EA015450B1 - Фармацевтические промежуточные соединения в синтезе ингибиторов ацетилхолинэстеразы (асе) и их применение - Google Patents
Фармацевтические промежуточные соединения в синтезе ингибиторов ацетилхолинэстеразы (асе) и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA015450B1 EA015450B1 EA200802320A EA200802320A EA015450B1 EA 015450 B1 EA015450 B1 EA 015450B1 EA 200802320 A EA200802320 A EA 200802320A EA 200802320 A EA200802320 A EA 200802320A EA 015450 B1 EA015450 B1 EA 015450B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- general formula
- ethyl
- compounds
- compound
- hydrocarbon group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 120
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 9
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 title abstract description 4
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 4
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 title abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 58
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 38
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 27
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims abstract description 15
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 64
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 150000001475 oxazolidinediones Chemical class 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQHKEWIEKYQINX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC2NC(C(=O)O)CC21 OQHKEWIEKYQINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPAXURTFMSZSN-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound CN1CC(=O)OC1=O PMPAXURTFMSZSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100348617 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) NIK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007329 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS1 gene Proteins 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- XOTREVBPKJHQEX-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-9-phenyl-4,5,7,9-tetrahydro-2h-acridin-10-yl)acetate Chemical compound [Na+].C1C(C)(C)CC(=O)C2=C1N(CC([O-])=O)C(CC(C)(C)CC1=O)=C1C2C1=CC=CC=C1 XOTREVBPKJHQEX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O tert-butylammonium Chemical class CC(C)(C)[NH3+] YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/44—Two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Соединения общей формулы (I), где Rпредставляет собой ароматическую углеводородную группу, содержащую одно или более ароматическое кольцо, которое может быть замещено одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, C-С-алкила, гидрокси, амино, или Rпредставляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; Rпредставляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; Rпредставляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; или Rпредставляет собой C-С-алкил, замещенный одной или более фенильной группой, представляют собой ценные фармацевтические промежуточные соединения, которые могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы (IV), где значения Rи Rявляются такими, как определено выше, по меньшей мере с 2 мол.экв. соединения общей формулы (VI), где X представляет собой галоген или трет-бутилоксикарбонилоксигруппу и Rявляется таким, как определено выше. Известные соединения общей формулы (II), где Rи Rявляются такими, как определено выше, получают путем взаимодействия соединений общей формулы (I) с тионилхлоридом. Соединения общей формулы (I) представляют собой новые промежуточные соединения, полезные в синтезе фармацевтически активных ингредиентов, в частности, при получении ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АСЕ), например эналаприла, периндоприла или рамиприла.
Description
Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим промежуточным соединениям и к их применению. Конкретнее, настоящее изобретение относится к новым промежуточным соединениям, применимым при приготовлении фармацевтических продуктов, в частности в синтезе ингибиторов АСЕ, к способу их получения и способу превращения указанных промежуточных соединений в фармацевтически активные ингредиенты, в особенности в ингибиторы АСЕ.
В соответствии с аспектом настоящего изобретения предложены соединения общей формулы (I) сн соок2 ° ° Ζο^’
О) где В1 представляет собой ароматическую углеводородную группу, содержащую одно или более ароматическое кольцо, которое может быть замещено одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, С1-С6-алкила, гидрокси, амино, или В1 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил;
В2 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил;
В3 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил, или В3 представляет собой С1-С6-алкил, замещенный одной или более фенильной группой.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения соединений общей формулы (I), где В1, В2 и В3 являются такими, как указано выше, включающий взаимодействие соединения общей формулы (IV)
о (IV) где В1 и В2 являются такими, как определено выше, по меньшей мере с 2 мол.экв. соединения общей формулы (VI)
ХСООВ3, (VI) в которой X представляет собой атом галогена или третичную бутоксикарбонилоксигруппировку; и
В3 является таким, как определено выше, в органическом растворителе в качестве реакционной среды и в присутствии связывающего кислоту агента.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения соединений общей формулы (II)
где В1 и В2 являются такими, как определено выше, включающий взаимодействие соединения общей формулы (I), где В1, В2 и В3 являются такими, как определено выше, в органическом растворителе с тионилхлоридом.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения соединений общей формулы (II), где В1 и В2 являются такими, как определено в п.1, включающий взаимодействие соединения общей формулы (IV), где В1 и В2 являются такими, как определено выше, в органическом растворителе в присутствии связывающего кислоту агента, по меньшей мере с 2 мол. экв. соединения общей формулы (VI), где В3 и X являются такими, как указано выше, после этого реакцией полученного таким образом соединения общей формулы (I) в органическом растворителе с тионилхлоридом.
- 1 015450
В соответствии с еще одним воплощением предложен способ, включающий применение в качестве исходных веществ соединения общей формулы (IV), где В1 представляет собой метил; В2 представляет собой этил, и соединения общей формулы (VI), где В3 представляет собой этил и X представляет собой хлор.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения соединений общей формулы (III)
и их солей, где В1 представляет собой ароматическую углеводородную группу, содержащую одно или более ароматическое кольцо, которое может быть замещено одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, С1-С6-алкила, гидрокси, амино, или В1 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил;
В2 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил;
В4 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
В5 представляет собой водород или В5 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил, или радикал формулы (VII), образованный В4, В5 и атомами углерода и азота, присоединенными к нему, в формуле (III)
представляет собой часть любой из кольцевых систем (В) и (С), перечисленных ниже
В6 представляет собой водород, прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил, или С1-С6-алкил, замещенный одной или более фенильной группой, включающий взаимодействие соединения общей формулы (II), полученного, как описано выше, где В1 и В2 являются такими, как определено выше, с соединением общей формулы (VIII)
или его солью, где В4, К5 и В6 являются такими, как определено выше;
и, если желательно, превращение полученного таким образом сложного эфира общей формулы (III), где В6 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например
- 2 015450 метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил, или К6 представляет собой С1-Сб-алкил, замещенный одной или более фенильной группой, в соответствующую карбоновую кислоту общей формулы (III), где К6 представляет собой водород;
и, если желательно, превращение полученного соединения общей формулы (III) в его соль.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения соединения общей формулы (III), где К1 представляет собой фенил; К2 представляет собой этил; К6 представляет собой водород и радикал формулы (VII) в общей формуле (III) представляет собой группу формулы (С) (рамиприл), включающий взаимодействие соединения общей формулы (II), полученного, как описано выше, где К1 и К2 являются такими, как определено выше, с (8,8,8)-2-азабицикло[3.3.0]октанкарбоновой кислоты бензиловым эфиром или его солью, предпочтительно его гидрохлоридом, и после этого удаление бензильной группы путем каталитического гидрирования.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения рамиприла, включающий взаимодействие соединения общей формулы (II), полученного в соответствии с вышеописанным способом, где К1 представляет собой фенил и К2 представляет собой этил, с (8,8,8)-2азабицикло [3.3.0] октанкарбоновой кислотой.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложен способ получения соединения общей формулы (III), где К1 представляет собой метил; К2 представляет собой этил; К6 представляет собой водород и значение радикала формулы (VII) в общей формуле (III) представляет собой группу формулы (В) (периндоприл), и его соли, образованной с третичным бутиламином, включающий взаимодействие соединения общей формулы (II), полученного в соответствии с вышеописанным способом, где К1 представляет собой метил; К2 представляет собой этил, с (8,8,8)-пергидроиндол-2-карбоновой кислоты бензиловым эфиром или его солью, предпочтительно его тозилатом, после этого удаление бензильной группы путем каталитического гидрирования и последующего превращения продукта периндоприла, полученного таким образом, в его соль, образованную с третичным бутиламином.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения периндоприла и его соли третичного бутиламмония, включающий взаимодействие соединения общей формулы (II), полученного при помощи вышеописанного способа, где К1 представляет собой метил и К2 представляет собой этил, с (8,8,8)-пергидроиндол-2-карбоновой кислотой и превращение продукта периндоприла в его соль третичного бутиламина.
