FI90773B - Bisyklisten aminokarboksyylihappojen johdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden valmistuksessa käytettävät välituotteet, sekä niiden käyttö - Google Patents
Bisyklisten aminokarboksyylihappojen johdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden valmistuksessa käytettävät välituotteet, sekä niiden käyttö Download PDFInfo
- Publication number
- FI90773B FI90773B FI875319A FI875319A FI90773B FI 90773 B FI90773 B FI 90773B FI 875319 A FI875319 A FI 875319A FI 875319 A FI875319 A FI 875319A FI 90773 B FI90773 B FI 90773B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- hydrogen
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
90773
Bisyklisten aminokarboksyylihappojen johdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden valmistuksessa käytettävät välituotteet, sekä niiden käyttö 5 Oktahydroindoli-2-karboksyylihapon, oktahydrosyk- lopenta[b]pyrroli-2-karboksyylihapon tai dekahydrosyklo-hepta[b]pyrroli-2-karboksyylihapon asyylijohdannaiset tunnetaan esimerkiksi seuraavista EP-patenttihakemuksista: 79 022, 50 800, 84 164, 111 873 ja 37 231 sekä US-paten-10 teista 4 350 704 ja 4 587 258. Monilla näistä yhdisteistä on huomattavaa biologista aktiviteettia. Ne esimerkiksi estävät hyvin tehokkaasti angiotensiiniä muuttavia entsyymejä tai niillä on nootrooppinen vaikutus.
Kaavan IV mukaset yhdisteet, 15 R3 V-C02R4 (IV) 20 joissa R3 on vety tai asyyliryhmä ja R4 on vety, esteri-ryhmä tai jokin muu karboksyylisuojaryhmä, ovat avainasemassa mainittujen asyylijohdannaisten synteesissä.
25 Usein on edullista, että hiiliatomilla C-2 on näi den vaikuttavien aineiden bisyklisen rengassysteemin 2-asemassa määrätty absoluuttinen konfiguraatio, edullisesti S-konfiguraatio. Tämän johdosta niiden synteesissä lähdetään edullisesti kaavan IV mukaisista välituotteista, 30 joilla jo on tämä haluttu konfiguraatio C-2:ssa.
Tunnetuissa kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmis-tusmentelmissä ei voitu luopua rasemaatin lohkaisusta, jos haluttiin saada yhdisteitä, joilla on määrätty konfiguraatio C-2:ssa.
35 Nyt on havaittu että vastaavasti substituoitujen ja konfiguroitujen asparagiinihappojen tiohydroksaamihappo- 2 johdannaiset, erityisesti N-hydroksi-2-tiopyridonijohdan-naiset voidaan muuttaa syklisoimalla ja lopuksi lohkaisemalla 2-tiokso-2H-[l]pyridyyliryhmä optisesti yhtenäisiksi kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi, joilla on haluttu konfi-5 guraatio C-2:ssa, ilman että rasemaatin lohkaisu olisi välttämätöntä missään vaiheessa tätä uutta menetelmää. Kaavan I mukaiset yhdisteet
R
^H27n\-"N\ 10 y^L^y~c°2Rl (I)
O
15 ovat tämän menetelmän tärkeitä välituotteita.
Keksintö koskee kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n on 1, 2 tai 3, 20 R on C^-alkanoyyli, bentsoyyli tai bromilla substituoitu bentsoyyli; ja R1 on (Ci.6)-alkyyli, bentsyyli tai jokin muu karboksyyli-suojaryhmä, jolloin sillanpää-hiiliatomeissa 3a ja (5+n)a olevilla vetyatomeilla on edullisesti cis-konfiguraatio. 25 Bisyklisen rengassysteemin 2-asemassa olevalla hii liatomilla voi olla sekä R- että myös S-konfiguraatio; edullisena pidetään S-konfiguraatiota.
R on edullisesti (Cw)-alkanoyyli, kuten asetyyli tai propionyyli, tai bentsoyyli tai bromilla substituoitu 30 bentsoyyli.
R1 on edullisesti (C^,, )-alkyyli, kuten esim. metyyli, etyyli tai tert.-butyyli, tai bentsyyli.
Edelleen R1 voi olla, jos tämä ei sisälly edellä oleviin määritelmiin, peptidikemiassa tavanomainen kar-35 boksyylisuojaryhmä (vrt. esim. Hubbuch'in edellä mainittu artikkeli). Karboksyylisuojaryhmiä ovat esimerkiksi jo
II
90773 3 mainitut alkyyliryhmät tai bentsyyli. Edelleen soveltuvat tarkoitukseen modifioidut bentsyyliryhmät, kuten p-nitro-bentsyyli, p-metoksibentsyyli, p-bromibentsyyli, p-kloori-bentsyyli ja ryhmät, kuten 4-pikolyyli tai bentsoyylime-5 tyyli. Alkyylillä tarkoitetaan edellä olevassa ja seuraa-vassa suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliä. Vastaava koskee siitä johdettuja ryhmiä, kuten esim. alkanoyyliä ja aralkyyliä.
Alempi alkyyli sisältää edullisesti korkeintaan 6 10 C-atomia. (C8.10)-aryyli on esimerkiksi fenyyli tai naftyyli, edullisesti fenyyli. Vastaava koskee siitä johdettuja ryhmiä, kuten esim. aroyylia ja aralkyyliä.
Keksintö koskee edelleen menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolle menetelmälle on 15 tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava II
R
N>*.co2R1
^C-0-ΐΛΛ (ID
20 O }-'
S
jossa n, R ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, dekarbok-syloidaan radikaalisesti.
25 Radikaalinen dekarboksylointi voidaan suorittaa esimerkiksi lämmittämällä 40 - 190 °C:ssa, edullisesti 80 -130 °C:ssa sopivassa liuottimessa tai myös ilman liuotinta, mahdollisesti radikaali-initiaattorin läsnäollessa. Liuottimina tulevat tällöin kyseeseen erityisesti aproot-30 tiset liuottimet, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyloli. Sopivia initiaattoreita ovat esimerkiksi orgaaniset perok-sidit, kuten tert.-butyyliperoksidi, ja substituoidut at-soasetonitriilit.
Edelleen voidaan radikaalinen dekarboksylointi suo-35 rittaa fotolyyttisesti tai radiolyyttisesti jossakin sopivassa dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa -20 °C:n ja 4 reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, edullisesti 10 - 50 °C:ssa. Fotolyyttistä dekarboksylointia pidetään edullisena. Sopivia dipolaarisia aproottisia liuottimia ovat esimerkiksi eetterit, kuten dietyylieette-5 ri, tetrahydrofuraani ja dioksaani.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistetaan lähtien sykloalkenyylibromideista, joilla on kaava V
10 W «V»
jossa n on 1, 2 tai 3. Nämä saatetaan reagoimaan aspara-15 giinihappojohdannaisten kanssa, joilla on kaava VI
C0o-Bzl I 2 fH2 (VI) H^-CH-CX^R1 20 jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, ja on edullisesti (C^gJ-alkyyli, kuten tert.-butyyli ja on edullisesti L-konfiguraatiossa, emäksen, kuten K2C03:n läsnäollessa dipo-laarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten asetonitrii-25 Iissä 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, edullisesti huoneen lämpötilassa kaavan VII mukaisiksi yhdisteiksi, joissa n ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, 30 C02Bzl 7 ί"2 ! (VII) xn-ch-co2rj· 35 90773 5 Nämä asyloidaan kaavan VIII mukaisiksi yhdisteiksi, 5 C°2Bzl
^ N-CH-C02R
jolloin n, R ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä. Asylointi 10 suoritetaan tarkoituksenmukaisesti edullisesti emäksen läsnäollessa dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten asetonissa -20 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, edullisesti huoneen lämpötilassa. Asylointiaineina tulevat kyseeseen esimerkiksi kaavan 15 R-Cl mukaiset kloridit tai kaavan R20 mukaiset anhydridit. Sopivia emäksiä ovat tert.-amiinit, kuten trietyyliamiini, ja epäorgaaniset emäkset, kuten K2C03.
Saippuoimalla diesteri VII alkalilla, edullisesti NaOH:lla DMFrssa huoneen lämpötilassa saadaan yhdiste,
20 jolla on kaava IX
R
CT X
25 --- C°2H
jossa n, R ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä.
Tämä aktivoidaan -30 - 0 °C:ssa dipolaarisessa ap-30 roottisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa li säämällä kloorimuurahaishappo-alempialkyyliesteriä, edullisesti kloorimuurahaishappoisobutyyliesteriä ja emästä, kuten N-metyylimorfoliinia, jolloin muodostuu intermediää-risiä yhdisteitä, joilla on kaava X 35 6
R
^H2^n -y'N^^C02R1 CO-O-CO-alempialkyyli 5 jossa n, R ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä.
Säilyttäen tämä lämpötila lisätään alkalisuolaa, 10 edullisesti tiohydroksaamihappojen ja edullisemmin N-hyd-roksi-2H-pyridiini-2-tionin natriumsuolaa, jolloin muodostuu kaavan II mukainen yhdiste.
N-hydroksi-2H-pyridiini-2-tionin 15 O.
I s
OH
ohella ovat sopivia myös esimerkiksi seuraavat tiohydrok-20 saamihapot:
__ S CH3\ /OH
0~“tch3
25 OH S
0 . Oör
OH
Keksintö koskee myös yhdisteitä, joilla on kaava
35 III
II
90773 7
R
^H2?n'^NN^C02R1 CJ Xc-o-R2
II
0 5 jossa n, R ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä ja R2 on erityisesti 2-tiokso-2H-[l]-pyridyyli tai (C^.^-alkoksikar-bonyyli, ja jotka yhdisteet ovat edellä mainitussa mene-10 telmässä käytettäviä välituotteita.
Edelleen keksintö koskee kaavan 1 mukaisten yhdisteiden käyttöä kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistusmenetelmässä, jolloin R3 on vety tai merkitsee samaa kuin R, ja R4 on vety tai merkitsee samaa kuin R1, jolle menetelmälle 15 on tunnusomaista, että kaavan I mukaista yhdistettä käsitellään Raney-nikkelillä sopivassa liuottimessa, edullisesti alemmassa alkoholissa, vedessä tai dioksaanissa, jolloin lopuksi mahdollisesti yski tai kaksi ryhmistä R3 ja/tai R4, jotka eivät merkitse vetyä, korvataan happojen 20 ja/tai emästen avulla ja/tai hydrogenolyyttisesti vedyllä, ja jolloin mahdollisesti kaavan IV mukainen yhdiste muutetaan esteröimällä tai uudelleenesteröimällä kaavan IV mukaiseksi esteriksi, jolloin R4 merkitsee samaa kuin R. Bro-misubstituentit (R on aroyyli) korvataan tällöin vedyllä.
25 Alemmalla alkoholilla tarkoitetaan alifaattisia alkoholeja, joissa on 1 - 4 C-atomia; edullisena pidetään etanolia. Reaktio suoritetaan edullisesti -20 °C:n ja reaktio-seoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, erityisesti 10 - 40 °C:ssa. Raney-nikkelin ohella voidaan käyttää 30 myös muita rikinpoistoaineita, kuten esim. nikkeliboridia.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä, rajoittamatta sitä kuitenkaan niihin.
8
Esimerkki 1 N-(2-sykloheksen-l-yyli)-L-asparagiinihappo-(B-bentsyyliesteri)-g-tert.-butyyliesteri 250 ml:n kolviin, jossa on 4,324 g (15,5 mmol) L-5 asparagiinihappo-(B-bentsyyliesteri)-a-tert.-butyylieste- riä ja 6,417 g (46,5 mmol) kaliumkarbonaattia 65 ml:ssa vedetöntä asetonitriiliä lisätään liuos, jossa on 3,22 g (20 mmol) 3-bromisyklohekseeniä 20 ml:ssa asetonitriiliä. Seosta sekoitetaan voimakkaasti huoneen lämpötilassa 48 10 tunnin ajan. K2C03 suodatetaan erilleen ja huuhdellaan riittävällä määrällä asetonitriiliä. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja amiini puhdistetaan silikageelil-lä (eluointiaine: dietyylieetteri/heksaani, 1:1).
Saanto: 5,02 g (89 % teoreettisesta määrästä) heikosti 15 kellertävää öljyä.
H.L.
[a]D = + 5,1° (c=l, metanoli) IR: v = 3320; 1735; 1500; 1455 cm*1 1H-NMR: 6[ppm] = 1,49 (9H, S, OtBu); 1,24 - 2,12 (7H, m, 20 "(CHjis- + NH) 3,12 (1H, m, -CH-NH-); 2,63 (2H, d, J=6Hz, -CHj-COObzl); 3,62 (1H, t, J=6Hz, -CH, t); 5,09 (2H, s, -CH2-Ph); 5,6 (2H, m, -CH=CH-); 7,28 (5H, s, Ph). Alkuaineanalyysi (C21H29N04:359): laskettu: % C 70,17 H 8,13 0 17,80 25 saatu: % C 69,99 H 7,99 O 17,86
Massaspektri: m/z = 360 (M*+l) 259 (Nf-COOtBu).
(R.T. eli H.L. optisen kiertoarvon kohdalla tarkoittaa "huoneen lämpötilaa").
Esimerkki 2 30 N-asetyyli-N-(2-sykloheksen-l-yyli)-L-asparagiini- happo-(β-bentsyyliesteri)-g-tert.-butyyliesteri 1,1 g (3,06 mmol) esimerkin 1 amiinia liuotetaan 12 ml:aan asetonia ja lisätään 1,1 g (3,06 mmol) kaliumkarbonaattia. Sitten lisätään 0,43 ml asetyylikloridia (2 ekvi-35 valenttia) 3 ml:aan eetteriä liuotettuna ja seosta sekoitetaan voimakkaasti 2 päivän ajan huoneen lämpötilassa.
90773 9
Karbonaatti suodatetaan erilleen, huuhdellaan riittävällä määrällä asetonia ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Polaarinen amidi puhdistetaan silikageelipylvääl-lä. (Eluointiaine: dietyylieetteri/heksaani, ensin 1:1 ja 5 sitten 2:1).
Saanto: 1,19 (97 % teoreettisesta määrästä) väritöntä öl jyä; H.L.
[a]D = -44,4° (c=1, metanoli) 10 IR: v - 1740; 1730; 1675; 1650; 1500 cm*1 XH-NMR: 6[ppm) = 1,41 (9H, s, OtBu); 1,85 (6H, m); 2,06 (3H, s, COCH3); 3,62 (2H, m, -CH2-COObzl); 4,19 (1H, dd, Jj= 9Hz, J2=3Hz, CHj), 4,35 (1H, m, -CH-N); 5,1 (2H, s, -CH2-Ph); 5,82 (2H, m, -CH=CH-); 7,3 (5H, s, -Ph).
15 Alkuaineanalyysi (C23H3105N :401): laskettu: % C 68,80 H 7,78 O 19,93 saatu: % C 68,71 H 7,85 O 19,95
Massaspektri: m/z 401 (M*); 358 (M*-COCH3)
Esimerkki 3 20 N-asetyyli-N-(2-sykloheksen-l-yyli)-L-asparafiini- happo-a-tert.-butyyliesteri
1,3 g (3,24 mmol) esimerkin 2 amidia liuotetaan 5 ml:aan DMF:a ja saippuoidaan 2 ml:lla (1,2 ekviv.) 2 N
natronlipeää 2 1/2 päivän ajan huoneen lämpötilassa.
25 Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 2 ml:aan vettä. Tällöin pitää varmistua siitä, että pH-arvo on emäksinen.
Tämä vesipitoinen faasi pestään eetterillä bentsyylialko-holin poistamiseksi ja saatetaan sitten kiinteällä sitruunahapolla happameksi pH-arvoon 4. Tämän jälkeen uutetaan 30 etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä, vesipitoisella NaCl-liuoksella, kuivataan Na2S04:llä, suodatetaan ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Näin saatu happo puhdistetaan silikageelipylväällä (40 g Si02:a, 60 -200 pm; eluointiaineena CH2Cl2/metanoli, 98:2) 35 Saanto: 910 mg (90 % teoreettisesta määrästä) vaahtoa.
10 H.L.
[a]D * -108,9° (c=l,94; metanoli) IR: v = 3350; 1740; 1700 cm'1 1H-NMR: δ[ppm] - 1,42 (9H, s, OtBu); 1,92 (6H, m); 5 2,12 (3H, s, -COCH,); 3,56 (2H, m, -CH2-); 4,16 (1H, dd, J2= 9Hz, J2= 3Hz, -CH,); 4,35 (1H, m, -CH-N-); 5,51-5,86 (2H, m, -CH=CH-)
Massaspektri: m/z = 311 (NT); 212 (M*-COOtBu); 268 (M*-43) Esimerkki 4 10 N-(p-bromibentsoyyli )-N-( 2-sykloheksen-l-yyli )-L- asparagiinihappo-(S-bentsyyliesteri ) -g-tert. -butyyliesteri Suspensioon, jossa on 3,86 g (28 mmol) kaliumkarbonaattia 32 ml:ssa asetonia, lisätään 2,5 g (6,9 mmol) L-asparagiinihappo-(β-bentsyyliesteri)-α-tert.-butyylieste-15 riä ja sitten lisätään liuos, jossa on 2,26 g (10,3 mmol) p-bromibentsoehappokloridia 10 ml:ssa eetteriä. Seosta sekoitetaan voimakkaasti 2 päivän ajan huoneen lämpötilassa, karbonaatti suodatetaan erilleen, huuhdellaan riittävällä määrällä asetonia ja liuotin haihdutetaan alennetus-20 sa paineessa. Jäljelle jäävä öljy puhdistetaan silikagee- lipylväällä (eluointiaineena dietyylieetteri/heksaani, 1:3).
Saanto: 3,046 g (81 % teoreettisesta määrästä).
Sp. 100 - 101 °C (dietyylieetteri/heksaanista); 25 H.L.
[a]D * -49,8° (c= 1,8; metanoli) IR (Nujoli] : v = 1730; 1635; 1590; 1420 cm*1 1H-NMR (200 MHz): 6[ppm] = 1,45 (9H, s, OtBu); 1,32-2,15 (6H, m, -CH2-); 2,47 (1H, dt, J^Hz; J2=12Hz; -CH2-) ; 30 0 -C-R 3,73 (1H, m, 1H von, CH2); 4,23 (2H, m, -CH-N-CH); 5,13 (2H, m, -CH2-Ph); 5,7 (2H, m, -CH=CH-); 7,28 (9H, m, Ar).
Alkuaineanalyysi (C28H32N05Br: 542): 35 laskettu: % C 61,99 H 5,94 N 2,59 0 14,74 saatu: % C 61,87 H 5,78 N 2,46 0 14,47 90773 11
Esimerkki 5 N-(p-bromibentsoyyli )-N- ( 2-sykloheksen-l-yyli )-L-asparagiinihappo-a-tert.-butyyliesteri 1 g (1,8 mmol) esimerkin 4 amidia saippuoidaan li-5 säämällä 2 ml (1,1 ekviv.) 1 N natronlipeää. Seosta sekoitetaan 1 päivän ajan huoneen lämpötilassa ja sitten diok-saani haihdutetaan. Vesipitoinen faasi pestään eetterillä, sen pH saatetaan kiinteällä sitruunahapolla arvoon 4 ja uutetaan sitten etyyliasetaatilla.
10 Näin saatu happo puhdistetaan silikageelipylväällä (30 g Si02:ta 70 - 200 pm; eluointiaineena CH2Cl2/metanoli 98:2).
Saanto: 685 mg (84 % teoreettisesta määrästä) vaahtoa.
IR: v = 3450; 1730; 1680; 1585 cm’1 15 ^-NMR: 6[ppm] = 1,47 (9H, s, OtBu); 1,3-2,62 (6H, m); 3,65 (2H, m, -CH2-C00H); 4,22 (2H, m, -CH-N-CH-); 5,84 (2H, m, -CH=CH-); 7,16 (2H, d, J=8Hz); 7,47 (2H, d, J=8Hz, Ar); 8,1 (1H, s, -C00H).
Mikroanalyysi tapahtui disykloheksyyliamiinisuo-20 lalla, samoin määritettiin disykloheksyyliamiinisuolan sulamispiste ja kiertokyky.
Alkuaineanalyysi (C33H49N205Br: 633): laskettu: % C 62,55 H 7,79 N 4,42 0 12,62 saatu: % C 62,32 H 7,68 N 4,25 0 12,47 25 H.L.
[a]D * -9,1° (c=0,76; metanoli)
Sp.: 156 - 157 ÖC (etyyliasetaatti/petrolieetteristä). Esimerkki 6 l-asetyyli-4- (2 ' -pyridyyli )-merkapto-perhydro-indo-30 li-2-L-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteri
Liuokseen, jossa on 777 mg (2,5 mmol) esimerkin 3 happoa 13 ml:ssa THF:a lisätään sekoittaen ja argonatmos-fäärissä -15 °C:ssa 0,28 ml (2,5 mmol) N-metyylimorfoliinia ja 0,36 ml (2,5 mmol) kloorimuurahaishappoisobutyylieste-35 riä. 5 minuuttia kestäneen aktivoitumisajan jälkeen lisä tään 484 mg (1,3 ekviv.) N-hydroksi-2H-pyridiini-2-tionin 12 natriumsuolaa ja seosta sekoitetaan 1,5 tunnin ajan -15 °C:ssa argon-atmosfäärissä ja ilman valoa. Sitten laimennetaan 20 ml:11a THF:a ja annetaan seistä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. THF haihdutetaan alennetussa paineessa 5 ja jäännös puhdistetaan silikageelillä (eluointiaine: di-etyylieetteri/heksaani, suhteessa 2:1, 3:1 ja 4:1, ja heti sen jälkeen kun ensimmäinen diastereoisomeeri on erottunut, eluointiaineena käytetään dietyylieetteriä).
Tase 262 mg 10 Dieastereomeerin 1 ja 2 seosta 160 mg Diastereomeeriä 2 151 mg
Kokonaissaanto 574 mg (56 % teoreetti sesta määrästä) hB ac H. .
is h XJ>c
H H Hc r H
Py- S C E F - u ΰ o
y Py - S HE
20 Diastereomeeri 1 Diastereomeeri 2 (Py = 2-pyridyyli; Ac = asetyyli; tBu = tert.-butyyli).
160 mg edellä saatua diastereomeeriseosta erotettiin käyttäen preparatiivista ohutkerroskromatografiaa (Si02; eluointiaine: dietyylieetteri/heksaani 1:1), jolloin 25 saatiin edelleen 17 mg diastereomeeriä 1 ja 125 mg diastereomeeriä 2.
Diastereomeeri 1 H.L.
Heikosti keltainen öljy: [a]D = -67,9° (c=0,6; metano- 30 li).
IR: v - 1740; 1720; 1640; 1585; 1560 cm’1 ^-NMR (200 MHz): 6[ppm] = 1,53 (9H, s, OtBu); 2,18 (3H, s, -COCH3); 1,43-2,35 (7H, m, -CH2-); 2,5 (1H, m, HD tai HE, 2,72 (1H, m, Hc); 4,15 (1H, m, HB); 4,45 (1H, t, J=10Hz, 35 Hp); 4,58 (1H, m, HA); 7,23-7,93 (3H, m, -S-Py); 8,8 (1H, m, -S-Py) li 90773 13
Massaspektri: m/z = 376 (M+), 320 (NT-), 276 (M*-COOtBu) 265 (M*-S-Py)
Diastereomeeri 2:
Sp.: 163 - 165 °C (dietyylieetteri/heksaanista); 5 H.L.
[a]D = +19,3° (c=0,7; metanoli) ^-NMR (400 MHz): 6[ppm] = 1,5 (9H, s, OtBu); 2,12 (3H, s, -COCH3); 1,16-2,29 (7H, m); 2,39 (1H, m, HD tai HE); 2,63 (1H, m, Hc); 3,97 (1H, m, HB); 4,26 (1H, t, J=9Hz, HF); 4,36 10 (1H, m, Ha); 6,88-7,58 (3H, m, S-Py); 8,38 (1H, m).
IR: v- 1740; 1720; 1640; 1585; 1560 cm'1 Massaspektri: m/z = 376 (M*), 320 (M*-=<^ ), 276 (M*-COOtBu), 265 (M*-S-Py)
Esimerkki 7 15 1-(p-bromibentsoyyli)-4-[(21-pyridyyli)-merkapto]- perhydroindoli-2-L-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteri Lähtien 600 mg:sta (1,3 mmol) esimerkin 5 happoa valmistettiin otsikon yhdiste vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 6.
20 Pylväskromatografinen erotus (Si02; eluointiaine: dietyylieetteri/heksaani, ensin 1:2 ja sitten 1:1) johti diastereomeerien erottumiseen.
Tase: Diastereomeeriä 1' 205 mg
Diastereomeerin 1' ja 25 21 seosta 135 mg
Diastereomeeriä 2' 125 mg
Kokonaissaanto 465 mg (69 % teoreetti sesta määrästä).
30
Hr BrBz
Hb BrBz § c°2t bu c2ii3^'Aco21bu
Hp c Η° H ° HF - H if H
35 py- s HE Py- s C E D
Diastereomeeri 1' Diastereomeeri 2' 14 (Py = 2'-pyridyyli; BrBz * p-bromibentsoyyli; tBu = tert.-butyyli).
Diastereomeeri 1':
Sp.: 164 - 165 °C (etanolista); 5 [α]„ = -170,0“ (c=l,09; metanoli) IR; v = 1740; 1640; 1600; 1580; 1560; 1450 cm*1 ^-NMR (200 MHz); 6[ppm] = 1,48 (9H, m); 1,1-2,33 (7H, m, -CH2); 2,48 (2H, m, Hc + HD tai (HE)); 3,76 (1H, m, HB); 4,31 (1H, m, Hf)); 4,45 (1H, m, HA)); 6,86-7,68 (8H, Ar); 10 8,36 (1H, m).
Alkuaineanalyysi (C25H29N203Br: 517 ): laskettu: % C 58,01 H 5,64 N 5,44 0 9,27 saatu; % C 57,88 H 5,48 N 5,49 0 9,08
Diastereomeeri 2': • 15 H.L.
Vaahto: [a]D = +63,9° (c=0,8; metanoli) 1H-NMR (400 MHz): 6[ppm] * 1,44 (9H, s, -OtBu); 0,8-1,91 (6H, m, -(CH2 )3-); 2,09 (1H, dd, J^O, JED=13Hz, JEC=7Hz, HE); 2,36 (1H, dt, Jde=Jdc=13Hz, Jda=10Hz, Hd); 2,83 (1H, m, 20 Hc); 4,03 (1H, m, HB); 4,27 (1H, m, HF); 4,6 (1H, d,
Jda=10Hz, Ha ); 6,90-7,68 (7H, m); 8,32 (1H, m).
Massaspektri m/z: 515, 517, 518 (M*), 461 (M*-=d ) 317 (M+-C00tBu), 406 (M*-S-Py).
Esimerkki 8 25 cis, ekso-N-bent soyyli-perhydroindoli-2-L-karboksyy- lihappo-tert.-butyyliesteri 150 mg (0,29 mmol) esimerkin 7 diastereomeeriä 1' liuotetaan 2 ml:aan absoluuttista etanolia ja pelkistetään Raney-nikkelillä (Prolabo®, 50-%:ista vedessä) huo-30 neen lämpötilassa yön ajan. Lopuksi suodatetaan erilleen, katalysaattori huuhdellaan riittävällä määrällä etanoli/-vesi-seosta ja liuotin haihdutetaan rotaatiohaihduttimes-sa.
Saanto: 100 mg raakatuotetta.
Il 90773 15
Esimerkki 9 cis,ekso-N-bentsoyyli-perhydroindoli-2-L-karboksyy- lihappo
Esimerkin 8 raakatuotetta hydrolysoidaan 1 tunnin 5 ajan huoneen lämpötilassa seoksessa, joka koostuu 0,2 ml:sta trifluorietikkahappoa ja 0,2 ml:sta CH2Cl2:a. Lopuksi haihdutetaan ja öljymäinen jäännös (87 mg) pestään pentaanilla.
Esimerkki 10 10 cis, ekso-N-bentsoyyli-perhydrolndoli-2-L-karboksyy- lihappo-etyyliesterl
Esimerkin 9 happo liuotetaan 1,2 ml:aan DMF:a ja neutraloidaan 52 mg:11a (0,6 mmol) NaHC03:a. Sitten lisätään liuos, jossa on 0,1 ml (1,25 mmol) etyylibromidia 1,2 15 ml:ssa DMF:a ja sekoitetaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa. DMF haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 1,5 ml:aan 10-%:ista vesipitoista sitruunahap-poliuosta. Otsikon yhdiste uutetaan etyyliasetaatilla ja puhdistetaan sitten kromatografisesti (preparatiivinen DC; 20 Si02; eluointiaineena: dietyylieetteri/heksaani 1:1).
Saanto: 57 mg (65 % teoreettisesta määrästä) väritöntä öljyä; [a]D « -41,1° (c=0,48, metanoli).
IR: v - 1750; 1640; 1600; 1570 cm'1 25 ^-NMR (400 MHz): 6[ppm] = 1,30 (3H, m, -C0-CH,-CH,); 0,85-1,94 (8H, m, -(CH2)4); 2,07 (1H, dt, JED=JEC«13Hz, J^eHz,
He); 2,23 (1H, m, HD); 2,38 (1H, m, Hc); 3,57 (1H, m, HB); 4,24 (2H, m, -C0-CH,-CH,); 4,62 (1H, dd, JM=8Hz, JM=6Hz, HA); 7,31 (2,5H, Ar); 5,87 (2,5H, Ar).
30 [H-atomien numerointi on vastaava kuin diastereomeerien 1' ja 2' kohdalla].
Massaspektri: m/z = 301 (M4), 237 (M+-C00Et), 196 (M+-C0-Ph).
16
Esimerkki 11 cis, endo-N-bentsoyyli-perhydroindoli-2-L-karboksyy-lihappoetyyliesteri
Menetellään kuten edellä esimerkeissä 8-10 kuvat-5 tiin käyttäen 120 mg (0,23 mmol) esimerkin 7 diastereomee-riä 2'.
Saanto: 46 mg (66 % teoreettisesta määrästä) valkoisia kiteitä;
Sp. : 111 - 112 °C (dietyylieetteri/pentaanista).
10 H.L.
[a]D = -91,9° (c=0,47; metanoli) IR: v- 1750; 1640; 1600; 1570 cm'1.
1H-NMR (400 MHz): 6[ppm] * 1,3 (3H, t, J=7Hz, CH3-); 0,83- 1,78 (8H, m, -(CH2-)4); 1,87 (1H, dd, J^O, JEB=13Hz, 15 JEC=6,5Hz, He) ; 2,23 (1H, dt, JDA=10Hz, JDE=JDC=13Hz, HD); 2,67 (1H, m, Hc); 3,26 (1H, m, HB); 4,22 (2H, q, J=7Hz, -CH2-CH3); 4,69 (1H, d, JM=10Hz, HA); 7,37 (2,5H, m, Ar); 7,48 (2,5H, m, Ar).
[H-atomien numerointi on vastaava kuin diastereomeerien 1' 20 ja 2' kohdalla]
Massaspektri: m/z = 301 (M"), 237 (M*-C00Et), 196 (M*-C0Ph). Esimerkki 12 cis, ekso-N-asetyyli-perhydroindoli-2-L-karboksyy-lihappotert.-butyyliesteri 25 150 mg (0,4 mmol) esimerkin 6 diastereomeeriä 1 liuotetaan 3 ml:aan etanolia ja pelkistetään yön ajan sekoittaen huoneen lämpötilassa Raney-nikkelillä. Suodatetaan nikkelistä erilleen, huuhdellaan vesi/etanoli-seok-sella ja haihdutetaan tyhjössä.
30 Raakasaanto: 130 mg.
Esimerkki 13 cis, ekso-perhydroindoli-2-L-karboksyylihappo-hydro- kloridi
Esimerkin 12 raakatuotetta keitetään tunnin ajan 35 palautusjäähdyttäen 4 ml:n kanssa 6 N suolahappoa. Sen li 90773 17 jälkeen kun on haihdutettu vakuumissa, jää jäljelle hydro-kloridi öljyn muodossa.
Esimerkki 14 cis, ekso-perhydroindoli-2-L-karboksyylihappoetyyli-5 esterlhydrokloridi
Esimerkin 13 hydrokloridiliuokseen 3 ml:ssa absoluuttista etanolia johdetaan huoneen lämpötilassa 5 minuutin ajan ja 0 °C:ssa 10 minuutin ajan kloorivetyä. Sen jälkeen kun etanoli on haihdutettu, jäljelle jää jäännök-10 senä etyyliesterin hydrokloridi (100 mg).
Esimerkki 15 cis,ekso-N-(p-bromibentsoyyli)-perhydroindoli-2-L-karboksyylihappoetyyliesteri
Esimerkin 14 esteri-hydrokloridi liuotetaan seok-15 seen, joka koostuu 3 ml:sta THF:a ja 1 ml:sta CH2Cl2:a ja 0 °C:ssa lisätään 0,07 ml (0,5 mmol) trietyyliamiinia. Sitten lisätään peräkkäin 0 °C:ssa 151 mg (0,75 mmol) p-bromi-bentsoehappoa, 115 mg (0,75 mmol) hydroksibentsotriatsolia ja 155 mg (0,75 mmol) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 20 seosta sekoitetaan voimakkaasti 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Urea suodatetaan disykloheksyylistä erilleen, huuhdellaan THF:11a ja liuotin haihdutetaan.
Jäännös liuotetaan 5 ml:aan etyyliasetaattia, orgaaninen faasi pestään peräkkäin 0,1 N vesipitoisella 25 NaHC03-liuoksella, vedellä, 0,5 N suolahapolla, sekä vielä kerran vedellä ja kyllästetyllä vesipitoisella NaCl-liuok-sella. Kuivataan sitten Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Näin saatu johdannainen puhdistetaan käyttäen preparatiivista ohutkerroskromatografiaa (Si02; 30 eluointiaine: dietyylieetteri/heksaani, 1:1).
Saanto: 62 mg (41 % teoreettisesta määrästä) väritöntä öl-H.L.
jyä; [a]D = _39/1o (c= 0 6; etanoli) IR: v *= 1745; 1635; 1595; 1490 cm'1.
35 1H-NMR (200 MHz): 6[ppm] - 1,3 (3H, m, CH3); 0,83-1,95 18 (8H, m, -(CH2)4-); 2,17 (1H, m, HE); 2,37 (1H, dt, Jdc=Ji>a=8Hz, Jde=16Hz, Hd) 2,71 (1H, m, Hc); 3,6 (1H, m, HB); 4,27 (2H, m, -COOCH2-CH3); 4,67 (1H, m, HA); 7,37 (2H, d, J=9Hz); 7,6 (2H, d, J=9Hz).
5 [H-atomien numerointi on vastaava kuin diastereomeerien 1 ja 2 kohdalla].
Massaspektri: m/z = 320 (M+), 307 (M*-C00Et), 196 (M*-C0Ar). Esimerkki 16 cis-endo-N-(p-bromibentsoyyli)-perhydroindoli-2-L-10 karboksyylihappoetyyliesteri Lähtien 120 mg:sta (0,32 mmol) esimerkin 6 diaste-reomeeriä 2 vastaavasti kuten esimerkeissä 12-15 saadaan 55 mg (45 % teoreettisesta määrästä) otsikonyhdistettä öljyn muodossa.
15 H.L.
[a]D *= -54,4° (c=l,l; etanoli).
IRs v - 1745; 1635; 1595; 1495 cm'1.
1H-NMR (200 MHz): 6[ppm] = 1,32 (3H, t, J*7Hz, -CH3); 0,83-1,8 (8H, m, -(CH2)4-); 1,88 (1H, dd, JED=13Hz, 20 Jec=6,5Hz, He) ; 2,37 (1H, dt, JDE=JDC=13Hz; JDA=9Hz, HD); 2,6 (1H, m, Hc); 3,87 (1H, ddd (JBH =16Hz, Jbh=10,5Hz,
Jbc=5Hz )Hb ); 4,2 (2H, q, J=7Hz, -0-CH2-CH3) ; 4,68 (1H, d, J=9Hz, HA); 7,38 (2H, d, J=9Hz); 7,55 (2H, d, J=9Hz).
25 [H-atomien numerointi on vastaava kuin diastereomeerien 1 ja 2 kohdalla]
Massaspektri: m/z = 380 (M*), 307 (M*-C00Et), 196 (M*-C0Ar).
Esimerkki 17 30 cis, ekso-N-bentsoyyli-perhydroindoli-2-L-karboksyy- lihappo-tert.-butyyliesteri
Otsikon yhdiste saadaan lähtien esimerkin 7 diaste-reomeeristä 1' ja käsittelemällä Raney-nikkelillä etanolissa. Puhdistus tapahtuu preparatiivista ohutkerroskroma-35 tografiaa käyttäen (Si02); eluointiaineena on dietyylieet-teri/heksaani 1:1.
li 90773 19
Sp.: 114 - 115 °C (etanolista).
H.L.
[a]D = -44,2° (c=0,9; metanoli) IR: v- 1740; 1640; 1600; 1420 cm*1 5 XH-NMR (200 MHz): 6[ppm] = 1,58 (9H, m, OtBu); 0,96-1,96 (8H, m, - (CH2- )4); 2,18 (2H, m, HD, HE); 2,43 (1H, m, Hc); 3,73 (1H, m, H8); 4,7 (1H, m, HA); 7,7 (5H, m, Ar).
[H-atomien numerointi on vastaava kuin diastereomeerien 1' ja 2' kohdalla].
10 Massaspektri: m/z = 329 (M+), 229 (M*-C00tBu), 224 (M*-CO-Ph) .
Esimerkki 18 cis, endo-N-bentsoyyli-perhydroindoli-2-L-karboksyy-lihappo-tert.-butyyliesteri 15 Otsikon yhdiste saadaan lähtien esimerkin 7 diaste- reomeristä 2' ja käsittelemällä Raney-nikkelillä etanolissa. Puhdistus tapahtuu preparatiivisen ohutkerroskromato-grafian avulla (Si02; eluointiaineena toimii dietyylieette-ri/heksaani 1:1).
20 Sp.: 111 - 112 °C (etanolista); H.L.
[a]0 = -96,6° (c=l,05; metanoli) IR: v = 1740; 1640; 1600; 1420 cm'1.
XH-NMR (400 MHz): 6[ppm] = 1,5 (9H, s, OtBu); 0,82-1,7 25 (8H, m, -(CHj),; 1,84 (1H, dd, J^O, JBD-13Hz, JEC-6,5Hz, HE); 2,31 (1H, dt, Jda«10Hz, J^J^-lSHz, H0); 2,67 (1H, m,
Hc); 3,86 (1H, m, HB); 4,56 (1H, d, J=10Hz, HA); 7,42 (5H, m, Ar).
[H-atomien numerointi on vastaava kuin diastereomeerien 1' 30 ja 2' kohdalla]
Alkuaineanalyysi (C20H27NO3): laskettu: % C 72,91 H 8,26 O 14,57 saatu: % C 72,83 H 8,38 O 14,81
Claims (6)
1. Yhdiste, jolla on kaava I 5 * [ch2]„v\ / T Vco/ (I) Cr jossa n on 1, 2 tai 3; 15. on C^-alkanoyyli, bentsoyyli tai bromilla substituoitu bentsoyyli; ja R1 on C1.6-alkyyli, bentsyyli tai jokin muu karboksyylisuo-j aryhmä.
2. Patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan 1 mu-20 kainen yhdiste, tunnettu siitä, että sillanpää- hiiliatomeissa 3a ja (5+n)a olevilla vetyatomeilla on cis-konfiguraatio.
3. Patenttivaatimuksessa 1 tai 2 määritellyn kaavan I mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että 2-asemas- 25 sa olevalla hiiliatomilla on S-konfiguraatio.
4. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II 30 R [CH2]n * (\^ ^f-°-NCui)
35 S II 90773 21 jossa n, R ja R1 merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, dekarboksyloidaan radikaalisesti.
5. Yhdessä tai useammassa patenttivaatimuksista 1 -3 määritellyn kaavan I mukaisen yhdisteen käyttö menetel-5 mässä kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi R3 [CHil. N. io Ok/ C°iR< <IV) jossa R3 on vety tai merkitsee samaa kuin R patenttivaatimuksessa 1 ja R4 on vety tai merkitsee samaa kuin R1 pa-15 tenttivaatimuksessa 1, tunnettu siitä, että kaavan I mukaista yhdistettä käsitellään Raney-nikkelillä sopivassa liuottimessa, jolloin lopuksi mahdollisesti yksi tai kaksi ryhmistä R3 ja/tai R4, jotka eivät merkitse vetyä, korvataan happojen ja/tai emästen avulla ja/tai hyd-20 rogenolyyttisesti vedyllä, ja jolloin mahdollisesti kaavan IV mukainen yhdiste muutetaan esteröimällä tai uudelleen-esteröimällä kaavan IV mukaisesti esteriksi, jossa R4 merkitsee samaa kuin R patenttivaatimuksessa 1. 22
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3641451 | 1986-12-04 | ||
| DE19863641451 DE3641451A1 (de) | 1986-12-04 | 1986-12-04 | Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875319A0 FI875319A0 (fi) | 1987-12-02 |
| FI875319A FI875319A (fi) | 1988-06-05 |
| FI90773B true FI90773B (fi) | 1993-12-15 |
| FI90773C FI90773C (fi) | 1994-03-25 |
Family
ID=6315467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875319A FI90773C (fi) | 1986-12-04 | 1987-12-02 | Bisyklisten aminokarboksyylihappojen johdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden valmistuksessa käytettävät välituotteet, sekä niiden käyttö |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4868307A (fi) |
| EP (1) | EP0270982B1 (fi) |
| JP (2) | JP2550369B2 (fi) |
| KR (1) | KR960000851B1 (fi) |
| AR (1) | AR243882A1 (fi) |
| AT (1) | ATE104295T1 (fi) |
| AU (1) | AU641498B2 (fi) |
| CA (1) | CA1317960C (fi) |
| DE (2) | DE3641451A1 (fi) |
| DK (1) | DK173877B1 (fi) |
| EG (1) | EG18416A (fi) |
| ES (1) | ES2053511T3 (fi) |
| FI (1) | FI90773C (fi) |
| IE (1) | IE63322B1 (fi) |
| IL (1) | IL84678A (fi) |
| MA (1) | MA21122A1 (fi) |
| MX (1) | MX172782B (fi) |
| NO (1) | NO170933C (fi) |
| NZ (1) | NZ222771A (fi) |
| PH (1) | PH26415A (fi) |
| PT (1) | PT86281B (fi) |
| TN (1) | TNSN87135A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA879079B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3731085A1 (de) * | 1987-09-16 | 1989-04-06 | Hoechst Ag | Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP0331609A3 (de) * | 1988-01-27 | 1992-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| MXPA04005557A (es) * | 2002-03-01 | 2005-05-17 | Warner Lambert Co | Metodo para tratar la osteoartritis. |
| EP1615885A1 (en) * | 2003-04-15 | 2006-01-18 | Warner-Lambert Company LLC | B -fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| BRPI0409428A (pt) * | 2003-04-15 | 2006-04-18 | Warner Lambert Co | derivados de prolina bicìclicos [c]-fundidos e a sua utilização para tratar estados artrìticos |
| EP1536017B1 (en) * | 2003-10-30 | 2007-04-18 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing optically active octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3174844D1 (en) * | 1980-10-23 | 1986-07-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2510112A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-01-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 2-oxo-pyrid-3-yl ou piperidin-3-yl indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| CA1341296C (en) * | 1981-12-29 | 2001-09-25 | Hansjorg Urbach | 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
-
1986
- 1986-12-04 DE DE19863641451 patent/DE3641451A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-12-01 EP EP87117748A patent/EP0270982B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-01 AT AT87117748T patent/ATE104295T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-01 DE DE3789609T patent/DE3789609D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-01 ES ES87117748T patent/ES2053511T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-02 MA MA21363A patent/MA21122A1/fr unknown
- 1987-12-02 FI FI875319A patent/FI90773C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-02 AR AR87309474A patent/AR243882A1/es active
- 1987-12-02 US US07/127,953 patent/US4868307A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-02 EG EG700/87A patent/EG18416A/xx active
- 1987-12-02 IL IL84678A patent/IL84678A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-02 NZ NZ222771A patent/NZ222771A/xx unknown
- 1987-12-02 PH PH36151A patent/PH26415A/en unknown
- 1987-12-03 PT PT86281A patent/PT86281B/pt unknown
- 1987-12-03 ZA ZA879079A patent/ZA879079B/xx unknown
- 1987-12-03 IE IE328887A patent/IE63322B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-03 NO NO875051A patent/NO170933C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-12-03 KR KR1019870013757A patent/KR960000851B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-03 CA CA000553459A patent/CA1317960C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-03 MX MX009606A patent/MX172782B/es unknown
- 1987-12-03 JP JP62304697A patent/JP2550369B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-03 DK DK198706358A patent/DK173877B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-04 TN TNTNSN87135A patent/TNSN87135A1/fr unknown
-
1991
- 1991-04-29 AU AU76210/91A patent/AU641498B2/en not_active Expired
-
1996
- 1996-02-28 JP JP8040805A patent/JP2675992B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90773B (fi) | Bisyklisten aminokarboksyylihappojen johdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden valmistuksessa käytettävät välituotteet, sekä niiden käyttö | |
| US5424454A (en) | Process for the stereoselective preparation of l-alanyl-l-proline | |
| AU674629B2 (en) | Method for preparing intermediate compounds useful in the preparation of dual action inhibitors | |
| EP0035336B1 (en) | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds | |
| EP0618223A2 (en) | Peptides inhibiting interleukin 1-bêta release useful as antiinflammatory agents | |
| CA1244041A (en) | Process for the preparation of cis, endo- octahydrocyclopenta¬b|pyrrole-2-carboxylate | |
| EP0045161B1 (en) | Amides of 4-oxo-5-amidohexanoic acid derivatives | |
| IE883731L (en) | Non-peptidic renin inhibitors | |
| FI95271C (fi) | Menetelmä 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon ja sen N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi | |
| FI88153C (fi) | Foerfarande foer racematisk avskiljning av optiskt aktiva bicykliska imino- -karboxylsyraestrar och saolunda erhaollna foereningar och deras anvaendning till syntes av karboxialkyldipeptider | |
| CA2194948C (en) | Novel aspartylamide derivatives and sweeteners | |
| US6156908A (en) | Procedure for the manufacture of 3-amino-2-oxo-pyrrolidines, new intermediates and their use | |
| BG64050B1 (bg) | Метод за получаване на аминопроизводни на алкилоксифуранон, съединения, получени по този метод, и тяхното използване | |
| SU1468411A3 (ru) | Способ получени производных аминокислоты | |
| US20030087831A1 (en) | 1,3,4-Oxadiazolin-2-one derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient | |
| NO156408B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive l-prolinderivater. | |
| FI70209B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidin-2-oner och 3-pyrrolin-2-oner | |
| US5945543A (en) | Process for producing α-(N,N dialkyl)-amino carboxlic acid amides | |
| EP0434743A4 (en) | Methods for preparing captopril and its analogues | |
| WO1990002118A1 (en) | Derivatives and precursors of captopril and its analogues | |
| Klar et al. | Asymmetric Induction Effects in the Preparation of Penicillin‐Analogous Thiazepines | |
| CN1345310A (zh) | N－酰基－3,4－脱氢脯氨酸和n－酰基－3,4－脱氢哌啶－2－羧酸衍生物的制备工艺 | |
| NO171976B (no) | Optisk aktive bicykliske imino-alfa-karboksylsyreestere ogsalter derav | |
| JPH04312575A (ja) | 新規なピリジンスルホン酸エステル |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH Free format text: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH |
|
| MA | Patent expired |