     25μM     5.8+/-1.6％
    50μM     8.5+/-2.1％     P＜0.01
    100μM     13.6+/-0.8％     P＜0.001
参考文献
(1)David，J，体外迟发型超敏反应：其由淋巴细胞-抗原相互作用形成的无细胞物质介导。Proceedings of the National Academy ofSciences USA，1966；56：72-77。
(2)Weiser，WY，Temple PA，Witek-Gianotti J S，Remold HG，ClarkSC，Davis JR，分子克隆编码人巨噬细胞移动抑制因子的cDNA，Proceedings of the National Academy of Sciences USA，1989；86：7522-7526。
(3)Leech M，Metz CN，Smith M，Weedon H，Holdsworth SR，BucalaR，等。在类风湿性关节炎中的巨噬细胞移动抑制因子(MIF)：促炎功能及糖皮质激素调节的证据。Arthritis & Rheumatism 1999；42：1601-1608。
(4)Morand EF，Bucala R，Leech M.巨噬细胞移动抑制因子(MIF)：出现的一个类风湿性关节炎的治疗靶。Arthritis & Rheumatism2003；48：291-299。
(5)Calandra T，Bernhagen J，Metz CN，Spiegel LA，Bacher M，Donnelly T，等。作为糖皮质激素-诱导的细胞因子产生调制器的MIF。Nature 1995；377：68-71。
(6)Donnelly SC，Haslett C，Reid PT，Grant IS，Wallace WAH，MetzCN，I.在急性呼吸窘迫综合征中的巨噬细胞移动抑制因子的调节作用。Nature Medicine 1997；3：320-323。
(7)Bacher M，Metz CN，Calandra T，Mayer K，Chesney J，Lohoff M，等。巨噬细胞移动抑制因子在T-细胞活化中的重要调节作用。
Proceedings of the National Academy of Sciences USA 1996；3：7849-7854。
(8)Santos LL，Hall P，Metz CN，Bucala R，Morand EF.巨噬细胞移动抑制因子(MIF)在鼠抗原-诱发的关节炎中的作用：与糖皮质激素相互作用。Clin.Exp.Immunol.2001；123：309-314。
(9)Leech M，Santos LL，Metz C，Holdsworth SR，Bucala R，MorandEF.在大鼠佐剂关节炎中内源性糖皮质激素对巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的控制。Arthritis & Rheumatism 2000；43：827-833。
(10)Bucala R.重新发现的MIF：免疫反应的细胞因子、垂体激素和糖皮质激素-诱导的调制器。FASEB.J.1996；10：1607-1613。
(11)Sabroe I，Pease JE，Williams TJ.哮喘和MIF：先天Th1和Th2。Clin Exp Allergy 2000；30(9)：1194-6。
(12)Tetrahedron，1998 54(35)，10493-10511。
(13)Chem.Commun.，1997，16，1573-1574。
(14)J.Med.Chem.，1997，40，1186-1194。
(15)Swantek JL，Cobb MH，Geppert TD.需要Jun N-末端激酶/应力激活蛋白激酶(JNK/SAPK)用于α-肿瘤坏死因子(TNF)翻译的脂多糖刺激：糖皮质激素通过阻断JNK/SAPK抑制TNF翻译。Molecular andCellular Biology 1997；17：6274-6282。
(16)Rogatsky I，Logan SK，Garabedian MJ.c-Jun N-末端激酶对糖皮质激素受体转录激活的拮抗作用。Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1998；95：2050-2055。
(17)Kassel O，Sancono A，Kratzschmar J，Kreft B，Stassen M，CatoAC.糖皮质激素通过增强MKP-1表达和减少MKP-1降解来抑制MAP激酶。Embo J 2001；20(24)：7108-16。
(18)Mitchell，RA，Metz CN，Peng T，Bucala R.巨噬细胞移动抑制因子(MIF)持续激活的促细胞分裂剂激活蛋白激酶(MAPK)和胞质磷脂酶A2。在细胞增殖和糖皮质激素作用中的调节作用。Journal ofBiological，Chemistry，1999；274：18100-18106。
(19)Cory，R.P.；Becker，R.R.；Rosenbluth，R.；Isenberg，I.J.Am.Chem.Soc.，1968，90，1643。
(20)B_ckstr_m，R.；Pystynen，J.；Lotta，T.；Ovaska，M.；Taskinen，J.WO 0222551。
(21)Connor，D.T.；Cetenko，W.A.；Mullican，M.D.；Sorenson，R.J.；Unangst，P.C.；Weikert，R.J.；Adolphson，R.L.；Kennedy，J.A.；Thueson，D.O.；Wright，C.D.；Conroy，M.C.J.Med.Chem.，1992，35，958。
(22)Newman，M.S.；Karnes，H.A.，J.Org.Chem.，1966，31，3980。
(23)Hovorka，M.； R.；Gunterova，J.；Tichy，M.；Závada，J.Tetrahedron，1992，48，9503。
(24)Wehrmeister，H.L.J.Org.Chem.，1961，26，3821。
(25)Saá，J.M.；Martorell，G.；García-Raso，A.J.Org.Chem.，1992，57，678。
(26)Cabri，W.；De Bernardinis，S.；Francalanci，F.；Penco，S.J.Org.Chem.，1990，55，350。
(27)Chawla，H.M.；Mittal，R.S.Synthesis，1985，70。
(28)Ram，S.；Ehrenkaufer，R.E.Tetrahedron Lett.，1984，25，3415。
(29)Wang，J.-Q.；Weyand，E.H.；Harvey，R.G.J.Org.Chem.，2002，67，6216。
(30)Tang，X.；Soloshonok，V.A.；Hruby，V.J.Tetrahedron Asymm.，2000，11，2917。
(31)Weinstock，J.；Gaitanopoulos，D.E.；Oh，H.-J.；Pfeiffer，F.R.；Karash，C.B.；Venslavsky，J.W.；Sarau，H.M.；Flaim，K.E.；Hieble，J.P.；Kaiser，C.J.Med.Chem.，1986，29，1615。
(32)Akpuaka，M.U.；Beddoes，R.L.；Bruce，J.M.；Fitzjohn，S.；Mills，O.S.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1982，686。
(33)Sampey A，V，Hall P，Bucala R，Morand EF，类风湿性滑膜细胞的巨噬细胞移动抑制因子(MIF)激活，Arthritis & Rheumatism；1999；44：S283。
(34)Leech M，Metz CN，Santos LL，Peng T，Holdworth SR，Bucala R，等，在大鼠佐剂关节炎的发展中涉及巨噬细胞移动抑制因子，Arthritis& Rheumatism 1998；41：910-917。
(35)Bernhagen，J，Calandra T，Mitchell RA，Martin SB，Tracey KJ，Voelter W，等。MIF为垂体来源的加剧致命性内毒素血症的细胞因子。Nature 1993；365：756-759。
(36)Bozza M，Satoskar AB，Lin G，Lu B，Humbles AA，Gerard C，等，移动抑制因子基因的靶破坏揭示其在脓毒病中的关键作用。Journalof Experimental Medicine 1999；189：341-346。
(37)Bernhagen J，Bacher M，Calandra T，Metz CN，Doty SB，Donnelly T，等。巨噬细胞移动抑制因子在结核菌素迟发型超敏反应中的重要作用。Journal of Experimental Medicine 1996；183：277-282。
(38)Mikulowska A，Metz CN，Bucala R，Holmdahl R.在II型胶原蛋白-诱发的小鼠关节炎的发病机理中涉及巨噬细胞移动抑制因子。Journal of Immunology 1997；158：5514-5517。
(39)Lacey DC，Sampey AV，Mitchell R，Bucala R，Santos L，LeechM，等。通过巨噬细胞移动抑制因子(MIF)控制成纤维-样滑膜细胞增殖。Arthritis & Rheumatism 2003；48：103-9。
(40)Juttner S，Bernhagen J，Metz CN，Rollinghoff M，Bucala R，Gessner A.主要通过巨噬细胞移动抑制因子诱导杀死利什曼虫(Leishmania)：依靠反应性氮中间体和内源性TNF。J.Immunol.1998：161：2383-2390。
(41)Santos LL，Morand EF，Holdsworth SR.通过一氧化氮合酶抑制剂N-亚氨基乙基-L-鸟氨酸可诱导一氧化氮抑制佐剂关节炎和滑膜巨噬细胞。Inflammation 1997；21：299-311。

Claims (41)

1.一种抑制MIF细胞因子或生物活性的方法，所述方法包括使MIF与细胞因子或生物活性抑制有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药接触，
其中
Y为O、NR9或S(O)q；
R1选自氢、C1-6烷基、-(CR10R10′)n卤基、-(CR10R10′)nOR11、-(CR10R10′)n-SR11、-(CR10R10′)n-N(R12)2、-(CR10R10′)nS(O)R11、-(CR10R10′)nS(O)2R11、-(CR10R10′)n-S(O)3R11、-(CR10R10′)nC(O)R13、-(CR10R10′)n-C(＝NR14)R15或-(CR10R10′)nR16；
R2选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、-(CR10R10′)mOR17、-(CR10R10′)mSR17、-(CR10R10′)mNR18R19、(CR10R10′)mS(O)R20、-(CR10R10′)mS(O)2R20、-(CR10R10′)mC(O)R20、-(CR10R10′)mC(S)R20、-(CR10R10′)mC(＝NR11)R15或-(CR10R10′)mR16；
R3、R4和R5独立选自氢、C1-3烷基、-(CR10R10′)nN(R14)2、-(CR10R10′)nOR14、-(CR10R10′)nSR14或-(CR10R10′)n卤基；
R6选自氢、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)N(R9)2-、-C(S)N(R9)2-、-(CR10R10′)nR21，或R6Y和R5一起可形成-X-(CH2)t-Z-，其中X和Z可独立选自O、S或NR14；
R7和R8独立选自氢、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基或-(CR10R10′)nR22；
R9各自独立选自氢或C1-6烷基；
R10和R10′各自独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、OR11、SR11、C1-3烷氧基、CO2R14、N(R14)2、-CN、NO2、芳基或杂环基；
R11为氢或C1-6烷基；
R12各自独立选自氢、C1-6烷基、NH-C(＝NR14)R15、C(O)R14或C(S)R14；
R13为氢、C1-6烷基、OR14、SR14或N(R14)2；
R14各自独立选自氢或C1-3烷基；
R15为C1-6烷基、NH2、NH(C1-3烷基)或N(C1-3烷基)2、OR23或SR23；
R16为羟基、C1-3烷氧基、SH、SC1-3烷基、卤基、C(O)R31、C(R24)3、CN、芳基或杂环基；
R17选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、(CR26R26′)sR27、C(O)R25、CO2R25、C(S)R25、C(S)OR25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23或[糖]r；
R18和R19独立选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、(CR26R26′)sR27、C(O)R25、C(S)R25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23、[糖]r、C(＝NR23)NH2或NH-C(＝NR23)NH2；
R20选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、OR28、SR28、N(R28)2、[NH-CHR29C(O)]r-OR23、[糖]r或(CR26R26′)sR27；
R21为OR28、SR28、卤基或N(R25)2；
R22为卤基、CO2H、SO3H、NO2、NH2、CO2C1-3烷基、SO3C1-3烷基或C(R24)3；
R23为氢或C1-3烷基；
R24各自独立选自氢、Cl或F；
R25各自独立选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、芳基或(CR26R26′)sR27；
R26和R26′各自独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、C1-3烷氧基、CO2H、CO2C1-3烷基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、CN、NO2、芳基或杂芳基；
R27为羟基、C1-3烷氧基、SH、SC1-3烷基、卤基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、C(O)R31、芳基或杂环基；
R28各自独立选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基或(CR26R26′)sR30；
R29为氨基酸的特征基团；
R30为卤素、羟基、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、C(O)R31、芳基或杂环基；
R31为C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环基氧基；
q为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
m为0或1-20；
r为1-5；
s为1-10；且
t为1或2；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基或杂环基可任选被取代一次或一次以上。
2.权利要求1的方法，其中Y为O、NH、NC1-6烷基或S(O)q，其中q为0、1、2或3。
3.权利要求1的方法，其中R1为氢、C1-6烷基、(CH2)nOH、(CH2)nNH2、(CH2)nSH、(CH2)nCF3、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2C1-3烷基、(CH2)nC(O)NH2、(CH2)nC(O)NHC1-3烷基、(CH2)nC(O)N(C1-3烷基)2、(CH2)nSO3H或(CH2)nSO3C1-3烷基，其中n为0、1、2或3。
4.权利要求1的方法，其中R2选自C2-20烷基、C1-20烯基、(CR10R10′)mOH、(CR10R10′)mOC1-20烷基、(CR10R10′)mOC2-20烯基、(CR10R10′)mOC(O)C1-20烷基、(CR10R10′)mOC(O)C2-20烯基、(CR10R10′)mOC(O)芳基、(CR10R10′)mO[C(O)CH(R29)NH]r-H、(CR10R10′)mO[糖]r、(CR10R10′)mNHC1-20烷基、(CR10R10′)mN(C1-20烷基)2、(CR10R10′)mNHC2-20烯基、(CR10R10′)mN(C2-20烯基)2、(CR10R10′)mN(C1-20烷基)(C2-20烯基)、(CR10R10′)mNHC(O)C1-20烷基、(CR10R10′)mNHC(O)C2-20烯基、(CR10R10′)mNHC(O)芳基、(CR10R10′)mNH[C(O)CH(R29)NH]r-H、(CR10R10′)mNH-[糖]r、(CR10R10′)mSO3H、(CR10R10′)mSO3C1-20烷基、(CR10R10′)mSO3C2-20烯基、(CR10R10′)mC(O)C1-20烷基、(CR10R10′)mC(O)C2-20烯基、(CR10R10′)mCO2H、(CR10R10′)mCO2C1-20烷基、(CR10R10′)mCO2C2-20烯基、(CR10R10′)mC(O)NHC1-20烷基、(CR10R10′)mC(O)N(C1-20烷基)2、(CR10R10′)mC(O)NHC2-20烯基、(CR10R10′)mC(O)N(C2-20烯基)2、(CR10R10′)mC(O)N(C1-20烷基)(C2-20烯基)、(CR10R10′)mC(O)[NHCH(R29)C(O)]r-OH、(CR10R10′)mC(O)[糖]r、(CR10R10′)m卤基、(CR10R10′)mCN、(CR10R10′)m杂环基、(CR10R10′)m芳基、(CR10R10′)mNHC(＝NH)NH2、(CR10R10′)mSO2NHC1-20烷基、(CR10R10′)mC(O)O(CH2)1-10CO2H或(CR10R10′)mC(O)O(CH2)1-10CO2C1-3烷基；其中R10和R10′各自独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-3烷基、NH2、NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、CN、NO2、芳基或杂环基；R29为氨基酸的特征基团，m为0或1-20中的整数，且r为1-5中的整数。
5.权利要求1的方法，其中R3选自氢、卤基、NH2、OH、OC1-3烷基、SH或SC1-3烷基。
6.权利要求1的方法，其中R4选自氢、卤素、C1-3烷基、(CH2)nNH2、(CH2)nNHC1-3烷基、(CH2)nNH(C1-3烷基)2、(CH2)nOH或(CH2)nOC1-3烷基，且n为0、1、2或3。
7.权利要求1的方法，其中R5选自氢、卤素、(CH2)nNH2、(CH2)nOH、(CH2)nOC1-3烷基、(CH2)nSH或(CH2)nSC1-3烷基，且n为0、1、2或3。
8.权利要求1的方法，其中R6选自氢、C1-3烷基、C(O)C1-3烷基、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、C(S)NH(C1-3烷基)或C(S)N(C1-3烷基)2。
9.权利要求1的方法，其中R5和R6Y一起形成-X-(CH2)t-Z-，其中X和Z独立选自O和S，且t为1或2。
10.权利要求1的方法，其中R7选自氢、C1-3烷基、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nOH、(CH2)nCO2H、(CH2)nNH2、(CH2)n卤基、(CH2)nCH2卤基、(CH2)nCH(卤基)2或(CH2)nC(卤基)3，且n为0、1、2或3。
11.权利要求1的方法，其中R8选自氢、C1-3烷基或(CH2)nR22，其中R22为卤基、CH2卤基、CH(卤基)2或C(卤基)3，且n为0、1、2或3。
12.权利要求1的方法，其中在各(CR10R10′)中，R10和R10′中至少一个为氢。
13.权利要求1的方法，其中在各(CR26R26′)中，R26和R26′中至少一个为氢。
14.权利要求1的方法，其中
Y为O、NR9或S(O)q；
R1为氢、C1-6烷基、-(CH2)nC(O)R13、-(CH2)nS(O)3R11、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH或-(CH2)nCF3，其中R11和R13的定义同权利要求1；
R2选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、-(CR10R10′)mOR17、-(CR10R10′)mSR17、-(CR10R10′)mNR18R19、-(CR10R10′)mS(O)R20、-(CR10R10′)mS(O)2R20、-(CR10R10′)mC(O)R20、-(CR10R10′)mC(S)R20、-(CR10R10′)mC(＝NR11)R15或-(CR10R10′)mR16，其中m、R10、R10′、R11、R15、R16、R17、R18、R19、R20的定义同权利要求1；
R3选自氢、卤基、氨基、OH、OC1-3烷基或SH；
R4选自氢、卤素、C1-3烷基、(CH2)nNH2、(CH2)nNHC1-3烷基、(CH2)nNH(C1-3烷基)2、(CH2)nOH或(CH2)nOC1-3烷基；
R5选自氢、卤素、(CH2)nNH2、(CH2)nOH、(CH2)nOC1-3烷基、(CH2)nSH或(CH2)nSC1-3烷基；
R6为氢、C1-3烷基、CH2卤基、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、C(S)NH(C1-3烷基)、C(S)N(C1-3烷基)2、CH2OH或CH2SH；
或R5和YR6一起形成X-(CH2)t-Z，其中X和Z独立选自O和S；
R7选自氢、C1-3烷基或(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nOH、(CH2)nCO2H、(CH2)nNH2、(CH2)n卤基、(CH2)nCH2卤基、(CH2)nCH(卤基)2或(CH2)nC(卤基)3；
R8为氢、C1-3烷基或(CH2)n卤基，且
q和n为0、1、2或3。
15.权利要求1的方法，其中
Y为O、NR9或S(O)q；
R1为氢、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2C1-3烷基、(CH2)nSO3H、(CH2)nNH2、C1-3烷基、(CH2)nOH或(CH2)nCF3；
R2选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、-(CR10R10′)mOR17、-(CR10R10′)mSR17、-(CR10R10′)mNR18R19、-(CR10R10′)mS(O)R20、-(CR10R10′)mS(O)2R20、-(CR10R10′)mC(O)R20、-(CR10R10′)mC(S)R20、-(CR10R10′)mC(＝NR11)R15或-(CR10R10′)mR16，其中m、R10、R10′、R11、R15、R16、R17、R18、R19、R20的定义同权利要求1；
R3选自氢、OH或OC1-3烷基；
R4选自氢、C1-3烷基、(CH2)nNH2、(CH2)nOH或(CH2)nOC1-3烷基；
R5为氢、(CH2)nOH或(CH2)nOC1-3烷基；
R6为氢、C1-3烷基、CH2卤基、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、C(S)NH(C1-3烷基)、C(S)N(C1-3烷基)2、CH2OH或CH2SH；
或R5和R6一起形成-O-(CH2)t-O，其中t为1或2；
R7选自氢、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nNH2或(CH2)n卤基；
R8为氢、CH3、CF3或CCl3；且
q和n为0、1、2或3。
16.权利要求1的方法，其中
Y为O、NR9或S(O)q；
R1为氢、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2C1-3烷基、(CH2)nSO3H、(CH2)nNH2、C1-3烷基、(CH2)nOH或(CH2)nCF3；
R2选自氢、C1-20烷基、C2-20烯基、-(CR10R10′)mOH、-(CR10R10′)mNHC1-20烷基、-(CR10R10′)mNH[C(O)CH(R29)NH]-H、-(CR10R10′)mSO3H、-(CR10R10′)mSO3C1-20烷基、-(CR10R10′)mC(O)C1-20烷基、-(CR10R10′)mCO2H、-(CR10R10′)mCO2C1-20烷基、-(CR10R10′)mCN、-(CR10R10′)m卤基、-(CR10R10′)m芳基、-(CR10R10′)m杂环基、-(CR10R10′)mNHC(＝NH)NH2、-(CR10R10′)mSO2NHC1-20烷基、CO2(CH2)1-10CO2H或CO2(CH2)1-10CO2C1-3烷基，其中m、R10和R10′的定义同权利要求1；
R3选自氢、OH或OC1-3烷基；
R4选自氢、C1-3烷基、(CH2)nNH2、(CH2)nOH或(CH2)nOC1-3烷基；
R5为氢、(CH2)nOH或(CH2)nOC1-3烷基；
R6为氢、C1-3烷基、CH2卤基、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、C(S)NH(C1-3烷基)或C(S)N(C1-3烷基)2、CH2OH或CH2SH；
或R5和R6一起形成-O-(CH2)t-O，其中t为1或2；
R7选自氢、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nNH2或(CH2)n卤基；
R8为氢、CH3、CF3或CCl3；且
q和n为0、1、2或3。
17.权利要求1的方法，其中所述式(I)化合物为式(II)化合物：
其中
Y选自-O-、-NH-、-NC1-3烷基-或-S(O)q-；
R101选自氢、C1-6烷基、CO2H或CO2C1-6烷基；
R102选自C1-20烷基、C2-20烯基、CO2H、CO2C1-20烷基、CO2C2-20烯基、CO2(CH2)mR109、SO3H、SO3C1-20烷基、SO3C2-20烯基、SO3(CH2)mR109、C(O)C1-20烷基或(CH2)mR110；
R103选自氢、羟基、甲氧基或C1-3烷基；
R104选自氢、C1-3烷基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2或(CH2)nOH；
R105选自氢、(CH2)nOH或(CH2)nOC1-3烷基；
R106选自氢、C1-3烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1-3烷基)或C(S)N(C1-3烷基)2；
R107选自氢、羟基、卤基、氨基、硝基、氰基、SO3H或CO2H；
R108选自氢或甲基；
R109选自卤素、羟基、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、CO2H或CO2C1-3烷基；
R110选自羟基、C1-3烷基、卤基、CO2H、CO2C1-3烷基、CN、NH2、NH(C1-3烷基)或N(C1-3烷基)2；
n为0或1-3中的一个整数；
m为0或1-20中的一个整数；且
其中烷基、烯基或烷氧基可任选被取代一次或一次以上。
18.权利要求1的方法，其中所述式(I)化合物选自：
1)6，7-二羟基-2-萘
2)6，7-二甲氧基-2-萘
3)6，7-二甲氧基-2-乙酰萘
4)6，7-二甲氧基-2-萘甲酸
5)2-羧基-6-羟基萘-5-磺酸
6)6，7-二羟基-2-萘磺酸
7)6，7-二羟基-2-萘磺酸戊酯
8)6-羟基-2-萘磺酸
9)6-甲氨基-2-萘磺酸
10)2，3-二氢萘并[2，3-b][1，4]二噁烯-7-甲酸
11)6-羟基-2-萘甲酸甲酯
12)6-羟基-2-萘甲酸十二烷基酯
13)[(6-羟基-2-萘基)羰基]氧基己酸
14)6-羟基-2-萘甲酸(6-甲氧基-6-氧代己基)酯
15)6-羟基-5-硝基-2-萘甲酸
16)1，6-二羟基-2-萘甲酸乙酯
17)6-[(二甲氨基)羰基]硫基-1-甲氧基-2-萘甲酸乙酯
18)6-羟基-1-甲氧基-2-萘甲酸乙酯
19)6-[(二甲氨基)硫代羰基]氧基-1-甲氧基-2-萘甲酸乙酯
20)7-甲氧基-3-羟基-2-萘甲酸
21)7-甲氧基-3-羟基-2-萘甲酸甲酯
22)7-甲氧基-3-甲基-2-萘甲酸甲酯
23)7-甲氧基-3-甲基-2-萘甲酸
24)5-溴-6-甲氧基-2-甲基-3-萘甲酸
25)6-羟基-[2-(1-戊基氨基)甲基]-3-萘甲酸
26)3-溴甲基-7-羟基-2-萘甲酸甲酯
27)7-甲氧基-2-萘甲酸甲酯
28)7-羟基-2-萘甲酸甲酯
29)7-羟基-8-硝基-2-萘甲酸甲酯
30)6-羟基-5-硝基-2萘甲酸甲酯
31)6-甲氧基-5-硝基-2-萘甲酸甲酯
32)5-氨基-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯
33)6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯
34)2-羟甲基-6-甲氧基萘
