CN108863775A - 6-羟基-1-萘甲酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种6‑羟基‑1‑萘甲酸的制备方法，属于有机合成技术领域。该方法以糠酸和苯甲醚为起始原料，在路易斯酸催化作用下进行反应制备6‑甲氧基‑1‑萘甲酸；不经分离，用路易斯酸进行消除脱去甲基，可以高收率地制备高纯度的6‑羟基‑1‑萘甲酸，其纯度高达98.0％。本发明具有原料来源广泛、工艺过程简便、对设备腐蚀性小、经中试试验易于工业化生产的优点。

Description

6-羟基-1-萘甲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种6-羟基-1-萘甲酸的制备方法。
背景技术
6-羟基-1-萘甲酸被广泛用作有机合成中间体，其是医药及染料生产的重要原料。近年来，酪氨酸激酶靶向药物(包括单抗和小分子化合物)在血液恶性肿瘤、肺癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、肝癌等多种癌症中开发应用活跃。德立替尼为靶向VEGFR1、VEGFR2、FGFR1、PDGFRβ、c-Kit、c-Src的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，同类药物已成功应用于临床抗肿瘤治疗。在非临床研究中，德立替尼具有良好的药效、安全性、药代特征，而6-羟基-1-萘甲酸为一类新药德立替尼的关键原料。
早期文献报道：6-羟基-1-萘甲酸的制备方法是以糠酸和苯甲醚为起始原料，经Diels-Alder反应、成环、脱甲基等反应得到6-羟基-1-萘甲酸。1947年，Price、Enos及Kaplan等人曾报道：以糠酸和苯甲醚为原料，在路易斯酸催化下合成6-甲氧基-1-萘甲酸，6-甲氧基-1-萘甲酸在氢溴酸醋酸溶液中回流反应脱甲基制备6-羟基-1-萘甲酸，总收率为10.6％-20.7％。1941年，Long、Burger等人以5-甲氧基-2-萘腈为起始原料，经水解及使用氢溴酸醋酸溶液脱甲基反应制备6-羟基-1-萘甲酸。
上述方法均使用大量的氢溴酸醋酸溶液作为脱甲基试剂，对设备腐蚀性较大；另外存在后处理繁琐等问题，不适合工业化生产。
发明内容
针对现有技术中存在的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种6-羟基-1-萘甲酸的制备方法，该方法原材料来源广泛、制备方法简便、高效，完全适合工业化生产。
本发明的涉及的6-羟基-1-萘甲酸，化学结构如下：
本发明解决其技术问题所采用的技术方案如下：
6-羟基-1-萘甲酸的制备方法，采用“一锅煮”法并分段温度保温，以糠酸和苯甲醚为原料，在路易斯酸的催化下发生反应；中间产物不经分离，直接再次采用路易斯酸发生脱甲基反应，制得6-羟基-1-萘甲酸；步骤如下：
(1)在惰性溶剂中，糠酸与苯甲醚在路易斯酸的催化下生成中间产物6-甲氧基-1-萘甲酸；反应结束，减压蒸馏蒸出溶剂；
(2)在非质子性极性溶剂中，上述6-甲氧基-1-萘甲酸在路易斯酸的催化下，进行脱甲基反应，制得粗品；经常规重结晶，制成高纯度的6-羟基-1-萘甲酸。
进一步地，所述步骤(1)中，苯甲醚：糠酸的比例(摩尔比)为1.0～5.0:1；路易斯酸为无水三氯化铝、无水三氯化硼、无水三溴化铝、无水三溴化硼、氢溴酸溶液、三氟甲基磺酸或无水三氯化铁；路易斯酸:糠酸的比例(摩尔比)为1.0～5.0:1；惰性溶剂为氯苯、苯、正己烷、环己烷或石油醚；惰性溶剂：糠酸的比例(体积比)为5.0～10.0:1。进一步地，所述苯甲醚：糠酸的比例(摩尔比)为1.2:1；路易斯酸为无水三氯化铝，路易斯酸：糠酸的比例(摩尔比)为2.35:1；惰性溶剂为氯苯，惰性溶剂：糠酸的比例(体积比)为5.0:1。
进一步地，所述步骤(2)中，路易斯酸为无水三氯化铝、无水三氯化硼、无水三溴化铝、无水三溴化硼、氢溴酸溶液、三氟甲基磺酸或无水三氯化铁；路易斯酸：糠酸的比例(摩尔比)为1.0～3.0:1；非质子性极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或乙腈；非质子性极性溶剂：糠酸的比例(体积比)为1.0-5.0:1。进一步地，所述路易斯酸为无水三氯化铝，路易斯酸：糠酸的比例(摩尔比)为1.35:1；非质子性极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，非质子性极性溶剂：糠酸的比例(体积比)为3.0:1。
进一步地，所述分段温度保温的方式：步骤(1)中的Diels-Alder反应在50～80℃保温20-24小时，步骤(2)中的脱甲基反应在120～140℃保温6小时。所述Diels-Alder反应在70～80℃保温24小时，脱甲基反应在130～140℃保温6小时。
上述制备的6-羟基-1-萘甲酸粗品，经醇水混合溶剂重结晶，可得到高纯度的6-羟基-1-萘甲酸，其纯度高达98.0％。
本发明的6-羟基-1-萘甲酸的制备方法，具有如下优点：
(1)本发明制备方法符合工业化生产要求，利用“一锅煮”的制备方法，简化了反应的后处理方法，工艺过程简便，缩短了生产周期，提高了生产效率；
(2)使用常规的路易斯酸(无水三氯化铝)直接进行Diels-Alder反应、脱甲基反应，高收率地制备成6-羟基-1-萘甲酸(现有的制备方法制得6-羟基-1-萘甲酸的收率一般小于20％)，且其纯度高达98.0％；避免氢溴酸醋酸溶液的使用，减少了生产设备的腐蚀；
(3)本发明提供了原料来源广泛、工艺过程简便、高收率得到高纯度的6-羟基-1-萘甲酸的制备方法，并经中试试验验证，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1中的样品HPLC谱图：(a)为出峰示意图，(b)为图谱分析示意图；
图2为实施例2中的样品HPLC谱图：(a)为出峰示意图，(b)为图谱分析示意图；
图3为实施例3中的样品HPLC谱图：(a)为出峰示意图，(b)为图谱分析示意图；
图4为实施例4中的样品HPLC谱图：(a)为出峰示意图，(b)为图谱分析示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
本实施例制备6-羟基-1-萘甲酸的合成路线如下：
具体来说，采用“一锅煮”的方法，分段温度保温；在惰性溶剂中，在路易斯酸的催化下糠酸与苯甲醚反应；中间体6-甲氧基-1-萘甲酸不分离，在非质子性极性溶剂中并采用路易斯酸脱甲基的方法，直接制备6-羟基-1-萘甲酸。
其中，以糠酸与苯甲醚为原料参与反应，在使用量上，苯甲醚：糠酸的比例(摩尔比)为1.0～5.0:1，优选的是，苯甲醚：糠酸的比例(摩尔比)为1.2:1。
路易斯酸为无水三氯化铝、无水三溴化铝、无水三氯化硼、无水三溴化硼、氢溴酸溶液、三氟甲基磺酸或无水三氯化铁，尤以无水三氯化铝为佳；在使用量上，路易斯酸：糠酸的比例(摩尔比)为1.0～5.0:1，尤以2.35:1为佳。
惰性溶剂为氯苯、苯、正己烷、环己烷或石油醚，以氯苯为佳；惰性溶剂：糠酸的比例(体积比)为5.0～10.0:1，尤以5.0:1为最佳。
脱甲基反应使用的非质子性极性溶剂，选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或乙腈，尤以N,N-二甲基甲酰胺为佳，在使用量上，非质子性极性溶剂：糠酸的比例(体积比)为1.0-5.0:1，尤以3.0:1为佳。
脱甲基反应使用的路易斯酸可选用无水三氯化铝、无水三氯化硼、无水三溴化铝、无水三溴化硼、氢溴酸溶液、三氟甲基磺酸、无水三氯化铁，尤以无水三氯化铝为佳；在使用量上，路易斯酸:糠酸(摩尔比)为1.0～3.0:1，尤以1.35:1为佳。
在“一锅煮”制备法中，采取分步升温的方式依次完成6-甲氧基-1-萘甲酸制备及脱甲基反应，具体依次为：50～80℃保温20-24小时、120～140℃保温6小时，优选的是，70～80℃保温反应24小时，130～140℃保温反应6小时。
实施例1：
于250ml四口瓶中，加入20g糠酸、19.3g苯甲醚、100ml氯苯，搅拌混合；油浴加热至内温35～40℃，缓慢加入55.9g无水三氯化铝；投料完毕，于75-80℃下搅拌反应约24小时；降温，减压浓缩蒸出氯苯；蒸馏完毕，降至室温，向反应瓶中投入60ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌混合，常温下，缓慢、分次加入32.1g无水三氯化铝；投料完毕，油浴加热至内温135℃，保温反应6小时；常水冷却至室温；将反应液缓慢加至稀盐酸溶液中水解；用乙酸乙酯提取数次，合并乙酸乙酯提取液，水洗，Ph至弱酸性；有机层减压浓缩，回收乙酸乙酯；残留物用稀醇水脱色重结晶，得灰色至淡黄色粉末状的6-羟基-1-萘甲酸14.6g，收率：43.5％，熔点：204.5～208.7℃，纯度：98.5％。
实施例2：
于500ml四口瓶中，加入20g糠酸、96.5g苯甲醚、100ml氯苯，搅拌混合；油浴加热至内温35～40℃，缓慢加入55.9g无水三氯化铝；投料完毕，于75-80℃下搅拌反应约24小时；降温，减压浓缩蒸出氯苯；蒸馏完毕，降至室温，向反应瓶中投入60ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌混合，常温下，缓慢、分次加入32.1g无水三氯化铝；投料完毕，油浴加热至内温135℃，保温反应6小时；常水冷却至室温；将反应液缓慢加至稀盐酸溶液中水解；用乙酸乙酯提取数次，合并乙酸乙酯提取液，水洗，Ph至弱酸性；有机层减压浓缩，回收乙酸乙酯；残留物用稀醇水脱色重结晶，得灰色至淡黄色粉末状的6-羟基-1-萘甲酸13.5g，收率：40.2％，熔点：202.5～208.6℃，纯度：98.4％。
实施例3：
于250ml四口瓶中，加入20g糠酸、23.2g苯甲醚、100ml氯苯，搅拌混合；油浴加热至内温35～40℃，缓慢加入55.9g无水三氯化铝；投料完毕，于75-80℃下搅拌反应约24小时；降温，减压浓缩蒸出氯苯；蒸馏完毕，降至室温，向反应瓶中投入60ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌混合，常温下，缓慢、分次加入32.1g无水三氯化铝；投料完毕，油浴加热至内温135℃，保温反应6小时；常水冷却至室温；将反应液缓慢加至稀盐酸溶液中水解；用乙酸乙酯提取数次，合并乙酸乙酯提取液，水洗，Ph至弱酸性；有机层减压浓缩，回收乙酸乙酯；残留物用稀醇水脱色重结晶，得灰色至淡黄色粉末状的6-羟基-1-萘甲酸19.7g，收率：58.7％，熔点：205.5～208.6℃，纯度：98.5％。
实施例4：
于250ml四口瓶中，加入20g糠酸、23.2g苯甲醚、100ml氯苯，搅拌混合；油浴加热至内温35～40℃，缓慢加入68.0g无水三氯化铁；投料完毕，于75-80℃下搅拌反应约24小时；降温，减压浓缩蒸出氯苯；蒸馏完毕，降至室温，向反应瓶中投入60ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌混合，常温下，缓慢、分次加入39.1g无水三氯化铁；投料完毕，油浴加热至内温135℃，保温反应6小时；常水冷却至室温；将反应液缓慢加至稀盐酸溶液中水解；用乙酸乙酯提取数次，合并乙酸乙酯提取液，水洗，Ph至弱酸性；有机层减压浓缩，回收乙酸乙酯；残留物用稀醇水脱色重结晶，得灰色至淡黄色粉末状的6-羟基-1-萘甲酸15.7g，收率：46.8％，熔点：205.7～208.8℃，纯度：98.6％。
实施例5：
于250ml四口瓶中，加入20g糠酸、23.2g苯甲醚、100ml环己烷，搅拌混合；油浴加热至内温35～40℃，缓慢加入55.9g无水三氯化铝；投料完毕，于75-80℃下搅拌反应约24小时；降温，减压浓缩蒸出环己烷；蒸馏完毕，降至室温，向反应瓶中投入60ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌混合，常温下，缓慢、分次加入32.1g无水三氯化铝；投料完毕，油浴加热至内温135℃，保温反应6小时；常水冷却至室温；将反应液缓慢加至稀盐酸溶液中水解；用乙酸乙酯提取数次，合并乙酸乙酯提取液，水洗，Ph至弱酸性；有机层减压浓缩，回收乙酸乙酯；残留物用稀醇水脱色重结晶，得灰色至淡黄色粉末状的6-羟基-1-萘甲酸12.2g，收率：36.4％，熔点：204.5～209.1℃，纯度：98.4％。
实施例6：
于250ml四口瓶中，加入20g糠酸、23.2g苯甲醚、100ml氯苯，搅拌混合；油浴加热至内温35～40℃，缓慢加入55.9g无水三氯化铝；投料完毕，于75-80℃下搅拌反应约24小时；降温，减压浓缩蒸出氯苯；蒸馏完毕，降至室温，向反应瓶中投入60ml二甲基亚砜，搅拌混合，常温下，缓慢、分次加入32.1g无水三氯化铝；投料完毕，油浴加热至内温135℃，保温反应6小时；常水冷却至室温；将反应液缓慢加至稀盐酸溶液中水解；用乙酸乙酯提取数次，合并乙酸乙酯提取液，水洗，Ph至弱酸性；有机层减压浓缩，回收乙酸乙酯；残留物用稀醇水脱色重结晶，得灰色至淡黄色粉末状的6-羟基-1-萘甲酸13.4g，收率：39.9％，熔点：204.1～208.8℃，纯度：98.1％。
实施例7：
于250ml四口瓶中，加入20g糠酸、23.2g苯甲醚、100ml氯苯，搅拌混合；油浴加热至内温35～40℃，缓慢加入23.8g无水三氯化铝；投料完毕，于75-80℃下搅拌反应约24小时；降温，减压浓缩蒸出氯苯；蒸馏完毕，降至室温，向反应瓶中投入60ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌混合，常温下，缓慢、分次加入32.1g无水三氯化铝；投料完毕，油浴加热至内温135℃，保温反应6小时；常水冷却至室温；将反应液缓慢加至稀盐酸溶液中水解；用乙酸乙酯提取数次，合并乙酸乙酯提取液，水洗，Ph至弱酸性；有机层减压浓缩，回收乙酸乙酯；残留物用稀醇水脱色重结晶，得灰色至淡黄色粉末状的6-羟基-1-萘甲酸13.8g，收率：41.1％，熔点：204.6～208.8℃，纯度：98.1％。
实施例8：
于500ml四口瓶中，加入20g糠酸、23.2g苯甲醚、100ml氯苯，搅拌混合；油浴加热至内温35～40℃，缓慢加入118.9g无水三氯化铝；投料完毕，于75-80℃下搅拌反应约24小时；降温，减压浓缩蒸出氯苯；蒸馏完毕，降至室温，向反应瓶中投入60ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌混合，常温下，缓慢、分次加入32.1g无水三氯化铝；投料完毕，油浴加热至内温135℃，保温反应6小时；常水冷却至室温；将反应液缓慢加至稀盐酸溶液中水解；用乙酸乙酯提取数次，合并乙酸乙酯提取液，水洗，Ph至弱酸性；有机层减压浓缩，回收乙酸乙酯；残留物用稀醇水脱色重结晶，得灰色至淡黄色粉末状的6-羟基-1-萘甲酸14.8g，收率：44.1％，熔点：205.8～208.9℃，纯度：98.3％。
以上所述仅为本发明的优选例实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (7)

1.6-羟基-1-萘甲酸的制备方法，其特征在于，采用“一锅煮”法并分段温度保温，以糠酸和苯甲醚为原料，在路易斯酸的催化下发生反应；中间产物不经分离，直接再次采用路易斯酸发生脱甲基反应，制得6-羟基-1-萘甲酸；步骤如下：
(1)在惰性溶剂中，糠酸与苯甲醚在路易斯酸的催化下生成中间产物6-甲氧基-1-萘甲酸；反应结束，减压蒸馏蒸出溶剂；
(2)在非质子性极性溶剂中，上述6-甲氧基-1-萘甲酸在路易斯酸的催化下，进行脱甲基反应，制得粗品；经常规重结晶，制成高纯度的6-羟基-1-萘甲酸。
2.如权利要求1所述的6-羟基-1-萘甲酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，苯甲醚：糠酸的比例(摩尔比)为1.0～5.0:1；路易斯酸为无水三氯化铝、无水三氯化硼、无水三溴化铝、无水三溴化硼、氢溴酸溶液、三氟甲基磺酸或无水三氯化铁；路易斯酸:糠酸的比例(摩尔比)为1.0～5.0:1；惰性溶剂为氯苯、苯、正己烷、环己烷或石油醚；惰性溶剂：糠酸的比例(体积比)为5.0～10.0:1。
3.如权利要求2所述的6-羟基-1-萘甲酸的制备方法，其特征在于，所述苯甲醚：糠酸的比例(摩尔比)为1.2:1；路易斯酸为无水三氯化铝，路易斯酸：糠酸的比例(摩尔比)为2.35:1；惰性溶剂为氯苯，惰性溶剂：糠酸的比例(体积比)为5.0:1。
4.如权利要求1所述的6-羟基-1-萘甲酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，路易斯酸为无水三氯化铝、无水三氯化硼、无水三溴化铝、无水三溴化硼、氢溴酸溶液、三氟甲基磺酸或无水三氯化铁；路易斯酸：糠酸的比例(摩尔比)为1.0～3.0:1；非质子性极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或乙腈；非质子性极性溶剂：糠酸的比例(体积比)为1.0-5.0:1。
5.如权利要求4所述的6-羟基-1-萘甲酸的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸为无水三氯化铝，路易斯酸：糠酸的比例(摩尔比)为1.35:1；非质子性极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，非质子性极性溶剂：糠酸的比例(体积比)为3.0:1。
6.如权利要求1-5任意之一所述的6-羟基-1-萘甲酸的制备方法，其特征在于，所述分段温度保温的方式：步骤(1)中的Diels-Alder反应在50～80℃保温20-24小时，步骤(2)中的脱甲基反应在120～140℃保温6小时。
7.如权利要求6所述的6-羟基-1-萘甲酸的制备方法，其特征在于，所述Diels-Alder反应在70～80℃保温24小时，脱甲基反应在130～140℃保温6小时。
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