FI90773C - Bisyklisten aminokarboksyylihappojen johdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden valmistuksessa käytettävät välituotteet, sekä niiden käyttö - Google Patents

Bisyklisten aminokarboksyylihappojen johdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden valmistuksessa käytettävät välituotteet, sekä niiden käyttö Download PDF

Info

Publication number
FI90773C
FI90773C FI875319A FI875319A FI90773C FI 90773 C FI90773 C FI 90773C FI 875319 A FI875319 A FI 875319A FI 875319 A FI875319 A FI 875319A FI 90773 C FI90773 C FI 90773C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
preparation
hydrogen
mmol
Prior art date
Application number
FI875319A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI875319A0 (fi
FI90773B (fi
FI875319A (fi
Inventor
Derek Barton
Pierre Potier
Yolande Herv
Josiane Thierry
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI875319A0 publication Critical patent/FI875319A0/fi
Publication of FI875319A publication Critical patent/FI875319A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90773B publication Critical patent/FI90773B/fi
Publication of FI90773C publication Critical patent/FI90773C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

i 90773
Bisyklisten aminokarboksyylihappojen johdannaiset, mene-telmS niiden valmistamiseksi ja niiden valmistuksessa kay-tettavat vaiituotteet, seka niiden kSyttO
5 Oktahydroindol1-2-karboksyy1ihapon, oktahydrosyk- lopenta[b]pyrroli-2-karboksyy1ihapon tai dekahydrosyklo-hepta[b]pyrroli-2-karboksyylihapon asyylijohdannaiset tun-netaan esimerkiksi seuraavista EP-patenttihakemuksista: 79 022, 50 800, 84 164, 111 873 ja 37 231 sekå US-paten-10 teista 4 350 704 ja 4 587 258. Monilla nåista yhdisteista on huomattavaa biologista aktiviteettia. Ne esimerkiksi estavat hyvin tehokkaasti angiotensiinia muuttavia entsyy-meja tai niilia on nootrooppinen vaikutus.
Kaavan IV mukaset yhdisteet, 15 R3 V-C02R4 (IV) 20 joissa R3 on vety tai asyyliryhma ja R4 on vety, esteri-ryhma tai jokin muu karboksyylisuojaryhma, ovat avainase-massa mainittujen asyylijohdannaisten synteesissa.
25 Usein on edullista, etta hiiliatomilla C-2 on nai- den vaikuttavien aineiden bisyklisen rengassysteemin 2-asemassa maaratty absoluuttinen konfiguraatio, edullisesti S-konfiguraatio. Taman johdosta niiden synteesissa lahde-taan edullisesti kaavan IV mukaisista vaiituotteista, 30 joilla jo on tama haluttu konfiguraatio C-2:ssa.
Tunnetuissa kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmis-tusmentelmissa ei voitu luopua rasemaatin lohkaisusta, jos haluttiin saada yhdisteita, joilla on maaratty konfiguraatio C-2:ssa.
35 Nyt on havaittu etta vastaavasti substituoitujen ja konfiguroitujen asparagiinihappojen tiohydroksaamihappo- 2 johdannaiset, erityisesti N-hydroksi-2-tiopyridonijohdan-naiset voidaan muuttaa syklisoimalla ja lopuksi lohkaise-malla 2-tiokso-2H-[l]pyridyyliryhmå optisesti yhtenSisiksi kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi, joilla on haluttu konfi-5 guraatio C-2:ssa, ilman etta rasemaatin lohkaisu olisi vaittamatOnta missaan vaiheessa tata uutta menetelmaa. Kaavan I mukaiset yhdisteet
R
10 (SL^y~c°2Rl m / N\ / o 15 ovat taman menetelmån tarkeita vaiituotteita.
Keksintb koskee kaavan I mukaisia yhdisteita, jois-sa n on 1, 2 tai 3, 20 R on C^-alkanoyyli, bentsoyyli tai bromilla substituoitu bentsoyyli; j a R1 on (Ci.g )-alkyyli, bentsyyli tai jokin muu karboksyyli-suojaryhma, jolloin sillanpaa-hiiliatomeissa 3a ja (5+n)a olevilla vetyatomeilla on edullisesti cis-konfiguraatio. 25 Bisyklisen rengassysteemin 2-asemassa olevalla hii- liatomilla voi olla seka R- etta myds S-konfiguraatio; edullisena pidetaan S-konfiguraatiota.
R on edullisesti (Cw)-alkanoyyli, kuten asetyyli tai propionyyli, tai bentsoyyli tai bromilla substituoitu 30 bentsoyyli.
R1 on edullisesti ((^.,, )-alkyyli, kuten esim. metyy-li, etyyli tai tert.-butyyli, tai bentsyyli.
Edelleen R1 voi olla, jos tama ei sisaily edelia oleviin maaritelmiin, peptidikemiassa tavanomainen kar-35 boksyylisuojaryhma (vrt. esim. Hubbuch'in edelia mainittu artikkeli). Karboksyylisuojaryhmia ovat esimerkiksi jo ll 90773 3 mainitut alkyyliryhmåt tai bentsyyli. Edelleen soveltuvat tarkoitukseen modifioidut bentsyyliryhmåt, kuten p-nitro-bentsyyli, p-metoksibentsyyli, p-bromibentsyyli, p-kloori-bentsyyli ja ryhmåt, kuten 4-pikolyyli tai bentsoyylime-5 tyyli. Alkyylilia tarkoitetaan edelia olevassa ja seuraa-vassa suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliå. Vastaava koskee siita johdettuja ryhmia, kuten esim. alkanoyylia ja aralkyylia.
Alempi alkyyli sisaitaa edullisesti korkeintaan 6 10 C-atomia. (C8_10)-aryyli on esimerkiksi fenyyli tai naftyyli, edullisesti fenyyli. Vastaava koskee siita johdettuja ryhmia, kuten esim. aroyylia ja aralkyylia.
Keksintd koskee edelleen menetelmåa kaavan I mukalsten yhdisteiden valmistamiseksi, jolle menetelmaile on 15 tunnusomaista, etta yhdiste, jolla on kaava II
R
N>*,co2R1
^C-0-ΐΛΛ (ID
20 O }-'
S
jossa n, R ja R1 merkitsevat samaa kuin edelia, dekarbok-syloidaan radikaalisesti.
25 Radikaalinen dekarboksylointi voidaan suorittaa esimerkiksi lammittamaiia 40 - 190 °C:ssa, edullisesti 80 -130 °C:ssa sopivassa liuottimessa tai myOs ilman liuotin-ta, mahdollisesti radikaali-initiaattorin lasnaollessa. Liuottimina tulevat taildin kyseeseen erityisesti aproot-30 tiset liuottimet, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyloli. Sopivia initiaattoreita ovat esimerkiksi orgaaniset perok-sidit, kuten tert.-butyyliperoksidi, ja substituoidut at-soasetonitriilit.
Edelleen voidaan radikaalinen dekarboksylointi suo-35 rittaa fotolyyttisesti tai radiolyyttisesti jossakin sopivassa dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa -20 °C:n ja 4 reaktioseoksen kiehumispisteen vålisesså låmpOtilassa, edullisesti 10 - 50 °C:ssa. FotolyyttistS dekarboksylointia pidetSSn edullisena. Sopivia dipolaarisia aproottisia liuottimia ovat esimerkiksi eetterit, kuten dietyylieette-5 ri, tetrahydrofuraani ja dioksaani.
Kaavan II mukaisia yhdisteitå valmistetaan låhtien sykloalkenyylibromideista, joilla on kaava V
10 W (v’
jossa n on 1, 2 tai 3. Nåmå saatetaan reagoimaan aspara-15 giinihappojohdannaisten kanssa, joilla on kaava VI
C0o-Bzl I 2 fH2 (VI) I^N-CH-D^R1 20 jossa R1 merkitsee samaa kuin edellå, ja on edullisesti (C^gJ-alkyyli, kuten tert.-butyyli ja on edullisesti L-konfiguraatiossa, emåksen, kuten K2C03:n låsnåollessa dipo-laarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten asetonitrii-25 lisså 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen vålisessa låmpOtilassa, edullisesti huoneen låmpOtilassa kaavan VII mukaisiksi yhdisteiksi, joissa n ja R1 merkitsevåt samaa kuin edelia, 30 C02Bzl
7 ί"2 ! (VID
xn-ch-co2rj· 35 90773 5 Nåmå asyloidaan kaavan VIII mukaisiksi yhdisteiksi, 5 C02BZ1 «VIII)
^ N-CH-C02R
jolloin n, R ja R1 merkitsevåt samaa kuin edellå. Asylointi 10 suoritetaan tarkoituksenmukaisesti edullisesti emåksen låsnåollessa dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten asetonlssa -20 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen vålisesså låmpOtilassa, edullisesti huoneen låmpOtilassa. Asylolntlalnelna tulevat kyseeseen esimerkiksi kaavan 15 R-Cl mukaiset kloridit tai kaavan R20 mukaiset anhydridit. Sopivia emaksiå ovat tert.-amiinit, kuten trietyyliamiini, ja epåorgaaniset emåkset, kuten K2C03.
Saippuoimalla diesteri VII alkalilla, edullisesti NaOH:lla DMFrssa huoneen låmpOtilassa saadaan yhdiste,
20 jolla on kaava IX
R
CJ X
25 C°2H
jossa n, R ja R1 merkitsevåt samaa kuin edellå.
Tåmå aktivoidaan -30 - 0 °C:ssa dipolaarisessa ap-30 roottisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa li- sååmållå kloorimuurahaishappo-alempialkyyliesteriå, edul-lisésti kloorimuurahaishappoisobutyyliesteriå ja emåstå, kuten N-metyylimorfoliinia, jolloin muodostuu intermediåå-risiå yhdisteitå, joilla on kaava X 35 6
R
^H2^n N^^C02R1 CO-O-CO-alempialkyyli 5 jossa n, R ja R1 merkitsevSt samaa kuin edelia.
SSilyttSen tama lampfttila lisataan alkalisuolaa, 10 edullisesti tiohydroksaamihappojen ja edullisemmin N-hyd-roksi-2H-pyridiini-2-tionin natriumsuolaa, jolloin muodos-tuu kaavan II mukainen yhdiste.
N-hydroksi-2H-pyridiini-2-tionin 15 as I s
OH
ohella ovat sopivia myds esimerkiksi seuraavat tiohydrok-20 saamihapot:
__ S CH3\ /OH
0“"tch3
25 OH
0 » c0r
OH
Kekslntd koskee myOs yhdisteita, joilla on kaava
35 III
II
90773 7
R
^H2?n'^NN^C02R1 CJ Xc-o-k*
II
o 5 jossa n, R ja R1 merkitsevat samaa kuin edelig ja R2 on erityisesti 2-tiokso-2H-[l]-pyridyyli tai (C^.^-alkoksikar-bonyyli, ja jotka yhdisteet ovat edelia mainitussa mene-10 telmSssa kaytettavia valituotteita.
Edelleen keksintO koskee kaavan 1 mukalsten yhdis-telden kayttoa kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistusmene-telmassa, jolloin R3 on vety tai merkitsee samaa kuin R, ja R4 on vety tai merkitsee samaa kuin R1, jolle menetelmaile 15 on tunnusomaista, etta kaavan I mukaista yhdistetta kasi-teliaan Raney-nikkelilia sopivassa liuottimessa, edulli-sesti alemmassa alkoholissa, vedessa tai dioksaanissa, jolloin lopuksi mahdollisesti yski tai kaksi ryhmista R3 ja/tai R4, jotka eivat merkitse vetya, korvataan happojen 20 ja/tai emåsten avulla ja/tai hydrogenolyyttisesti vedylia, ja jolloin mahdollisesti kaavan IV mukainen yhdiste muute-taan esterOimaiia tai uudelleenesterOimaiia kaavan IV mu-kaiseksi esteriksi, jolloin R4 merkitsee samaa kuin R. Bro-misubstituentit (R on aroyyli) korvataan taildin vedylia.
25 Alemmalla alkoholilla tarkoitetaan alifaattisia alkohole-ja, joissa on 1 - 4 C-atomia; edullisena pidetaan etano-lia. Reaktio suoritetaan edullisesti -20 °C:n ja reaktio-seoksen kiehumispisteen vSlisessS låmpOtilassa, erityisesti 10 - 40 °C:ssa. Raney-nikkelin ohella voidaan kayttSé 30 my6s muita rikinpoistoaineita, kuten esim. nikkeliboridia.
Seuraavat esimerkit selventSvSt keksintOS, rajoit-tamatta sita kuitenkaan niihin.
8
Esimerkki 1 N-(2-sykloheksen-l-yyli)-L-asparagiinihappo-(S-bentsyyliesteri) -α-tert. -butyyliesteri 250 ml:n kolviin, jossa on 4,324 g (15,5 mmol) L-5 asparagiinihappo-(β-bentsyyliesteri)-a-tert.-butyylieste- ria ja 6,417 g (46,5 mmol) kaliumkarbonaattia 65 ml:ssa vedetdnta asetonitriilia lisataan liuos, jossa on 3,22 g (20 mmol) 3-bromisyklohekseenia 20 ml:ssa asetonitriilia. Seosta sekoitetaan voimakkaasti huoneen lampotilassa 48 10 tunnin ajan. K2C03 suodatetaan erilleen ja huuhdellaan riittavaiia maarana asetonitriilia. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja amiini puhdistetaan silikageelil-ia (eluointiaine: dietyylieetteri/heksaani, 1:1).
Saanto: 5,02 g (89 % teoreettisesta måarasta) heikosti 15 kellertavaa 61jya.
H.L.
[a]D = + 5,1° (c=l, metanoli) IR: v = 3320; 1735; 1500; 1455 cm*1 1H-NMR: 6[ppm] = 1,49 (9H, S, OtBu); 1,24 - 2,12 (7H, m, 20 "(CHjis- + NH) 3,12 (1H, m, -CH-NH-); 2,63 (2H, d, J=6Hz, -CHj-COObzl); 3,62 (IH, t, J=6Hz, -CH, t); 5,09 (2H, s, -CH2-Ph); 5,6 (2H, m, -CH=CH-); 7,28 (5H, s, Ph). Alkuaineanalyysi (C21H„N04:359): laskettu: % C 70,17 H 8,13 0 17,80 25 saatu: % C 69,99 H 7,99 O 17,86
Massaspektri: m/z = 360 (M*+l) 259 (Nf-COOtBu).
(R.T. eli H.L. optisen kiertoarvon kohdalla tarkoittaa "huoneen lampdtilaa").
Esimerkki 2 30 N-asetyyli-N-(2-sykloheksen-l-yyli)-L-asparagiini- happo-(β-bentsyyliesteri)-g-tert.-butyyliesteri 1,1 g (3,06 mmol) esimerkin 1 amiinia liuotetaan 12 ml:aan asetonia ja lisataan 1,1 g (3,06 mmol) kaliumkarbonaattia. Sitten lisataan 0,43 ml asetyylikloridia (2 ekvi-35 valenttia) 3 ml:aan eetteria liuotettuna ja seosta sekoitetaan voimakkaasti 2 paivån ajan huoneen lampdtilassa.
90773 9
Karbonaatti suodatetaan erilleen, huuhdellaan riittSvSHS maårållå asetonia ja liuotin haihdutetaan alennetussa pai-neessa. Polaarinen amidi puhdistetaan silikageelipylvaai-la. (Eluointiaine: dietyylieetteri/heksaani, ensin 1:1 ja 5 sltten 2:1).
Saanto: 1,19 (97 % teoreettisesta måaråsta) v3rit6nta 61- jyS; H.L.
[a]D = -44,4° (c=1, metanoli) 10 IR: v - 1740; 1730; 1675; 1650; 1500 cm*1 ^-NMR: 6[ppm] = 1,41 (9H, s, OtBu); 1,85 (6H, m); 2,06 (3H, s, COCH3); 3,62 (2H, m, -CH2-COObzl); 4,19 (1H, dd, J3= 9Hz, J2=3Hz, CHj), 4,35 (IH, m, -CH-N); 5,1 (2H, s, -CH2-Ph); 5,82 (2H, m, -CH=CH-); 7,3 (5H, s, -Ph).
15 Alkuaineanalyysi (C23H3105N :401): laskettu: % C 68,80 H 7,78 O 19,93 saatu: % C 68,71 H 7,85 O 19,95
Massaspektri: m/z = 401 (M*); 358 (M*-C0CH3)
Esimerkki 3 20 N-asetyyll-N-(2-sykloheksen-l-yyll)-L-asparafiini- happo-a-tert.-butyyllesteri
1,3 g (3,24 mmol) esimerkin 2 amidia liuotetaan 5 ml:aan DMF:a ja saippuoidaan 2 ml:lla (1,2 ekviv.) 2 N
natronlipeaa 2 1/2 paivSn ajan huoneen lampbtilassa.
25 Liuotin haihdutetaan ja jaannOs liuotetaan 2 ml:aan vetta. Tail6in pitaa varmistua siita, etta pH-arvo on emaksinen.
Tama vesipitoinen faasi pestaan eetterilia bentsyylialko-holin poistamiseksi ja saatetaan sitten kiinteaiia sitruu-nahapolla happameksi pH-arvoon 4. Taman jaikeen uutetaan 30 etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestaan kyliastetylia, vesipitoisella NaCl-liuoksella, kuivataan Na2S04:lia, suodatetaan ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Nain saatu happo puhdistetaan silikageelipylvåaiia (40 g Si02:a, 60 -200 pm; eluointiaineena CH2Cl2/metanoli, 98:2) 35 Saanto: 910 mg (90 % teoreettisesta maarasta) vaahtoa.
10 H.L.
[a]D * -108,9° (c=l,94; metanoli) IR: v = 3350; 1740; 1700 cm'1 1H-NMR: δ[ppm] - 1,42 (9H, s, OtBu); 1,92 (6H, m); 5 2,12 (3H, s, -COCH,); 3,56 (2H, m, -CH2-); 4,16 (IH, dd, J2= 9Hz, J2= 3Hz, -CH,); 4,35 (IH, m, -CH-N-); 5,51-5,86 (2H, m, -CH=CH-)
Massaspektri: m/z = 311 (M*); 212 (M*-COOtBu); 268 (M*-43) Esimerkki 4 10 N-(p-bromibentsoyyli )-N-( 2-sykloheksen-l-yyli )-L- asparagiinihappo-(S-bentsyyliesteri ) -g-tert. -butyyliesteri Suspensioon, jossa on 3,86 g (28 mmol) kaliumkarbo-naattia 32 ml:ssa asetonia, lisåtaån 2,5 g (6,9 mmol) L-asparagiinihappo-(8-bentsyyliesteri)-α-tert.-butyylieste-15 ria ja sitten lisataån liuos, jossa on 2,26 g (10,3 mmol) p-bromibentsoehappokloridia 10 ml:ssa eetteria. Seosta sekoitetaan voimakkaasti 2 paivan ajan huoneen lampdtilas-sa, karbonaatti suodatetaan erilleen, huuhdellaan riitta-vana maaraiia asetonia ja liuotin haihdutetaan alennetus-20 sa paineessa. Jaijelle jaava Oljy puhdistetaan silikagee- lipylvaana (eluointiaineena dietyylieetteri/heksaani, 1:3).
Saanto: 3,046 g (81 % teoreettisesta maarasta).
Sp. 100 - 101 °C (dietyylieetteri/heksaanista); 25 H.L.
[a]D * -49,8° (c= 1,8; metanoli) IR (Nujoli] : v = 1730; 1635; 1590; 1420 cm*1 1H-NMR (200 MHz): 6[ppm] = 1,45 (9H, s, OtBu); 1,32-2,15 (6H, m, -CH2-); 2,47 (IH, dt, J^Hz; J2=12Hz; -CH2-) ; 30 0 -C-R 3,73 (IH, m, IH von, CH2); 4,23 (2H, m, -CH-N-CH); 5,13 (2H, m, -CH2-Ph); 5,7 (2H, m, -CH=CH-); 7,28 (9H, m, Ar).
Alkuaineanalyysi (C28H32N05Br: 542): 35 laskettu: % C 61,99 H 5,94 N 2,59 0 14,74 saatu: % C 61,87 H 5,78 N 2,46 0 14,47 90773 11
Eslmerkki 5 N-(p-bromibentsoyyli )-N- ( 2-sykloheksen-l-yyli )-L-asparagiinihappo-a-tert.-butyyliesteri 1 g (1,8 mmol) esimerkin 4 amldia saippuoidaan li-5 saSmålia 2 ml (1,1 ekviv.) 1 N natronlipeåå. Seosta sekoi-tetaan 1 paivan ajan huoneen lSmpOtilassa ja sitten diok-saani haihdutetaan. Vesipitoinen faasl pestaan eetterilia, sen pH saatetaan kiinteålia sitruunahapolla arvoon 4 ja uutetaan sitten etyyliasetaatilla.
10 Nain saatu happo puhdistetaan silikageelipylvåaiia (30 g Si02:ta 70 - 200 pm; eluointiaineena CH2Cl2/metanoli 98:2).
Saanto: 685 mg (84 % teoreettisesta maarasta) vaahtoa.
IR: v = 3450; 1730; 1680; 1585 cm’1 15 ^-NMR: 6[ppm] = 1,47 (9H, s, OtBu); 1,3-2,62 (6H, m); 3,65 (2H, m, -CH2-C00H); 4,22 (2H, m, -CH-N-CH-); 5,84 (2H, m, -CH=CH-); 7,16 (2H, d, J=8Hz); 7,47 (2H, d, J=8Hz, Ar); 8,1 (IH, s, -C00H).
Mikroanalyysi tapahtui disykloheksyyliamiinisuo-20 lalla, samoin maaritettiin disykloheksyyliamiinisuolan sulamispiste ja kiertokyky.
Alkuaineanalyysi (C33H49N205Br: 633): laskettu: % C 62,55 H 7,79 N 4,42 0 12,62 saatu: % C 62,32 H 7,68 N 4,25 0 12,47 25 H.L.
[a]D * -9,1° (c=0,76; metanoli)
Sp.: 156 - 157 eC (etyyliasetaatti/petrolieetterista). Esimerkki 6 l-asetyyli-4- (2 1 -pyridyyli )-merkapto-perhydro-indo-30 li-2-L-karboksyyllhappo-tert.-butyyliesteri
Liuokseen, jossa on 777 mg (2,5 mmol) esimerkin 3 happoa 13 ml:ssa THF:a lisataan sekoittaen ja argonatmos-faarissa -15 °C:ssa 0,28 ml (2,5 mmol) N-metyylimorfoliinia ja 0,36 ml (2,5 mmol) kloorimuurahaishappoisobutyylieste-35 ria. 5 minuuttia kestaneen aktivoitumisajan jalkeen lisa taan 484 mg (1,3 ekviv.) N-hydroksi-2H-pyridiini-2-tionin 12 natriumsuolaa ja seosta sekoitetaan 1,5 tunnin ajan -15 °C:ssa argon-atmosfåårissS ja ilman valoa. Sitten lai-mennetaan 20 ml:11a THF:a ja annetaan seista 2 tuntia huo-neen lampOtilassa. THF haihdutetaan alennetussa paineessa 5 ja jaanntts puhdistetaan silikageelilia (eluointiaine: di-etyylieetteri/heksaani, suhteessa 2:1, 3:1 ja 4:1, ja heti sen jaikeen kun ensimmSinen diastereoisomeeri on erottu-nut, eluointiaineena kåytetaan dietyylieetteria).
Tase 262 mg 10 Dieastereomeerin 1 ja 2 seosta 160 mg Diastereomeeria 2 151 mg
Kokonaissaanto 574 mg (56 % teoreetti- sesta maarasta) hB ac H. .
is h 112·* ^tBu C'T V'^c°21 Bu ^ H H Hc - Hp
Py- S C E F - U ΰ D
y Py - S HE
20 Diastereomeeri 1 Diastereomeeri 2 (Py = 2-pyridyyli; Ac = asetyyli; tBu = tert.-butyyli).
160 mg edelia saatua diastereomeeriseosta erotet-tiin kayttaen preparatiivista ohutkerroskromatografiaa (Si02; eluointiaine: dietyylieetteri/heksaani 1:1), jolloin 25 saatiin edelleen 17 mg diastereomeeria 1 ja 125 mg diaste-reomeeria 2.
Diastereomeeri 1 H.L.
Heikosti keltainen Oljy: [a]D = -67,9° (c=0,6; metano- 30 li).
IR: v - 1740; 1720; 1640; 1585; 1560 cm’1 ^-NMR (200 MHz): 6[ppm] = 1,53 (9H, s, OtBu); 2,18 (3H, s, -COCH3); 1,43-2,35 (7H, m, -CH2-); 2,5 (IH, m, HD tai HE, 2,72 (IH, m, Hc); 4,15 (IH, m, HB); 4,45 (IH, t, J=10Hz, 35 Hp); 4,58 (IH, m, HA); 7,23-7,93 (3H, m, -S-Py); 8,8 (IH, m, -S-Py) li 90773 13
Massaspektri: m/z = 376 (M+), 320 (M*-=^ ), 276 (M*-COOtBu) 265 (M*-S-Py)
Diastereomeeri 2:
Sp.: 163 - 165 °C (dietyylieetteri/heksaanista); 5 H.L.
[a]D = +19,3° (c=0,7; metanoli) ^-NMR (400 MHz): 6[ppm] =1,5 (9H, s, OtBu); 2,12 (3H, s, -COCH3); 1,16-2,29 (7H, m); 2,39 (IH, m, HD tai HE); 2,63 (IH, m, Hc); 3,97 (IH, m, HB); 4,26 (IH, t, J=9Hz, HF); 4,36 10 (IH, m, HA); 6,88-7,58 (3H, m, S-Py); 8,38 (IH, m).
IR: v= 1740; 1720; 1640; 1585; 1560 cm'1 Massaspektri: m/z = 376 (M*), 320 (M*-=<^ ), 276 (M*-C00tBu), 265 (M*-S-Py)
Esimerkki 7 15 1-(p-bromibentsoyyli)-4-[(21-pyridyyli)-merkapto]- perhydroindoli-2-L-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteri Ldhtien 600 mg:sta (1,3 mmol) esimerkin 5 happoa valmistettiin otsikon yhdiste vastaavalla tavalla kuin esimerkissa 6.
20 Pylvdskromatografinen erotus (Si02; eluointiaine: dietyylieetteri/heksaani, ensin 1:2 ja sitten 1:1) johti diastereomeerien erottumiseen.
Tase: DiastereomeeriS 1' 205 mg
Diastereomeerin 1' ja 25 21 seosta 135 mg
DiastereomeeriS 2' 125 mg
Kokonaissaanto 465 mg (69 % teoreetti- sesta maarasta).
30
Hr BrBz Ηβ BrBz § c°2t bu c2ii3^'Aco21bu
Hp c Η° H ° HF - H if H
35 py- s HE Py- s C E D
Diastereomeeri 1' Diastereomeeri 2' 14 (Py = 2'-pyridyyli; BrBz * p-bromibentsoyyli; tBu = tert.-butyyli).
Diastereomeeri 1':
Sp.: 164 - 165 °C (etanolista); 5 [a]D = -170,0“ (c=l,09; metanoli) IR: v = 1740; 1640; 1600; 1580; 1560; 1450 cm*1 ^-NMR (200 MHz): 6[ppm] = 1,48 (9H, m); 1,1-2,33 (7H, m, -CH2); 2,48 (2H, m, Hc + HD tai (HE)); 3,76 (IH, m, HB); 4,31 (IH, m, Hf)); 4,45 (IH, m, HA)); 6,86-7,68 (8H, Ar); 10 8,36 (IH, m).
Alkuaineanalyysi (C25H29N203Br: 517 ): laskettu: % C 58,01 H 5,64 N 5,44 0 9,27 saatu: % C 57,88 H 5,48 N 5,49 0 9,08
Diastereomeeri 2': 15 H.L.
Vaahto: [a]D = +63,9° (c=0,8; metanoli) 1H-NMR (400 MHz): 6[ppm] * 1,44 (9H, s, -OtBu); 0,8-1,91 (6H, m, -(CH2 )3-); 2,09 (IH, dd, J^O, JED=13Hz, JEC=7Hz,
He) ; 2,36 (IH, dt, Jde=Jdc=13Hz, Jda=10Hz, Hd); 2,83 (IH, m, 20 Hc); 4,03 (IH, m, HB); 4,27 (IH, m, HF); 4,6 (IH, d,
Jda=10Hz, Ha ); 6,90-7,68 (7H, m); 8,32 (IH, m).
Massaspektri m/z: 515, 517, 518 (M*), 461 (M*-=d ) 317 (M+-C00tBu), 406 (M*-S-Py).
Bsimerkki 8 25 cis, ekso-N-bent soyyli-perhydroindoli-2-L-karboksyy- lihappo-tert.-butyyliesteri 150 mg (0,29 mmol) esimerkin 7 diastereomeeriS 1' liuotetaan 2 ml:aan absoluuttista etanolia ja pelkiste-taan Raney-nikkelilia (Prolabo®, 50-%:ista vedesså) huo-30 neen lampdtilassa ydn ajan. Lopuksi suodatetaan erilleen, katalysaattori huuhdellaan riittavalia maaraiia etanoli/-vesi-seosta ja liuotin haihdutetaan rotaatiohaihduttimes-sa.
Saanto: 100 mg raakatuotetta.
Il 90773 15
Esimerkki 9 cis,ekso-N-bentsoyyli-perhydroindoli-2-L-karboksyy- lihappo
Esimerkin 8 raakatuotetta hydrolysoidaan 1 tunnin 5 ajan huoneen ISmpOtilassa seoksessa, joka koostuu 0,2 ml:sta trifluorietikkahappoa ja 0,2 ml:sta CH2Cl2:a. Lo-puksi haihdutetaan ja Oljymainen jaannOs (87 mg) pestaan pentaanilla.
Esimerkki 10 10 els, ekso-N-bentsoyyli-perhydrolndoli-2-L-karboksyy- llhappo-etyyliesterl
Esimerkin 9 happo liuotetaan 1,2 ml:aan DMF:a ja neutraloidaan 52 mg:11a (0,6 mmol) NaHC03:a. Sitten lisa-taan liuos, jossa on 0,1 ml (1,25 mmol) etyylibromidia 1,2 15 ml:ssa DMF:a ja sekoitetaan 24 tuntia huoneen lampOtilas-sa. DMF haihdutetaan alennetussa paineessa ja jaannOs liuotetaan 1,5 ml:aan 10-%:ista vesipitoista sitruunahap-poliuosta. Otsikon yhdiste uutetaan etyyliasetaatilla ja puhdistetaan sitten kromatografisesti (preparatiivinen DC; 20 Si02; eluointiaineena: dietyylieetteri/heksaani 1:1).
Saanto: 57 mg (65 % teoreettisesta maarasta) varitbnta Oljya; [a]D « -41,1° (c=0,48, metanoli).
IR: v - 1750; 1640; 1600; 1570 cm'1 25 ^-NMR (400 MHz): δ [ppm] - 1,30 (3H, m, -C0-CH,-CH,); 0,85-1,94 (8H, m, -(CH2)4); 2,07 (1H, dt, JED=JEC«13Hz, J^eHz,
He); 2,23 (1H, m, HD); 2,38 (1H, m, Hc); 3,57 (1H, m, HB); 4,24 (2H, m, -CO-CH,-CH,); 4,62 (1H, dd, JM=8Hz, JM=6Hz, HA); 7,31 (2,5H, Ar); 5,87 (2,5H, Ar).
30 [H-atomien numerointi on vastaava kuin diastereomeerien 1' ja 2' kohdalla].
Massaspektri: m/z = 301 (M4), 237 (M+-C00Et), 196 (M+-C0-Ph).
16
Esimerkki 11 cis, endo-N-bentsoyyli-perhydroindoli-2-L-karboksyy-lihappoetyyliesteri
Meneteliaan kuten edelia esimerkeissS 8-10 kuvat-5 tiin kSyttSen 120 mg (0,23 mmol) esimerkin 7 diastereomee-ria 2'.
Saanto: 46 mg (66 % teoreettisesta mSårSsta) valkoisia kiteitS;
Sp. : 111 - 112 °C (dietyylieetteri/pentaanista).
10 H.L.
[a]D = -91,9° (c=0,47; metanoli) IR: v- 1750; 1640; 1600; 1570 cm'1.
1H-NMR (400 MHz): 6[ppm] * 1,3 (3H, t, J=7Hz, CH3-); 0,83- 1,78 (8H, m, -(CH2-)4); 1,87 (IH, dd, J^O, JEB=13Hz, 15 JEC=6,5Hz, He) ; 2,23 (IH, dt, JDA=10Hz, JDE=JDC=13Hz, HD); 2,67 (IH, m, Hc); 3,26 (IH, m, HB); 4,22 (2H, q, J=7Hz, -CH2-CH3); 4,69 (IH, d, JM=10Hz, HA); 7,37 (2,5H, m, Ar); 7,48 (2,5H, m, Ar).
[H-atomien numerointi on vastaava kuin diastereomeerien 1' 20 ja 2' kohdalla]
Massaspektri: m/z = 301 (M*), 237 (M*-C00Et), 196 (M*-C0Ph). Esimerkki 12 cis, ekso-N-asetyyli-perhydroindoli-2-L-karboksyy-lihappotert.-butyyliesteri 25 150 mg (0,4 mmol) esimerkin 6 diastereomeeria 1 liuotetaan 3 mlraan etanolia ja pelkisteta&n yOn ajan se-koittaen huoneen lampdtilassa Raney-nikkelilia. Suodate-taan nikkelistå erilleen, huuhdellaan vesi/etanoli-seok-sella ja haihdutetaan tyhjdssa.
30 Raakasaanto: 130 mg.
Esimerkki 13 cis, ekso-perhydroindoli-2-L-karboksyylihappo-hydro- kloridi
Esimerkin 12 raakatuotetta keitetaan tunnin ajan 35 palautusjaahdyttaen 4 ml:n kanssa 6 N suolahappoa. Sen li 90773 17 jålkeen kun on haihdutettu vakuumissa, jåå jåljelle hydro-kloridi 61jyn muodossa.
Esimerkki 14 cis, ekso-perhydroindoli-2-L-karboksyylihappoetyyli-5 esterlhydrokloridi
Esimerkin 13 hydrokloridiliuokseen 3 ml:ssa abso-luuttista etanolia johdetaan huoneen låmpdtilassa 5 mi-nuutin ajan ja 0 °C:ssa 10 minuutin ajan kloorivetyå. Sen jålkeen kun etanoli on haihdutettu, jåljelle jåå jåånnOk-10 senå etyyliesterin hydrokloridi (100 mg).
Esimerkki 15 cis,ekso-N-(p-bromibentsoyyli)-perhydroindoli-2-L-karboksyylihappoetyyliesteri
Esimerkin 14 esteri-hydrokloridi liuotetaan seok-15 seen, joka koostuu 3 ml:sta THF:a ja 1 ml:sta CH2Cl2:a ja 0 °C:ssa lisåtåån 0,07 ml (0,5 mmol) trietyyliamiinia. Sit-ten lisåtåån peråkkåin 0 °C:ssa 151 mg (0,75 mmol) p-bromi-bentsoehappoa, 115 mg (0,75 mmol) hydroksibentsotriatsolia ja 155 mg (0,75 mmol) disykloheksyylikarbodi-imidiå ja 20 seosta sekoitetaan voimakkaasti 24 tunnin ajan huoneen låmpOtilassa. Urea suodatetaan disykloheksyylistå eril-leen, huuhdellaan THF:11a ja liuotin haihdutetaan.
Jåånnds liuotetaan 5 mlraan etyyliasetaattia, or-gaaninen faasi peståån peråkkåin 0,1 N vesipitoisella 25 NaHC03-liuoksella, vedellå, 0,5 N suolahapolla, sekå vielå kerran vedellå ja kyllåstetyllå vesipitoisella NaCl-liuok-sella. Kuivataan sitten Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjOsså. Nåin saatu johdannainen puhdistetaan kåyttåen preparatiivista ohutkerroskromatografiaa (Si02; 30 eluointiaine: dietyylieetteri/heksaani, 1:1).
Saanto: 62 mg (41 % teoreettisesta mååråstå) våritOntå 01-H.L.
jya; [a]D = -39,1° (C= 0,6; etanoli) IR: v« 1745; 1635; 1595; 1490 cm'1.
35 1H-NMR (200 MHz): 6[ppm] - 1,3 (3H, m, CH3); 0,83-1,95 18 (8H, m, -(CH2)4-); 2,17 (1H, m, HE); 2,37 (1H, dt, Jdc=Ji>a=8Hz, Jde=16Hz, Hd) 2,71 (1H, m, Hc); 3,6 (1H, m, HB); 4,27 (2H, m, -COOCH2-CH3); 4,67 (1H, m, HA); 7,37 (2H, d, J=9Hz); 7,6 (2H, d, J=9Hz).
5 [H-atomien numerointi on vastaava kuin diastereomeerien 1 ja 2 kohdalla].
Massaspektrl: m/z = 320 (M+), 307 (M*-C00Et), 196 (M*-C0Ar). Esimerkki 16 cls-endo-N-(p-bromibentsoyyli)-perhydroindoli-2-L-10 kaΓboksyyllhappoetyyl·iesteri LShtien 120 mg:sta (0,32 nunol) esimerkin 6 diaste-reomeeria 2 vastaavastl kuten esimerkeisså 12-15 saadaan 55 mg (45 % teoreettisesta maårSsta) otsikonyhdistetta bljyn muodossa.
15 H.L.
[a]D *= -54,4° (c=l,l; etanoli).
IRs v = 1745; 1635; 1595; 1495 cm'1.
1H-NMR (200 MHz): 6[ppm] = 1,32 (3H, t, J*7Hz, -CH3); 0,83-1,8 (8H, m, -(CH2)4-); 1,88 (1H, dd, JED=13Hz, 20 Jec=6,5Hz, He) ; 2,37 (1H, dt, JDE=JDC=13Hz; JDA=9Hz, HD); 2,6 (1H, m, Hc); 3,87 (1H, ddd (Jbh=16Hz, Jbh=10,5Hz,
Jbc=5Hz )Hb ); 4,2 (2H, q, J=7Hz, -0-CH2-CH3) ; 4,68 (1H, d, J=9Hz, HA); 7,38 (2H, d, J=9Hz); 7,55 (2H, d, J=9Hz).
25 [H-atomien numerointi on vastaava kuin diastereomeerien 1 ja 2 kohdalla]
Massaspektri: m/z = 380 (M*), 307 (M*-C00Et), 196 (M*-C0Ar).
Esimerkki 17 30 cis, ekso-N-bentsoyyli-perhydroindoli-2-L-karboksyy- lihappo-tert.-butyyliesteri
Otsikon yhdiste saadaan lahtien esimerkin 7 diaste-reomeerista 1' ja kasittelemaiia Raney-nikkelilia etano-lissa. Puhdistus tapahtuu preparatiivista ohutkerroskroma-35 tografiaa kayttaen (Si02); eluointiaineena on dietyylieet-teri/heksaani 1:1.
|j 90773 19
Sp.: 114 - 115 °C (etanolista ).
H.L.
[a]D -44,2° (c=0,9; metanoli) IR: v- 1740; 1640; 1600; 1420 cm*1 5 XH-NMR (200 MHz): 6[ppm] = 1,58 (9H, m, OtBu); 0,96-1,96 (8H, m, - (CH2- )4); 2,18 (2H, m, HD, HE); 2,43 (IH, m, Hc); 3,73 (IH, m, H8); 4,7 (IH, m, HA); 7,7 (5H, m. Ar).
[H-atomien numerointi on vastaava kuin diastereomeerien 1' ja 2' kohdalla].
10 Massaspektri: m/z = 329 (M+), 229 (M*-C00tBu), 224 (M*-CO-Ph).
Esimerkki 18 cis, endo-N-bentsoyyli-perhydroindoli-2-L-karboksyy-lihappo-tert.-butyyliesteri 15 Otsikon yhdiste saadaan IShtien esimerkin 7 diaste- reomerista 2' ja kasittelemaiia Raney-nikkelilia etanolis-sa. Puhdistus tapahtuu preparatiivisen ohutkerroskromato-grafian avulla (Si02; eluointiaineena toimii dietyylieette-ri/heksaani 1:1).
20 Sp.: 111 - 112 °C (etanolista); H.L.
[a]0 = -96,6° (c=l,05; metanoli) IR: v = 1740; 1640; 1600; 1420 cm'1.
XH-NMR (400 MHz): 6[ppm] = 1,5 (9H, s, OtBu); 0,82-1,7 25 (8H, m, -(CHj),; 1,84 (IH, dd, J^'O, JBD-13Hz, JEC-6,5Hz, HE); 2,31 (IH, dt, Jda«10Hz, J^J^-lSHz, H0); 2,67 (IH, m,
Hc); 3,86 (IH, m, HB); 4,56 (IH, d, J=10Hz, HA); 7,42 (5H, m, Ar).
[H-atomien numerointi on vastaava kuin diastereomeerien 1' 30 ja 2' kohdalla]
Alkuaineanalyysi (C20H27NO3): laskettu: % C 72,91 H 8,26 O 14,57 saatu: % C 72,83 H 8,38 O 14,81

Claims (8)

  1. 20
  2. 1. Yhdiste, jolla on kaava I 5 * / T Vco/ (I) Cr jossa n on 1, 2 tai 3; 15. on C^-alkanoyyli, bentsoyyli tai bromilla substituoitu bentsoyyli; ja R1 on C1.6-alkyyli, bentsyyli tai jokin muu karboksyylisuo-j aryhmå.
  3. 2. Patenttivaatimuksessa 1 mååritellyn kaavan 1 mu-20 kainen yhdiste, tunnettu siitå, ettå sillanpåå- hiiliatomeissa 3a ja (5+n)a olevilla vetyatomeilla on cis-konfiguraatio.
  4. 3. Patenttivaatimuksessa 1 tai 2 mååritellyn kaavan I mukainen yhdiste, tunnettu siitå, ettå 2-asemas- 25 sa olevalla hiiliatomilla on S-konfiguraatio.
  5. 4. MenetelmS patenttivaatimuksessa 1 mååritellyn kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitå, ettå yhdiste, jolla on kaava II 30 R [CH2]n
  6. 35 S (II) II 90773 21 jossa n, R ja R1 merkitsevSt samaa kuin patenttivaatimuk-sessa 1, dekarboksyloidaan radikaalisesti.
  7. 5. Yhdessa tai useammassa patenttivaatimuksista 1 -3 mSSritellyn kaavan I mukaisen yhdisteen kayttd menetel-5 massa kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi R3
  8. 10 Ok/ <IV> jossa R3 on vety tai merkitsee samaa kuin R patenttivaati-muksessa 1 ja R4 on vety tai merkitsee samaa kuin R1 pa-15 tenttivaatimuksessa 1, tunnettu siita, etta kaavan I mukaista yhdistetta kasiteliaan Raney-nikkelilia sopivassa liuottimessa, jolloin lopuksi mahdollisesti yksi tai kaksi ryhmista R3 ja/tai R4, jotka eivat merkitse ve-tya, korvataan happojen ja/tai emasten avulla ja/tai hyd-20 rogenolyyttisesti vedylia, ja jolloin mahdollisesti kaavan IV mukainen yhdiste muutetaan esterOimaiia tai uudelleen-esterOimaiia kaavan IV mukaisesti esteriksi, jossa R4 merkitsee samaa kuin R patenttivaatimuksessa 1. 22
FI875319A 1986-12-04 1987-12-02 Bisyklisten aminokarboksyylihappojen johdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden valmistuksessa käytettävät välituotteet, sekä niiden käyttö FI90773C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863641451 DE3641451A1 (de) 1986-12-04 1986-12-04 Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE3641451 1986-12-04

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI875319A0 FI875319A0 (fi) 1987-12-02
FI875319A FI875319A (fi) 1988-06-05
FI90773B FI90773B (fi) 1993-12-15
FI90773C true FI90773C (fi) 1994-03-25

Family

ID=6315467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI875319A FI90773C (fi) 1986-12-04 1987-12-02 Bisyklisten aminokarboksyylihappojen johdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden valmistuksessa käytettävät välituotteet, sekä niiden käyttö

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4868307A (fi)
EP (1) EP0270982B1 (fi)
JP (2) JP2550369B2 (fi)
KR (1) KR960000851B1 (fi)
AR (1) AR243882A1 (fi)
AT (1) ATE104295T1 (fi)
AU (1) AU641498B2 (fi)
CA (1) CA1317960C (fi)
DE (2) DE3641451A1 (fi)
DK (1) DK173877B1 (fi)
EG (1) EG18416A (fi)
ES (1) ES2053511T3 (fi)
FI (1) FI90773C (fi)
IE (1) IE63322B1 (fi)
IL (1) IL84678A (fi)
MA (1) MA21122A1 (fi)
MX (1) MX172782B (fi)
NO (1) NO170933C (fi)
NZ (1) NZ222771A (fi)
PH (1) PH26415A (fi)
PT (1) PT86281B (fi)
TN (1) TNSN87135A1 (fi)
ZA (1) ZA879079B (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3731085A1 (de) * 1987-09-16 1989-04-06 Hoechst Ag Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP0331609A3 (de) * 1988-01-27 1992-07-01 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
JP2005519098A (ja) * 2002-03-01 2005-06-30 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 変形性関節症の治療方法
EP1615885A1 (en) * 2003-04-15 2006-01-18 Warner-Lambert Company LLC B -fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
BRPI0409428A (pt) * 2003-04-15 2006-04-18 Warner Lambert Co derivados de prolina bicìclicos [c]-fundidos e a sua utilização para tratar estados artrìticos
DE602004005947T2 (de) * 2003-10-30 2008-01-17 Sumitomo Chemical Co., Ltd. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Octahydro-1H-Indol-2-Carbonsäure

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
LU88621I2 (fr) * 1980-10-23 1995-09-01 Schering Corp Sandopril
FR2510112A1 (fr) * 1981-07-24 1983-01-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 2-oxo-pyrid-3-yl ou piperidin-3-yl indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
NZ202903A (en) * 1981-12-29 1988-01-08 Hoechst Ag 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DK635887A (da) 1988-06-05
KR960000851B1 (ko) 1996-01-13
FI875319A0 (fi) 1987-12-02
JPH08283240A (ja) 1996-10-29
ES2053511T3 (es) 1994-08-01
EP0270982A3 (en) 1989-08-09
NO875051L (no) 1988-06-06
PH26415A (en) 1992-07-15
AU609754B2 (en) 1991-05-09
KR880007518A (ko) 1988-08-27
ATE104295T1 (de) 1994-04-15
MX9606A (es) 1993-07-01
AU7621091A (en) 1991-08-01
JP2550369B2 (ja) 1996-11-06
JP2675992B2 (ja) 1997-11-12
AU641498B2 (en) 1993-09-23
IL84678A0 (en) 1988-05-31
JPS63145278A (ja) 1988-06-17
EP0270982B1 (de) 1994-04-13
TNSN87135A1 (fr) 1990-01-01
NZ222771A (en) 1991-01-29
DK173877B1 (da) 2002-01-21
AR243882A1 (es) 1993-09-30
MA21122A1 (fr) 1988-07-01
EG18416A (en) 1992-12-30
PT86281A (de) 1988-01-01
NO170933B (no) 1992-09-21
CA1317960C (en) 1993-05-18
IE63322B1 (en) 1995-04-05
EP0270982A2 (de) 1988-06-15
PT86281B (pt) 1990-11-07
US4868307A (en) 1989-09-19
AU8209487A (en) 1988-06-09
FI90773B (fi) 1993-12-15
IE873288L (en) 1988-06-04
DK635887D0 (da) 1987-12-03
NO875051D0 (no) 1987-12-03
ZA879079B (en) 1988-06-01
DE3789609D1 (de) 1994-05-19
DE3641451A1 (de) 1988-06-16
MX172782B (es) 1994-01-13
IL84678A (en) 1993-03-15
FI875319A (fi) 1988-06-05
NO170933C (no) 1992-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90773C (fi) Bisyklisten aminokarboksyylihappojen johdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden valmistuksessa käytettävät välituotteet, sekä niiden käyttö
CA1205476A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2- carboxylic acids
EP0035336B1 (en) Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds
CA1244041A (en) Process for the preparation of cis, endo- octahydrocyclopenta¬b|pyrrole-2-carboxylate
EP0618223A2 (en) Peptides inhibiting interleukin 1-bêta release useful as antiinflammatory agents
HUT65590A (en) Novel derivatives of thiopyranopyrrole and preparation thereof
EP0045161B1 (en) Amides of 4-oxo-5-amidohexanoic acid derivatives
ITMI951688A1 (it) Derivati di lattami biciclici come inibitori della trombina
KR19980703892A (ko) 2,2&#39;-비피롤릴-피로메텐(프로디지오신스) 유도체의 제조방법
IE883731L (en) Non-peptidic renin inhibitors
JPH05320119A (ja) トリフルオロメタンスルホニルオキシカルボン酸誘導体およびその製法
FI88153C (fi) Foerfarande foer racematisk avskiljning av optiskt aktiva bicykliska imino- -karboxylsyraestrar och saolunda erhaollna foereningar och deras anvaendning till syntes av karboxialkyldipeptider
KR100481570B1 (ko) 2-이미다졸린-5-온 제조용 중간체
KR100373375B1 (ko) 인터루킨-1b-컨버팅효소및아포파인/cpp-32에대한저해제
CA1283921C (en) Optically active pyrrolidinedione and pyrrolidinone derivatives
HU212268B (en) Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent
JP2000516586A (ja) ３―ピロリン―２―カルボン酸誘導体の製法
BG64050B1 (bg) Метод за получаване на аминопроизводни на алкилоксифуранон, съединения, получени по този метод, и тяхното използване
SU1468411A3 (ru) Способ получени производных аминокислоты
US20030087831A1 (en) 1,3,4-Oxadiazolin-2-one derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient
JPH11349567A (ja) ３―アミノ―２―オキソ―ピロリジンの製造方法、新規中間体およびその使用
FR2883874A1 (fr) PROCEDE DE SYNTHESE DE L&#39;ACIDE (2S,3aS, 7aS)-PERHYDROINDOLE- 2 CARBOXYLIQUE ET DE SES ESTHERS
CA1247086A (en) Renally active tetrapeptides
JP3011784B2 (ja) 新規なピリジンスルホン酸エステル
KR20090007610A (ko) Ａｃｅ-억제제의 합성에서의 약학적 중간체 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH

Free format text: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH

MA Patent expired