35)2-溴甲基-6-甲氧基-萘
36)2-氰基甲基-6-甲氧基萘
37)2-(1-氰基-1-己-5-烯基)-6-甲氧基萘
38)2-(6-甲氧基-2-萘基)庚-6-烯酸
39)2-(6-甲氧基-2-萘基)庚-6-烯酸甲酯
40)7-羟基-2-(6-甲氧基-2-萘基)庚酸
41)6-甲氧基-8-甲基-2-萘甲酸甲酯
42)6-羟基-2-萘甲酸
43)6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸
44)2，6-萘二磺酸。
19.一种治疗、预防或诊断与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗、预防或诊断有效量的权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
20.权利要求19的方法，其中所述疾病或病症选自自身免疫性疾病、实体瘤或造血系肿瘤或者慢性或急性炎性疾病。
21.权利要求19的方法，其中所述疾病或病症选自风湿性疾病、脊椎关节病、结晶性关节病、莱姆病、结缔组织病、血管炎、肾小球肾炎、间质性肾炎、肠炎、消化性溃疡、胃炎、食管炎、肝病、自身免疫性疾病、肺部疾病、原发性癌或转移性癌、动脉粥样硬化、下丘脑-垂体-肾上腺轴障碍、脑功能障碍、角膜病、虹膜炎、虹膜睫状体炎、白内障、葡萄膜炎、结节病、以变形血管发生为特征的疾病、子宫内膜功能性疾病、银屑病、内毒素(脓毒性)休克、外毒素(脓毒性)休克、感染性(纯脓毒性)休克、其它感染并发症、盆腔炎、移植排斥、变应性疾病、过敏性鼻炎、骨病、异位性皮炎、UV(B)-诱发的皮肤细胞活化、疟疾并发症、糖尿病、疼痛、创伤或局部出血导致的炎症、睾丸机能障碍和伤口愈合。
22.权利要求21的方法，其中所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、关节强硬性脊椎炎、反应性关节炎、赖特尔综合征、痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病、系统性红斑狼疮、全身性硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦综合征、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、丘-施综合征、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、肝硬变、肝炎、糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变、弥漫性间质性肺部疾病、尘肺病、纤维化肺泡炎、哮喘、支气管炎、支气管扩张症、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征、结肠癌、淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病、宫颈癌和转移性癌、缺血性心脏病、心肌梗塞、中风、周围血管疾病、阿尔茨海默病、多发性硬化、糖尿病性视网膜病、分娩、子宫内膜异位、骨质疏松症、佩吉特病、晒伤和皮肤癌。
23.权利要求19的方法，其中所述患者为人。
24.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
25.权利要求24的药用组合物，所述组合物还包含糖皮质激素。
26.一种治疗或预防与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予哺乳动物权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药和第二种治疗药物。
27.权利要求26的方法，其中所述第二种治疗药物为糖皮质激素。
28.一种预防或治疗需用糖皮质激素治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括给予哺乳动物糖皮质激素和权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
29.一种治疗类固醇耐药性疾病的方法，所述方法包括给予哺乳动物糖皮质激素和权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药。
30.一种提高糖皮质激素对哺乳动物作用的方法，所述方法包括同时、各自或依次给予权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药和糖皮质激素。
31.一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或前药：
其中
Y选自-O-、-NH-、-NC1-3烷基或-S(O)q-；
R101选自氢、C1-6烷基、CO2H或CO2C1-6烷基；
R102选自C1-20烷基、C2-20烯基、CO2H、CO2C1-20烷基、CO2C2-20烯基、CO2(CH2)mR109、SO3H、SO3C1-20烷基、SO3C2-20烯基、SO3(CH2)mR109、C(O)C1-20烷基或(CH2)mR110；
R103选自氢、羟基、甲氧基或C1-3烷基；
R104选自氢、C1-3烷基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2或(CH2)nOH；
R105选自氢、(CH2)nOH或(CH2)nOC1-3烷基；
R106选自氢、C1-3烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1-3烷基)或C(S)N(C1-3烷基)2；
R107选自氢、羟基、卤基、氨基、硝基、氰基、SO3H或CO2H；
R108选自氢或甲基；
R109选自卤素、羟基、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、CO2H或CO2C1-3烷基；
R110选自羟基、C1-3烷基、卤基、CO2H、CO2C1-3烷基、CN、NH2、NH(C1-3烷基)或N(C1-3烷基)2；
n为0或1-3中的一个整数；
m为0或1-20中的一个整数；且
其中烷基、烯基或烷氧基可任选被取代一次或一次以上。
32.权利要求31的化合物，其中Y选自-O-、-S-、-NH-或SO3。
33.权利要求31的化合物，其中R101选自氢、CO2H或CO2C1-3烷基。
34.权利要求31的化合物，其中R102选自C1-20烷基、C2-20烯基、CO2H、CO2C1-20烷基、CO2C2-20烯基、CO2(CH2)mCO2H、SO3H、SO3C1-20烷基、SO3C2-30烯基、SO3(CH2)mCO2H、(CH2)m羟基、(CH2)mNH2、(CH2)mCN或(CH2)m卤基。
35.权利要求31的化合物，其中R103选自氢、羟基或甲氧基。
36.权利要求31的化合物，其中R104选自氢、羟基、甲基、NH2或CH2OH。
37.权利要求31的化合物，其中R105选自氢、羟基或甲氧基。
38.权利要求31的化合物，其中R106选自氢、C1-3烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-3烷基)、C(O)N(C1-3烷基)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1-3烷基)或C(S)N(C1-3烷基)2。
39.权利要求31的化合物，其中R107选自氢、羟基、卤基、氰基、NH2、硝基或SO3H。
40.权利要求31的化合物，其中R108为氢。
41.一种选自以下的式(I)化合物：
1)6，7-二甲氧基-2-乙酰萘
2)2-羧基-6-羟基萘-5-磺酸
3)6，7-二羟基-2-萘磺酸戊酯
4)2，3-二氢萘并[2，3-b][1，4]二噁烯-7-甲酸
5)6-羟基-2-萘甲酸甲酯
6)6-羟基-2-萘甲酸十二烷基酯
7)[(6-羟基-2-萘基)羰基]氧基己酸
8)6-羟基-2-萘甲酸(6-甲氧基-6-氧代己基)酯
9)6-羟基-5-硝基-2-萘甲酸
10)1，6-二羟基-2-萘甲酸乙酯
11)6-[(二甲氨基)羰基]硫基-1-甲氧基-2-萘甲酸乙酯
12)6-羟基-1-甲氧基-2-萘甲酸乙酯
13)6-[(二甲氨基)硫代羰基]氧基-1-甲氧基-2-萘甲酸乙酯
14)7-甲氧基-3-羟基-2-萘甲酸
15)7-甲氧基-3-羟基-2-萘甲酸甲酯
16)7-甲氧基-3-甲基-2-萘甲酸甲酯
17)7-甲氧基-3-甲基-2-萘甲酸
18)5-溴-6-甲氧基-2-甲基-3-萘甲酸
19)6-羟基-[2-(1-戊基氨基)甲基]-3-萘甲酸
20)3-溴甲基-7-羟基-2-萘甲酸甲酯
21)7-甲氧基-2-萘甲酸甲酯
22)7-羟基-2-萘甲酸甲酯
23)7-羟基-8-硝基-2-萘甲酸甲酯
24)6-羟基-5-硝基-2-萘甲酸甲酯
25)6-甲氧基-5-硝基-2-萘甲酸甲酯
26)5-氨基-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯
27)6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯
28)2-羟甲基-6-甲氧基萘
29)2-溴甲基-6-甲氧基萘
30)2-氰基甲基-6-甲氧基萘
31)2-(1-氰基-1-己-5-烯基)-6-甲氧基萘
32)2-(6-甲氧基-2-萘基)庚-6-烯酸
33)2-(6-甲氧基-2-萘基)庚-6-烯酸甲酯
34)7-羟基-2-(6-甲氧基-2-萘基)庚酸
35)6-甲氧基-8-甲基-2-萘甲酸甲酯。
CNA038189364A 2002-06-07 2003-06-06 抑制巨噬细胞移动抑制因子(mif)的细胞因子或生物活性的萘衍生物 Pending CN1675154A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPS2834 2002-06-07
AUPS2833 2002-06-07
AUPS2834A AUPS283402A0 (en) 2002-06-07 2002-06-07 Combination therapy
AUPS2833A AUPS283302A0 (en) 2002-06-07 2002-06-07 Therapeutic molecules and methods - 2

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1675154A true CN1675154A (zh) 2005-09-28

Family

ID=29737415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038189364A Pending CN1675154A (zh) 2002-06-07 2003-06-06 抑制巨噬细胞移动抑制因子(mif)的细胞因子或生物活性的萘衍生物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20060106102A1 (zh)
EP (1) EP1549598A4 (zh)
JP (1) JP2006511445A (zh)
CN (1) CN1675154A (zh)
AU (1) AU2003229142A1 (zh)
CA (1) CA2487866A1 (zh)
GB (1) GB2405146A (zh)
IL (1) IL165537A0 (zh)
WO (1) WO2003104178A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104958285A (zh) * 2015-06-10 2015-10-07 江琴 一种抗非小细胞肺癌的药物组合物及其应用
CN106255884A (zh) * 2013-10-04 2016-12-21 赛尔爱迪尔私人有限公司 用于细胞治疗的生物标志物
CN108863775A (zh) * 2018-05-07 2018-11-23 常州佳德医药科技有限公司 6-羟基-1-萘甲酸的制备方法
CN111533718A (zh) * 2020-05-12 2020-08-14 浙江海洲制药有限公司 一种制备苯溴马隆的方法

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY27304A1 (es) 2001-05-24 2002-12-31 Avanir Pharmaceuticals Inhibidores del factor inhibidor de la migración de los macrófagos y métodos para su identificación
TW200418829A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Avanir Pharmaceutics Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
EP1656376A1 (en) * 2003-08-22 2006-05-17 Avanir Pharmaceuticals Substituted naphthyridine derivatives as inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and their use in the treatment of human diseases
WO2005058304A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Cortical Pty Ltd Implantable device containing inhibitor of macrophage migration inhibitory factor
NZ550340A (en) 2004-03-17 2010-08-27 Lars Michael Larsen Prevention of retinopathy by inhibition of the visual cycle using a retinoid
EP1861407A1 (en) 2005-03-24 2007-12-05 Avanir Pharmaceuticals Thienopyridinone derivatives as macrophage migration inhibitory factor inhibitors
US7915285B2 (en) 2005-09-26 2011-03-29 The Regents Of The University Of Colorado Method for treating drug and behavioral addictions
ES2279730B1 (es) * 2006-02-14 2008-08-01 Italfarmaco, S.A. Uso de derivados del acido sulfonico en el tratamiento de enfermedades vasoproliferativas oculares.
US20070281924A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Gaeta Federico C MIF inhibitors for treating neuropathic pain and associated syndromes
CA2653345A1 (en) 2006-05-31 2007-12-13 Avigen, Inc. Ibudilast for inhibiting macrophage migration inhibitory factor (mif) activity
ATE509925T1 (de) 2006-11-17 2011-06-15 Pfizer Substituierte bicyclocarbonsäureamidverbindungen
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
US20120258063A1 (en) 2009-12-16 2012-10-11 Pola Chemical Industries Inc. Preventing or ameliorating agent for pigmentation
EP2866565A4 (en) * 2012-07-03 2016-04-13 Jay Pravda METHOD FOR TREATING, DIAGNOSIS AND / OR MONITORING THE PROGRESSION OF OXO ASSOCIATED STATES
WO2018138050A1 (de) 2017-01-26 2018-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2018156845A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Alzheon, Inc. Methods for treating neurodegenerative disorders
WO2024102282A1 (en) * 2022-11-07 2024-05-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Macrophage migration inhibitory factor (mif) targeting for the treatment of non-small cell lung cancer

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4009197A (en) * 1967-01-13 1977-02-22 Syntex Corporation 2-(6-Substituted-2'-naphthyl) acetic acid derivatives and the salts and esters thereof
CA960689A (en) * 1967-01-13 1975-01-07 Syntex Corporation 2-naphthyl acetic acid derivatives and compositions
US3904682A (en) * 1967-01-13 1975-09-09 Syntex Corp 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid
NL6809942A (en) * 1968-07-12 1970-01-14 2-Naphthyl-acetic acid derivs. - useful as antiinflammatory, analgesic, antipyretic and anti:pruritc agents
US3562336A (en) * 1968-07-24 1971-02-09 Syntex Corp Synthesis of naphthalene derivatives
DE2051012A1 (en) * 1970-10-17 1972-04-20 Syntex Corp., Panama 1,6-methano-(10)-annulenes - with anti-inflammatory analgesic antipyr hypocholesterolaemic and fibrinolytic activity
US3998966A (en) * 1971-11-04 1976-12-21 Syntex Corporation Anti-inflammatory, analgesic, anti-pyretic and anti-pruritic 6-substituted 2-naphthyl acetic acid derivative-containing compositions and methods of use thereof
US3978124A (en) * 1971-11-04 1976-08-31 Syntex Corporation 6-Substituted 2-naphthyl α-substituted acetamides
BE792079A (fr) * 1971-12-01 1973-05-29 Sandoz Sa Nouveaux composes insatures, leur preparation et leur application commemedicaments
US3969415A (en) * 1971-12-01 1976-07-13 Sandoz, Inc. 1-(2-Naphthyl)-2,3-butadien-1-ols
US3935273A (en) * 1972-01-31 1976-01-27 Syntex Corporation Naphthyl acetaldehyde derivatives
FR2187319B1 (zh) * 1972-06-09 1975-06-20 Bottu Exploit Labo
US3958012A (en) * 1972-10-27 1976-05-18 Syntex Corporation D 2-(6-Substituted-2-naphthyl)-propanals
GB1474377A (en) * 1973-09-11 1977-05-25 Beecham Group Ltd Naphthalene derivatives
US3959395A (en) * 1974-12-26 1976-05-25 Monsanto Company Recovery of polymerization inhibitor
US3994968A (en) * 1975-01-10 1976-11-30 Syntex Corporation 2-(5'-Halo-6'-methoxynaphth-2'-yl)-acrylic acid
JPS52133962A (en) * 1976-04-30 1977-11-09 Grelan Pharmaceut Co Ltd Synthesis of 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionic acid
US4297372A (en) * 1978-12-20 1981-10-27 American Cyanamid Company Ureide inhibitors of connective tissue destruction
EP0123543B1 (en) * 1983-04-21 1988-02-03 Merck Frosst Canada Inc. Leukotriene antagonists, their production and use and compositions containing them
EP0178299A4 (en) * 1984-03-21 1987-04-28 Key Pharma DOSAGE FORM FOR NAPROXYN FOR PERMANENT ADMINISTRATION IN THE MOUTH.
CA1285951C (en) * 1985-10-28 1991-07-09 Raj N. Misra Naphthalenyl- and quinolinyl-amino substituted phenols
JPS62103074A (ja) * 1985-10-29 1987-05-13 Hamari Yakuhin Kogyo Kk ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１，２−エポキシプロパンの製造法
US4681894A (en) * 1986-09-26 1987-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation Hydroxamic acids and esters
JPS63203631A (ja) * 1987-02-19 1988-08-23 Nippon Kayaku Co Ltd α−アリ−ルプロピオン酸の製造方法
US4767776A (en) * 1987-02-20 1988-08-30 Warner-Lambert Company N-1H-tetrazol-5-yl-2-naphthalene carboxamides and their use as antiallergy and antiinflammatory agents
IL85700A0 (en) * 1987-03-24 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use
IT1216929B (it) * 1987-04-16 1990-03-14 Enichem Sintesi Procedimento per la sintesi di acidi 2-aril-propionici.
AU611699B2 (en) * 1987-07-31 1991-06-20 American Home Products Corporation Naphthalene propionic acid derivatives
US5208344A (en) * 1987-07-31 1993-05-04 American Home Products Corporation Naphthalenepropionic acid derivatives as anti-inflammatory/antiallergic agents
US5084575A (en) * 1987-07-31 1992-01-28 American Home Products Corporation Quinoline substituted naphthalenepropionic acid derivatives as anti-inflammatory/antiallergic agents
JPS6476063A (en) * 1987-09-18 1989-03-22 Dainichiseika Color Chem Electrophotographic sensitive body
US4937373A (en) * 1988-12-08 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted naphthalene carboxylic acids
US5194446A (en) * 1989-06-12 1993-03-16 A. H. Robins Company, Incorporated Compounds having one or more aminosulfaonyloxy radicals useful as pharmaceuticals
US5032588A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Abbott Laboratories Thiazole lipoxygenase-inhibiting compounds derived from non-steroidal antiinflammatory carboxylic acids
DE3943286A1 (de) * 1989-12-29 1991-07-04 Hoechst Ag Azoverbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als farbstofe
US5609884A (en) * 1992-08-31 1997-03-11 G. D. Searle & Co. Controlled release naproxen sodium plus naproxen combination tablet
US5837689A (en) * 1993-06-16 1998-11-17 Glycomed Incorporated Sialyl lewis-x mimetics containing naphthyl backbones
ES2103181B1 (es) * 1994-08-01 1998-04-01 Menarini Lab Amidas naftalenicas con accion antagonista de los leucotrienos.
US5643943A (en) * 1994-12-23 1997-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Systemic administration of esters and amides of antioxidants which may be used as antioxidant prodrug therapy for oxidative and inflammatory pathogenesis
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
CA2206997A1 (en) * 1996-07-10 1998-01-10 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds and methods of use
IT1298159B1 (it) * 1997-01-28 1999-12-20 Hoffmann La Roche Derivati di un 5-aroilnaftalene
ATE231128T1 (de) * 1997-02-21 2003-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verbindungen mit kondensierten ringen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
AU8224998A (en) * 1997-07-04 1999-01-25 Nycomed Amersham Plc Peroxidase-catalysed fluorescence
ES2150848B1 (es) * 1998-04-15 2001-07-01 Menarini Lab Heterociclos metiloxinaftil sustituidos con accion antagonista de los leucotrienos.
WO2001044172A1 (en) * 1999-12-15 2001-06-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Salicylamides as serine protease and factor xa inhibitors
WO2004014377A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 4-hydroxyquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106255884A (zh) * 2013-10-04 2016-12-21 赛尔爱迪尔私人有限公司 用于细胞治疗的生物标志物
CN106255884B (zh) * 2013-10-04 2019-01-11 赛尔爱迪尔私人有限公司 用于细胞治疗的生物标志物
CN104958285A (zh) * 2015-06-10 2015-10-07 江琴 一种抗非小细胞肺癌的药物组合物及其应用
CN108863775A (zh) * 2018-05-07 2018-11-23 常州佳德医药科技有限公司 6-羟基-1-萘甲酸的制备方法
CN111533718A (zh) * 2020-05-12 2020-08-14 浙江海洲制药有限公司 一种制备苯溴马隆的方法
CN111533718B (zh) * 2020-05-12 2022-05-17 浙江海洲制药有限公司 一种制备苯溴马隆的方法

Also Published As

Publication number Publication date
GB0427241D0 (en) 2005-01-12
WO2003104178A1 (en) 2003-12-18
AU2003229142A1 (en) 2003-12-22
EP1549598A1 (en) 2005-07-06
EP1549598A4 (en) 2008-01-23
US20060106102A1 (en) 2006-05-18
IL165537A0 (en) 2006-01-15
GB2405146A (en) 2005-02-23
JP2006511445A (ja) 2006-04-06
CA2487866A1 (en) 2003-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1675154A (zh) 抑制巨噬细胞移动抑制因子(mif)的细胞因子或生物活性的萘衍生物
CN1675185A (zh) 治疗分子及方法－1
CN1066720C (zh) 对中枢神经系统具有药理活性的化合物的制备方法
CN1149204C (zh) 1-杂环取代的二芳基胺
CN1058967C (zh) 新的吡啶化合物,其制备方法及其药物组合物
CN1058774A (zh) 血管紧张素ii拮抗性吡啶衍生物
CN1226245A (zh) 具有药理活性的化合物,其制备方法及其用途
CN1761671A (zh) 用作PDE7抑制剂的4－氨基噻吩并[2,3－d]嘧啶－6－甲腈衍生物
CN1599740A (zh) 酰胺基取代的咪唑并吡啶
CN1703405A (zh) 用作糖原合酶激酶3β抑制剂的氨基苯甲酰胺衍生物
CN1582277A (zh) 用作糖原合酶激酶3β抑制剂的酰胺衍生物
CN1639110A (zh) 卤代乙酰胺和叠氮化物取代的化合物及其使用方法
CN1549817A (zh) 作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
CN1060652A (zh) 草酰胺类
CN1780811A (zh) 二苯基乙烯化合物及其用途
CN1537094A (zh) 具有抗血管生成、抗肿瘤和促凋亡活性的类维生素a衍生物
CN1720240A (zh) 作为cxc－和cc－趋化因子受体配体的噻二唑二氧化物和噻二唑氧化物
CN1285834A (zh) 稠合吡嗪化合物
CN101068816A (zh) 新型吡啶并噻吩并嘧啶衍生物
CN1768040A (zh) 作为akt(蛋白激酶b)抑制剂的异喹啉－5－磺酸酰胺
CN1212861C (zh) 以NF－κB抑制剂为有效成分的心肌炎、扩张型心肌病和心衰的预防或治疗药
CN1277612A (zh) 含氮杂环化合物及其制备方法和用途
CN1291978A (zh) 作为整联蛋白拮抗剂的间－氮杂环氨基苯甲酸化合物及其衍生物
CN1040980C (zh) 第二信使细胞信号传送抑制剂
CN1646479A (zh) 不可逆选择性雄激素受体调节剂及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication