CN107556287B - 卡格列净中间体合成方法 - Google Patents
卡格列净中间体合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107556287B CN107556287B CN201710778590.4A CN201710778590A CN107556287B CN 107556287 B CN107556287 B CN 107556287B CN 201710778590 A CN201710778590 A CN 201710778590A CN 107556287 B CN107556287 B CN 107556287B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluorophenyls
- reaction
- thiophene
- toluene
- succinic anhydride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种卡格列净中间体的制备方法，具体是以琥珀酸酐与氟苯为起始原料，经付克酰基化开环、噻吩环制备、付克酰基化偶联、还原等步骤，高收率、高纯度制备得到卡格列净关键中间体2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑卤‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩。本发明采用廉价的琥珀酸酐制备噻吩环，避免了Suzuki偶联反应和格式反应，避免了使用钯等重金属试剂，简化了生产工艺，提高了产物收率和质量，减少了环境污染，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种卡格列净中间体的合成方法。
背景技术
卡格列净(canagliflozin)，商品名为Invokana，由强生公司研发的新型SGLT2抑制剂，用于治疗Ⅱ型糖尿病，2013年3月29日，美国FDA批准了强生Invokana片(canagliflozin)用于治疗2型糖尿病成人患者；2013年9月，卡格列净获得了欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗成人2型糖尿病。
卡格列净为FDA批准的第一个SGLT2抑制剂，属于选择性钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的一类新药，钠-葡萄糖共转运体是一种葡萄糖转运蛋白有两种亚型，SGLT2为其中一个亚型，在近肾小管表达，参与大部分的管腔中滤过的葡萄糖的重吸收，卡格列净能抑制SGLT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利冲吸收，降低肾葡萄糖阈(RTG)，从而降低血糖浓度。临床用于Ⅱ型糖尿病。卡格列净是上市的第一个SGLT2抑制剂，日服一次，即可达到降血糖效果具有良好的耐受性，药物相互作用低，具有广阔的临床应用前景。目前已在多个国家上市。
2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩是合成卡格列净(Canagliflozin)的药物中间体。田边三菱制药株式会社在CN200480022007.8、CN200980151648.6、CN201310090402.0、CN201310358939.0等多个专利中公开了其作为中间体合成卡格列净的方法。
2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的合成方法目前有以下几种途径：
⑴傅-克反应。该反应典型的做法是2-取代噻吩和酰卤或酸酐在无水AlCl3的催化作用下，缩合反应，生成2位含取代基和5位含酰基的噻吩，如CN200980151648.6专利中，4-氟苯基溴化镁和2-溴噻吩反应，以及在5-碘-2-甲基苯甲酸和亚硫酰氯的进一步作用下，在含AlCl3的二氯甲烷溶液中，生成2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，该反应如下。
法国TFCHEM公司的WO2012160218专利中公开了另外一种合成工艺，其制备方法是先以5-溴-2-甲基苯甲酸合成5-溴-2-氯苯甲酰氯，后者与2-(4-氟苯基)噻吩在三环己基膦和三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)两种催化剂的条件下生成目标产物(2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩，下同)，该方法也属于傅-克反应，反应如下。
⑵环合反应。该反应是卤代酮与3-二甲胺基-2-丙烯-1-硫醛发生反应，生成2位含羰基和5位有取代基的噻吩。如2-溴代苯乙酮与反应生成2-苯基-5-苯甲酰基噻吩(ComptesRendus des Seances de l′Academie des Sciences,Serie C:SciencesChimiques.1971,273,(2):48-51)，但该环合反应的收率较低(文献报道为56％)，且3-二甲胺基-2-丙烯-1-硫醛的原料不易获得。该反应如下:
另外一种环合方法是使用硫化剂。上海特化医药科技有限公司在CN200910247892.4专利中公开了一种2,5-二取代噻吩化合物的合成方法。该方法也是一种环合反应，是卤代酮(1-(5-溴-2-甲基苯基)-2-氯乙酮)与含α,β不饱和的醛(3-氯-3-(4-氟苯基)-2-丙烯醛)在硫化剂的作用下发生反应，生成目标产物。该反应使用的α,β不饱和的醛存在不易贮存(在空气中容易氧化)和收率收率低的问题。该反应如下:
文献Journal of Heterocyclic Chemistry,17(1),57-59,1980报道了一种2-位取代噻吩化合物的合成，在高沸点矿物油中，加热至200-210℃反应，反应收率40％，具体反应如下：
2-(4-氟苯基)噻吩合成的常用的方法为2-溴噻吩与苯基格式试剂反应、2-硼酸噻吩与卤代苯反应或者苯基硼酸与2-卤代噻吩反应。以上反应如下：
使用格式试剂法或者Suzuki偶联法制备2-(4-氟苯基)噻吩，均要大量使用格式试剂，而在工业生产上制备格式试剂的工艺较为复杂。Suzuki偶联法需要双三苯基膦二氯化钯作为催化剂，不但引入了重金属，并且2-溴噻吩或2-硼酸噻吩价格昂贵，不利于降低生产成本。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种环境友好，操作简便的生产工艺。
本发明是通过如下技术方案实现的：
其中，X选自溴或碘；
步骤a为琥珀酸酐开环步骤，氟苯与琥珀酸酐在三氯化铝的催化下进行付克酰基化反应得4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸；步骤a的反应溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷。其中，氟苯与无水三氯化铝的摩尔比为1:1，无水三氯化铝与琥珀酸酐的摩尔比为1.1:1。在上述投料比条件下，邻位取代副产物的含量最少。
任选的，步骤a制备的4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸可以用甲苯重结晶纯化。
步骤b为噻吩环合成步骤，4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸与五硫化二磷在甲苯中，微波辐射反应得到2-(4-氟苯基)噻吩；步骤b反应溶剂选自甲苯，微波辐射功率选自160-200瓦。
步骤c为噻吩4位取代步骤，2-(4-氟苯基)噻吩与5-卤-2-甲基苯甲酰氯在路易斯酸的催化下进行付克酰基化反应得(5-卤-2-甲基苯基)[2-(4-氟苯基)噻吩]甲酮；其中，5-卤-2-甲基苯甲酰氯由5-卤-2-甲基苯甲酸与草酰氯反应制得；步骤c的反应溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷，步骤c的路易斯酸优选无水三氯化铝。
步骤d为羰基还原步骤，(5-卤-2-甲基苯基)[2-(4-氟苯基)噻吩]甲酮经羰基还原得2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤-2-甲基苯基)甲基]噻吩；步骤d的还原试剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、甲硼烷、乙硼烷或三乙基硅烷-三氟化硼等常用的羰基还原试剂。
本发明还提供一种2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，具体包括以下步骤，
a、氟苯与琥珀酸酐在三氯化铝催化下反应得到4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸；
b、4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸与五硫化二磷在在微波辐射下反应得到2-(4-氟苯基)噻吩。
其中，步骤a为琥珀酸酐开环步骤，氟苯与琥珀酸酐在三氯化铝的催化下进行付克酰基化反应得4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸；步骤a的反应溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷。其中，氟苯与无水三氯化铝的摩尔比为1:1，无水三氯化铝与琥珀酸酐的摩尔比为1.1:1。在上述投料比条件下，邻位取代副产物的含量最少。
任选的，步骤a制备的4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸可以用甲苯重结晶纯化。
步骤b为噻吩环合成步骤，4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸与五硫化二磷在甲苯中，微波辐射反应得到2-(4-氟苯基)噻吩；步骤b反应溶剂选自甲苯，微波辐射功率选自160-200瓦。
本发明采用琥珀酸酐与氟苯经付克酰基化反应制备了1,4-二羰基化合物，然后经微波辐射将1,4-二羰基化合物高收率的关环为2-位取代噻吩，从而高收率、高纯度制备得到2-(4-氟苯基)噻吩，并进一步通过付克酰基化反应、羰基还原制得卡格列净关键中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩或2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩。本发明采用廉价的琥珀酸酐制备噻吩环，避免了Suzuki偶联反应和格式反应，避免了使用钯等重金属试剂，简化了生产工艺，提高了产物收率和质量，减少了环境污染，降低了生产成本。
具体实施例
实施例1
在250ml反应瓶中加入二氯甲烷50ml，加入氟苯10.6g(0.11mol)、无水三氯化铝14.7g(0.11mol)，在冰水浴中使反应液搅拌均匀，缓慢滴加琥珀酸酐10.1g(0.1mol)的二氯甲烷溶液100ml，滴加完毕，缓慢升温至回流，反应2小时。反应完毕，加入水150ml，冷却至0℃，加入浓盐酸100ml，室温搅拌1小时，静置分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水给150ml洗涤，减压浓缩至干，HPLC检测纯度98.0％，用甲苯重结晶纯化得4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸16.3g，收率83％。HPLC检测纯度99.8％，邻位取代副产物含量为0.03％。
实施例2
在250ml反应瓶中加入三氯甲烷50ml，加入氟苯10.6g(0.11mol)、无水三氯化铝14.7g(0.11mol)，在冰水浴中使反应液搅拌均匀，缓慢滴加琥珀酸酐10.1g(0.1mol)的三氯甲烷溶液100ml，滴加完毕，缓慢升温至回流，反应1.5小时。反应完毕，加入水150ml，冷却至0℃，加入浓盐酸100ml，室温搅拌1小时，静置分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水各150ml洗涤，减压浓缩至干，HPLC检测纯度97.9％，用甲苯重结晶纯化得4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸15.9g，收率81％。HPLC检测纯度99.7％，邻位取代副产物含量为0.03％。
实施例3
微波反应器中加入按实施例1制备的4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸19.6g(0.1mol)、五硫化二磷17.8(0.04mol)、甲苯200ml，调整微波辐射功率为160瓦，反应30分钟。反应完毕，减压蒸馏回收甲苯，残余物乙酸乙酯200ml、5％氢氧化钠水溶液200ml，搅拌后静置分层，有机层依次用5％氢氧化钠水溶液100ml、水100ml、饱和盐水100ml洗涤后，减压浓缩至干得2-(4-氟苯基)噻吩15.1g，收率85％，HPLC检测纯度98.4％。
实施例4
微波反应器中加入按实施例2制备的4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸19.6g(0.1mol)、五硫化二磷17.8(0.04mol)、甲苯200ml，调整微波辐射功率为180瓦，反应30分钟。反应完毕，减压蒸馏回收甲苯，残余物乙酸乙酯200ml、5％氢氧化钠水溶液200ml，搅拌后静置分层，有机层依次用5％氢氧化钠水溶液100ml、水100ml、饱和盐水100ml洗涤后，减压浓缩至干得2-(4-氟苯基)噻吩14.9g，收率84％，HPLC检测纯度98.3％。
实施例5
500ml三口瓶中加入2-甲基-5-溴苯甲酸22g(0.1mol)、二氯甲烷200ml，搅拌下缓慢滴加草酰氯18.8g(0.15mol)，室温搅拌2小时，TLC检测反应完全，减压蒸去过量草酰氯，冰盐浴降温至-15℃，加入二氯甲烷200ml、按实施例3制备的2-(4-氟苯基)噻吩17.8g(0.1mol)和无水三氯化铝16g(0.12mol)，加入后自然升温并控温25-35℃反应4小时。TLC检测反应完毕，向反应液中加入冰水500ml，搅拌、静置分取有机层，水层用二氯甲烷100ml萃取1次，合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂得(5-溴-2-甲基苯基)[2-(4-氟苯基)噻吩]甲酮粗品，丙酮重结晶得成品30.1g，收率80％，HPLC检测纯度99.3％。
实施例6
500ml三口瓶中加入2-甲基-5-碘苯甲酸28.5g(0.1mol)、二氯甲烷200ml，加入DMF0.5ml，搅拌下缓慢滴加草酰氯18.8g(0.15mol)，室温搅拌2小时，TLC检测反应完全，减压蒸去过量草酰氯，冰盐浴降温至-15℃，加入二氯甲烷200ml、按实施例3制备的2-(4-氟苯基)噻吩17.8g(0.1mol)和无水三氯化铝16g(0.12mol)，加入后自然升温并控温25-35℃反应4小时。TLC检测反应完毕，向反应液中加入冰水500ml，搅拌、静置分取有机层，水层用二氯甲烷100ml萃取1次，合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂得(5-碘-2-甲基苯基)[2-(4-氟苯基)噻吩]甲酮粗品，丙酮重结晶得成品34.2g，收率81％，HPLC检测纯度99.3％。
实施例7
在250ml反应瓶中加入二氯甲烷50ml，加入氟苯9.6g(0.1mol)、无水三氯化铝14.7g(0.11mol)，在冰水浴中使反应液搅拌均匀，缓慢滴加琥珀酸酐10.1g(0.1mol)的二氯甲烷溶液100ml，滴加完毕，缓慢升温至回流，反应2小时。反应完毕，加入水150ml，冷却至0℃，加入浓盐酸100ml，室温搅拌1小时，静置分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水给150ml洗涤，减压浓缩至干，HPLC检测纯度96.7％，用甲苯重结晶纯化得4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸14.9g，收率75％。HPLC检测纯度99.5％，邻位取代副产物含量为0.13％。
实施例8
将按实施例6制备的(5-碘-2-甲基苯基)[2-(4-氟苯基)噻吩]甲酮18.6g(0.44mol)溶于二氯甲烷-乙腈(1:1，v/v)600ml中，冰水浴降温至0℃，滴加加入三乙基硅烷100ml(0.63mol)，然后缓慢加入47％三氟化硼乙醚42ml(0.33mol)，滴加完毕缓慢升至20-35℃搅拌反应4小时，TLC检测反应完毕后，加入饱和碳酸轻拿溶液淬灭，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相水洗、饱和盐水洗，减压蒸除溶剂，残余物用二氯甲烷-甲醇(1:1，v/v)重结晶得2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩15.3g，收率85％，HPLC检测纯度99.7％，EI-MS：407.98[M]。
实施例9
将按实施例5制备的(5-溴-2-甲基苯基)[2-(4-氟苯基)噻吩]甲酮16.5g(0.44mol)溶于二氯甲烷-乙腈(1:1，v/v)600ml中，冰水浴降温至0℃，滴加加入三乙基硅烷100ml(0.63mol)，然后缓慢加入47％三氟化硼乙醚42ml(0.33mol)，滴加完毕缓慢升至20-35℃搅拌反应4小时，TLC检测反应完毕后，加入饱和碳酸轻拿溶液淬灭，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相水洗、饱和盐水洗，减压蒸除溶剂，残余物用二氯甲烷-甲醇(1:1，v/v)重结晶得2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩13.3g，收率84％，HPLC检测纯度99.7％，EI-MS：373.98,375.98[M]。
Claims (10)
1.式Ⅰ所示卡格列净中间体的合成方法，具体包括以下步骤：
a、氟苯与琥珀酸酐在三氯化铝催化下反应得到4-（4-氟苯基）-4-氧代丁酸；
b、4-（4-氟苯基）-4-氧代丁酸与五硫化二磷在在微波辐射下反应得到2-(4-氟苯基)噻吩；
c、2-(4-氟苯基)噻吩与式Ⅲ化合物反应得到式Ⅱ化合物；
d、式Ⅱ化合物还原得到式Ⅰ化合物；
，
其中，X选自溴或碘。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤a的反应溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，任选的，步骤a制备的4-（4-氟苯基）-4-氧代丁酸用甲苯重结晶纯化。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤b反应溶剂选自甲苯。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤b微波辐射功率选自160-200瓦。
6.2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，具体包括以下步骤，
a、氟苯与琥珀酸酐在三氯化铝催化下反应得到4-（4-氟苯基）-4-氧代丁酸；
b、4-（4-氟苯基）-4-氧代丁酸与五硫化二磷在在微波辐射下反应得到2-(4-氟苯基)噻吩；
。
7.根据权利要求6所述方法，其特征在于，步骤a的反应溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷。
8.根据权利要求6所述方法，其特征在于，任选的，步骤a制备的4-（4-氟苯基）-4-氧代丁酸用甲苯重结晶纯化。
9.根据权利要求6所述方法，其特征在于，步骤b反应溶剂选自甲苯。
10.根据权利要求6所述方法，其特征在于，步骤b微波辐射功率选自160-200瓦。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710778590.4A CN107556287B (zh) | 2017-09-01 | 2017-09-01 | 卡格列净中间体合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710778590.4A CN107556287B (zh) | 2017-09-01 | 2017-09-01 | 卡格列净中间体合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107556287A CN107556287A (zh) | 2018-01-09 |
| CN107556287B true CN107556287B (zh) | 2018-06-26 |
Family
ID=60978717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710778590.4A Active CN107556287B (zh) | 2017-09-01 | 2017-09-01 | 卡格列净中间体合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107556287B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112778117A (zh) * | 2020-12-17 | 2021-05-11 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种连续流微反应器中合成4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物的方法 |
| CN113429379A (zh) * | 2021-06-28 | 2021-09-24 | 江苏法安德医药科技有限公司 | 一种lh-1801中间体及其制备方法和应用 |
| CN113683593B (zh) * | 2021-09-07 | 2023-11-17 | 湖北石河医药科技有限公司 | 一种卡格列净中间体的制备方法及其在制备卡格列净中的应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0524427D0 (en) * | 2005-11-30 | 2006-01-11 | 7Tm Pharma As | Use of receptor ligands in threapy |
| WO2016135747A2 (en) * | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of amorphous (1s)-1,5-anhvdro-1-[3-[[5-(4 fluorophennyl)-2-thienyl]methvl]-4-methylphenyl]-d-glucitol and its polymorphs thereof |
-
2017
- 2017-09-01 CN CN201710778590.4A patent/CN107556287B/zh active Active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Synthesis of (S)-2-(2-Methylbutyl)thiophene;R.menicagli et al.;《J.Heterocyclic chem.》;19800131;第17卷;第57-59页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107556287A (zh) | 2018-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107556287B (zh) | 卡格列净中间体合成方法 | |
| CN104974073B (zh) | 一种制备西洛多辛中间体的方法 | |
| CN106188062A (zh) | 依鲁替尼的制备方法、依鲁替尼的中间体及中间体的制备方法 | |
| CN115490697A (zh) | 一种手性氮杂螺[4,5]-癸胺的不对称合成方法 | |
| CN102120735B (zh) | 一种制备含有2,5-二取代基的取代呋喃的方法 | |
| WO2023005587A1 (zh) | 一种恩格列净关键中间体的合成方法 | |
| CN106146457B (zh) | 一种5-氯-2-酰氯噻吩中间体及其制备方法 | |
| CN103936638B (zh) | 氟苯尼考的合成方法 | |
| CN104326922B (zh) | 替格瑞洛中间体(1r,2s)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺的制备方法 | |
| Hajipour et al. | Cobalt-catalyzed CH activation/CO formation: Synthesis of benzofuranones | |
| CN108017612B (zh) | 一种坎格列净中间体的制备方法 | |
| CN102690194A (zh) | 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法 | |
| CN107652277A (zh) | 一种依帕列净的制备方法 | |
| CN114163301A (zh) | 一种苯并[b]芴衍生物的制备方法及其衍生物 | |
| Ciganek | 2-(Methoxymethyl)--3-aryl-2-propenoic Acids and 2-(Bromomethyl)-3-aryl-2-propenoic Acids from Aromatic Aldehydes | |
| CN104341310A (zh) | (1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺的制备方法 | |
| Onuki et al. | Dimerizations of 2-bromo-3-methyl-1, 4-naphthoquinone and 2-methyl-1, 4-naphthoquinone in tetra-n-butylammonium bromide | |
| CN114276321A (zh) | 一种制备7,8-二羟基黄酮的方法 | |
| CN110746287B (zh) | 普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法 | |
| CN108083997A (zh) | 一种手性芳基环丙胺衍生物的制备方法 | |
| Razus et al. | Reductive coupling of (azulen-1-yl) carbonyl compounds by low-valent titanium; pinacol/pinacolone rearrangement versus pinacol and alkene generation | |
| CN111087357B (zh) | 一种普赛莫德的制备方法 | |
| Yadav et al. | Novel synthesis of 1, 7-dihydrohept-4-yne derivatives: Application to the total synthesis of (±) patulolide A | |
| CN102086191A (zh) | 一种3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物及其制备方法 | |
| CN111499622A (zh) | 一种治疗胆管癌的药物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |