CN113683593B - 一种卡格列净中间体的制备方法及其在制备卡格列净中的应用 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种卡格列净中间体的制备方法及其在制备卡格列净中的应用；所述制备方法包括：将5‑碘‑2‑甲基苯甲酸和氯化试剂进行傅克酰基化反应，得到5‑碘‑2‑甲基苯甲酰氯；将5‑碘‑2‑甲基苯甲酰氯和2‑(4‑氟苯基)噻吩进行傅克烷基化反应，得到(5‑碘‑2‑甲基苯基)(5‑(4‑氟苯基)噻吩‑2‑基)甲酮；将(5‑碘‑2‑甲基苯基)(5‑(4‑氟苯基)噻吩‑2‑基)甲酮进行羰基还原反应，得到卡格列净中间体粗品；将所述卡格列净中间体粗品进行纯化处理，得到所述卡格列净中间体。本申请的卡格列净中间体的制备方法反应条件温和、操作简单、环保、安全、适合工业化大生产、且得到产品收率及纯度高。
Description
技术领域
本申请涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种卡格列净中间体的制备方法及其在制备卡格列净中的应用。
背景技术
卡格列净(canagliflozin)是一种新的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂药物，也是首个获得FDA批准的SGLT2抑制剂类药物。卡格列净通过抑制肾对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖排泄，进而降低糖尿病患者已升高的血糖水平。9项临床试验(共纳入超过10285名患者)评价了卡格列净的安全性和有效性，临床试验结果显示卡格列净可改善2型糖尿病患者的糖化血红蛋白和空腹血糖水平。卡格列净的关键中间体为2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩(CAN-A)。该卡格列净中间体CAN-A的结构为：
现有技术制备卡格列净中间体CAN-A的方法要么需要用到大量氯苯(一类溶剂)，其毒性大，工业化生产风险很大，同时工业生产时过程相对较长，能耗损失大，溶剂消耗量也比较大，产品收率低；要么尽管工艺条件较温和，但是工艺过程较长，部分中间产物需要分离后得到，操作相对繁琐，不利于生产效率的提高和成本的降低。
发明内容
本申请的目的在于提供一种反应条件温和、操作简单、环保、安全、适合工业化大生产、且得到产品收率及纯度高的卡格列净中间体的制备方法及其在制备卡格列净中的应用。
为实现以上目的，本申请提供如下技术方案：
一种卡格列净中间体的制备方法，所述卡格列净中间体的结构式为：
所述制备方法包括：
将5-碘-2-甲基苯甲酸(CAN-1)和氯化试剂进行傅克酰基化反应，得到5-碘-2-甲基苯甲酰氯(CAN-2)；
将5-碘-2-甲基苯甲酰氯(CAN-1)和2-(4-氟苯基)噻吩(CAN-3)进行傅克烷基化反应，得到(5-碘-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲酮(CAN-4)；
将(5-碘-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲酮(CAN-4)进行羰基还原反应，得到所述卡格列净中间体粗品；
将所述卡格列净中间体粗品进行纯化处理，得到所述卡格列净中间体(CAN-A)。
在一些实施方式中，所述傅克酰基化反应包括：将包括第一催化剂、5-碘-2-甲基苯甲酸、氯化试剂和有机溶剂在内的组分混合反应。
在一些实施方式中，所述第一催化剂为N,N-二甲基甲酰胺和三氯化磷的组合物；
优选地，所述N,N-二甲基甲酰胺的用量为所述5-碘-2-甲基苯甲酸的0.1wt％～3wt％，更优地，所述N,N-二甲基甲酰胺的用量为所述5-碘-2-甲基苯甲酸的3wt％；
优选地，所述三氯化磷的用量为所述5-碘-2-甲基苯甲酸的1wt％～10wt％，更优地，所述三氯化磷的用量为所述5-碘-2-甲基苯甲酸的6wt％。
在一些实施方式中，所述有机溶剂包括乙腈、氯苯、环己烷和二氯甲烷中的至少一种，更优地，所述有机溶剂为二氯甲烷；
优选地，所述有机溶剂的用量为所述5-碘-2-甲基苯甲酸的100wt％～1000wt％，更优地，所述有机溶剂的用量为所述5-碘-2-甲基苯甲酸的400wt％。
在一些实施方式中，所述氯化试剂包括五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜、三光气、草酰氯和磺酰氯中的至少一种；优选地，所述氯化试剂为五氯化磷；
优选地，所述氯化试剂的用量为所述5-碘-2-甲基苯甲酸的50wt％～150wt％，优选地，所述氯化试剂的用量为所述5-碘-2-甲基苯甲酸的80wt％；
在一些实施方式中，所述傅克酰基化反应的温度为20～100℃，时间为1～10h；更优地，所述傅克酰基化反应的温度为35℃，时间为4h。
在一些实施方式中，所述傅克烷基化反应包括：将包括第二催化剂、5-碘-2-甲基苯甲酰氯和2-(4-氟苯基)噻吩在内的组分混合反应。
在一些实施方式中，所述第二催化剂为Lewis酸；优选地，该Lewis酸需在保护气氛保护及0-5℃的温度条件下加入；所述Lewis酸包括三氯化铝、三氟化硼/乙醚(三氟化硼和乙醇的混合物)、三氯化铁和溴化铁中的至少一种，更优地，所述Lewis酸为三氯化铝；
所述第二催化剂的用量为所述5-碘-2-甲基苯甲酸的50wt％～100wt％，更优地，所述第二催化剂的用量为所述5-碘-2-甲基苯甲酸的60wt％。
在一些实施方式中，所述2-(4-氟苯基)噻吩的物质的量同所述5-碘-2-甲基苯甲酸的物质的量。
在一些实施方式中，所述傅克烷基化反应的温度为20～100℃，时间为2～10h；更优地，所述傅克烷基化反应的温度为35℃，时间为4h。
在一些实施方式中，所述傅克烷基化反应后还包括将得到的反应液进行提纯处理，得到纯度高的CAN-4；优选地，所述提纯处理的过程依次包括：加水萃取，收集萃取后的有机相进行洗涤，然后将洗涤后的有机相进行真空浓缩至干，再经甲醇打浆、过滤及干燥；所述加水的用量同所述有机溶剂的用量；所述洗涤采用的洗涤剂为饱和碳酸氢钠溶液或碳酸钠溶液。
在一些实施方式中，所述羰基还原反应包括：将包括第三催化剂、(5-碘-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲酮和还原剂在内的组分混合反应。
在一些实施方式中，所述第三催化剂包括三氟化硼乙醚、三氯化铝和三氯化铁中的至少一种；
优选地，所述第三催化剂的用量为所述5-碘-2-甲基苯甲酸的100wt％～200wt％，更优地，所述第三催化剂的用量为所述5-碘-2-甲基苯甲酸的150wt％。
在一些实施方式中，所述还原剂包括硼氢化钠、乙硼烷、氢化铝锂、三乙基硅烷和四甲基二硅氮烷中的至少一种，更优地，所述还原剂为三乙基硅烷；
优选地，所述还原剂的用量为5-碘-2-甲基苯甲酸的50wt％～150wt％，更优地，所述还原剂的使用量为5-碘-2-甲基苯甲酸的120wt％。
需要说明的是，上述还原剂和第三催化剂优选在保护气氛保护下加入。
在一些实施方式中，所述羰基还原反应的温度为20～100℃，时间为2～10h；更优地，所述羰基还原反应的温度为35℃，时间为4h。
在一些实施方式中，所述纯化处理包括：将所述卡格列净中间体粗品进行溶清及降温析晶。
在一些实施方式中，所述溶清过程中采用的溶清剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯，丙酮、正己烷和二氯甲烷中的至少一种，所述溶清剂的用量为所述卡格列净中间体粗品的100wt％-1000wt％，优选为400wt％。
在一些实施方式中，所述溶清剂采用二氯甲烷和甲醇；二氯甲烷和甲醇的质量比为(1-10)：(1-10)，优选为1：1。
优选地，所述溶清的温度为30～60℃。
所述降温析晶为将所述溶清后的溶清液降温至0～5℃，搅拌析晶1～2h；
所述降温析晶后还包括固液分离及固体干燥；优选地，所述固液分离采用离心分离的方式；所述干燥采用真空干燥方式。
在一些实施方式中，所述羰基还原反应后还包括：采用萃取剂对所述羰基还原反应后的混合物进行萃取，静置分层，然后分出的有机层进行浓缩，得到CAN-A粗品；
优选地，所述萃取剂包括二氯甲烷、甲苯和乙酸乙酯中的至少一种，更优地，所述萃取剂为二氯甲烷。
上述卡格列净中间体CAN-A的合成路线具体如下：
本申请还提供了一种卡格列净中间体的制备方法在制备卡格列净中的应用。
本申请的有益效果：
本申请的卡格列净中间体的制备方法通过将5-碘-2-甲基苯甲酸和氯化试剂进行傅克酰基化反应，然后将得到5-碘-2-甲基苯甲酰氯和2-(4-氟苯基)噻吩进行傅克烷基化反应，再将得到的(5-碘-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲酮进行羰基还原反应，最后纯化处理，整个过程反应条件温和，得到产品赛乐西帕中间体的收率及纯度高，而且全部反应可均在一个反应器中完成，反应过程中无需分离各步反应产物，操作过程简单，更安全环保，生产成本低，适合工业化大生产。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对本申请范围的限定。
图1为实施例1得到的CAN-A精品的HPLC谱图；
图2为对照品即标准CAN-A样品的红外谱图；
图3为本实施例1得到的CAN-A精品的红外谱图；
图4为实施例2得到的CAN-A精品的HPLC谱图；
图5为实施例3得到的CAN-A精品的HPLC谱图；
图6为实施例4得到的CAN-A精品的HPLC谱图；
图7为实施例5得到的CAN-A精品的HPLC谱图；
图8为实施例6得到的CAN-A精品的HPLC谱图；
图9为实施例7得到的CAN-A精品的HPLC谱图；
图10为实施例8得到的CAN-A精品的HPLC谱图；
图11为对比例1得到的CAN-A精品的HPLC谱图。
具体实施方式
如本文所用之术语：
“由……制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由……组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由……组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1～5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1～4”、“1～3”、“1～2”、“1～2和4～5”、“1～3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
在这些实施例中，除非另有指明，所述的份和百分比均按质量计。
“质量份”指表示多个组分的质量比例关系的基本计量单位，1份可表示任意的单位质量，如可以表示为1g，也可表示2.689g等。假如我们说A组分的质量份为a份，B组分的质量份为b份，则表示A组分的质量和B组分的质量之比a：b。或者，表示A组分的质量为aK，B组分的质量为bK(K为任意数，表示倍数因子)。不可误解的是，与质量份数不同的是，所有组分的质量份之和并不受限于100份之限制。
“和/或”用于表示所说明的情况的一者或两者均可能发生，例如，A和/或B包括(A和B)和(A或B)。
下面将结合具体实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限制本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
(1)于500ml三口瓶中依次加入CAN-1 20g和二氯甲烷160g，然后边搅拌边加入三氯化磷1.2g和N,N-二甲基甲酰胺0.6g；再室温下分批加入五氯化磷16g，加毕升温至35℃反应4h，得到含产物CAN-2的混合物1，检测其中CAN-1的含量≤1.0wt％。
(2)在氮气保护下降温至5℃，向步骤(1)反应后的混合物1中加入三氯化铝12g，搅拌0.5h之后加入CAN-3，加毕，控温35℃反应4h，得到含产物CAN-4的混合物2，检测其中CAN-2的含量≤0.5wt％。
(3)在氮气保护下，向步骤(2)反应后的混合物2中加入三乙基硅烷24g和三氟化硼乙醚30g，然后升温至35℃反应4h，得到含产物CAN-A粗品的混合物3，检测其中CAN-4的含量≤0.5wt％；再经淬灭、使用二氯甲烷对混合物3进行萃取，静置分层，然后常压浓缩，得到CAN-A粗品27g，纯度95％。
(4)向步骤(3)得到的CAN-A粗品中加入二氯甲烷54g，然后搅拌升温至35℃(二氯甲烷弱回流状态)，开始缓慢滴加甲醇54g，加完甲醇后于35℃保温搅拌1h至物料溶清后，缓慢降温至5℃，搅拌析晶2小时，再进行离心分离，收集固体沉淀物真空干燥得到CAN-A精品26g，收率83.4％，纯度99.6％；该CAN-A精品的HPLC谱图具体如图1所示，其中出峰位置为RT＝25.875min。
将标准CAN-A样品作为对照品与本实施例得到的CAN-A精品进行红外检测；具体参见图2所示的对照品的红外谱图与图2所示的本实施例得到的CAN-A精品的红外谱图；由图2和图3可以看出，本实施例得到的CAN-A精品的红外谱图与对照品的红外谱图完全一致，表明本实施例得到的产物为CAN-A，且纯度很高。
实施例2
(1)于500ml三口瓶中依次加入CAN-1 20g和二氯甲烷160g，然后边搅拌边加入三氯化磷1.2g和N,N-二甲基甲酰胺0.6g；再室温下分批加入五氯化磷16g，加毕升温至30℃反应4h，得到含产物CAN-2的混合物1，检测其中CAN-1的含量≤1.0wt％。
(2)在氮气保护下降温至0℃，向步骤(1)反应后的混合物1中加入三氯化铝12g，搅拌0.5h之后加入CAN-3，加毕，控温30℃反应4h，得到含产物CAN-4的混合物2，检测其中CAN-2的含量≤0.5wt％。
(3)向步骤(2)反应后的混合物2中加水进行猝灭及萃取，然后收集萃取后的有机相，再用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤后进行真空浓缩至干，再经甲醇打浆、真空过滤及鼓风干燥后得到CAN-4约28克。
(4)在氮气保护下，将步骤(3)得到的CAN-4与二氯甲烷160g、三乙基硅烷24g和三氟化硼乙醚30g混合后升温至30℃反应4h，得到含产物CAN-A粗品的混合物3，检测其中CAN-4的含量≤0.5wt％；再经淬灭、使用二氯甲烷对混合物3进行萃取，静置分层，然后常压浓缩，得到CAN-A粗品27g，纯度95％。
(5)向步骤(3)得到的CAN-A粗品中加入二氯甲烷54g，然后搅拌升温至35℃(二氯甲烷弱回流状态)，开始缓慢滴加甲醇54g，加完甲醇后于35℃保温搅拌1h至物料溶清后，缓慢降温至0℃，搅拌析晶1小时，再进行离心分离，收集固体沉淀物真空干燥得到CAN-A精品25g，收率80.4％，纯度99.3％；该CAN-A精品的HPLC谱图具体如图4所示。
实施例3
(1)于500ml三口瓶中依次加入CAN-1 20g和二氯甲烷160g，然后边搅拌边加入三氯化磷1.2g和N,N-二甲基甲酰胺0.6g；再室温下分批加入五氯化磷16g，加毕升温至35℃反应4h，得到含产物CAN-2的混合物1，检测其中CAN-1的含量≤1.0wt％。
(2)在氮气保护下降温至5℃，向步骤(1)反应后的混合物1中加入三氯化铝12g，搅拌0.5h之后加入CAN-3，加毕，控温35℃反应4h，得到含产物CAN-4的混合物2，检测其中CAN-2的含量≤0.5wt％。
(3)在氮气保护下，向步骤(2)反应后的混合物2中加入三乙基硅烷24g和三氟化硼乙醚24g，然后升温至35℃反应4h，得到含产物CAN-A粗品的混合物3，检测其中CAN-4的含量≤0.5wt％；再经淬灭、使用二氯甲烷对混合物3进行萃取，静置分层，然后常压浓缩，得到CAN-A粗品27g，纯度95％。
(4)向步骤(3)得到的CAN-A粗品中加入甲醇108g，加完甲醇后于35℃保温搅拌1h至物料溶清后，缓慢降温至0℃，搅拌析晶1小时，再进行离心分离，收集固体沉淀物真空干燥得到CAN-A精品26.5g，收率85.0％，纯度98.9％；该CAN-A精品的HPLC谱图具体如图5所示。
实施例4
(1)于500ml三口瓶中依次加入CAN-1 20g和二氯甲烷160g，然后边搅拌边加入三氯化磷0.6g和N,N-二甲基甲酰胺0.3g；再室温下分批加入五氯化磷16g，加毕升温至20℃反应8h，得到含产物CAN-2的混合物1，检测其中CAN-1的含量≤1.0wt％。
(2)在氮气保护下降温至0℃，向步骤(1)反应后的混合物1中加入三氯化铝12g，搅拌0.5h之后加入CAN-3，加毕，控温30℃反应4h，得到含产物CAN-4的混合物2，检测其中CAN-2的含量≤0.5wt％。
(3)在氮气保护下，向步骤(2)反应后的混合物2中加入三乙基硅烷24g和三氟化硼乙醚24g，然后升温至30℃反应4h，得到含产物CAN-A粗品的混合物3，检测其中CAN-4的含量≤0.5wt％；再经淬灭、使用二氯甲烷对混合物3进行萃取，静置分层，然后常压浓缩，得到CAN-A粗品26g，纯度95％。
(4)向步骤(3)得到的CAN-A粗品中加入二氯甲烷54g，然后搅拌升温至35℃(二氯甲烷弱回流状态)，开始缓慢滴加甲醇54g，加完甲醇后于35℃保温搅拌1h至物料溶清后，缓慢降温至0℃，搅拌析晶1小时，再进行离心分离，收集固体沉淀物真空干燥得到CAN-A精品24g，收率77.2％，纯度99.2％；该CAN-A精品的HPLC谱图具体如图6所示。
实施例5
(1)于500ml三口瓶中依次加入CAN-1 20g和二氯甲烷160g，然后边搅拌边加入三氯化磷1.2g和N,N-二甲基甲酰胺0.6g；再室温下分批加入五氯化磷10g，加毕升温至30℃反应4h，得到含产物CAN-2的混合物1，检测其中CAN-1的含量≤1.0wt％。
(2)在氮气保护下降温至0℃，向步骤(1)反应后的混合物1中加入三氯化铝10g，搅拌0.5h之后加入CAN-3，加毕，控温20℃反应4h，得到含产物CAN-4的混合物2，检测其中CAN-2的含量≤0.5wt％。
(3)在氮气保护下，向步骤(2)反应后的混合物2中加入三乙基硅烷12g和三氟化硼乙醚24g，然后升温至20℃反应4h，得到含产物CAN-A粗品的混合物3，检测其中CAN-4的含量≤0.5wt％；再经淬灭、使用二氯甲烷对混合物3进行萃取，静置分层，然后常压浓缩，得到CAN-A粗品25.5g，纯度94％。
(4)向步骤(3)得到的CAN-A粗品中加入二氯甲烷54g，然后搅拌升温至35℃(二氯甲烷弱回流状态)，开始缓慢滴加甲醇54g，加完甲醇后于35℃保温搅拌1h至物料溶清后，缓慢降温至0℃，搅拌析晶1小时，再进行离心分离，收集固体沉淀物真空干燥得到CAN-A精品23.5g，收率75.6％，纯度99.1％；该CAN-A精品的HPLC谱图具体如图7所示。
实施例6
(1)于500ml三口瓶中依次加入CAN-1 20g和二氯甲烷80g，然后边搅拌边加入三氯化磷2g和N,N-二甲基甲酰胺0.1g；再室温下分批加入五氯化磷30g，加毕升温至80℃反应1.5h，得到含产物CAN-2的混合物1，检测其中CAN-1的含量≤1.0wt％。
(2)在氮气保护下降温至0℃，向步骤(1)反应后的混合物1中加入三氯化铝18g，搅拌0.5h之后加入CAN-3，加毕，控温80℃反应1.5h，得到含产物CAN-4的混合物2，检测其中CAN-2的含量≤0.5wt％。
(3)在氮气保护下，向步骤(2)反应后的混合物2中加入三乙基硅烷30g和三氟化硼乙醚40g，然后升温至30℃反应4h，得到含产物CAN-A粗品的混合物3，检测其中CAN-4的含量≤0.5wt％；再经淬灭、使用二氯甲烷对混合物3进行萃取，静置分层，然后常压浓缩，得到CAN-A粗品26.5g，纯度94％。
(4)向步骤(3)得到的CAN-A粗品中加入二氯甲烷54g，然后搅拌升温至35℃(二氯甲烷弱回流状态)，开始缓慢滴加甲醇54g，加完甲醇后于60℃保温搅拌1h至物料溶清后，缓慢降温至0℃，搅拌析晶1小时，再进行离心分离，收集固体沉淀物真空干燥得到CAN-A精品24.5g，收率78.8％，纯度99.2％；该CAN-A精品的HPLC谱图具体如图8所示。
实施例7
本实施例同实施例1的区别在于：将五氯化磷替换为氯化亚砜；其它同实施例1；最终得到CAN-A精品25.1g，收率80.7％，纯度99.3％；该CAN-A精品的HPLC谱图具体如图9所示。
需要说明的是，在实施例1的基础上，若将五氯化磷替换为三氯氧磷、三光气、草酰氯或磺酰氯，或替换为三氯氧磷、三光气、草酰氯、四甲基二硅氮烷和磺酰氯中的至少两种，其它同实施例1，最终得到的CAN-A精品的收率和纯度基本同实施例7得到的CAN-A精品的收率和纯度。
实施例8
本实施例同实施例1的区别在于：将三乙基硅烷替换为四甲基二硅氮烷；其它同实施例1；最终得到CAN-A精品24.6g，收率79.1％，纯度99.1％；该CAN-A精品的HPLC谱图具体如图10所示。
在实施例1的基础上，若将三乙基硅烷替换为硼氢化钠、乙硼烷或氢化铝锂，或替换为硼氢化钠、乙硼烷、氢化铝锂和四甲基二硅氮烷中的至少两种，其它同实施例1，最终得到的CAN-A精品的收率和纯度基本同实施例8得到的CAN-A精品的收率和纯度。
对比例1
采用现有技术中的制备方法制备CAN-A精品，具体如下：
(1)于500ml三口瓶中依次加入CAN-1 20g和氯苯160g，然后边搅拌边加入氯化亚砜16g，加毕升温至35℃反应4h，得到含产物CAN-2的混合物A，检测其中CAN-1的含量≤1.0wt％。
(2)将步骤(1)反应后的混合物A浓缩至干，得到CAN-2约21.4g，在氮气保护下加入氯苯160g，降温至5℃，再加入三氯化铝12g，搅拌1h之后加入CAN-3，加毕，控温35℃反应4h，得到含产物CAN-4的混合物B，检测其中CAN-2的含量≤0.5wt％。
(3)在氮气保护下，向步骤(2)反应后的混合物B中加入三乙基硅烷24g和三氟化硼乙醚24g，然后升温至35℃反应4h，得到含产物CAN-A粗品的混合物C，检测其中CAN-4的含量≤0.5wt％；再经淬灭、使用二氯甲烷对混合物3进行萃取，静置分层，然后常压浓缩，得到CAN-A粗品25g，纯度94％。
(4)向步骤(3)得到的CAN-A粗品中加入二氯甲烷50g，然后搅拌升温至35℃(二氯甲烷弱回流状态)，开始缓慢滴加甲醇50g，加完甲醇后于35℃保温搅拌1h至物料溶清后，缓慢降温至5℃，搅拌析晶2小时，再进行离心分离，收集固体沉淀物真空干燥得到CAN-A精品23g，收率73.8％，纯度99.5％；该CAN-A精品的HPLC谱图具体如图11所示。
结论：
(1)由实施例1-5对比可以得出：本申请实施例1采用的“一锅法”，即所有反应步骤均在一个反应器中完成，反应过程中无需分离各步骤反应产物，且反应条件(配比及温度等)为最佳条件下得到的赛乐西帕中间体，其收率及纯度相对其它实施例的更高；
(2)由实施例1和实施例2对比可以得出，实施例2中对步骤(2)反应得到的混合物2进行提纯处理得到纯度较高的CAN-4后再进行后续的羰基还原反应，反应条件均同实施例1为最佳反应条件，其最终得到的赛乐西帕中间体的纯度与实施例接近相当，但反应操作过程更复杂些，且收率相对实施例1要低。
(3)由实施例1和实施例3对比可以得出，步骤(4)中的纯化处理过程中，溶清剂采用二氯甲烷和甲醇共同溶清相比仅采用甲醇，最终得到的赛乐西帕中间体其收率及纯度相对实施例的要低。
(4)由实施例1和实施例7对比可以得出：氯化试剂采用五氯化磷制备得到的CAN-A精品的收率和纯度相比采用上述其它氯化试剂制备得到的CAN-A精品的收率和纯度更高。
(5)由实施例1和实施例8对比可以得出：还原剂采用三乙基硅烷制备得到的CAN-A精品的收率和纯度相比采用上述其它还原剂制备得到的CAN-A精品的收率和纯度更高。
(6)对比例1中尽管最终得到的卡格列净中间体CAN-A的纯度较高，但制备过程中用到大量的毒性大的一类溶剂氯苯，不环保且存在风险，并且收率也较低。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的范围。
此外，本领域的技术人员能够理解，尽管在此的一些实施例包括其它实施例中所包括的某些特征而不是其它特征，但是不同实施例的特征的组合意味着处于本申请的范围之内并且形成不同的实施例。例如，在上面的权利要求书中，所要求保护的实施例的任意之一都可以以任意的组合方式来使用。公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在加深对本申请的总体背景技术的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域技术人员所公知的现有技术。
Claims (21)
1.一种卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述卡格列净中间体的结构式为：
所述制备方法的全部反应均在一个反应器中完成，反应过程中无需分离各步反应产物；所述制备方法包括：
将5-碘-2-甲基苯甲酸和氯化试剂进行傅克酰基化反应，得到5-碘-2-甲基苯甲酰氯；
将5-碘-2-甲基苯甲酰氯和2-(4-氟苯基)噻吩进行傅克烷基化反应，得到(5-碘-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲酮；
将(5-碘-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲酮进行羰基还原反应，得到卡格列净中间体粗品；
将所述卡格列净中间体粗品进行纯化处理，得到所述卡格列净中间体；
所述傅克酰基化反应包括：将包括第一催化剂、5-碘-2-甲基苯甲酸、氯化试剂和有机溶剂在内的组分混合反应；
所述第一催化剂为N,N-二甲基甲酰胺和三氯化磷的组合物；
所述N,N-二甲基甲酰胺的用量为所述5-碘-2-甲基苯甲酸的3wt％；
所述三氯化磷的用量为所述5-碘-2-甲基苯甲酸的6wt％；
所述有机溶剂为二氯甲烷；
所述有机溶剂的用量为所述5-碘-2-甲基苯甲酸的400wt％；
所述氯化试剂为五氯化磷；
所述氯化试剂的用量为所述5-碘-2-甲基苯甲酸的80wt％；
所述傅克酰基化反应的温度为35℃，时间为4h；
其中，所述纯化处理包括：将所述卡格列净中间体粗品进行溶清及降温析晶；
所述溶清的过程中采用的溶清剂为二氯甲烷和甲醇；
所述溶清的温度为30～60℃；
所述溶清前还包括：采所述羰基还原反应后还包括：采用萃取剂对所述羰基还原反应后的混合物进行萃取，静置分层，然后分出的有机层进行浓缩；
其中，所述萃取剂为二氯甲烷。
2.根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述傅克烷基化反应包括：将包括第二催化剂、5-碘-2-甲基苯甲酰氯和2-(4-氟苯基)噻吩在内的组分混合反应。
3.根据权利要求2所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，
所述第二催化剂为Lewis酸。
4.根据权利要求3所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述Lewis酸选自三氯化铝、三氟化硼/乙醚、三氯化铁和溴化铁中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，
所述第二催化剂的用量为所述5-碘-2-甲基苯甲酸的50wt％～100wt％。
6.根据权利要求2所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，
所述第二催化剂的用量为所述5-碘-2-甲基苯甲酸的60wt％。
7.根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述2-(4-氟苯基)噻吩的物质的量同所述5-碘-2-甲基苯甲酸的物质的量。
8.根据权利要求7所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，
所述傅克烷基化反应的温度为20～100℃，时间为2～10h。
9.根据权利要求7所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述傅克烷基化反应的温度为35℃，时间为4h。
10.根据权利要求7所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，
所述傅克烷基化反应后还包括将得到的反应液进行提纯处理。
11.根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述羰基还原反应包括：将包括第三催化剂、(5-碘-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲酮和还原剂在内的组分混合反应。
12.根据权利要求11所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，
所述第三催化剂选自三氟化硼乙醚、三氯化铝和三氯化铁中的至少一种。
13.根据权利要求11所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，
所述第三催化剂的用量为所述5-碘-2-甲基苯甲酸的100wt％～200wt％。
14.根据权利要求11所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述第三催化剂的用量为所述5-碘-2-甲基苯甲酸的150wt％。
15.根据权利要求11所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，
所述还原剂选自硼氢化钠、乙硼烷、氢化铝锂、三乙基硅烷和四甲基二硅氮烷中的至少一种。
16.根据权利要求11所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述还原剂为三乙基硅烷。
17.根据权利要求11所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，
所述还原剂的用量为5-碘-2-甲基苯甲酸的50wt％～150wt％。
18.根据权利要求11所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述还原剂的使用量为5-碘-2-甲基苯甲酸的120wt％。
19.根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述羰基还原反应的温度为20～100℃，时间为2～10h。
20.根据权利要求19所述的卡格列净中间体的制备方法，所述羰基还原反应的温度为35℃，时间为4h。
21.一种如权利要求1-20任一项所述卡格列净中间体的制备方法在制备卡格列净中的应用。
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