CN105294827A - 一种马来酸依那普利的制备方法 - Google Patents
一种马来酸依那普利的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105294827A CN105294827A CN201410349816.5A CN201410349816A CN105294827A CN 105294827 A CN105294827 A CN 105294827A CN 201410349816 A CN201410349816 A CN 201410349816A CN 105294827 A CN105294827 A CN 105294827A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- add
- acid
- compound
- drip
- ethyl acetate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种马来酸依那普利的制备方法,该方法使用苄醇作为起始物料,经过一系列反应得到了产物马来酸依那普利。避免了使用高毒的氯甲酸酯,同时用双(三氯甲基)碳酸酯替代价格昂贵的三苯基磷/六氯乙烷的配合物或剧毒的光气进行酰氯化,最后与L-脯氨酸直接缩合成盐得到目标产物,降低了生产成本,提高了收率,适用于工业化生产。
Description
技术领域:
本发明涉及一种马来酸依那普利的制备方法,属于医药技术领域。
背景技术:
马来酸依那普利于1980年由Patchett等首先合成,经美国默克公司开发作为第二代血管紧张素转化酶抑制剂,1984年在西德上市。本品是第一个无巯基ACEI,用于治疗轻至中度高血压,特点是降压作用起效缓慢,持久而强大。本品抑制组织和血浆中的血管紧张素转化酶的作用较卡托普利高10-30倍,抑制外源性血管紧张素I的升压效应较卡托普利高4.6-8.6倍,可有效控制高血压,还可以用于治疗充血性心力衰竭,降低死亡率和改善血流动力学和症状。
马来酸依那普利化学名称:N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙胺酰-L-脯氨酸马来酸盐。文献报道的合成方法主要有一下四种:
1、L-丙氨酰脯氨酸与3-苯乙酰基甲酸缩合并用硼氢化钠还原;
2、以α-苯丁酮酸乙酯与丙氨酸苄酯胺化还原或α-溴代苯丁酸乙酯与丙氨酸苄酯缩合氢化还原制得N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酸,再与L-脯氨酸直接缩合成盐得到目标产物;
3、3-苯甲酰丙烯酸乙酯与咪唑脱水反应得N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙胺酰咪唑,再和L-脯氨酸三甲基硅酯反应,最后水解得目标产物;
4、3-苯甲酰丙烯酸乙酯与N-羟基琥珀亚胺缩合的活化酯,再与L-脯氨酸羟基四甲铵反应得目标产物。
发明内容:
本发明主要解决的技术问题:开发一种制备马来酸依那普利的方法,该方法使用苄醇作为起始物料,经过一系列反应得到了产物马来酸依那普利。避免了使用高毒的氯甲酸酯,同时用双(三氯甲基)碳酸酯替代价格昂贵的三苯基磷/六氯乙烷的配合物或剧毒的光气进行酰氯化,最后与L-脯氨酸直接缩合成盐得到目标产物,降低了生产成本,提高了收率,适用于工业化生产。
具体过程如下:
反应瓶中加入苄醇、L-丙氨酸、对甲苯磺酸和溶剂,缓慢加热至回流,反应完毕,减压蒸馏,冷却至室温,加入乙酸乙酯,冷却至0℃,结晶、抽滤、洗涤,干燥得化合物2。
将化合物2溶解在一定溶剂中,搅拌下加入1-苯甲酰基丙酸乙酯,40℃下滴加三乙胺,滴毕,保温反应1小时,慢慢降温至0℃,结晶、抽滤、洗涤,干燥得白色针絮状结晶化合物3。
高压釜中加入化合物3、浓硫酸、乙酸及10%Pd/C,H2压力0.8MPa,室温反应,冷却,过滤,滤液中加入乙酸钠,中和反应1h,蒸馏回收乙酸,直至成粘糊状,加入水,搅30min,萃取,分出有机层,用饱和食盐水洗涤,蒸除溶剂,50%的乙醇重结晶,得化合物4。
将化合物4溶于THF中,不断搅拌下滴加双(三氯甲基)碳酸的四氢呋喃溶液,室温搅拌1h,加热至50℃反应,减压蒸馏除去THF,剩余物中加入丙酮备用。
水、NaOH、Na2CO3、L-脯氨酸混合,搅拌溶解,冷至0℃,滴加上述丙酮溶液,滴毕反应1h,盐酸调节pH为酸性,加入乙酸乙酯,搅拌、静止、分层有机相无水MgSO4干燥,减压蒸馏,产品用顺丁烯二酸和乙酸乙酯在0℃结晶,过滤、干燥得白色晶体马来酸依那普利。
其中步骤1)中溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷;
步骤2)中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇;
步骤3)中萃取溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯;
步骤5)中盐酸调节pH至3-6。
具体实施方式:
通过下述实施例有助于理解本发明,但并不限制本发明的内容。
实施例一
反应瓶中加入280mL甲苯,150mL苄醇,30gL-丙氨酸和80g对甲苯磺酸,缓慢加热至80℃,回流反应5h,减压蒸馏,冷却至室温,加入800mL乙酸乙酯,冷却至0℃,结晶、抽滤、洗涤,干燥得化合物2。
将95g化合物2溶解在100mL甲醇中,搅拌下加入55g1-苯甲酰基丙酸乙酯,40℃下滴加40mL三乙胺,滴毕,保温反应1小时,慢慢降温至0℃,结晶、抽滤、洗涤,干燥得白色针絮状结晶化合物3。
高压釜中加入50g化合物3,7mL浓硫酸,200mL乙酸及30g10%Pd/C,H2压力0.8MPa,室温反应10h,冷却,过滤,滤液中加入25g乙酸钠,中和反应1h,蒸馏回收乙酸,直至成粘糊状,加入180mL水,搅30min,加二氯甲烷萃取,分出有机层,用200mL饱和食盐水洗净,蒸除二氯甲烷,50%的乙醇重结晶,得化合物4。
将28g化合物4溶于140mLTHF中,不断搅拌下滴加17.6g双(三氯甲基)碳酸的四氢呋喃溶液,室温搅拌1h,加热至50℃反应3h,减压蒸馏除去THF,剩余物中加入300mL丙酮备用。
100mL水,4gNaOH,12gNa2CO3,13gL-脯氨酸混合,搅拌溶解,冷至0℃,滴加上述丙酮溶液,滴毕反应1h,盐酸调节pH为4,加入300mL乙酸乙酯,搅拌、静止、分层有机相无水MgSO4干燥,减压蒸馏,产品用12g顺丁烯二酸和200mL乙酸乙酯在0℃结晶,过滤、干燥得白色晶体马来酸依那普利。
实施例二
反应瓶中加入300mL二氯甲烷,160mL苄醇,30gL-丙氨酸和80g对甲苯磺酸,缓慢加热至80℃,回流反应5h,减压蒸馏,冷却至室温,加入800mL乙酸乙酯,冷却至0℃,结晶、抽滤、洗涤,干燥得化合物2。
将95g化合物2溶解在100mL异丙醇中,搅拌下加入55g1-苯甲酰基丙酸乙酯,40℃下滴加40mL三乙胺,滴毕,保温反应1小时,慢慢降温至0℃,结晶、抽滤、洗涤,干燥得白色针絮状结晶化合物3。
高压釜中加入50g化合物3,7mL浓硫酸,200mL乙酸及30g10%Pd/C,H2压力0.8MPa,室温反应10h,冷却,过滤,滤液中加入25g乙酸钠,中和反应1h,蒸馏回收乙酸,直至成粘糊状,加入180mL水,搅30min,加乙酸乙酯萃取,分出有机层,用200mL饱和食盐水洗净,蒸除乙酸乙酯,50%的乙醇重结晶,得化合物4。
将28g化合物4溶于140mLTHF中,不断搅拌下滴加17.6g双(三氯甲基)碳酸的四氢呋喃溶液,室温搅拌1h,加热至50℃反应3h,减压蒸馏除去THF,剩余物中加入300mL丙酮备用。
100mL水,4gNaOH,12gNa2CO3,13gL-脯氨酸混合,搅拌溶解,冷至0℃,滴加上述丙酮溶液,滴毕反应1h,盐酸调节pH为5,加入300mL乙酸乙酯,搅拌、静止、分层有机相无水MgSO4干燥,减压蒸馏,产品用12g顺丁烯二酸和200mL乙酸乙酯在0℃结晶,过滤、干燥得白色晶体马来酸依那普利。
Claims (5)
1.一种马来酸依那普利的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)反应瓶中加入苄醇、L-丙氨酸、对甲苯磺酸和溶剂,缓慢加热至回流,反应完毕,减压蒸馏,冷却至室温,加入乙酸乙酯,冷却至0℃,结晶、抽滤、洗涤,干燥得化合物2;
2)将化合物2溶解在一定溶剂中,搅拌下加入1-苯甲酰基丙酸乙酯,40℃下滴加三乙胺,滴毕,保温反应1小时,慢慢降温至0℃,结晶、抽滤、洗涤,干燥得白色针絮状结晶化合物3;
3)高压釜中加入化合物3、浓硫酸、乙酸及10%Pd/C,H2压力0.8MPa,室温反应,冷却,过滤,滤液中加入乙酸钠,中和反应1h,蒸馏回收乙酸,直至成粘糊状,加入水,搅30min,萃取,分出有机层,用饱和食盐水洗涤,蒸除溶剂,50%的乙醇重结晶,得化合物4;
4)将化合物4溶于THF中,不断搅拌下滴加双(三氯甲基)碳酸的四氢呋喃溶液,室温搅拌1h,加热至50℃反应,减压蒸馏除去THF,剩余物中加入丙酮备用;
5)水、NaOH、Na2CO3、L-脯氨酸混合,搅拌溶解,冷至0℃,滴加上述丙酮溶液,滴毕反应1h,盐酸调节pH为酸性,加入乙酸乙酯,搅拌、静止、分层有机相无水MgSO4干燥,减压蒸馏,产品用顺丁烯二酸和乙酸乙酯在0℃结晶,过滤、干燥得白色晶体马来酸依那普利。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤1)中所述的溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤2)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤3)中的萃取溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤5)中盐酸调节pH至3-6。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410349816.5A CN105294827A (zh) | 2014-07-21 | 2014-07-21 | 一种马来酸依那普利的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410349816.5A CN105294827A (zh) | 2014-07-21 | 2014-07-21 | 一种马来酸依那普利的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105294827A true CN105294827A (zh) | 2016-02-03 |
Family
ID=55192726
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410349816.5A Pending CN105294827A (zh) | 2014-07-21 | 2014-07-21 | 一种马来酸依那普利的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105294827A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109021064A (zh) * | 2017-06-09 | 2018-12-18 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种马来酸依那普利的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1218454A (zh) * | 1996-05-10 | 1999-06-02 | 钟渊化学工业株式会社 | 1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的制备方法 |
CN1611494A (zh) * | 2003-10-28 | 2005-05-04 | 浙江工业大学 | N-[1(s)-乙氧羰基-3-苯丙基] -l-丙氨酸-n-羧酸酐的化学合成方法 |
CN101239923A (zh) * | 2007-12-31 | 2008-08-13 | 浙江工业大学 | (s,s)n-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-l-氨基酸衍生物的制备方法与精制方法 |
CN101544577A (zh) * | 2009-05-07 | 2009-09-30 | 江西迪瑞合成化工有限公司 | N-[(s)-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]-l-丙氨酸苯甲酯的合成方法 |
-
2014
- 2014-07-21 CN CN201410349816.5A patent/CN105294827A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1218454A (zh) * | 1996-05-10 | 1999-06-02 | 钟渊化学工业株式会社 | 1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的制备方法 |
CN1611494A (zh) * | 2003-10-28 | 2005-05-04 | 浙江工业大学 | N-[1(s)-乙氧羰基-3-苯丙基] -l-丙氨酸-n-羧酸酐的化学合成方法 |
CN101239923A (zh) * | 2007-12-31 | 2008-08-13 | 浙江工业大学 | (s,s)n-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-l-氨基酸衍生物的制备方法与精制方法 |
CN101544577A (zh) * | 2009-05-07 | 2009-09-30 | 江西迪瑞合成化工有限公司 | N-[(s)-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]-l-丙氨酸苯甲酯的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
童国通: "马来酸依那普利的合成与表征", 《化工时刊》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109021064A (zh) * | 2017-06-09 | 2018-12-18 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种马来酸依那普利的制备方法 |
CN109021064B (zh) * | 2017-06-09 | 2021-11-09 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种马来酸依那普利的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106279074A (zh) | 一种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 | |
CN109890790A (zh) | 一种奥司他韦及其异构体的制备方法 | |
CN107311875A (zh) | 重酒石酸间羟胺的合成方法 | |
AU2018305416A1 (en) | Method for preparing sacubitril intermediate | |
CN103833593B (zh) | 一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-酪氨酸的制备方法 | |
CN104086439B (zh) | 一种pregabalin中间体拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺的回收方法 | |
CN102617542A (zh) | 一种奥美沙坦中间体的制备方法及纯化方法 | |
CN107721999A (zh) | 一种光学活性3‑奎宁醇的制备方法 | |
CN105294827A (zh) | 一种马来酸依那普利的制备方法 | |
US20140200355A1 (en) | Method for Preparing Optically Pure (-)-Clausenamide Compound | |
CN103342656A (zh) | 特拉匹韦中间体的合成方法 | |
CN107602527B (zh) | 一种他汀类药物中间体的制备方法 | |
CN104311471A (zh) | 一种改进的米格列奈钙的工业化制备方法 | |
CN106008660B (zh) | 地夫可特的制备方法 | |
CN104530112A (zh) | 依维莫司中间体及其乙基化杂质的制备方法 | |
CN104557943B (zh) | 一种维格列汀杂质的制备方法 | |
CN104817482B (zh) | 2‑取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用 | |
CN105085513B (zh) | 一种制备(r)‑3‑奎宁环醇的方法 | |
CN102977077A (zh) | 一种达比加群酯中间体的制备方法 | |
CN103755577B (zh) | 一种从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法 | |
CN107778192A (zh) | 一种n‑烷氧或苄氧羰基手性氨酸的制备方法 | |
CN103044467A (zh) | 一种制备用于合成硼替佐米的中间体的方法 | |
CN103193699B (zh) | 一种制备普卡必利中间体的新方法 | |
CN104844524A (zh) | 一种安倍生坦的合成方法 | |
CN104672132B (zh) | 阿加曲班中间体的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160203 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |