CN101076522A - 氨基酸n－羧酸酐的合成 - Google Patents

氨基酸n－羧酸酐的合成 Download PDF

Info

Publication number
CN101076522A
CN101076522A CNA2005800368794A CN200580036879A CN101076522A CN 101076522 A CN101076522 A CN 101076522A CN A2005800368794 A CNA2005800368794 A CN A2005800368794A CN 200580036879 A CN200580036879 A CN 200580036879A CN 101076522 A CN101076522 A CN 101076522A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sweeping gas
reaction mixture
carbonylation agent
amino acid
product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2005800368794A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100575348C (zh
Inventor
J·M·卡鲁比亚
T·M·韦弗
E·波努莎迈
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sigma Orr degli F company Newcombe Co.
Sigma Orr degli F Ltd.
Original Assignee
Sigma Aldrich Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Aldrich Co LLC filed Critical Sigma Aldrich Co LLC
Publication of CN101076522A publication Critical patent/CN101076522A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100575348C publication Critical patent/CN100575348C/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种用于生产N－羧酸酐的方法。所述方法以产物产生N－羧酸酐并且以副产物产生HCl。在羰基化试剂与氨基酸或其盐反应时通过将吹扫气体通过反应混合物从反应混合物中吹出HCl副产物。由此方法产生的N－羧酸酐具有较低的氯化物杂质含量，可得到较高的收率，并且可以较大规模生产N－羧酸酐。

Description

氨基酸N-羧酸酐的合成
发明背景
本发明一般性地涉及N-羧酸酐的制备，并且更具体而言涉及降低或最小化制备氨基酸的N-羧酸酐的反应混合物中的氯化物含量。
氨基酸的N-羧酸酐通常用于合成多肽。例如在专利US 6,656,458中，Philippe等人公开了从典型N-羧酸酐合成聚氨基酸，所述N-羧酸酐例如为肌氨酸N-羧酸酐、苏氨酸N-羧酸酐、丝氨酸N-羧酸酐、缬氨酸N-羧酸酐、正缬氨酸N-羧酸酐、异亮氨酸N-羧酸酐、亮氨酸N-羧酸酐、正亮氨酸N-羧酸酐、赖氨酸N-羧酸酐、苯丙氨酸N-羧酸酐以及酪氨酸N-羧酸酐。
已知几种方法用于制备N-羧酸酐。一种用于制备N-羧酸酐的方法为使氨基酸或其盐在溶剂介质中与光气反应。例如在专利US 4,267,344中，Halstrom等人公开了部分通过将光气鼓气通过取代氨基酸和溶剂的溶液中制备N-羧酸酐。在专利US 6,603,016中，Cornille等人公开了通过使氨基酸与光气、双光气或三光气在溶剂介质中反应制备N-羧酸酐。在专利US 6,479,665中，Cornille等人公开了通过使氨基酸与光气、双光气或三光气在溶剂介质中反应制备N-羧酸酐，其中反应至少在不饱和有机化合物的存在下部分发生，所述不饱和有机化合物具有一个或多个烯属双键，且分子的其余部分对反应混合物中的其它化合物呈惰性，并且至少一个烯属双键的一个碳原子完全被卤素原子之外的取代基取代。
通过氨基酸与光气反应生成N-羧酸酐的一般反应流程如下：
Figure A20058003687900041
在通过氨基酸或其盐与光气的反应生成N-羧酸酐期间，还产生了相当量的HCl。反应介质中的HCl又可导致氯化副产物的生成，其留在N-羧酸酐产品中影响纯度和收率。例如，HCl可引起四氢呋喃(反应混合物中通常使用的溶剂)的开环，导致氯甲酸4-氯丁酯的生成。氯化化合物还影响N-羧酸酐的聚合反应，这是因为有效聚合反应需要在N-羧酸酐单体中不存在氯化化合物，或者存在足够低量的氯化化合物。
各种方法已经用于在反应产物中降低HCl和氯化衍生物的浓度。在专利US 5,135,754中，Brack使用氩气在48℃吹扫反应混合物至少48小时，参见专利US 5,135,754第3栏第50-52行。Mallow加热反应产物(偏酯)到40-60℃并使用氩气吹扫以除去氯化氢，参见专利US 5,945,558第4栏第38-41行。Goodman等人在反应开始之前用氮气吹扫反应体系1小时，加入光气之后，用氮气另外吹扫反应混合物2小时，参见美国再公告专号30,170第5栏第6-12行。在专利US 6,603,016中，Cornille等人至少部分在小于1000毫巴的压力下进行反应。然而这些方法通常倾向于产生具有较高氯化物含量的产品，不利于相对大规模的生产，需要比较长时间的光气、双光气或三光气与氨基酸的反应，和/或需要静态的反应混合物。此外，在光气、双光气或三光气与氨基酸的反应期间生成的中间体N-羧酸酐较不稳定，并且在大规模生产所需的较长反应时间的过程中可能分解。
发明概述
在本发明各个方面中，一般性地提供了一种制备N-羧酸酐的改进方法，特别是制备L-谷氨酸N-羧酸酐的γ-乙酯和γ-苄酯以及N6-CBZ-L-赖氨酸的改进方法。
因此简要来说，本发明涉及一种用于制备N-羧酸酐的方法。该方法包括形成含有氨基酸或其盐、溶剂和羰基化试剂的反应混合物。羰基化试剂选自光气、双光气、三光气及其混合物。羰基化试剂与氨基酸或其盐反应，得到产物N-羧酸酐，副产物HCl。通过在羰基化试剂与氨基酸或其盐反应时将吹扫气体通过反应混合物将HCl副产物从反应混合物中吹出。在吹扫气体通过反应混合物后对其处理，以中和其中的羰基化试剂。
本发明的其它目的和特征一部分是显而易见的，另一部分将在下文中指出。
附图简述
图1为反应容器的示意图，其中含有反应混合物，吹气管位于反应混合物的表面之下，并且处理装置连接于反应容器。
发明详述
根据本发明，形成含有氨基酸或其盐、溶剂和羰基化试剂的反应混合物。氨基酸和羰基化试剂反应形成N-羧酸酐产物和副产物HCl。在优选实施方案中，通过氨基酸或其盐和羰基化试剂的反应形成的N-羧酸酐中的HCl含量优选小于0.1重量％。
一般而言，本发明方法提供了多种优点。吹扫气体不仅在氯化氢形成时就从反应混合物中将其除去，而且其还有助于冷却反应混合物，使得羰基化试剂以较快速率添加。吹扫气体还降低了反应混合物中氧气浓度，由此降低了燃烧能力或类似危险。此外，可以至少60％的收率，和少于0.08％的氯化物杂质含量合成较大规模生产量的N-羧酸酐(例如大于1000克)。例如，L-谷氨酸N-羧酸酐γ-乙酯可以至少65％的收率和0.02重量％或更低的氯化物含量制备。类似地，L-谷氨酸N-羧酸酐γ-苄酯可以至少85％的收率和0.02重量％或更低的氯化物含量制备。还例如，N6-CBZ-L-赖氨酸可以以至少85％的收率和0.08重量％或更低的氯化物含量制备。
反应混合物
通常，所有能够形成N-羧酸酐的氨基酸都可用于反应混合物中。例如氨基酸可为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、Δ-羟赖氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、甲状腺氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、色氨酸，或其盐或其衍生物。还例如，反应混合物可使用氨基酸的盐如硫酸盐、氢卤化物、盐酸盐或氢溴酸盐来制备。或者，反应混合物可使用其中羧基侧链用酯(例如苄酯、对硝基苄酯、苯基酯、五氯苯酯、乙酯或甲酯)保护的氨基酸衍生物，或其中氨基侧链用氨基保护基保护的氨基酸衍生物制备。这种氨基保护基可例如选自：苄氧基羰基(CBZ)、2-(4-联苯基)-2-丙氧基羰基(Bpoc)、2-溴苯氧基羰基、对甲苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、2-氯苄氧基羰基、2-硝基苯磺酰基、4-对甲苯磺酰基等等。
在一个优选实施方案中，反应混合物中含有谷氨酸γ-苄酯、谷氨酸γ-乙酯、N6-CBZ-L-赖氨酸或其盐。
反应混合物还含有溶剂或溶剂体系(即，溶剂混合物)。典型的溶剂包括醚类溶剂，例如四氢呋喃、二氧六环、乙醚和异丙醚；氯化溶剂类，例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；极性非质子溶剂，例如N，N′-二甲基甲酰胺、乙腈和丙酮；或乙酸烷基酯，例如乙酸乙酯，及其组合。
羰基化试剂通常选自光气、双光气、三光气及其组合。双光气为较毒性、使人流泪的液体，并由于原料处理问题通常并不优选。三光气价格比光气低廉，然而其为较有毒的固体，并且由于原料处理问题通常也不优选。相反，光气可使用计量阀以受控速率容易地引入反应混合物。光气还易于提供更加清洁更加纯的产品，更少具有在双光气和/或三光气中发生的副反应产生的杂质。因而，光气比双光气和三光气优选。
工艺步骤
现在参考图1，氨基酸或其盐与溶剂或溶剂体系一起分散在反应容器10中以形成反应混合物12。第一吹气管14和第二吹气管16浸入反应混合物12中，由此可在反应混合物12的表面之下引入气体和/或液体。反应容器10还含有出口18，气体可经过出口18离开反应容器10。连接到出口18的为处理装置20，优选为冷凝器和/或涤气器。处理装置20具有出口22，处理的气体可通过出口22离开处理装置20。在处理装置为冷凝器的优选实施方案中，设置进口24以向反应混合物12中再次引入冷凝的羰基化试剂。在反应混合物12的上表面和反应容器10的顶部之间通常存在一定量的蒸汽空间26。基于百分数，蒸汽空间通常将占反应容器体积的约30％-约40％；在优选实施方案中，蒸汽空间通常占反应容器体积的约30％。
本发明方法优选以间歇方法进行。通过在搅拌下向溶剂或溶剂体系中加入氨基酸或其盐在玻璃的或其它合适的反应容器中形成反应混合物。反应混合物最初为氨基酸或其盐在溶剂或溶剂体系中的浆液。浆液中氨基酸浓度通常至少约0.02M并且小于约1.5M；浆液中氨基酸浓度将为约0.6至约1.2M。例如当氨基酸为L-谷氨酸γ-乙酯时，浆液中氨基酸浓度将为约1.0至约1.2M。当氨基酸为L-谷氨酸γ-苄酯时，浆液中氨基酸浓度将为约0.6至约0.8M。当氨基酸为N6-CBZ-L-赖氨酸时，浆液中氨基酸浓度将为约0.4至约1.0M。
当羰基化试剂处于气态时，优选使用计量阀和位于反应混合物表面之下至少约1厘米的吹气管将其引入反应混合物中。吹气管可位于更深深度；然而如果其太接近反应容器的底部，则特别是在反应开始时非均匀混合物中的固体可能易于堵塞吹气管。在一个优选实施方案中，吹气管浸在反应混合物表面之下约5厘米，并且羰基化试剂以气体的形式引入。在另一实施方案中，羰基化试剂以液体或作为溶解在溶剂中的固体引入。在优选实施方案中，羰基化试剂为光气，以约0.2摩尔/分钟至约0.8摩尔/分钟的速率引入到反应混合物中。
当羰基化试剂引入时，反应混合物优选维持在约50℃-约65℃的温度和大气压力下。然而也可以使用其它温度和压力。
如先前所述，氨基酸底物和羰基化试剂的反应产生HCl作为副产物。在HCl产生时通过将吹扫气体通过反应混合物中而从反应混合物中除去这些副产物。典型的吹扫气体为氦气、氮气、氖气、氩气，以及其混合物。在一个实施方案中，吹扫气体主要为氮气或氦气；也就是说，氮气、氦气或其组合在吹扫气体中的分压至少为70％。更优选地，氮气、氦气或其组合在吹扫气体中的分压至少为90％。还更优选地，氮气在吹扫气体中的分压至少为99％。
优选在大气压力下通过位于反应混合物表面之下至少约1厘米的吹气管将吹扫气体引入到反应混合物中。吹气管可位于更深深度；然而如果吹气管放置地太接近反应容器的底部，则特别是在反应刚开始时非均匀混合物中的固体可能易于堵塞吹气管。在一个优选实施方案中，吹气管浸于反应混合物表面之下约7.5厘米。优选地，吹扫气体在羰基化试剂正在引入时引入(并且与氨基酸或其衍生物或其盐反应)。然而在本发明另一实施方案中，在羰基化试剂加入到反应混合物期间间歇加入吹扫气体。在另一实施方案中，可在引入羰基化试剂之前一段时间直到如下所述的过量羰基化试剂和溶剂或溶剂体系的真空解吸完成时连续或间歇引入吹扫气体。
不管吹扫气体是在羰基化试剂和氨基酸(或其盐或衍生物)反应期间连续还是间歇引入到反应混合物，通常优选吹扫气体以使得反应产物(即，含有溶剂和N-羧酸酐的混合物)含有不超过0.1重量％HCl的速率和方式引入；此外，通常优选吹扫气体以使反应期间地HCl浓度保持为0.1重量％或更低的速率和方式引入。在优选实施方案中，反应产物中HCl浓度不超过为0.05重量％。
分别基于摩尔量，吹扫气体和光气向反应混合物的相对加入速率为约0.15∶1至约0.4∶1。分别基于摩尔量，相对加入速率更优选为约0.28∶1。如果选择双光气或三光气作为羰基化试剂，基于摩尔量的相对速率在向反应混合物加入吹扫气体和羰基化试剂期间将分别变化2倍或3倍。此外，在使用光气、双光气和/或三光气的混合物时，根据使用的羰基化试剂的比例调节向反应混合物引入的速率和时间。
使通过氨基酸或其盐与溶剂或溶剂体系反应形成的HCl副产物挥发并通过吹扫气体带出反应混合物。吹扫气体通过反应混合物后，将其处理以除去或降低通常被吹扫气体(除氯化物携带之外)携带的羰基化试剂的浓度。优选使用化学涤气器处理吹扫气体以中和羰基化试剂，和/或使用冷凝器将羰基化试剂从吹扫气体中冷凝出来。当引入反应混合物的羰基化试剂的量超过1摩尔时，优选首先用冷凝器处理吹扫气体，然后用化学涤气器处理。
如果处理装置使用冷凝方法，则使吹扫气体通过冷凝器以从吹扫气体中除去羰基化试剂。优选将吹扫气体冷却到约-50℃或更低的温度。更优选地，使用维持在约-78℃的干冰/丙酮回流玻璃冷凝器冷却吹扫气体。在优选实施方案中，冷凝的羰基化试剂以液体形式再次引入到反应混合物中。
如果处理装置使用涤气方法，则将吹扫气体通过涤气器，其化学中和吹扫气体中的羰基化试剂。通常，这类涤气器包括填充塔，其中吹扫气体与溶于水的碱逆流移动。优选碱选自氢氧化氨、氢氧化钾、氢氧化钠及其组合。在优选实施方案中，碱为氢氧化钠。
当氨基酸或其盐与羰基化试剂的反应完成时，优选通过真空解吸除去溶剂或溶剂体系和羰基化试剂，留下浓缩油或结晶残余物。在一个实施方案中，在从反应混合物中真空解吸溶剂或溶剂体系和羰基化试剂期间，将吹扫气体连续或间歇引入到反应混合物中。在优选实施方案中，然后向所得油状或结晶残余物加入溶剂，将溶液真空过滤以除去不溶性固体，并加入无水非溶剂以沉淀产物形成浆液。优选搅拌浆液30分钟并冷藏整夜。然后可通过在氮气覆盖下真空过滤分离出产物，首先用溶剂和非溶剂(即，N-羧酸酐产物不会以可察觉程度溶解于其中的液体)的混合物洗涤，然后使用非溶剂洗涤，通过抽真空在漏斗中部分干燥，同时保持正向氮气吹扫30分钟，然后真空干燥至恒重。在前述过滤和沉淀步骤中所述的溶剂和非溶剂分别为乙酸乙酯和己烷。
已经详细说明了本发明，显而易见的是在不偏离所附权利要求所限定的本发明保护范围的前提下可作出改进和变化。并且，应当理解的是当前公开的所有实施例以非限制性实施例给出。
实施例1：L-谷氨酸N-羧酸酐γ-乙酯的制备
Figure A20058003687900101
在此实施例中，30升无水四氢呋喃和5000克(28.54摩尔)L-谷氨酸γ乙酯(其已经在500克氢氧化钠片粒上真空干燥)的搅拌混合物在25℃用氮气在液面下以0.5升/分钟吹扫30分钟。将氮气吹扫增加到4升/分钟，并且经1.5小时在25℃加入5650克(57.08摩尔)气态光气。使用干冰/丙酮回流冷凝器将光气回流进入反应容器，允许反应放热使得反应混合物温度增加到60℃。光气加入后，反应混合物在50-60℃加热15分钟，直到固体消失并得到透明溶液。从回流冷凝器中除去干冰和丙酮，并将反应混合物用氮气以4升/分钟和50-55℃吹扫30分钟。通过在35-55℃和低至2毫米汞柱的真空解吸除去四氢呋喃和过量光气。浓缩的油状残余物与14.2升无水乙酸乙酯混合并将溶液真空过滤以除去不溶性固体。在搅拌下向溶液中慢慢加入无水己烷(45.0升)以将产物结晶。将产物浆液搅拌30分钟并在5℃冷藏整夜。产物在氮气覆盖下通过真空过滤分离，用7.5升4∶1的己烷∶乙酸乙酯溶液和7.5升己烷洗涤，通过抽真空在漏斗中干燥30分钟，同时保持正向氮气吹扫，并在室温下真空干燥至恒重。干燥后，得到3893克(收率67.8％)L-谷氨酸N-羧酸酐γ-乙酯，熔点为71-72℃并且氯化物含量为0.020％。
实施例2：L-谷氨酸N-羧酸酐γ-苄酯的制备
Figure A20058003687900111
在此实施例中，3.3升无水四氢呋喃和466克(1.96摩尔)L-谷氨酸γ-苄酯的搅拌混合物在液面下用氮气以0.5升/分钟吹扫，并经30分钟加热到45℃。将氮气吹扫增加到2升/分钟，并且经10分钟以使反应混合物温度保持在50-65℃的速率加入389克(3.93摩尔)气态光气。使用干冰/丙酮回流冷凝器将光气回流进入反应容器。光气加入后，反应混合物在50-65℃加热25分钟，直到固体消失并得到透明溶液。从回流冷凝器中除去干冰和丙酮，并将反应混合物用氮气以4升/分钟和50-65℃吹扫30分钟。通过在50-65℃和低至15毫米汞柱的真空解吸除去四氢呋喃和过量光气，于是浓缩的残余物结晶。将解吸的残余物溶于2.8升无水乙酸乙酯并将混浊混合物真空过滤以除去不溶性固体。在搅拌下向滤液中慢慢加入无水己烷(5.5升)以将产物结晶。将产物浆液搅拌30分钟并在5℃冷藏整夜。产物在氮气覆盖下通过真空过滤分离，用0.93升3∶1的己烷∶乙酸乙酯溶液和1.4升己烷洗涤，通过抽真空在漏斗中干燥30分钟，同时保持正向氮气吹扫，并在室温下真空干燥至恒重。干燥后，得到461克(收率89.2％)L-谷氨酸N-羧酸酐γ-苄酯，熔点为92-94℃并且氯化物含量为0.022％。
实施例3：N6-CBZ-L-赖氨酸N-羧酸酐的制备
在此实施例中，3.2升无水四氢呋喃和400克(1.42摩尔)N6-CBZ-L-赖氨酸的搅拌混合物在液面下用氮气以0.5升/分钟吹扫，并经30分钟加热到50℃。将氮气吹扫增加到2升/分钟，并且经5分钟以使反应混合物温度保持在50-65℃的速率加入282克(2.85摩尔)气态光气。使用干冰/丙酮回流冷凝器将光气回流进入反应容器。光气加入后，反应混合物在50-65℃加热15分钟，直到固体消失并得到透明溶液。从回流冷凝器中除去干冰和丙酮，并将反应混合物用氮气以4升/分钟和50-65℃吹扫30分钟。通过在50-65℃和低至100毫米汞柱的真空解吸除去四氢呋喃和过量光气，于是浓缩的残余物结晶。将解吸的残余物溶于加热到30℃的2.4升无水乙酸乙酯中，并将混浊混合物真空过滤以除去不溶性固体。在搅拌下向滤液中慢慢加入3.2升冷(5℃)无水己烷以将产物结晶。将产物浆液搅拌30分钟并在5℃冷藏整夜。产物在氮气覆盖下通过真空过滤分离，用0.8升4∶1的己烷∶乙酸乙酯溶液和0.8升己烷洗涤，通过抽真空在漏斗中干燥30分钟，同时保持正向氮气吹扫，并在室温下真空干燥至恒重。干燥后，得到380克(收率87.0％)N6-CBZ-L-赖氨酸N-羧酸酐，熔点为98-100℃并且氯化物含量为0.082％。

Claims (14)

1.一种用于制备N-羧酸酐的方法，该方法包括：
形成含有氨基酸或其盐、溶剂和选自光气、双光气、三光气及其混合物的羰基化试剂的反应混合物，其中羰基化试剂与氨基酸或其盐反应，产生N-羧酸酐作为产物和HCl作为副产物，
在羰基化试剂与氨基酸或其盐反应时通过使吹扫气体通过反应混合物而从反应混合物中吹出HCl副产物，和
在吹扫气体通过反应混合物后，处理吹扫气体以降低其中羰基化试剂的浓度。
2.根据权利要求1的方法，其中羰基化试剂为光气。
3.根据权利要求1或2的方法，其中吹扫气体选自氮气、氦气、氩气、氖气及其混合物。
4.根据权利要求1或2的方法，其中吹扫气体主要为氮气。
5.根据权利要求1-4中任意一项的方法，其中溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N′-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯以及其组合。
6.根据权利要求1-5中任意一项的方法，其中羰基化试剂以液体形式引入反应混合物中。
7.根据权利要求1-6中任意一项的方法，其中氨基酸选自谷氨酸γ-苄酯、谷氨酸γ-乙酯和N6-CBZ-L-赖氨酸及其盐。
8.根据权利要求1-7中任意一项的方法，其中通过将吹扫气体通过冷凝器来处理吹扫气体以从吹扫气体中冷凝出羰基化试剂。
9.根据权利要求8的方法，其中在将吹扫气体通过冷凝器后，通过将吹扫气体通过涤气器而进一步处理吹扫气体，所述涤气器中和吹扫气体中的羰基化试剂。
10.根据权利要求1-7中任意一项的方法，其中通过将吹扫气体通过涤气器来处理吹扫气体，所述涤气器中和吹扫气体中的羰基化试剂。
11.根据权利要求9或10的方法，其中羰基化试剂使用选自如下的碱中和：氢氧化氨、氢氧化钾、氢氧化钠以及其组合。
12.根据权利要求11的方法，其中碱为氢氧化钠。
13.根据权利要求1-12中任意一项的方法，其中吹扫气体和羰基化试剂经一段时间加入，其中在此时间内分别以摩尔计的平均相对加入速率为0.15∶1至0.4∶1。
14.根据权利要求1-13中任意一项的方法，其中回收N-羧酸酐产物并且该产物含有少于0.1重量％的HCl。
CN200580036879A 2004-10-26 2005-10-26 氨基酸n-羧酸酐的合成 Active CN100575348C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62213504P 2004-10-26 2004-10-26
US60/622,135 2004-10-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101076522A true CN101076522A (zh) 2007-11-21
CN100575348C CN100575348C (zh) 2009-12-30

Family

ID=36228481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200580036879A Active CN100575348C (zh) 2004-10-26 2005-10-26 氨基酸n-羧酸酐的合成

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7294719B2 (zh)
EP (1) EP1809616B1 (zh)
JP (1) JP5060301B2 (zh)
CN (1) CN100575348C (zh)
CA (1) CA2584311C (zh)
DE (1) DE602005025521D1 (zh)
WO (1) WO2006047703A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103748083A (zh) * 2011-03-25 2014-04-23 日本曹达株式会社 谷氨酸苄酯n-羧酸酐
CN109021064A (zh) * 2017-06-09 2018-12-18 扬子江药业集团有限公司 一种马来酸依那普利的制备方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8399600B2 (en) * 2008-08-07 2013-03-19 Sigma-Aldrich Co. Llc Preparation of low molecular weight polylysine and polyornithine in high yield
WO2010104789A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Sigma-Aldrich Co. Method for the production of polyamino acid random copolymers
JP2012214450A (ja) * 2011-03-25 2012-11-08 Nippon Soda Co Ltd グルタミン酸ベンジルエステルｎ−無水カルボン酸の結晶多形
WO2014093343A2 (en) 2012-12-10 2014-06-19 Massachusetts Institute Of Technology Multistage nanoparticle drug delivery system for the treatment of solid tumors
JP6995695B2 (ja) * 2018-05-25 2022-01-17 信越化学工業株式会社 アミノ酸ｎ－カルボキシ無水物の精製方法
CN112912369A (zh) * 2018-09-28 2021-06-04 隆萨有限公司 制备n-羧基内酸酐的方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1012498A (en) * 1963-07-23 1965-12-08 Ajinomoto Kk A process for preparing ª†-methyl glutamate n-carboxy anhydride
US3846399A (en) * 1969-04-10 1974-11-05 Merck & Co Inc Process for controlled stepwise synthesis of polypeptides
USRE30170E (en) * 1975-04-04 1979-12-18 Sutures, Inc. Hydrolyzable polymers of amino acid and hydroxy acids
DE2531545C3 (de) * 1975-07-15 1981-10-29 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Entfernung von Phosgen aus Abgasen
FR2432506A1 (fr) * 1978-08-02 1980-02-29 Esteve Internal Sa Prod Nouveaux derives de 6-methoxy-2-acetylnaphtalene oxime, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US4235942A (en) * 1979-02-22 1980-11-25 Standard Oil Company (Indiana) Digestible polyamino acids
US4238465A (en) * 1979-08-01 1980-12-09 Ppg Industries, Inc. Removal of phosgene from boron trichloride
JPS5641249A (en) * 1980-08-18 1981-04-17 Toray Ind Inc Polyester elastomer molded article
US4686295A (en) * 1982-03-10 1987-08-11 Usv Pharmaceutical Corporation N-carboxy anhydride intermediates
US4493818A (en) * 1982-11-08 1985-01-15 The Dow Chemical Company Phosgene removal process
DE3625378A1 (de) * 1986-07-26 1988-02-04 Hoechst Ag Verfahren zur entfernung von halogencyanen und phosgen aus abgasen
US5135754A (en) * 1988-01-06 1992-08-04 Delalande S.A. Method of preparing a copolymer of two α-amino acids and a copolymer thus obtained
US4946942A (en) * 1988-03-11 1990-08-07 Bioresearch, Inc. Urethane-protected amino acid-N-carboxyanhydrides
US5028693A (en) * 1988-03-11 1991-07-02 Bioresearch, Inc. Urethane-protected amino acid-N-carboxyanhydrides
JPH0656771A (ja) * 1992-08-07 1994-03-01 Japan Synthetic Rubber Co Ltd 有機化合物単結晶およびその製造方法
US5945558A (en) * 1996-07-18 1999-08-31 Southwest Research Institute Method of making amino acid acrylic monoesters
JPH11171876A (ja) * 1997-12-09 1999-06-29 Konica Corp ２，４−オキサゾリジンジオン類の製造方法
FR2776510B1 (fr) * 1998-03-31 2002-11-29 Oreal Derives de polyamino-acides et leur utilisation dans des compositions de traitement des fibres keratiniques
CA2344780A1 (en) * 2000-04-20 2001-10-20 Kse Inc. Method, catalyst and photocatalyst for the destruction of phosgene
JP2002030076A (ja) * 2000-07-17 2002-01-29 Kuraray Co Ltd ２，４−オキサゾリジンジオン類の製造方法
FR2815962B1 (fr) * 2000-10-30 2003-03-07 Isochem Sa Procede de preparation des n-carboxyanhydrides
FR2828195B1 (fr) * 2001-05-31 2003-12-26 Isochem Sa Procede de preparation des n-carboxyanhydrides
US6464951B1 (en) * 2002-04-20 2002-10-15 Kse, Inc. Method, catalyst, and photocatalyst for the destruction of phosgene

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103748083A (zh) * 2011-03-25 2014-04-23 日本曹达株式会社 谷氨酸苄酯n-羧酸酐
CN109021064A (zh) * 2017-06-09 2018-12-18 扬子江药业集团有限公司 一种马来酸依那普利的制备方法
CN109021064B (zh) * 2017-06-09 2021-11-09 扬子江药业集团有限公司 一种马来酸依那普利的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP5060301B2 (ja) 2012-10-31
CN100575348C (zh) 2009-12-30
CA2584311A1 (en) 2006-05-04
JP2008518032A (ja) 2008-05-29
EP1809616A2 (en) 2007-07-25
US7294719B2 (en) 2007-11-13
DE602005025521D1 (de) 2011-02-03
EP1809616A4 (en) 2008-11-05
WO2006047703A3 (en) 2007-01-25
CA2584311C (en) 2010-09-14
EP1809616B1 (en) 2010-12-22
WO2006047703A2 (en) 2006-05-04
US20060106229A1 (en) 2006-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100575348C (zh) 氨基酸n-羧酸酐的合成
EP1720832B1 (en) Process for preparing n-protected 4-ketoproline derivatives
FI102379B (fi) Uretaanisuojattuja aminohappo-N-karboksianhydridejä
US20060079698A1 (en) Process for the preparation of intermediates of trandolapril and use thereof for the preparation of trandolapril
CN106459150B (zh) 合成五肽的制造方法
FI90773C (fi) Bisyklisten aminokarboksyylihappojen johdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden valmistuksessa käytettävät välituotteet, sekä niiden käyttö
CN114667136A (zh) Trofinetide的组合物
WO2013131978A1 (en) Process for the preparation of intermediates useful in the preparation of a viral protease inhibitor
Ueda et al. 3, 3'-(Phenylphosphinylidene) bis (2 (3H)-benzoxazolone) and 3, 3'-(phenylphosphinylidene) bis (2 (3H)-benzothiazolone). New activating agents.
US3872099A (en) Method of producing active amino acid esters
JP4852282B2 (ja) Ｎ−カルボン酸無水物の製造方法
US6166229A (en) N-trityl and N-phenylfluorenyl carboxyanhydrides of amino acids
JP5807140B1 (ja) 合成ペンタペプチドの製造法
Goodman et al. The stereocontrolled synthesis of orthogonally protected (R)-α-methyltryptophan
JP2007503419A (ja) α−アミノ酸のウレタン保護Ｎ−無水カルボン酸の製造法
WO2024075813A1 (ja) ジケトピペラジン化合物を用いるポリペプチド合成
AU2023217269A1 (en) Process for manufacturing macrocyclic peptides
Strässler et al. Heterospirocyclic 3-Amino-2H-azirines as Convenient Building Blocks in Peptide Synthesis
JPH05320148A (ja) 環状デプシペプチドｐｆ１０２２物質の合成法
CN118812438A (zh) 一种l-肌肽的制备方法
KR100814266B1 (ko) Ｎ-카복시산 무수물의 제조방법
JP4378745B2 (ja) 新規炭酸エステルおよびこれを用いたアミド化反応
EP0493813A1 (en) 2,5-Dioxopiperazine compound and processes for preparation thereof
CN117659159A (zh) 一种司美格鲁肽二肽侧链Boc-His(Boc)-Aib-OH的合成方法
EA015450B1 (ru) Фармацевтические промежуточные соединения в синтезе ингибиторов ацетилхолинэстеразы (асе) и их применение

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SIGMA-ALDRICH CORPORATION NEWCOMB COMPANY

Free format text: FORMER OWNER: SIGMA-ALDRICH CORPORATION

Effective date: 20120416

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: SIGMA-ALDRICH CO. LLC.

Free format text: FORMER NAME: SIGMA-ALDRICH CORPORATION NEWCOMB COMPANY

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Delaware

Patentee after: Sigma Orr degli F Ltd.

Address before: Delaware

Patentee before: Sigma Orr degli F company Newcombe Co.

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20120416

Address after: Delaware

Patentee after: Sigma Orr degli F company Newcombe Co.

Address before: American Missouri

Patentee before: Sigma-Aldrich Co.