Предшествующий уровень техники
Соединения оксазолидиндионового типа получали вначале путем реакции Ν-этоксикарбонилглицина с тионилхлоридом и нагревания ацилхлоридного промежуточного соединения при 85°С с получением соответствующего циклического ангидрида (Ьеисйк, Сйет. Вег., 39, 1906, 858). Эта реакция продемонстрирована на фиг. 1 в схеме реакций 1.
Существует несколько способов, известных в соответствии с уровнем техники, получения соединений общей формулы (II). Обычно аминокислоты общей формулы (IV) используют в качестве исходных соединений.
Оксазолидиндионы общей формулы (II) получают путем реакции аминокислот общей формулы (IV) и фосгеновых производных. Продукты реакции часто не выделяли, даже их образование не отмечалось, но указанные промежуточные соединения немедленно вступали во взаимодействие ίη δίΐιι в реакции сочетания с пептидом. Аналогично, в первом способе, направленном на получение №[1-(8)-этоксикарбонил-3-фенилпропил]-4-(8)-метил-оксазолидин-2,5-диона (соединение общей формулы (II), где К1 представляет собой фенил; К2 представляет собой этил), смесь №[1-(8)-этоксикарбонил-3фенилпропил]-Ь-аланина (соединение формулы (IV), где К1 представляет собой фенил; К2 представляет собой этил) и Ν,Ν'-карбонилдиимидазола кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 15 мин и полученный таким образом раствор непосредственно использовали на следующих стадиях реакции (1епу 8к11е§, Каутопб Ό. УоиккеГуей, 1ойп Т. 8ий, Но\тагй 1опе§, ЕР 61768, 29.03.1982). Этот способ продемонстрирован на фиг. 2 в схеме реакций 2.
Оксазолидиндионы общей формулы (II) получены, выделены и охарактеризованы другими авторами похожим путем с использованием Ν,Ν'-карбонилдиимидазола (Оибепек, 1ап у 8сй1екйет, Кюйатб Непгу, Е8 2004804, 01.02.1989; Мацо Мга1аук, 1аи)а СппвИ И8 5359086, 16.09.1993).
В соответствии с часто используемым способом, также известным в области техники, оксазолидиндионы общей формулы (II) получают путем реакции аминокислоты общей формулы (IV) и фосгена (Ри-Сй1й Ниапд, Но^атб 1опе§, С1ага 1. Ьш, Ветпатб Ьоуе, ЕР 114067, 12.01.1983; Каутопб Ό. УошкеГуей, 1епу 8к11е§, 1ойп Т. 8ий, Но^атб 1опе§, И8 4686295. 07.03.1983; 8а1от1 Такайа^йк Кепр Шоие,
УохЫГшш Уапа^ба, ТакеЫ^а ОйазЫ, К1уо8й1 ^а!апайе, ЕР 215335, 23.08.1986).
В еще одном известном способе используется трихлорметила хлорформиат в качестве другого производного фосгена для получения оксазолидиндионов общей формулы (II) (8а1от1 ТакайакЫ, Кепр Шоие, ТакейЦа ОйазЫ, К1уо§Ы №а!апайе, И8 4716235, 29.12.1987).
В соответствии с еще одним известным способом вместо фосгена использовали менее токсичный трифосген (Раи С1б ЕР 1279665, 23.07.2002).
- 3 015450
В соответствии с еще одним известным способом соединения общей формулы (IV) превращали в их №алкокси(аралкокси)карбонильные производные общей формулы (V)
(V) и указанные производные использовали для получения соединений общей формулы (II).
В Европейском патенте № 1197490 (авторы изобретения Скопд-Мтд Скеп, Уи-Ыапд Ьш, Уа-СЫек Скаг СЫеп-Ниапд XVи. дата подачи заявки 15.05.2001) раскрыто взаимодействие аминокислот общей формулы (IV), где В1 представляет собой фенил и В2 представляет собой этил, с 1,2 мол.экв. этилхлорформиата в дихлорэтане, при котором таким образом образующееся соединение общей формулы (V), где В1 представляет собой фенил и каждый из В2 и В3 представляет собой этил, взаимодействовало с реагентом, активирующим карбоксильную группу, например тионилхлоридом, ацетилхлоридом или ацетангидридом с получением соответствующего оксазолидиндиона общей формулы (II). Этот способ продемонстрирован на фиг. 3 в схеме реакций 3.
Краткое описание изобретения
В процессе исследований авторы изобретения предполагали получить циклические ангидриды общей формулы (II). Схема реакций 4 проиллюстрирована на фиг. 4, начиная с соединений общей формулы (IV) через промежуточные соединения общей формулы (V).
При осуществлении способа Европейского патента № 1197490 и контроля взаимодействия путем хроматографии обнаружено, что при применении соединения общей формулы (VI) лишь в небольшом мольном избытке исходное вещество общей формулы (IV) потребляется чрезвычайно медленно, желаемый продукт, соответствующий общей формуле (V), аналогично образуется медленно, и в соответствии с хроматографическим анализом побочный продукт присутствует помимо желаемого продукта общей формулы (V) после того, как исходное соединение используется во взаимодействии.
Настоящее изобретение основано на неожиданном обнаружении того, что при применении соединения общей формулы (VI) по меньшей мере в количестве 2 мол.экв. относительно количества соединения общей формулы (IV) реакция протекает быстро и приводит в результате к гомогенному продукту, который выделен и идентифицирован как соединение общей формулы (I), где В1 представляет собой ароматическую углеводородную группу, содержащую одно или более ароматическое кольцо, которое может быть замещено одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, С1-Сб-алкила, гидрокси, амино, или В1 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил; В2 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил; и В3 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил, или В3 представляет собой С1-Сб-алкил, замещенный одной или более фенильной группой. Соединения общей формулы (I) являются новыми.
Подробное описание изобретения
Смешанные ангидриды аминокислот, аналогичные соединениям общей формулы (I), известны из предшествующего уровня техники. Указанные соединения обычно получают, начиная с Ы-алкокси(аралкокси)карбонил аминокислот (общий способ получения см. в Огд 8уп!к. Уо1. 63, 160-168, Ей νί^, 1985), в органическом растворителе (обычно Ν,Ν-диметилформамиде или тетрагидрофуране) и в присутствии Ν-метилморфолина путем добавления 1 мол.экв. С1-С6-алкила или фенилалкилхлорформиата общей формулы (VI) при -20°С. Такие смешанные ангидриды могут содержать две идентичные алкокси(аралкокси)карбонильные группы, но в большинстве случаев две группы отличаются.
В соответствии с предшествующим уровнем техники задача получения такого смешанного ангидрида заключается в увеличении реакционноспособности карбоксильных групп в последующей реакции, которая может представлять собой реакцию сочетания с получением пептидов (Ό. 1ик1е е! а1., Еиг. I. Мей. Скет. 1991, 921), удлинения цепи (I. Соорег е! а1., I. Скеш. 8ое. Регкш Тгапх 1, 1991, 705), синтеза ацильных производных, таких как эфир тиоловой кислоты или амид (В.А. Вгекептокег е! а1., НеВекеа. СИш. Ас!а 2001, 786; В. Сатдиек е! а1., Те!г. Ьей. 1986, 1685), и восстановление карбоксильной группы до гидроксиметильной группы с получением спиртов (V. Соп81ап1тои-Коко!ои, Огд. Ргер. Ргосей. Ш!. 1999, 237; V. Сар1аг е! а1., Сгоакеа Ск1ш. Ас!а 2003, 23).
- 4 015450
Предшествующий уровень техники умалчивает о сущности способа превращения соединений, аналогичных соединениям общей формулы (I), в оксазолидиндионы.
Еще одно неожиданное обнаружение, лежащее в основе настоящего изобретения, заключается в том, что оксазолидиндионы общей формулы (II) образуются в результате взаимодействия соединения общей формулы (I) и тионилхлорида. В указанном способе предложена нереализованная возможность синтеза соединений общей формулы (II) в промышленном масштабе. А именно, новые промежуточные соединения общей формулы (I) получают в быстрой реакции и получают в форме высокочистого и гомогенного продукта, который может быть выделен с чрезвычайно высокой чистотой. Превращение соединений общей формулы (I) в соответствующие оксазолидиндионы общей формулы (II) может быть легко и просто осуществлено в промышленном масштабе.
Оксазолидиндионы общей формулы (II) представляют собой важные промежуточные соединения, применимые при получении соединений общей формулы (III).
В общей формуле (III):
В1 представляет собой ароматическую углеводородную группу, содержащую одно или более ароматическое кольцо, которое может быть замещено одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, С1-С6-алкила, гидрокси, амино, или В1 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил;
В2 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил;
В4 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил;
В5 представляет собой водород или прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил; или радикал формулы (VII), образованный В4, В5 и атомами углерода и азота, присоединенными к нему в общей формуле (III), представляет собой часть кольцевой системы формулы (В) или (С) и
В6 представляет собой водород, прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил или С1-С6-алкил, замещенный одной или более фенильной группой.
Среди соединений общей формулы (III) существует несколько важных антигипертензивных фармацевтически активных агентов, таких как рамиприл, периндоприл и эналаприл.
Определения терминов, использованных в настоящем описании, являются следующими.
Термин алкил представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил и т.д.
Предпочтительное типичное соединение общей формулы (I) является соединением, где В1 представляет собой фенил; каждый из В2 и В3 представляет собой этил, который представляет собой ценное промежуточное соединение, полезное в синтезе антигипертензивного средства, известного под Международным непатентованным названием (ΓΝΝ) рамиприл.
Второй предпочтительный представитель соединений общей формулы (I) является соединением, где В1 представляет собой метил; каждый из В2 и В3 представляет собой этил, который представляет собой ценное промежуточное соединение, полезное в синтезе антигипертензивного средства, известного под Международным непатентованным названием (ΓΝΝ) периндоприл.
Соединения общей формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы (IV) в органическом растворителе по меньшей мере с 2 мол.экв. соединения общей формулы (VI) в присутствии связывающего кислоту агента. В реакции соединение общей формулы (VI) успешно используют в количестве 2-3 мол.экв., предпочтительно в количестве 2,2 мол.экв. относительно исходного соединения общей формулы (IV).
В качестве органического растворителя предпочтительно может быть использован тетрагидрофуран, этилацетат, дихлорметан или ацетон, в особенности благоприятно ацетон.
В качестве связывающего кислоту агента могут быть использованы органические амины (например, триэтиламин, пиридин, морфолин) или неорганические соли (например, карбонат натрия, карбонат калия). Особенно благоприятно может быть использован триэтиламин.
В соединениях общей формулы (VI) X предпочтительно обозначает хлор.
В соединениях общей формулы (VI) В3 предпочтительно представляет собой этил.
Взаимодействие легко протекает приблизительно при комнатной температуре. Время реакции короткое, обычно приблизительно 1 ч.
- 5 015450
В соответствии с настоящим изобретением соединение общей формулы (I) может быть превращено в соответствующее соединение общей формулы (II) путем обработки тионилхлоридом в органическом растворителе.
Тионилхлорид может быть использован в эквимолярном количестве с соединением общей формулы (I) или указанный реагент может быть использован в 1,5-2,5 молярном избытке относительно мольного количества реагента общей формулы (I).
В соответствии с предпочтительным воплощением способа может быть использовано соединение общей формулы (I), где В1 представляет собой фенил и В2 и В3, оба, представляют собой этил. В этом случае получают соединение общей формулы (II), полезное в синтезе рамиприла.
В еще одном предпочтительном воплощении способа может быть использовано соединение общей формулы (I), где В1 представляет собой метил и каждый из В2 и В3 представляет собой этил. В этом случае получают соединение общей формулы (II), полезное в синтезе периндоприла.
В способе могут быть использованы органические растворители, выбранные из группы апротонных растворителей, предпочтительно дихлорметан.
Взаимодействие легко протекает даже при низкой температуре. Указанное взаимодействие может быть осуществлено при температуре от приблизительно 5°С до приблизительно комнатной температуры. Время взаимодействия составляет несколько часов.
Преимущество вышеупомянутого способа заключается в том, что промежуточные соединения общей формулы (I) получают в форме гомогенных имеющих высокую чистоту продуктов и превращение указанных соединений общей формулы (I) в соединения общей формулы (II) может быть осуществлено легко реализуемым путем в промышленном масштабе при помощи простого способа.
Соединения общей формулы (II), полученные в соответствии с вышеописанным способом, могут быть превращены в конечные продукты общей формулы (III) при помощи способов, известных из предшествующего уровня техники.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения соединений общей формулы (III)
и их солей, где В1 представляет собой ароматическую углеводородную группу, содержащую одно или более ароматическое кольцо, которое может быть замещено одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, С1-С6-алкила, гидрокси, амино, или В1 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2пропил, 1-бутил, третичный бутил;
В2 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил;
В4 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил;
В5 представляет собой водород или В5 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил, или радикал формулы (VII), образованный В4, В5 и атомами углерода и азота, присоединенными к нему, в формуле (III)
К4
(VII) представляет собой часть любой из кольцевых систем (В) и (С), перечисленных ниже, и
- 6 015450
В6 представляет собой водород, прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил, или С1-С6-алкил, замещенный одной или более фенильной группой, включающий взаимодействие соединения общей формулы (II), полученного в соответствии со способом, описанным выше, где В1 и В2 являются такими, как определено выше, с соединением общей формулы (VIII) н
(УШ) или его солью, где
В4, В5 и В6 являются такими, как определено выше, и, если желательно, превращение полученного таким образом сложного эфира общей формулы (III), где В6 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, третичный бутил, или В6 представляет собой С1-С6-алкил, замещенный одной или более фенильной группой, в соответствующую карбоновую кислоту общей формулы (III), где В6 представляет собой водород;
и, если желательно, превращение полученного соединения общей формулы (III) в его соль.
Соединения общей формулы (VIII) могут быть использованы в виде их соли, такой как галогениды водорода (например, гидрохлорид), или в виде алкил- или арилсульфонатов (например, тозилат).
Реакция соединений общих формул (II) и (VIII) может быть осуществлена в соответствии со способами, известными из предшествующего уровня техники.
Превращение сложных эфиров, где В6 представляет собой С1-С6-алкил или фенилалкил, в соответствующие карбоновые кислоты, где значение В6 представляет собой водород, а также образование соли указанных карбоновых кислот могут быть осуществлены в соответствии со способами, известными из предшествующего уровня техники.
Вышеописанный аспект настоящего изобретения может быть особенно предпочтительно использован для получения соединений общей формулы (III), где В1 представляет собой фенил; В2 представляет собой этил; В6 представляет собой водород и радикал формулы (VII) представляет собой часть кольцевой системы (В) (трандолаприл) или (С) (рамиприл), указанных выше.
Аналогичное предпочтительное использование вышеприведенного способа представляет собой его применение для получения соединений общей формулы (III), где В1 представляет собой метил; В2 представляет собой этил; В6 представляет собой водород и радикал формулы (VII) представляет собой часть кольцевой системы (В) (периндоприл).
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения рамиприла, включающий взаимодействие соединения общей формулы (II), полученного, как описано выше, где В1 представляет собой фенил и В2 представляет собой этил, с (8,8,8)-2-азабицикло[3.3.0]октан-3карбоновой кислоты бензиловым эфиром или его солью, предпочтительно его гидрохлоридом, и последующее удаление бензильной группы путем каталитического гидрирования.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения периндоприла, включающий взаимодействие соединения общей формулы (II), полученного, как описано выше, где В1 представляет собой метил и В2 представляет собой этил, с (8,8,8)-пергидроиндол-2карбоновой кислоты бензиловым эфиром или его солью, предпочтительно его гидрохлоридом, и последующее удаление бензильной группы путем каталитического гидрирования.
Взаимодействие осуществляют в соответствии со способом, известным в области техники, с использованием органического растворителя и связывающего кислоту агента. В качестве органического растворителя успешно может быть использован этилацетат.
Подходящие связывающие кислоту агенты включают органические основания, например триэтиламин, или неорганические соли, например карбонат натрия или карбонат калия.
Реакция может быть осуществлена при температуре от приблизительно 5 до приблизительно 10°С. Время реакции обычно составляет несколько часов.
- 7 015450
Бензильная группа может быть удалена из продукта путем каталитического гидрирования. Подходящие катализаторы включают инертные металлы. Предпочтительно может быть использован палладий или платина, особенно предпочтителен палладий.
В качестве реакционной среды могут быть использованы полярные органические растворители, предпочтительно этанол.
В соответствии с настоящим изобретением альтернативный способ предложен для получения рамиприла, включающий взаимодействие соединения общей формулы (II), где Я1 представляет собой фенил и Я2 представляет собой этил, с (8,8,8)-2-азабицикло[3.3.0]-октан-3-карбоновой кислотой.
Аналогично, периндоприл может быть получен путем реакции соединения общей формулы (II), где Я1 представляет собой метил и Я2 представляет собой этил, с (8,8,8)-пергидроиндол-2-карбоновой кислотой.
Реакция сочетания предпочтительно может быть осуществлена с использованием тетрагидрофурана в качестве растворителя путем кипячения реакционной смеси с обратным холодильником в течение нескольких часов.
Преимущество вышеприведенного способа заключается в том, что промежуточные соединения общей формулы (I) получают в виде гомогенного продукта, имеющего высокую чистоту, и превращение указанных соединений общей формулы (I) в соединения общей формулы (II) может быть осуществлено легко реализуемым путем в промышленном масштабе в простом способе.
Дополнительные признаки настоящего изобретения могут быть обнаружены в следующих примерах, не ограничивая объем изобретения указанных примеров.
Пример 1.
Этил-2-(8)-{М-этоксикарбонил-М-[1-(8)-(этоксикарбонилоксикарбонил)-этил]-амино}-4фенилбутират.
2,79 г (0,01 моль) М-[1-(8)-этоксикарбонил-3-фенилпропил]-Ь-аланина суспендируют в 25 мл ацетона, после чего добавляют 2,02 г (2,8 мл; 0,02 моль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают до полного растворения всех исходных веществ; 2,39 г (2,1 мл; 0,022 моль) этилхлорформиата добавляют по каплям к реакционной смеси с поддержанием температуры от 10 до 20°С. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После перемешивания реакционную смесь охлаждают и перемешивают при температуре от -2 до 2°С в течение 30 мин. Кристаллический осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют путем упаривания. Продукт получают в виде вязкого масла.
Выход 4,20 г, приблизит. 100%.
Инфракрасная спектрометрия (ИК) (см-1) 3063, 1827, 1742, 1710.
1Н-ЯМР (СОС13) δ 7,25 (5Н, т, АгН2-6); 4,55 (1Н, 1, РйСН2СН2СН), 4,34 (2Н, ф 1=7,0 Гц, ОСН2СН3), 4,30-4,05 (5Н, т, А1а α-Н, 2хОСН2СН3); 2,85-2,75 (2Н, т, РйСН2); 2,35-2,20 (1Н, т, РйСН2СН2); 2,20-1,95 (1Н, т, РйСН2СН2); 1,55 (3Н, д, 1=7,0 Гц, А1а-СН3); 1,35 (3Н, 1, 1=7,0 Гц, ОСН2СН3); 1,27 (6Н, 1, 1=7,3 Гц, 2хСН3) млн-1.
Элементарный анализ: С21Н29ЫО8 (423,47)
Рассчитанный: С 59,56; Н 6,90; N 3,31%
Измеренный: С 59,16; Н 6,81; N 3,41%
Пример 2.
№[1-(8)-Этоксикарбонил-3-фенилпропил]-4-(8)-метил-оксазолидин-2,5-дион.
а) 4,23 г (0,01 моль) этил-2-(8)-Щ-этоксикарбонил-№[1(8)-(этоксикарбонилоксикарбонил)этил]амино}-4-фенилбутирата растворяют в 10 мл дихлорметана и к этому раствору добавляют по каплям 1,93 г (1,18 мл; 0,0165 моль) тионилхлорида, поддерживая температуру реакционной смеси от 5 до 10°С. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5-5 ч. Растворитель упаривают из реакционной смеси. Получающееся в результате коричневое вязкое масло растворяют в 3,5 мл метил-трет-бутилового эфира, перемешивают при температуре от -10 до -5°С и осажденные кристаллы выделяют путем фильтрования.
Выход 1,95 г (64%), бесцветные кристаллы.
Температура плавления 67-68°С.
б) 2,79 г (0,01 моль) №[1-(8)-этоксикарбонил-3-фенилпропил]-Ь-аланина суспендируют в 25 мл ацетона и к суспензии добавляют 2,02 г (2,8 мл; 0,02 моль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают до растворения всех твердых веществ и по каплям добавляют 2,17 г (1,9 мл; 0,02 моль) этилхлорформиата, поддерживая температуру реакционной смеси от 10 до 20°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и перемешивают в течение 30 мин при температуре от -2 до 2°С. Кристаллический осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха.
Маслянистый остаток растворяют в 10 мл дихлорметана, охлаждают до 5°С и по каплям добавляют 1,93 г (1,18 мл; 0,0165 моль) тионилхлорида, поддерживая температуру реакционной смеси от 5 до 10°С.
- 8 015450
Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5-5 ч. Растворитель упаривают и получающееся в результате коричневое вязкое масло смешивают с 3,5 мл метил-третбутилового эфира. Раствор перемешивают при температуре от -10 до -5°С и кристаллический продукт выделяют путем фильтрования.
Выход 1,95 г, (64%), бесцветные кристаллы.
Температура плавления 67-68°С.
ИК (см-1) 2980, 2930, 1845, 1770, 1725.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ 7,25 (5Н, т, АгН2-6); 4,40 (1Н, ф 1=7,0 Гц, А1а α-Н); 4,36 (1Н, άά, 1=5,0 Гц, РйСН2СН2СН); 4,23 (2Н, ф 1=7,1 Гц, ОСН2СН3); 2,80 (2Н, т, РйСН2); 2,50-2,40 (1Н, т, РйСН2СН2); 2,352,25 (1Н, т, РйСН2СН2); 1,54 (3Н, ά, 1=7,0 Гц, А1а-СН3); 1,28 (3Н, 1, 1=7,1 Гц, ОСН2СН3) млн-1.
Элементарный анализ: С16Н19ЫО5 (305,33)
Рассчитанный: С 62,94; Н 6,27; N 4,59%
Измеренный: С 62,90; Н 6,15; N 4,67%
Пример 3.
(28,3а8,6а8)-1-[(28)-2-[[(18)-1-(Этоксикарбонил)-3-фенилпропил]амино]-1-оксопропил]октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-карбоновая кислота (рамиприл).
25,0 г (0,0887 моль) (8,8,8)-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-карбоновой кислоты бензилового эфира гидрохлорида и 9,9 г (13,5 мл; 0,0975 моль) триэтиламина смешивают с 125 мл этилацетата. К получающейся в результате суспензии по каплям добавляют раствор 32,5 г (0,1065 моль) №[1-(8)-этоксикарбонил-3фенилпропил]-4-(8)-метилоксазолидин-2,5-диона в 125 мл этилацетата, поддерживая температуру реакционной смеси при 5-10°С. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч.
После перемешивания реакционную смесь охлаждают до температуры от 0 до 5°С и соль отфильтровывают. Фильтрат промывают водой (2x200 мл), сушат над сульфатом магния и растворитель упаривают досуха. Получающийся неочищенный рамиприла бензиловый эфир гидрируют в 96% (об./об.) этанола (440 мл) с использованием катализатора палладий/древесный уголь. Реакционную смесь упаривают досуха, остаток после упаривания перемешивают в диизопропиловом эфире (260 мл) при 0-5°С в течение 1 ч и продукт отфильтровывают. Таким образом, получают 32,2 г (87%) неочищенного продукта.
Продукт перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира/диизопропилового эфира с получением 27,3 г (74%) очищенного продукта.
Температура плавления 107-108°С.
ИК и 1 Н-ЯМР спектры продукта идентичны спектрам, приведенным в сертифицированном референсном стандарте фармакопеи США.
Элементарный анализ: С23Н32^О5 (416,53)
Рассчитанный: С 66,32; Н 7,74; N 6,73%
Измеренный: С 66,37; Н 7,75; N 6,64%
Пример 4.
Этил-2-(8)-{№этоксикарбонил-Н-[1-(8)-(этоксикарбонилоксикарбонил)этил]амино}пентаноат.
2,17 г (0,01 моль) №[1-(8)-этоксикарбонилбутил]-Ь-аланина суспендируют в 25 мл ацетона и добавляют 2,02 г (2,8 мл; 0,02 моль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают до растворения всех твердых веществ и по каплям добавляют 2,39 г (2,1 мл, 0,022 моль) этилхлорформиата, поддерживая температуру реакционной смеси от -5 до 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого реакционную смесь охлаждают и перемешивают в течение 30 мин при температуре от -2 до 2°С. Кристаллическое твердое вещество отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Продукт получают в виде вязкого масла (3,40 г, 94%)
ИК (см-1) 2981, 1827, 1742, 1712 1Н-ЯМР (СЭС13) δ 4,70 (1Н, 1, СН3СН2СН2СН); 4,31 (2Н, ф 1=7,0 Гц, ОСН2СН3); 4,30 (1Н, ф 1=7,0 Гц, А1а α-Н); 4,24-4,10 (4Н, т, 2хОСН2СН3); 1,98-1,70 (1Н, т, СН3СН2СН2); 1,70-1,60 (1Н, т, СН3СН2СН2); 1,55 (3Н, ά, 1=7,0 Гц, А1а-СН3); 1,47-1,33 (2Н, т, СН3СН2СН2); 1,37 (3Н, 1, 1=7,0 Гц, ОСН2СН3); 1,27 (3Н, 1, 1=7,3 Гц, ОСН2СН3); 1,26 (3Н, 1, 1=7,3 Гц, ОСН2СН3); 0,97 (3Н, 1, 1=7,3 Гц, СН3СН2СН2) млн-1.
Элементарный анализ: СИН2-НО8 (361,40)
Рассчитанный: С 53,18; Н 7,53; N 3,88%
Измеренный: С 52,90; Н 7,47; N 4,03%
Пример 5.
№[1-(8)-Этоксикарбонилбутил]-4-(8)-метилоксазолидин-2,5-дион.
а) 3,61 г (0,01 моль) этил-2(8)-{№этоксикарбонил-Н-[1(8)-(этоксикарбонилоксикарбонил)этил]амино}пентаноата растворяют в 10 мл дихлорметана и по каплям добавляют 1,93 г (1,18 мл; 0,0165 моль) тионилхлорида, поддерживая температуру реакционной смеси от 5 до 10°С. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 ч. После перемешивания растворитель упаривают из реакционной смеси. Продукт получают в маслянистой форме в виде остатка после
- 9 015450 упаривания (выход 2,31 г, 95%).
б) 2,17 г (0,01 моль) Ы-[1-(8)-Этоксикарбонилбутил]-Ь-аланина суспендируют в 25 мл ацетона и к этой суспензии добавляют 2,02 г (2,8 мл; 0,02 моль) триэтиламина. Суспензию перемешивают до растворения всех твердых веществ и к реакционной смеси по каплям добавляют 2,17 г (1,9 мл; 0,02 моль) этилхлорформиата, поддерживая температуру реакционной смеси от 10 до 20°С. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, охлаждают и перемешивают в течение 30 мин при температуре от -2 до 2°С. Кристаллическое твердое вещество отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха.
Получающийся в результате маслянистый остаток растворяют в 10 мл дихлорметана, охлаждают до 5°С и при поддержании температуры реакционной смеси от 5 до 10°С по каплям добавляют 1,93 г (1,18 мл; 0,0165 моль) тионилхлорида. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 ч. После перемешивания растворитель упаривают из реакционной смеси. Продукт получают в виде масла (выход 2,31 г, 95%).
ИК (см-1): 2980, 2966, 1852, 1780, 1739;
1Н-ЯМР (СОС13) δ 4,59 (1Н, д, 1=7,0 Гц, А1а α-Н); 4,48 (1Н, бб, 1=5,7 Гц, СН3СН2СН2СН); 4,23 (2Н, Я, 1=7,1 Гц, ОСН2СН3); 2,07-1,98 (1Н, т, СН3СН2СН2СН); 1,94-1,84 (1Н, т, СН3СН2СН2СН); 1,59 (3Н, б, 1=7,0 Гц, А1а-СН3); 1,56-1,41 (2Н, т, СН3СН2СН2СН); 1,30 (3Н, 1, 1=7,1 Гц, ОСН2СН3); 0,99 (3Н, 1, 1=7,4 Гц, СН3СН2СН2СН) млн-1.
Элементарный анализ: СПН^О5 (243,265)
Рассчитанный: С 54,31; Н 7,04; N 5,76%
Измеренный: С 53,74; Н 7,15; N 5,70%
Пример 6.
(28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-[[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино]-1-оксопропил]октагидро-1Н-индол2-карбоновой кислоты трет-бутиламмониевая соль (периндоприла эрбумин).
а) 4,72 г (28 ммоль) (8,8,8)-1Н-пергидроиндол-2-карбоновой кислоты суспендируют в 37,5 мл тетрагидрофурана и суспензию охлаждают до 0-5°С. К суспензии по каплям добавляют раствор 8,15 г (33,5 ммоль) №[1-(8)-этоксикарбонилбутил]-4-(8)-метилоксазолидин-2,5-диона в 37,5 мл тетрагидрофурана, поддерживая температуру реакционной смеси от 0 до 5°С. Затем реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч.
Реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток после упаривания растворяют в 120 мл этилацетата. По каплям к этилацетатному раствору остатка после упаривания при перемешивании добавляют раствор 1,95 г (2,8 мл; 27 ммоль) трет-бутиламина в 60 мл этилацетата. Получающуюся в результате суспензию нагревают до растворения, обрабатывают активированным углем, фильтруют и фильтрату дают возможность охлаждаться до комнатной температуры при непрерывном перемешивании. Кристаллический продукт отфильтровывают.
Выход 6,76 г (55%).
Температура плавления 149,0-149,5°С.
ИК и 1 Н-ЯМР спектры продукта идентичны спектрам источника.
б) К раствору 12,95 г (0,03 моль) (8,8,8)-1Н-пергидроиндол-2-карбоновой кислоты бензилового эфира тозилата и 9,10 г (12,5 мл; 0,09 моль) триэтиламина в 90 мл этилацетата по каплям при комнатной температуре добавляют раствор 8,76 г (0,036 моль) №[1-(8)-этоксикарбонилбутил]-4-(8)метилоксазолидин-2,5-диона в 90 мл этилацетата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После перемешивания реакционную смесь смешивают с 150 мл 5% (мас./об.) водного раствора гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют, промывают водой (2x150 мл), сушат над сульфатом магния, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха.
Полученный таким образом неочищенный периндоприла бензиловый эфир растворяют в 150 мл этанола и гидрируют в присутствии катализатора палладий/древесный уголь. Катализатор отфильтровывают, растворитель упаривают и остаток после упаривания растворяют в 120 мл этилацетата. К получающемуся в результате раствору по каплям при перемешивании добавляют раствор 2,19 г (3,15 мл; 0,03 моль) трет-бутиламина в 45 мл этилацетата. Кристаллы отфильтровывают и очищают путем перекристаллизации из этилацетата. Таким образом, получают 9,65 г (73%) кристаллического продукта.
Температура плавления 149,0-149,5°С.
ИК и 1 Н-ЯМР спектры продукта идентичны спектрам источника.
Claims (32)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединения общей формулы (I) где Я1 представляет собой ароматическую углеводородную группу, содержащую одно или более ароматическое кольцо, которое может быть замещено одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, С1-С6-алкила, гидрокси, амино, или Я1 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;Я2 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;Я3 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или Я3 представляет собой С^С6-алкил, замещенный одной или более фенильной группой.
- 2. Соединение по п.1, где прямая или разветвленная, насыщенная, алифатическая углеводородная группа представляет собой метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил или третичный бутил.
- 3. Соединения общей формулы (I) по п.1, где Я1 представляет собой фенил; Я2 представляет собой этил и Я3 представляет собой этил.
- 4. Соединения общей формулы (I) по п.1, где Я1 представляет собой метил; Я2 представляет собой этил и Я3 представляет собой этил.
- 5. Способ получения соединений общей формулы (I) по п.1, где значения Я1, Я2 и Я3 являются такими, как указано в п.1, включающий взаимодействие соединения общей формулы (IV) где значения Я1 и Я2 являются такими, как определено выше, в органическом растворителе в присутствии связывающего кислоту агента по меньшей мере с 2 мол.экв. соединения общей формулы (VI)ХСООЯ3, (VI) где X представляет собой галоген или третичную бутилоксикарбонилоксигруппу и Я3 является таким, как определено выше.
- 6. Способ по п.5, включающий взаимодействие 1 мол.экв. соединения общей формулы (IV) с 2-3 мол.экв. соединения общей формулы (VI).
- 7. Способ по п.5, включающий применение тетрагидрофурана, этилацетата, дихлорметана или ацетона в качестве органического растворителя.
- 8. Способ по п.7, включающий применение ацетона в качестве органического растворителя.
- 9. Способ по п.5, включающий применение органического амина или неорганической соли в качестве связывающего кислоту агента.
- 10. Способ по п.9, включающий применение в качестве органического амина триэтиламина, пиридина или морфолина, в качестве неорганической соли - карбоната натрия или карбоната калия.
- 11. Способ по п.10, включающий применение триэтиламина в качестве связывающего кислоту агента.
- 12. Способ по п.5, включающий применение соединения общей формулы (VI), где X представляет собой хлор и Я3 представляет собой этил.
- 13. Способ получения соединений общей формулы (II) где Я1 и К2 являются такими, как определено в п.1,- 11 015450 включающий взаимодействие соединения общей формулы (I), где К1, Я2 и Я3 являются такими, как в п.1, с тионилхлоридом в органическом растворителе.
- 14. Способ по п.13, включающий применение соединения общей формулы (I), где Я1 представляет собой фенил; Я2 представляет собой этил; Я3 представляет собой этил.
- 15. Способ по п.13, включающий применение соединения общей формулы (I), где Я1 представляет собой метил; Я2 представляет собой этил; Я3 представляет собой этил.
- 16. Способ по любому из пп.13-15, включающий применение апротонного растворителя в качестве органического растворителя.
- 17. Способ по п.16, включающий применение дихлорметана в качестве органического растворителя.
- 18. Способ получения соединений общей формулы (II), где Я1 и Я2 определены, как в п.1, включающий взаимодействие соединения общей формулы (IV), где Я1 и Я2 являются такими, как определено выше, в органическом растворителе в присутствии связывающего кислоту агента по меньшей мере с 2 мол.экв. соединения общей формулы (VI), где X и Я3 являются такими же, как определено в п.12, после этого взаимодействие полученного таким образом соединения общей формулы (I) с тионилхлоридом в органическом растворителе.
- 19. Способ по п.18, включающий применение в качестве исходных веществ соединения общей формулы (IV), где Я1 представляет собой фенил; Я2 представляет собой этил, и соединения общей формулы (VI), где Я3 представляет собой этил и X представляет собой хлор.
- 20. Способ по п.18, включающий применение в качестве исходных веществ соединения общей формулы (IV), где Я1 представляет собой метил; Я2 представляет собой этил, и соединения общей формулы (VI), где Я3 представляет собой этил и X представляет собой хлор.
- 21. Способ по любому из пп.18-20, включающий взаимодействие 1 мол.экв. соединения общей формулы (IV) с 2-3 мол.экв. соединения общей формулы (VI).
- 22. Способ по любому из пп.18-21, включающий применение органического амина или неорганической соли в качестве связывающего кислоту агента.
- 23. Способ по п.22, включающий применение триэтиламина, пиридина или морфолина в качестве органического амина.
- 24. Способ по п.23, включающий применение триэтиламина в качестве связывающего кислоту агента.
- 25. Способ получения соединений общей формулы (III) и их солей, где Я1 представляет собой ароматическую углеводородную группу, содержащую одно или более ароматическое кольцо, которое может быть замещено одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, С1-С6-алкила, гидрокси, амино, или Я1 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;Я2 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;Я4 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;Я5 представляет собой водород или Я5 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или- 12 015450 радикал формулы (VII), образованный В4, В5 и атомами углерода и азота, присоединенными к нему, в формуле (III) представляет собой часть любой из кольцевых систем (В) и (С), перечисленных нижеВ6 представляет собой водород, прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или С1-С6-алкил, замещенный одной или более фенильной группой, включающий взаимодействие соединения общей формулы (II), полученного в соответствии со способом по п.13 или 18, где В1 и В2 являются такими, как определено выше, с соединением общей формулы (VIII) или его солью, где В4, В5 и В6 являются такими, как определено выше;и, если желательно, превращение полученного таким образом сложного эфира общей формулы (III), где В6 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную, алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или В6 представляет собой С1-С6-алкил, замещенный одной или более фенильной группой, в соответствующую карбоновую кислоту общей формулы (III), где В6 представляет собой водород;и, если желательно, превращение полученного соединения общей формулы (III) в его соль.
- 26. Способ по п.25, где прямая или разветвленная, насыщенная, алифатическая углеводородная группа представляет собой метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил или третичный бутил.
- 27. Способ получения соединения общей формулы (III), где В1 представляет собой фенил; В2 представляет собой этил; В6 представляет собой водород и радикал формулы (VII) в общей формуле (III) представляет собой группу формулы (С) (рамиприл), включающий взаимодействие соединения общей формулы (II), полученного в соответствии с любым из способов по п.13 или 18, где В1 и В2 определены в преамбуле п.27, с (8,8,8)-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-карбоновой кислоты бензиловым эфиром или его солью и удаление бензильной группы путем каталитического гидрирования.
- 28. Способ по п.27, где соль бензилового эфира (8,8,8)-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-карбоновой кислоты представляет собой гидрохлорид.
- 29. Способ получения соединения общей формулы (III), где В1 представляет собой метил; В2 представляет собой этил; В6 представляет собой водород и радикал формулы (VII) в общей формуле (III) представляет собой группу формулы (В) (периндоприл), включающий взаимодействие соединения общей формулы (II), полученного в соответствии с любым из способов по п.13 или 18, где В1 и В2 определены в преамбуле п.29, с (8,8,8)-пергидроиндол-2-карбоновой кислоты бензиловым эфиром или его солью и удаление бензильной группы путем каталитического гидрирования.
- 30. Способ по п.29, где соль бензилового эфира (8,8,8)-пергидроиндол-2-карбоновой кислоты представляет собой гидрохлорид.
- 31. Способ получения периндоприла, включающий взаимодействие соединения общей формулы (II), полученного в соответствии с любым из способов по п.13 или 18, где В1 представляет собой метил; В2 представляет собой этил, с (8,8,8)-пергидроиндол-2-карбоновой кислотой.
- 32. Способ получения рамиприла, включающий взаимодействие соединения общей формулы (II), полученного в соответствии с любым из способов по п.13 или п.18, где В1 представляет собой фенил; В2 представляет собой этил, с (8,8,8)-2-азабицикло[3.3.0]октан-3-карбоновой кислотой.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0600404A HU227111B1 (en) | 2006-05-12 | 2006-05-12 | Process for production of perindopril and intermediates applied in the process |
| HU0600403A HU229278B1 (en) | 2006-05-12 | 2006-05-12 | Process for the manufacturing of pharmaceutically active substances with ace - inhibitor effect and intermediates thereof and the novel intermediates |
| PCT/HU2007/000039 WO2007132277A1 (en) | 2006-05-12 | 2007-05-11 | New pharmaceutical intermediates in the synthesis of ace- inhibitors and the use thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200802320A1 EA200802320A1 (ru) | 2009-04-28 |
| EA015450B1 true EA015450B1 (ru) | 2011-08-30 |
Family
ID=89986777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200802320A EA015450B1 (ru) | 2006-05-12 | 2007-05-11 | Фармацевтические промежуточные соединения в синтезе ингибиторов ацетилхолинэстеразы (асе) и их применение |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7960558B2 (ru) |
| EP (1) | EP2044010B1 (ru) |
| JP (1) | JP5230609B2 (ru) |
| KR (1) | KR101396899B1 (ru) |
| EA (1) | EA015450B1 (ru) |
| IL (1) | IL195221A (ru) |
| UA (1) | UA98767C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007132277A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016137201A1 (ko) | 2015-02-25 | 2016-09-01 | 엘지전자 주식회사 | 다수의 서브캐리어를 포함하는 자원유닛을 사용하여 신호를 송신하는 방법 및 장치 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2644808A (en) * | 1948-12-07 | 1953-07-07 | Du Pont | Nu-carboanhydrides and polymers therefrom |
| EP0215335A2 (en) * | 1985-08-27 | 1987-03-25 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing N-/1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-proline |
| US6262274B1 (en) * | 2000-10-13 | 2001-07-17 | Everlight Usa, Inc. | Process for preparing N-[1-(S)-ethyoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-ananine N-carboxyanhydride |
| EP1279665A2 (en) * | 2001-07-24 | 2003-01-29 | Adir | A process for the preparation of perindopril, its analogous compounds and salts thereof using 2,5-dioxo-oxazolidine intermediate compounds |
| EP1333026A1 (en) * | 2002-01-30 | 2003-08-06 | Les Laboratoires Servier | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1983468A (en) * | 1930-04-02 | 1934-12-04 | Sprague Specialties Co | Process and apparatus for making corrugated tubes |
| US1993535A (en) * | 1931-05-04 | 1935-03-05 | Higgin Mfg Co | Metal frame storm window |
| US1987471A (en) * | 1932-07-28 | 1935-01-08 | Miller Co | Lighting unit |
| US4686295A (en) | 1982-03-10 | 1987-08-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | N-carboxy anhydride intermediates |
| US4496541A (en) | 1983-01-12 | 1985-01-29 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds for treating hypertension |
| SI9200213A (en) | 1992-09-16 | 1994-03-31 | Krka | Process for preparing alkyl-l-alanil-l-proline derivates |
-
2007
- 2007-05-11 KR KR1020087028784A patent/KR101396899B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-05-11 UA UAA200814258A patent/UA98767C2/ru unknown
- 2007-05-11 EP EP07733856.4A patent/EP2044010B1/en active Active
- 2007-05-11 EA EA200802320A patent/EA015450B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-05-11 US US12/300,545 patent/US7960558B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-11 JP JP2009508514A patent/JP5230609B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-11 WO PCT/HU2007/000039 patent/WO2007132277A1/en active Application Filing
-
2008
- 2008-11-11 IL IL195221A patent/IL195221A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2644808A (en) * | 1948-12-07 | 1953-07-07 | Du Pont | Nu-carboanhydrides and polymers therefrom |
| EP0215335A2 (en) * | 1985-08-27 | 1987-03-25 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing N-/1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-proline |
| US6262274B1 (en) * | 2000-10-13 | 2001-07-17 | Everlight Usa, Inc. | Process for preparing N-[1-(S)-ethyoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-ananine N-carboxyanhydride |
| EP1279665A2 (en) * | 2001-07-24 | 2003-01-29 | Adir | A process for the preparation of perindopril, its analogous compounds and salts thereof using 2,5-dioxo-oxazolidine intermediate compounds |
| EP1333026A1 (en) * | 2002-01-30 | 2003-08-06 | Les Laboratoires Servier | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GARRIGUES B. ET AL.: "SYNTHESE D'ALPHA-AMINODIALDEHYDES". TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 27, no. 15, 1986, pages 1685-1686, XP000651129, ISSN: 0040-4039, cited in the application, formulae 6a and 6b on page 1686 * |
| K. HOFMANN ET AL.: "Studies on polypeptides". JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 87, no. 3, 1695, pages 620-631, XP002450061, scheme II, page 622, compounds X, XII and XIII, page 621, right-hand column page 624, right-hand column, last paragraph - page 625, left-hand column, paragraph 1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL195221A0 (en) | 2009-08-03 |
| US20100286404A1 (en) | 2010-11-11 |
| EP2044010A1 (en) | 2009-04-08 |
| US7960558B2 (en) | 2011-06-14 |
| EP2044010B1 (en) | 2014-01-08 |
| UA98767C2 (ru) | 2012-06-25 |
| IL195221A (en) | 2016-05-31 |
| JP2009536938A (ja) | 2009-10-22 |
| KR20090007610A (ko) | 2009-01-19 |
| JP5230609B2 (ja) | 2013-07-10 |
| KR101396899B1 (ko) | 2014-05-19 |
| EA200802320A1 (ru) | 2009-04-28 |
| WO2007132277A1 (en) | 2007-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8618310B2 (en) | Process for preparing n-protected 4-ketoproline derivatives | |
| CA3005707C (en) | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof | |
| JP2007022932A (ja) | アミノ酸−ｎ−カルボキシ無水物の製造方法 | |
| JP4171423B2 (ja) | 高純度ペリンドプリルの調製方法および合成に有用な中間体 | |
| EP1675827B1 (en) | Novel method for preparation of crystalline perindopril erbumine | |
| KR101268794B1 (ko) | 슈도프롤린 다이펩타이드 | |
| CZ20023323A3 (cs) | Způsob syntézy esterů N-[(S)-1-karboxybutyl]-(S)-alaninu a jejich pouľití při syntéze perindoprilu | |
| EA015450B1 (ru) | Фармацевтические промежуточные соединения в синтезе ингибиторов ацетилхолинэстеразы (асе) и их применение | |
| EP0210896B2 (fr) | Dérivés d'acides amino-4 hydroxy-3 carboxyliques optiquement purs et procédé de synthèse stéréospécifique | |
| JPS6332073B2 (ru) | ||
| US6492541B2 (en) | Process for the preparation of 3-amino-2-oxo-pyrrolidines, novel intermediates and their use | |
| SU1375123A3 (ru) | Способ получени N-защищенных L-аминокислот | |
| SI21704A (en) | New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia | |
| JP5191385B2 (ja) | コハク酸ジエステル誘導体、その製造法および医薬製造における該誘導体の使用 | |
| JPH08259519A (ja) | α−アミノグリコールの製造法及びその中間体 | |
| US5013845A (en) | Process for preparing optically active 2-oxoimidazolidine derivatives | |
| SU765258A1 (ru) | Трет.-бутиловые эфиры -карбонил - -аминокислот в качестве промежуточного продукта дл синтеза пептидов | |
| HU227111B1 (en) | Process for production of perindopril and intermediates applied in the process | |
| JPS60166670A (ja) | 新規な活性エステル化剤化合物 | |
| HU229278B1 (en) | Process for the manufacturing of pharmaceutically active substances with ace - inhibitor effect and intermediates thereof and the novel intermediates | |
| JPH09255666A (ja) | ピペラジンアミド化合物及びピペラジンアミド誘導体の製造方法 | |
| JPH09241283A (ja) | 新規オキシアザホスホリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |