CN109021064A - 一种马来酸依那普利的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种马来酸依那普利的制备方法，采用磷酸氢二钠溶于水，加入二氯甲烷、N‑[(S)‑1‑乙氧羰基‑3‑苯丙基]‑L‑丙氨酸，室温下滴加三光气溶液生成关键中间体N‑[(S)‑1‑乙氧羰基‑3‑苯丙基]‑L‑丙氨酸‑N‑羧酸酐，再与L‑脯氨酸缩合、马来酸成盐，即制得马来酸依那普利粗品，其经过一次水精制后即能得到高纯度马来酸依那普利。本发明的制备方法，充分利用原子经济理论，易操作、低成本、无污染。适用于大批量工业化生产；而且仅经过一次精制，色谱纯度可达到99.7％以上，总收率50％以上。此外，该制备方法反应条件温和、污染小、收率及产品纯度均较高，更适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种马来酸依那普利的制备方法。
背景技术
马来酸依那普利是第二代血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)。临床上用于治疗高血压和充血性心力衰竭，由于其降压效果确切，副作用小，长期用药不产生耐受性，因而目前其已被用作一线降压药而广泛应用。其结构式如下：
目前，文献报道的制备马来酸依那普利的方法主要有两类：一类是通过β-苯甲酰丙烯酸乙酯和L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐进行迈克尔加成得到中间体，再通过高压氢化得到N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸。N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸与L-脯氨酸缩合反应、与马来酸成盐得到产品马来酸依那普利。该路线设计合理，起始物料较为常见，但存在问题有：第一步迈克尔加成收率低于50％，第二步高压氢化溶剂使用冰醋酸和浓硫酸对高压釜腐蚀较大；第三步缩合溶剂使用大量DMF，后处理繁琐，污染大，收率低，不适用于工业化生产；第二类是三光气法：N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸和三光气生成活性中间体N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐，该酸酐直接和L-脯氨酸生成依那普利粗品，继而与马来酸成盐精制得马来酸依那普利精品。该方法较迈克尔加成法在操作性和收率方面有一定的优势，得到广泛的应用。
中国专利CN1429835A公开了使用三光气和N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸制备N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐的方法。将三光气(1.5eq)和N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(1.0eq)溶于无水四氢呋喃，在50℃搅拌至反应完全，然后减压蒸去四氢呋喃。向残留物中加入正己烷，搅拌析晶。过滤，真空干燥得N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐。将L-脯氨酸、氢氧化钠和碳酸钠溶于水，加入N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐在四氢呋喃溶液中，在5℃搅拌1h。用盐酸调节反应液pH＝4.25，减压蒸去四氢呋喃。所得水液用乙酸乙酯提取减压浓缩的依那普利粗品。将依那普利粗品溶于乙腈，加入马来酸乙腈溶液，冷却析晶。过滤，再以水重结晶得马来酸依那普利精品。该方法三光气大大过量(1.5当量)且高温(50℃)反应，反应时间长(30-50小时)；产生大量酸性气体，刺激性较大，并有光气放出的可能性，需用尾气吸收。一方面造成较大的环境污染，增加生产成本，另一方面给生产带来很大的安全隐患。该工艺不利于大批量工业化生产。
中国专利CN1611494A同样公开了三光气和N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸制备N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐的类似方法(收率：90～99％)，增加了脲作为催化剂，降低了三光气的用量(0.35-0.75当量)。但是反应温度高60℃，反应时间较长8-20h。该方法同样存在释放光气和大量酸性气体的可能。不利于环境和人员保护，大批量工业化生产时存在一定的风险。
发明内容
本发明提供了一种反应条件温和(15-25℃)、反应时间短(0.5-1小时)、环境污染小(两相反应：碱水吸收生成的光气和盐酸，降低生产风险)、原子利用率高(三光气用量为0.33-0.40当量)、收率和产品纯度高、可操作性强更适用于工业化大批量生产马来酸依那普利的方法。
本发明的目的是提供一种改进的马来酸依那普利的制备方法，该方法无需催化剂，以三光气和N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸制备中间体N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐，与L-脯氨酸缩合、马来酸成盐，即制得马来酸依那普利粗品，其经过一次水精制后即能得到高纯度马来酸依那普利。该方法克服了现有技术存在的不足。
在本发明的实施方案中，本发明的提供了一种马来酸依那普利的制备方法，包括如下步骤：
(1)向反应釜中加入磷酸氢二钠、水，搅拌，待溶解澄清后加入二氯甲烷和N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸并搅拌；
(2)将三光气用二氯甲烷溶解，并滴加入步骤(1)得到的体系中，反应0.7-1.3h；加入吡啶淬灭反应，继续搅拌0.7-1.3h；静置分层，弃去水相；减压浓缩有机相至干得N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐粗品；
(3)将步骤(2)得到的N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐粗品用二氯甲烷溶解，滴入正庚烷中，滴加完毕后0-30℃搅拌析晶0.7-1.3h；甩滤，用正庚烷洗涤滤饼，真空干燥箱50℃干燥至干，得N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品；
(4)向反应釜中加入L-脯氨酸、氢氧化钠、水，室温搅拌溶解后，加入四氢呋喃；降温至0-30℃，滴加步骤(3)得到的N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品的四氢呋喃溶液，滴加完毕，继续搅拌1-3h；用盐酸调节pH值至6～7，减压蒸去四氢呋喃；所得水溶液以盐酸调节pH值至3.0～5.0，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩得依那普利粗品；
(5)马来酸乙酸乙酯溶液制备：向反应釜中加入马来酸、乙酸乙酯，搅拌，升温至50～65℃，搅拌溶解；
(6)将步骤(4)得到的依那普利粗品以乙酸乙酯溶解，转移入反应釜开启加热升温，加入步骤(5)得到的马来酸乙酸乙酯溶液，加毕，保温继续反应0.7-1.3h；降温至20～30℃，抽滤，50℃真空干燥得马来酸依那普利粗品；
(7)向反应釜中加入质子溶剂，马来酸依那普利粗品，升温至60～80℃，待体系溶解澄清后关闭加热，降温至-5～10℃，搅拌1～5h后减压抽滤，滤饼以冰水洗涤，抽干，样品50℃真空干燥得马来酸依那普利精品。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种马来酸依那普利的制备方法，包括如下步骤：
(1)向反应釜中加入磷酸氢二钠、水，开启搅拌，待溶解澄清后加入二氯甲烷和N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸并搅拌；
(2)将三光气用二氯甲烷溶解，并滴加入步骤(1)得到体系中，反应1h，反应液取样，HPLC检测反应；向反应体系中加入吡啶淬灭反应，继续搅拌1h；静置分层，弃去水相；减压浓缩有机相至干得N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐粗品；
(3)将步骤(2)得到的N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐粗品用二氯甲烷溶解，滴入正庚烷中，滴加完毕后0～10℃搅拌析晶1h；甩滤，用正庚烷洗涤滤饼，真空干燥箱50℃干燥至干，得N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品；
(4)向反应釜中加入L-脯氨酸、氢氧化钠、水，室温搅拌溶解后，加入四氢呋喃；降温，滴加步骤(3)得到的N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品的四氢呋喃溶液，滴加完毕，继续搅拌2h，反应液取样HPLC检测反应完全；用盐酸调节pH值至6～7，减压蒸去四氢呋喃；所得水溶液以盐酸调节pH值至3.0～5.0，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩得依那普利粗品；
(5)马来酸乙酸乙酯溶液制备：向反应釜中加入马来酸、乙酸乙酯，开启搅拌，升温至50～65℃，搅拌溶解；
(6)将步骤(4)得到的依那普利粗品以乙酸乙酯溶解，转移入反应釜开启加热升温，加入步骤(5)得到的马来酸乙酸乙酯溶液，加毕，继续搅拌1h；降温至20～30℃，抽滤，样品50℃真空干燥得马来酸依那普利粗品；
(7)向反应釜中加入质子溶剂，马来酸依那普利粗品，升温至60～80℃，待溶解澄清后关闭加热，降温至-5～10℃，搅拌2h后减压抽滤，滤饼以冰水洗涤，抽干，样品50℃真空干燥得马来酸依那普利精品，收集称重，计算收率。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种马来酸依那普利的制备方法，其中，步骤(1)磷酸氢二钠溶解温度为0～30℃，优选15～25℃；在本发明的实施方案中，本发明提供的一种马来酸依那普利的制备方法，其中，步骤(1)磷酸氢二钠:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸摩尔比为1～3:1，优选2:1；水:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸重量比为5～11:1，优选5:1；二氯甲烷:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸重量比为10～15:1，优选10:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种马来酸依那普利的制备方法，其中，步骤(2)三光气:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸摩尔比为0.33～1:1，优选0.33～0.4:1；二氯甲烷:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸重量比为1～3:1，优选2:1；三光气的二氯甲烷溶液的加入方式为滴加法，滴加速度为40～100滴/分钟，优选40～60滴/分钟；滴加温度为0～40℃，优选15～25℃；搅拌时间为0.7～1.3h，优选0.9～1.1h。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种马来酸依那普利的制备方法，其中，步骤(3)中二氯甲烷:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸重量比为1～3:1，优选1:1；正庚烷:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸重量比为5～10:1，优选7～8:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种马来酸依那普利的制备方法，其中，步骤(4)中：L-脯氨酸:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品摩尔比为1～2:1，优选1.3:1；氢氧化钠:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品摩尔比为1～2:1，优选1.3:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种马来酸依那普利的制备方法，其中，步骤(4)中溶解N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品所用四氢呋喃:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品重量比为5～10:1，优选5:1；水:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品重量比为5～10:1，优选5:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种马来酸依那普利的制备方法，其中，步骤(4)中酰胺化反应温度为0～40℃，优选0～10℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种马来酸依那普利的制备方法，其中，步骤(4)中酰胺化反应时间为1～3h，优选1～2h。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种马来酸依那普利的制备方法，其中，步骤(4)中盐酸调节蒸去四氢呋喃的水溶液pH至3.0～5.0，优选4.2～4.3。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种马来酸依那普利的制备方法，其中，步骤(4)中萃取所用乙酸乙酯与N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品的重量比为8～10:1，优选8.5～9:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种马来酸依那普利的制备方法，其中，步骤(5)中马来酸:步骤(4)得到的依那普利粗品摩尔比为1～2:1，优选1:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种马来酸依那普利的制备方法，其中，步骤(5)中溶解马来酸所用乙酸乙酯:马来酸重量比为10～20:1，优选15:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种马来酸依那普利的制备方法，其中步骤(5)中马来酸溶解温度为50～65℃，优选50～55℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种马来酸依那普利的制备方法，其中，步骤(6)中溶解依那普利粗品所用乙酸乙酯：依那普利粗品的重量比为4～6:1，优选5～5.5:1；成盐温度为20～55℃，优选50～55℃；成盐时间为0.7～1.3h，优选1h。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种马来酸依那普利的制备方法，其中，步骤(7)中质子溶剂为水、乙醇中的一种，优选水；质子溶剂溶剂:马来酸依那普利粗品重量比为10～15:1，优选10:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种马来酸依那普利的制备方法，其中，步骤(7)中升温的温度为60～80℃，优选60～65℃；降温的温度为-5～10℃，优选0～10℃；析晶时间为1～5h，优选2h。
本发明的马来酸依那普利制备方法采用了全新的反应方式，即水和二氯甲烷体反应无尾气放出，提高了劳动保护，降低了环境污染，反应易操作尤其适用于大批量工业化生产。
本发明只需用水一次重结晶就可制备出高纯度马来酸依那普利精品，减少了重结晶损失，提高了收率，降低了环境污染。
本发明制备出的马来酸依那普利单个杂质小于0.1％、总杂质小于0.3％，纯度达到99.7％以上。
本发明制备方法反应条件温和、环境污染小、收率及产品纯度均较高、尤其适用于大批量工业化生产。
具体实施方式
下面采用实施例来更具体地说明本发明的实施方案，对于本领域普通技术人员而言，在本发明的教导下，根据现有技术进行相应的改进和替换，仍属于本发明请求保护的范围。
实施例1
将磷酸氢二钠(20.4g，2.0eq)溶于100mL水，待体系溶清后加入二氯甲烷160mL，N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(20.0g，1.0eq)，室温搅拌。将三光气(8.4g，0.4eq)以40mL二氯甲烷溶解，室温滴加入反应体系，滴加完毕反应1h后加入0.5mL吡啶，搅拌1h静置分液，有机相减压浓缩得油状物，以16mL二氯甲烷溶解，滴加入200mL正庚烷中，0～10℃搅拌析晶1h，减压抽滤得白色固体N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐，50℃真空干燥10h。收料20.4g，收率91.6％。
向250mL三口瓶中加入L-脯氨酸(9.8g，1.3eq)、氢氧化钠(3.4g，1.3eq)、100mL水，70mL四氢呋喃室温搅拌溶解。冰水浴降温至0～10℃，滴加N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐(20.0g，1.0eq)在70mL四氢呋喃中的溶液，滴加完毕控温0～10℃继续搅拌2h。用盐酸调节pH值至6，减压蒸去四氢呋喃。所得水溶液以盐酸调节pH值至4.2，以乙酸乙酯萃取(200mL×4)，有机相减压浓缩所得油状物以40mL乙酸乙酯溶解，50℃加热条件下滴加马来酸(7.6g，1.0eq)的180mL乙酸乙酯溶液，滴加完毕保温继续反应1h，自然降温至20～30℃，继续析晶1h，减压抽滤得白色固体马来酸依那普利粗品，以40mL乙酸乙酯洗涤，样品50℃真空干燥10h。收料：26.1g，收率81.7％。
向500mL三口瓶中加入26.0g马来酸依那普利粗品、200mL水，开启搅拌，升温至65℃，待体系溶清后继续加热30min，关闭加热，自然降至室温，有白色固体析出，冰水浴(0～10℃)继续搅拌2h，减压抽滤，滤饼以50mL水洗涤，样品50℃真空干燥10h得白色固体：20.9g，收率：80.6％，色谱纯度：99.90％。
实施例2
将磷酸氢二钠(304.9g，2.0eq)溶于1.5L水，待体系溶清后加入二氯甲烷900mL，N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(300.0g，1.0eq)，室温搅拌。将三光气(127.5g，0.4eq)以600mL二氯甲烷溶解，室温滴加入反应体系，滴加完毕反应1h后加入3mL吡啶，搅拌1h静置分液，有机相减压浓缩得油状物，以190mL二氯甲烷溶解，滴加入3L正庚烷中，0～10℃搅拌析晶，减压抽滤得白色固体，50℃真空干燥10h。收料：280.3g，收率86.3％。
向2L三口瓶中加入L-脯氨酸(131.4g，1.3eq)、氢氧化钠(45.7g，1.3eq)、1.3L水，0.9L四氢呋喃室温搅拌溶解。冰水浴降温至0～10℃，滴加N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐(268.0g，1.0eq)在0.4L四氢呋喃中的溶液，滴加完毕控温0～10℃继续搅拌2h。用盐酸调节pH值至6，减压蒸去四氢呋喃。所得水溶液以盐酸调节pH值至4.2，以乙酸乙酯萃取(2.6L×5)，有机相减压浓缩所得油状物以0.5L乙酸乙酯溶解，50℃加热条件下滴加马来酸(101.9g，1.0eq)的2.4L乙酸乙酯溶液，滴加完毕保温继续反应1h，自然降温至20～30℃，继续析晶1h，减压抽滤得白色固体，以0.3L乙酸乙酯洗涤，样品50℃真空干燥10h。收料得马来酸依那普利粗品：366.7g，收率84.8％。
向5L四口瓶中加入300.0g马来酸依那普利粗品，3L水，开启搅拌，升温至65℃，待体系溶清后继续加热30min，关闭加热，自然降至室温，有白色固体析出，冰水浴(0～10℃)继续搅拌2h，减压抽滤，滤饼以0.4L水洗涤，样品50℃真空干燥10h。收料得白色固体马来酸依那普利精品222.5g，收率：74.2％，色谱纯度：99.88％。
实施例3
将磷酸氢二钠(1.52kg，2.0eq)溶于7.5L水，待体系溶清后加入二氯甲烷4.5L，N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(1.5kg，1.0eq)，室温搅拌。将三光气(0.64kg，0.4eq)以3L二氯甲烷溶解，室温滴加入反应体系，滴加完毕反应1h后加入15mL吡啶，搅拌1h静置分液，有机相减压浓缩得油状物，以0.6L二氯甲烷溶解，滴加入15.0L正庚烷中，0～10℃搅拌析晶，减压抽滤得白色固体，50℃真空干燥10h。收料：1.36kg，收率82.9％。
向30L反应釜中加入L-脯氨酸(0.64kg，1.3eq)、氢氧化钠(0.22kg，1.3eq)、6.5L水，4.5L四氢呋喃室温搅拌溶解。冰水浴降温至0～10℃，滴加N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐(1.3kg，1.0eq)在2.0L四氢呋喃中的溶液，滴加完毕控温0～10℃继续搅拌2h。用盐酸调节pH值至6，减压蒸去四氢呋喃。所得水溶液以盐酸调节pH值至4.2，以乙酸乙酯萃取(6.5L×4)，有机相减压浓缩所得油状物。50℃加热条件下滴加马来酸(0.49kg，1.0eq)的12L乙酸乙酯溶液，滴加完毕保温继续反应1h，自然降温至20～30℃，继续析晶1h，减压抽滤得白色固体，以1.3L乙酸乙酯洗涤，样品50℃真空干燥10h。收料得马来酸依那普利粗品：1.67kg，收率79.6％。
向30L反应釜中加入1.60kg马来酸依那普利粗品，16L水，开启搅拌，升温至65℃，待体系溶清后继续加热30min，关闭加热，自然降至室温，有白色固体析出，冰水浴(0～10℃)继续搅拌2h，减压抽滤，滤饼以2L水洗涤，样品50℃真空干燥10h。收料得白色固体马来酸依那普利精品1.28kg，收率：79.8％，色谱纯度：99.75％。
实施例4
将磷酸氢二钠(19.2kg，2.0eq)溶于26L水，待体系溶清后加入二氯甲烷22L，N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(7.5kg，1.0eq)，室温搅拌。将三光气(3.2kg，0.4eq)以15L二氯甲烷溶解，室温滴加入反应体系，滴加完毕反应1h后加入75mL吡啶，搅拌1h静置分液，有机相减压浓缩得油状物，滴加入30L正庚烷中，0～10℃搅拌析晶，减压抽滤得白色固体，50℃真空干燥10h。收料：7.12kg，收率86.8％。
向100L反应釜中加入L-脯氨酸(3.47kg，1.3eq)、氢氧化钠(1.2kg，1.3eq)、35.4L水，25.0L四氢呋喃室温搅拌溶解。冰水浴降温至0～10℃，滴加N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐(7.08kg，1.0eq)在10.0L四氢呋喃中的溶液，滴加完毕控温0～10℃继续搅拌2h。用盐酸调节pH值至6，减压蒸去四氢呋喃。所得水溶液以盐酸调节pH值至4.2，以乙酸乙酯萃取(35.0L×4)，有机相减压浓缩所得油状物。50℃加热条件下滴加马来酸(2.69kg，1.0eq)的60L乙酸乙酯溶液，滴加完毕保温继续反应1h，自然降温至20～30℃，继续析晶1h，减压抽滤得白色固体，以7.0L乙酸乙酯洗涤，样品50℃真空干燥10h。收料得马来酸依那普利粗品：8.80kg，收率79.8％。
向100L反应釜中加入8.10kg马来酸依那普利粗品，81.0L水，开启搅拌，升温至65℃，待体系溶清后继续加热30min，关闭加热，自然降至室温，有白色固体析出，冰水浴(0～10℃)继续搅拌2h，减压抽滤，滤饼以5L水洗涤，样品50℃真空干燥10h。收料得白色固体马来酸依那普利精品6.40kg，收率：79.0％，色谱纯度：99.80％。
实施例5
将磷酸氢二钠(51.2kg，2.0eq)溶于70L水，待体系溶清后加入二氯甲烷60L，N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(20.0kg，1.0eq)，室温搅拌。将三光气(8.6kg，0.4eq)以40L二氯甲烷溶解，室温滴加入反应体系，滴加完毕反应1h后加入200mL吡啶，搅拌1h静置分液，有机相减压浓缩得油状物，滴加入70L正庚烷中，0～10℃搅拌析晶，减压抽滤得白色固体，50℃真空干燥10h。收料：18.7kg，收率85.5％。
向300L反应釜中加入L-脯氨酸(9.25kg，1.3eq)、氢氧化钠(3.2kg，1.3eq)、95.4L水，60.0L四氢呋喃室温搅拌溶解。冰水浴降温至0～10℃，滴加N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐(18.0kg，1.0eq)在25.4L四氢呋喃中的溶液，滴加完毕控温0～10℃继续搅拌2h。用盐酸调节pH值至6，减压蒸去四氢呋喃。所得水溶液以盐酸调节pH值至4.2，以乙酸乙酯萃取(70.0L×4)，有机相减压浓缩所得油状物。50℃加热条件下滴加马来酸(7.16kg，1.0eq)的150L乙酸乙酯溶液，滴加完毕保温继续反应1h，自然降温至20～30℃，继续析晶1h，减压抽滤得白色固体，以20L乙酸乙酯洗涤，样品50℃真空干燥10h。收料得马来酸依那普利粗品：24.5kg，收率84.4％。
向500L反应釜中加入24.0kg马来酸依那普利粗品，300.0L水，开启搅拌，升温至65℃，待体系溶清后继续加热30min，关闭加热，自然降至室温，有白色固体析出，冰水浴(0～10℃)继续搅拌2h，减压抽滤，滤饼以5L水洗涤，样品50℃真空干燥10h。收料得白色固体马来酸依那普利精品18.8kg，收率：78.4％，色谱纯度：99.91％。
Claims (8)
1.一种马来酸依那普利的制备方法，包括如下步骤：
(1)向反应釜中加入磷酸氢二钠、水，开启搅拌，待溶解澄清后加入N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸和二氯甲烷并搅拌；
(2)将三光气用二氯甲烷溶解，滴加入步骤(1)得到的体系中，反应0.7-1.3h；加入吡啶淬灭反应，继续搅拌0.7-1.3h；静置分层，弃去水相；减压浓缩有机相至干得N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐粗品；
(3)将步骤(2)得到的N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐粗品用二氯甲烷溶解，滴加入正庚烷中，滴加完毕后0-30℃搅拌0.7-1.3h析晶；甩滤，用正庚烷洗涤滤饼，真空干燥箱50℃干燥至干，得N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品；
(4)向反应釜中加入L-脯氨酸、氢氧化钠、水，室温搅拌溶解后，加入四氢呋喃；降温至0-30℃，滴加N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐的四氢呋喃溶液，滴加完毕，继续搅拌1-3h；用盐酸调节pH值至6～7，减压蒸去四氢呋喃；所得水溶液以盐酸调节pH值至3.0～5.0，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩得依那普利粗品；
(5)马来酸乙酸乙酯溶液制备：向反应釜中加入马来酸，乙酸乙酯，开启搅拌，升温至50～65℃，搅拌溶解；
(6)将依那普利粗品以乙酸乙酯溶解，转移入反应釜，开启加热升温，加入马来酸乙酸乙酯溶液，加毕，保温继续反应0.7-1.3h；降温至20～30℃，抽滤，50℃真空干燥得马来酸依那普利粗品；
(7)向反应釜中加入质子溶剂，马来酸依那普利粗品，升温至60～80℃，待体系溶解澄清后关闭加热，降温至-5～10℃，搅拌1～5h后减压抽滤，滤饼以冰水洗涤，抽干，50℃真空干燥得马来酸依那普利精品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(1)中磷酸氢二钠:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸摩尔比为1～3:1，优选2:1；水:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸重量比为5～11:1，优选5:1；二氯甲烷:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸重量比为10～15:1，优选10:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)中三光气:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸摩尔比为0.33～1:1，优选0.33～0.4:1；二氯甲烷:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸重量比为1～3:1，优选2:1；三光气的二氯甲烷溶液的加入方式为滴加法，滴加速度为40～100滴/分钟，优选40～60滴/分钟；滴加温度为0～40℃，优选15～25℃；搅拌时间为0.7～1.3h，优选0.9～1.1h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)中二氯甲烷:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐粗品重量比为1～3:1，优选1:1；正庚烷:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐粗品重量比为5～10:1，优选7～8:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(4)中L-脯氨酸:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品摩尔比为1～2:1，优选1.3:1；氢氧化钠:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品摩尔为1～2:1，优选1.3:1；溶解N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品所用四氢呋喃:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品重量比为5～10:1，优选5:1；水:N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品重量比为5～10:1，优选5:1；酰胺化反应温度为0～40℃，优选0～10℃；酰胺化反应时间为1～3h，优选1～2h；盐酸调节蒸去四氢呋喃的水溶液pH至3.0～5.0，优选4.2～4.3；萃取所用乙酸乙酯与N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品的重量比为8～10:1，优选8.5～9:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(5)中马来酸：依那普利粗品摩尔比为1～2:1，优选1:1；溶解马来酸所用乙酸乙酯:马来酸重量比为10～20:1，优选15:1；马来酸溶解温度为50～65℃，优选50～55℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(6)中溶解依那普利粗品所用乙酸乙酯:依那普利粗品的重量比为4～6:1，优选5～5.5:1；成盐反应温度为20～55℃，优选50～55℃；成盐时间为0.7～1.3h，优选1h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(7)中质子溶剂为水、乙醇中的一种，优选水；
质子溶剂:马来酸依那普利粗品重量比为10～15:1，优选10:1；反应温度为60～80℃，优选60～65℃；析晶温度为-5～10℃，优选0～10℃；析晶时间为1～5h，优选2h。
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