JPS60166670A - 新規な活性エステル化剤化合物 - Google Patents
新規な活性エステル化剤化合物Info
- Publication number
- JPS60166670A JPS60166670A JP2199884A JP2199884A JPS60166670A JP S60166670 A JPS60166670 A JP S60166670A JP 2199884 A JP2199884 A JP 2199884A JP 2199884 A JP2199884 A JP 2199884A JP S60166670 A JPS60166670 A JP S60166670A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- active ester
- amino acids
- esterifying agent
- active
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はペプチド合成を収率よく進行できる活性エステ
ル化剤として有用である新規化合物、ビス（／−（Ｊ−
）リフルオロメチルベンゾトリアゾロ）〕オキザレート
に関する。
ル化剤として有用である新規化合物、ビス（／−（Ｊ−
）リフルオロメチルベンゾトリアゾロ）〕オキザレート
に関する。
従来、ペプチドの合成において、アミノ酸はこｔ″Ｌ、
ヲ活性エステルの形にさせてから、他のアミノ酸と脱水
縮合させる活性エステル法が知らｎている。一般的には
、アミノ酸を活性化する手段としては、この活性エステ
ル法と共に、酸無水物法及びアジド法も、ラセミ化を起
し難い方法として知らｎている。ペプチド合成において
、活性エステル法による縮合反応は、アミノ酸の活性エ
ステルを調製する段階と、その活性エステルをアミン成
分（活性エステルのカルゼキシレート基と脱水縮合して
アミド結合を形成すべきアミン基をもつ方のアミノ酸）
とカップリングする段階との２段階から成る。一般に、
アミノ酸を活性形にさせる活性エステルＭＶＣＩｒｉ、
ｐ−二トロフェニル基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
基、Ｎ−ヒドロキシ７タルイミド基など、その他種々の
ものが知ら几ている。
ヲ活性エステルの形にさせてから、他のアミノ酸と脱水
縮合させる活性エステル法が知らｎている。一般的には
、アミノ酸を活性化する手段としては、この活性エステ
ル法と共に、酸無水物法及びアジド法も、ラセミ化を起
し難い方法として知らｎている。ペプチド合成において
、活性エステル法による縮合反応は、アミノ酸の活性エ
ステルを調製する段階と、その活性エステルをアミン成
分（活性エステルのカルゼキシレート基と脱水縮合して
アミド結合を形成すべきアミン基をもつ方のアミノ酸）
とカップリングする段階との２段階から成る。一般に、
アミノ酸を活性形にさせる活性エステルＭＶＣＩｒｉ、
ｐ−二トロフェニル基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
基、Ｎ−ヒドロキシ７タルイミド基など、その他種々の
ものが知ら几ている。
先に、本発明者等は、アミノ酸からのペプチド合成の際
に用いるアミノ酸の活性エステルを生成させる薬剤とし
て、Ｎ−ヒトルキシ誘導体であってかつ対称なカーゼネ
ートの形のものを用いてこｎ−ｋアミノ酸に作用させｎ
ば、緩和な条件の下で、比較的好収率で該アミノ酸から
活性エステルを得ら几ること全知見した。すなわち、本
発明者等は、Ｎ 、 Ｎ’−ジスクシンイミジル・カー
ボネー）：Ｎ。
に用いるアミノ酸の活性エステルを生成させる薬剤とし
て、Ｎ−ヒトルキシ誘導体であってかつ対称なカーゼネ
ートの形のものを用いてこｎ−ｋアミノ酸に作用させｎ
ば、緩和な条件の下で、比較的好収率で該アミノ酸から
活性エステルを得ら几ること全知見した。すなわち、本
発明者等は、Ｎ 、 Ｎ’−ジスクシンイミジル・カー
ボネー）：Ｎ。
Ｎ′−シフタルイミジル・カーゼネート；及びＮ。
Ｎ′−ビス（！−ノルゼルネンー！、３−ジカルゼキシ
イミジル）・カーゼネートのごときカーゼネート化合物
を創製し、また該カーボネート化合物をアミノ酸に作用
させてアミノ酸活性エステルを好収率で容易に調製でき
ること、この調製の際にラセミ化が起り難いこと、さら
にその活性エステルを他のアミノ酸と縮合反応させてペ
プチド全生成する際にもラセミ化が起り難いことを発見
した（特開昭オ！−／ＩＩ！Ａｔｊ号公報：米国特許第
μ３４１／ ７０７号明細書参照）。
イミジル）・カーゼネートのごときカーゼネート化合物
を創製し、また該カーボネート化合物をアミノ酸に作用
させてアミノ酸活性エステルを好収率で容易に調製でき
ること、この調製の際にラセミ化が起り難いこと、さら
にその活性エステルを他のアミノ酸と縮合反応させてペ
プチド全生成する際にもラセミ化が起り難いことを発見
した（特開昭オ！−／ＩＩ！Ａｔｊ号公報：米国特許第
μ３４１／ ７０７号明細書参照）。
本発明者はさらに研究を進め、新規化合物としてのビス
（／−（＆−）リフルオロメチルベンゾトリアゾロ）〕
オキザレートヲ合成することに成功し、該化合物がアミ
ノ酸又はその他の酸の活性エステル化剤として有利に使
用できることを今回知見した。
（／−（＆−）リフルオロメチルベンゾトリアゾロ）〕
オキザレートヲ合成することに成功し、該化合物がアミ
ノ酸又はその他の酸の活性エステル化剤として有利に使
用できることを今回知見した。
従って、本発明はビス（／−（Ｊ−）リフルオロメチル
ベンゾトリアゾロ）〕オキザレートヲ要旨とする。
ベンゾトリアゾロ）〕オキザレートヲ要旨とする。
本発明物質、ビスＣ／ −（＆ −） ！Ｊフルオロメ
チルベンツトリアゾロ）〕オキザレートの製造は／−ヒ
ドロキシ−Ｊ−）リフルオロメチルベンゾトリアゾール
とオキザリルクロリド全反応させることによって達成さ
ｎる。すなわち、 ０ 牌媒はエーテル等が適当で、大過剰のオキザリルクロリ
ドを加えるのが好ましい。
チルベンツトリアゾロ）〕オキザレートの製造は／−ヒ
ドロキシ−Ｊ−）リフルオロメチルベンゾトリアゾール
とオキザリルクロリド全反応させることによって達成さ
ｎる。すなわち、 ０ 牌媒はエーテル等が適当で、大過剰のオキザリルクロリ
ドを加えるのが好ましい。
ビス（／−（Ｊ−トリフルオロメチルベンゾトリアゾロ
）〕オキザレートはＮ−保護アミノ酸とアセトリトリル
中でピリジンの存在下で速やかに反応し、収率よ〈活性
エステルを与えた。こｆ′Ｌヲ単離することなく、別の
アミノ酸と反応させてアミツリシスを行うと次の反応式
によりペゾチド全与える。
）〕オキザレートはＮ−保護アミノ酸とアセトリトリル
中でピリジンの存在下で速やかに反応し、収率よ〈活性
エステルを与えた。こｆ′Ｌヲ単離することなく、別の
アミノ酸と反応させてアミツリシスを行うと次の反応式
によりペゾチド全与える。
０
但しＺはアミノ基の保護基を示し Ｂ２−Ｒ４は水素ま
たはアルキルを示す。
たはアルキルを示す。
本発明の新規化合物を用いて誘導さ７″した活性エステ
ルは、とｆｌｉアミノ酸と反応させると、前記のように
アミツリシスが室温で収率よく進行するが、その活性エ
ステルをアルコールと反応させてアルコリシスを行うと
、あるいはチオールと反応させてチオアルコリシスを行
うと、エステル化あるいはチオエステル化が室温で収率
よく進行する。
ルは、とｆｌｉアミノ酸と反応させると、前記のように
アミツリシスが室温で収率よく進行するが、その活性エ
ステルをアルコールと反応させてアルコリシスを行うと
、あるいはチオールと反応させてチオアルコリシスを行
うと、エステル化あるいはチオエステル化が室温で収率
よく進行する。
つぎに実施例によυ本発明の化合物の製造法を、また参
考例により本発明の化合物全活性エステル化剤とするペ
プチド、エステル及びチオエステルの合成法をさらに説
明する。
考例により本発明の化合物全活性エステル化剤とするペ
プチド、エステル及びチオエステルの合成法をさらに説
明する。
実施例
（ａ） ／−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルベン
ゾトリアゾールの合成 ／−クロル−２−ニトロ−グートリフルオロメチルベン
ゼン、２よ、Ｏｆ （０，／ １モル）と、ヒドラジン
水化物／ Ｊ、ｊ ｆ （０，３３モル）をタタチエタ
ノール３４ｔ７に溶解させｊ＆時間還流する。
ゾトリアゾールの合成 ／−クロル−２−ニトロ−グートリフルオロメチルベン
ゼン、２よ、Ｏｆ （０，／ １モル）と、ヒドラジン
水化物／ Ｊ、ｊ ｆ （０，３３モル）をタタチエタ
ノール３４ｔ７に溶解させｊ＆時間還流する。
反応稜、醇媒を留去し、残渣に１０チＮａ２００３全加
えて溶解させる。
えて溶解させる。
Ｎａ２００３層全エーテルで洗浄し、水層ケ廣１１０ｔ
で酸性化すると白色結晶が析出する。この結晶全水洗後
エタノールーイソプロピルエーテルから再結晶する。
で酸性化すると白色結晶が析出する。この結晶全水洗後
エタノールーイソプロピルエーテルから再結晶する。
収率 タｊ、ｉチ
融点 ／４ｔ３〜ノ４ｔ７℃
質量分析 ０． Ｈ４０Ｆ３Ｎ３：、２θ、３．／２
Ｍ２Ｏ３元素分析 計算値 実測値 ０ ４１１．３７チ グ／、／７係 Ｈ／、りＪ％ ／、りＯ％ Ｎ 、２０．ｔｌａＩｊ −２０，１７％ＮＭＩ１．（
δ＋ ｐｐｍ１ ＋ （アセトン−ｄ、）ｔ、Ａｔ 〜
ｌ、３３ ｒ／ｒ（、ｂ、０Ｈ）７ｊＯ〜ｇ、ＩＩ ７
（ｊｔ（、ｍ 、フェニル）Ｂｒ 工Ｒ１ν Ｃｍ−’ ／１ｊＯ（フェニｋ）ａＸ （ｂ）ビス（／−（乙−トリフルオロメチルベンゾトリ
アゾロ）〕オキザレートの合成 ／−ヒドロキシ−＆−）リフルオロメチルペンツトリア
ゾール／り、Ｏゲタｙ （ｏ、ｏタグモル）をエーテル
コＯ０−に溶解させ、攪拌下に大過剰のオキザリルクロ
リドを加える。
Ｍ２Ｏ３元素分析 計算値 実測値 ０ ４１１．３７チ グ／、／７係 Ｈ／、りＪ％ ／、りＯ％ Ｎ 、２０．ｔｌａＩｊ −２０，１７％ＮＭＩ１．（
δ＋ ｐｐｍ１ ＋ （アセトン−ｄ、）ｔ、Ａｔ 〜
ｌ、３３ ｒ／ｒ（、ｂ、０Ｈ）７ｊＯ〜ｇ、ＩＩ ７
（ｊｔ（、ｍ 、フェニル）Ｂｒ 工Ｒ１ν Ｃｍ−’ ／１ｊＯ（フェニｋ）ａＸ （ｂ）ビス（／−（乙−トリフルオロメチルベンゾトリ
アゾロ）〕オキザレートの合成 ／−ヒドロキシ−＆−）リフルオロメチルペンツトリア
ゾール／り、Ｏゲタｙ （ｏ、ｏタグモル）をエーテル
コＯ０−に溶解させ、攪拌下に大過剰のオキザリルクロ
リドを加える。
析出した結晶１’取し、エーテルで洗浄するとほとんど
純粋な目的物が得らｎる。
純粋な目的物が得らｎる。
収率 ７！多
融点 ／り／〜１４ｔｔ℃
ＮＭＲ，（Ｂｒ ｐｐｍ）ｌ （アセトン−ｄｎ ）７
ＪＯ〜Ｌ、２ｊ （ＪＨ９ｍ＋７エール）質量分析 ０
１８Ｈ６０４Ｆ６Ｎ６ ＝４１ Ａ Ｏ，，２’１４ｔ
Ｍ ’７１０元素分析 計算値 実測値 ０ グへ７ｊチ グｌｊＯ係 Ｈ／、３／チ ／、４ｔ４’％ Ｎ ＩＩ、、２オ係 ／乙コμ係 参考例 ビス〔１−（Ａ−トリフルオロメチルベンゾトリアゾロ
〕〕オキザレート（以下ＲＢＴＯと略す）を用いたペプ
チド、エステル及びチオエステルの合成 （ａ）ヘンシルオキシカルバ？ニルアラニルア２ニンエ
チルエステル（Ｚ−Ａｔａ −ＡｔａＯＥｔ ）の合成
Ｚ−Ａｔａ −ＯＨ２２３ｍｇ （／ミリモル）とＲＢ
ＴＯ１００〜（／、／ ミリモル）−にアセトニトリル
中で室温で攪拌しながらピリジン７２ｍｙ（／ミリモル
）を加えると００２及び００ の発生をともなって反応
は速やかに完結し、活性エステルを与える。こ几を単離
することなくアラニンエチルエステル塩酸塩／りμ■（
／ミリモル）とトリエチルアミン／ ０ ／ ｍｙ （
／ミリモル）のアセトニトリル溶液を加え３−５時間攪
拌する。反応液全常法により処理して目的物を得る。
ＪＯ〜Ｌ、２ｊ （ＪＨ９ｍ＋７エール）質量分析 ０
１８Ｈ６０４Ｆ６Ｎ６ ＝４１ Ａ Ｏ，，２’１４ｔ
Ｍ ’７１０元素分析 計算値 実測値 ０ グへ７ｊチ グｌｊＯ係 Ｈ／、３／チ ／、４ｔ４’％ Ｎ ＩＩ、、２オ係 ／乙コμ係 参考例 ビス〔１−（Ａ−トリフルオロメチルベンゾトリアゾロ
〕〕オキザレート（以下ＲＢＴＯと略す）を用いたペプ
チド、エステル及びチオエステルの合成 （ａ）ヘンシルオキシカルバ？ニルアラニルア２ニンエ
チルエステル（Ｚ−Ａｔａ −ＡｔａＯＥｔ ）の合成
Ｚ−Ａｔａ −ＯＨ２２３ｍｇ （／ミリモル）とＲＢ
ＴＯ１００〜（／、／ ミリモル）−にアセトニトリル
中で室温で攪拌しながらピリジン７２ｍｙ（／ミリモル
）を加えると００２及び００ の発生をともなって反応
は速やかに完結し、活性エステルを与える。こ几を単離
することなくアラニンエチルエステル塩酸塩／りμ■（
／ミリモル）とトリエチルアミン／ ０ ／ ｍｙ （
／ミリモル）のアセトニトリル溶液を加え３−５時間攪
拌する。反応液全常法により処理して目的物を得る。
収率 １００チ
融点 ｙｙＡ、ｚ、ｃ （ｙｙＡ、Ｃ）′）〔α〕も２
−グー、ｚ （エタノール）Ｃ＝／（−４，２，ｇ ）
” 注／）Ｆ、Ｍａｒｃｈｉｏｒ＋ 、几、Ｒｏｃｃ旧及び
Ｆｒ、８ｃｏｆ ｆｏｎｅＧａｚｚ、Ｏｈｉｍ、Ｉｔａ
ｌ 、、タ３，１３４１（／ タＡ３）注、２１ Ｔ、
Ｔｅｒａｍｏｔｏ、Ｍ、Ｄｅｇｕｃｈｉ、Ｔ、Ｋｎｒｏ
ｓａｋｉ及びＭ、ＯＫａｗａｒａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ、２２．／／！；ｌＯ（／りど／） （ｂ）安息香酸メチルエステルの合成 安息香酸／、２２〜（／ミリモル）とＩＩ ＲＴ Ｏ≠
１０■（／ミリモル）をアセトニトリル中で室温で攪拌
しながらピリジン７２η（７ミリモル）を加えると００
２及びＯＯの発生をともなって反応は速やかに完結して
活性エステルを与える。こｆＬ’６単離することなく、
メタノール３．２■（７６９モル）とトリエチルアミン
ＩＯ７■（７６９モル）のアセトニトリル溶液を加え３
−！時間攪拌する。反応液を常法により処理して目的物
を得る。
−グー、ｚ （エタノール）Ｃ＝／（−４，２，ｇ ）
” 注／）Ｆ、Ｍａｒｃｈｉｏｒ＋ 、几、Ｒｏｃｃ旧及び
Ｆｒ、８ｃｏｆ ｆｏｎｅＧａｚｚ、Ｏｈｉｍ、Ｉｔａ
ｌ 、、タ３，１３４１（／ タＡ３）注、２１ Ｔ、
Ｔｅｒａｍｏｔｏ、Ｍ、Ｄｅｇｕｃｈｉ、Ｔ、Ｋｎｒｏ
ｓａｋｉ及びＭ、ＯＫａｗａｒａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ、２２．／／！；ｌＯ（／りど／） （ｂ）安息香酸メチルエステルの合成 安息香酸／、２２〜（／ミリモル）とＩＩ ＲＴ Ｏ≠
１０■（／ミリモル）をアセトニトリル中で室温で攪拌
しながらピリジン７２η（７ミリモル）を加えると００
２及びＯＯの発生をともなって反応は速やかに完結して
活性エステルを与える。こｆＬ’６単離することなく、
メタノール３．２■（７６９モル）とトリエチルアミン
ＩＯ７■（７６９モル）のアセトニトリル溶液を加え３
−！時間攪拌する。反応液を常法により処理して目的物
を得る。
収率 １００％
Ｍ” ／３ｔ
ＩＲ標品と一致
（ｃ）安息香酸のチオエステルの合成
安息香酸／、２−■（７６９モル）とＢＢＴＯｊ４．２
■（７，２ミリモル）をアセトニトリル中で室温で攪拌
しながらピリジン７２ｍｙ （７６９モル）を加えると
００２及び００ の発生をともなって反応は速やかに完
結して活性エステルを与える。こＩｆ”Ｌを単離するこ
となくエチルメルカゾタンｌ♂ｔｎｇ （／、７６９モ
ル）とトリエチルアミン／ ０ ／ ｒｑ （７６９モ
ル）のアセトニトリル溶液を加え３−３時間攪拌する。
■（７，２ミリモル）をアセトニトリル中で室温で攪拌
しながらピリジン７２ｍｙ （７６９モル）を加えると
００２及び００ の発生をともなって反応は速やかに完
結して活性エステルを与える。こＩｆ”Ｌを単離するこ
となくエチルメルカゾタンｌ♂ｔｎｇ （／、７６９モ
ル）とトリエチルアミン／ ０ ／ ｒｑ （７６９モ
ル）のアセトニトリル溶液を加え３−３時間攪拌する。
反応液を常法により処理して目的物を得る。
収率 ｉｏｏ％
Ｍ＋／Ｉｒ０
ＩＲ標品と一致
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式： で表わさ几るビス（／−（７−）リフルオロメチルベン
ゾトリアゾロ）〕オキザレート。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2199884A JPS60166670A (ja) | 1984-02-10 | 1984-02-10 | 新規な活性エステル化剤化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2199884A JPS60166670A (ja) | 1984-02-10 | 1984-02-10 | 新規な活性エステル化剤化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60166670A true JPS60166670A (ja) | 1985-08-29 |
Family
ID=12070685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2199884A Pending JPS60166670A (ja) | 1984-02-10 | 1984-02-10 | 新規な活性エステル化剤化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60166670A (ja) |
-
1984
- 1984-02-10 JP JP2199884A patent/JPS60166670A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7279595B2 (en) | Process for the preparation of high purity perindopril | |
| HU200594B (en) | Process for producing arylhydroxamates | |
| AU2003206055A1 (en) | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis | |
| DK152208B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenylamino-phenyleddikesyreamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| JPS60166670A (ja) | 新規な活性エステル化剤化合物 | |
| JPH0742269B2 (ja) | ４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸アルキルエステルおよびその製造方法 | |
| JPS62132846A (ja) | ４−アミノブタン酸誘導体及びその製法 | |
| US7960558B2 (en) | Pharmaceutical intermediate for synthesizing ACE inhibitors and the use thereof | |
| CA2268544A1 (en) | N.alpha.-2-(4-nitrophenylsulfonyl)ethoxycarbonyl-amino acids | |
| KR100363824B1 (ko) | 에틸 （ｒ）-2-브로모-4-페닐부티레이트의 제조방법 및 그중간 체 | |
| JPH01502826A (ja) | アスパラギン酸‐４‐（フエニルメチル）‐エステルの製法 | |
| JPS5935369B2 (ja) | 光学活性化合物の立体選択的合成法 | |
| JP2000143693A (ja) | １―［（ｓ）―３―アセチルチオ―２―メチルプロパノイル］―ｌ―プロリル―ｌ―フェニルアラニンの製造法及び中間体 | |
| JP2001151745A (ja) | ３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の製造法およびその製造中間体 | |
| KR20190037172A (ko) | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 | |
| JPH0383958A (ja) | シアノ芳香族酸アミド誘導体およびこの誘導体を用いた安息香酸アミド誘導体の製造法 | |
| EP0493813A1 (en) | 2,5-Dioxopiperazine compound and processes for preparation thereof | |
| JP2002356481A (ja) | アミノ酸及びその誘導体のｎ−カルボン酸無水物の合成方法 | |
| JPS6067451A (ja) | ２−アセチル−２−アミノ−エチルアルコ−ル及びその製造方法 | |
| HU227111B1 (en) | Process for production of perindopril and intermediates applied in the process | |
| JPS59163325A (ja) | カルボン酸エステルの製造法 | |
| KR20030079456A (ko) | 록사티딘 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한염의 제조방법 | |
| JPH0510338B2 (ja) | ||
| JPS6136261A (ja) | 新規炭酸エステル化合物およびその製造方法 | |
| JPS58164573A (ja) | １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド−ルアセトキシ酢酸類の製法 |