DK173877B1 - Bicycliske carboxylsyrederivater og fremgangsmåde til deres fremstilling - Google Patents

Bicycliske carboxylsyrederivater og fremgangsmåde til deres fremstilling Download PDF

Info

Publication number
DK173877B1
DK173877B1 DK198706358A DK635887A DK173877B1 DK 173877 B1 DK173877 B1 DK 173877B1 DK 198706358 A DK198706358 A DK 198706358A DK 635887 A DK635887 A DK 635887A DK 173877 B1 DK173877 B1 DK 173877B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
carboxylic acid
acid derivatives
general formula
mmol
solvent
Prior art date
Application number
DK198706358A
Other languages
English (en)
Other versions
DK635887A (da
DK635887D0 (da
Inventor
Derek Barton
Pierre Potier
Yolande Herve
Josiane Thierry
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of DK635887D0 publication Critical patent/DK635887D0/da
Publication of DK635887A publication Critical patent/DK635887A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK173877B1 publication Critical patent/DK173877B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

i DK 173877 B1
Acylderivater af octahydroindol-2-carboxylsyren, octahydrocyclopentan-/ij7pyrrol~2-carboxylsyren °9 decahydrocycloheptan-/L/pyrrol-2-carboxylsyr en kendes 5 f.eks. fra EP-A-79.022, EP-A-50.800, EP-A-84.164, EP-A-111.873, EP-A-37. 231, US-patentskrift nr. 4.350.704 eller US-patentskrift nr. 4.587.258. Mange af disse forbindelser har en bemærkelsesværdig biologisk aktivitet.
De hæmmer f.eks. meget virksomt det angiotensin· konver-10 terende enzym eller udmærker sig ved en nootrop virkning.
Forbindelser med den almene formel IV
r3 i (?^1η^^-002β4 < *v > 3 i hvilken R betyder hydrogen eller en acylgruppe, og 4 R betyder hydrogen, en estergruppe eller en anden carb-20 oxylbeskyttelsesgruppe, spiller en hovedrolle ved syntesen af de ovenfor nævnte acylderivater.
Ofte er det en fordel, når C-atomet C-2 i 2-stil-lingen i det bicycliske ringsystem i disse aktive forbindelser har en bestemt absolut konfiguration, fortrins-25 vis S-konfigurationen. Der gås derfor ved syntesen heraf fortrinsvis ud fra sådanne mellemprodukter med formlen IV, som allerede har den ønskede konfiguration ved C-2.
Ved de kendte fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med den almene formel IV kan en racematspalt-30 ning normalt ikke undgås, hvis man vil have forbindelser med en defineret konfiguration ved C-2. Dog er der i US patentskrift nr. 4.587.258 beskrevet en fremgangsmåde, som muliggør fremstilling af en enkelt af fire mulige epimere uden en sådan spaltning.
35 Det har nu vist sig, at N-hydroxy-2-thiopyridon-deri- vater svarende til substituerede og konfigurerede aspara-ginsyrer, lader sig omdanne ved ringslutning og derefter fraspaltning af en 2-thioxo-2H-[1] -pyridyl-gruppe til 2 DK 173877 B1
optisk ensartede forbindelser med den almene formel IV med den ønskede konfiguration ved C-2, uden at de på et eller andet trin af denne hidtil ukendte fremgangsmåde har været nødvendigt med en racematspaltning. Bicycliske 5 carboxylsyrederivater med den almene formel I
R
[CH2k--rN\ ™ ni < I y—COgR (I) 10 Cr5 er vigtige mellemprodukter ved denne fremgangsmåde.
Opfindelsen angår i overensstemmelse hermed bicycliske carboxylsyrederivater med ovenstående almene formel 15 I, i hvilken n = 1, 2 eller 3, R betyder C^-C17-acyl, p-brombenzoyl eller en i peptid-kemien gængs aminobeskyttelsesgruppe af urethantypen, og betyder en i peptidkemien gængs carboxylbeskyttelses-20 gruppe, fortrinsvis C1-Cg-alkyl, C3-C7-cycloalkyl eller C7-Ci;L-aralkyl.
Af derivaterne med formlen I foretrækkes dem, hvor hydrogenatomerne på brohovedcarbonatomerne 3a og (5+n)a har cis-konfiguration.
25 Carbonatomet i 2-stillingen i det bicycliske ring system kan såvel have R- som S-konfiguration; S-konfigura-tionen foretrækkes.
R betyder fortrinsvis C^-Cg-alkanoyl, Cg-C10-aryl-Ci-C4-alkanoyl, Cg-C1Q-aroyl, C1-Cg-alkoxycarbonyl eller 30 C7-C11-aralkyloxycarbonyl, dog især C1-C4-alkanoyl, såsom acetyl eller propionyl, eller benzoyl eller substitueret benzoyl.
I peptidkemien gængse aminobeskyttelsesgrupper af urethantypen er f.eks. beskrevet i Hubbuch, Kontakte Merck 35 3/79. 14-22. Eksempler på beskyttelsesgrupper af urethan typen er Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc,
Moc, Z(NO2)/ Z(haln), Dobz, Iboc, Adpoc, Mboc og 1,4-di-methyl-pyridyl-oxycarbonyl.
3 DK 173877 B1 R1 betyder fortrinsvis Ci-C4-alkyl, såsom methyl, ethyl eller tert.butyl, eller C7-C1;L-aralkyl, såsom benzyl.
I peptidkemien gængse carboxylbeskyttelsesgrupper er ligeledes omtalt i den ovenfor nævnte artikel af Hub-5 buch. Sådanne carboxylbeskyttelsesgrupper er f.eks. de allerede nævnte alkylgrupper eller benzyl. Egnede er endvidere modificierede benzylgrupper, såsom p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, p-brombenzyl og p-chlorbenzyl, og sådanne grupper som 4-picolyl eller benzoylmethyl. Ved alkyl for-10 stås i det ovenstående og i det følgende ligekædet eller forgrenet alkyl. Det samme gælder for heraf afledte grupper, såsom alkanoyl og aralkyl. Lavere alkyl har fortrinsvis op til 6 C-atomer. Cg-C1Q-Aryl er f.eks. phenyl eller naphthyl, fortrinsvis phenyl. Tilsvarende gælder for deraf 15 afledte grupper, såsom aroyl og aralkyl.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af bicycliske carboxylsyrederivater med den almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel II
20 F<trts“’-Q ....
0 25 i hvilken n, R og R1 er som ovenfor defineret, decarboxy-leres radikalisk.
Den radikaliske decarboxylering kan f.eks. gennemføres ved opvarmning til 40-190°C, fortrinsvis 80-130°C, i et 30 egnet opløsningsmiddel eller uden opløsningsmiddel, even tuelt i nærværelse af en radikal-initiator. På tale som opløsningsmidler kommer især aprotiske opløsningsmidler, såsom benzen, toluen eller xylen. Egnede initiatorer er f.eks. organiske peroxider, såsom tert.butylperoxid, og 35 substituerede azo-acetonitriler.
Endvidere kan den radikaliske decarboxylering gen- 4 DK 173877 B1
O
nemføres fotolytisk eller radiolytisk i et egnet dipolært aprotisk opløsningsmiddel mellem -20°C og reaktionsblandingens kogepunkt, fortrinsvis mellem 10°C og 50°C.
Den t'otolytiske decarboxylering foretrækkes. Egnede di-5 polære aprotiske opløsningsmidler er f.eks. ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran og dioxan.
Forbindelserne med den almene formel II fremstilles, idet der gås ud fra cycloalkenylbromider med den almene formel V
10
Br 15 i hvilken n betyder 1, 2 eller 3. Denne forbindelse omsættes med asparaginsyrederivater med den almene formel VI, C02- Bzl 20 <fH2 (VI) h2n— CH—CO^1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2 3 i hvilken R er som ovenfor defineret, fortrinsvis 4 C^-Cg-alkyl, såsom tert. butyl, og de er fortrinsvis 5 L-konfigureret, i nærværelse af en base, såsom K2C03' i et dipolært aprotisk opløsningsmiddel, såsom acetoni- 6 tril, mellem 0°C og reaktionsblandingens kogepunkt, fortrinsvis ved stuetemperatur, til forbindelser med den al- 7 8 mene formel VII, i hvilken n og R er som ovenfor defi 9 neret .
10 fCHi ^ C02Brl 11
Qv i"? , (VII)
O
DK 173877 B1 5
Disse acyleres til forbindelser med den almene formel VIII
[c*pr.\ C02Bzl 5 ^S4h-C02R' <VIII) i hvilken n, R og R er som ovenfor defineret. Acylerin-10 gen gennemføres hensigtsmæssigt fortrinsvis i nærværelse af en base i et dipolært aprotisk opløsningsmiddel, såsom acetone, mellem -20° C og reaktionsblandingens kogepunkt, fortrinsvis ved stuetemperatur. I betragtning som acyleringsmiddel kommer f.eks. chlorider med formlen 15 R Cl eller anhydrider med formlen R20. Egnede baser er tert. aminer, såsom triethylamin, og uorganiske baser, såsom K2C03.
Forsæbningen af diesteren VIII med base, fortrinsvis NaOH, i DMF ved stuetemperatur giver forbin-20 delsen med den almene formel IX
[CI4 CJ ^co2H <IX> 25 i hvilken n, R og R er som ovenfor defineret.
Denne aktiveres ved -30 til 0°C i et dipolært aprotisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, ved 30 tilsætning af én chlormyresyréalkylester, hvor alkylgrup-pen er en lavere alkyl, fortrinsvis chlormyresyreisobu-tylester, og en base, såsom N-methylmorpholin, hvorved der dannes intermediære forbindelser med den almene formel X
\-s=J ^CO-O-CO- lavere alkyl ^ 35 6 DK 173877 B1 i hvilken n, R og R1 har den ovenfor nævnte betydning.
Under fastholdelse af temperaturen tilsættes nu alka-limetalsaltet, fortrinsvis natriumsaltet, af N-hydroxy-2H-pyridin-2-thion, hvorved forbindelsen med den almene formel 5 II dannes.
Forbindelser med den almene formel I kan omdannes til forbindelser med den almene formel IV, i hvilken R3 betyder hydrogen eller er defineret som R, og R4 betyder hydrogen eller er defineret som R1, 10 ved behandling af en forbindelse med den almene formel I med Raney-nikkel i et egnet opløsningsmiddel, fortrinsvis en lavere alkohol, vand eller dioxan, hvorhos der derefter eventuelt udskiftes 1 eller 2 af grupperne R3 og/eller R4, hvilke ikke betyder hydrogen, ved hjælp af syrer og/-15 eller baser og/eller hydrogenolytisk med hydrogen, og hvorved eventuelt en forbindelse med den almene formel IV omdannes ved forestring eller omestring til en ester med den almene formel IV, i hvilken R4 er defineret som R. Bromsubstituenten på p-brombenzoyl udskiftes derved med 20 hydrogen. Ved en lavere alkohol forstås aliphatiske alkoholer med 1-4 carbonatomer; fortrinsvis ethanol. Reaktionen udføres fortrinsvis mellem -20°C og reaktionsblandingens kogepunkt, især mellem 10 og 40°C. Foruden Raney-nikkel kan også andre svovlfjernelsesmidler finde anvendelse, 25 f.eks. nikkelborid.
De nedenfor anførte eksempler 1-3 og 6, henholdsvis 4-5 og 7 tjener tilsammen til illustration af opfindelsen, medens eksemplerne 8-18 illustrerer anvendelsen af forbindelserne ifølge opfindelsen.
30
Eksempel 1 N-(2-cyclohexen-1-yl)-L-asparaginsyre-(ft-benzylester) - i. - tert. butylester
Til en 250 ml's kolbe med 4,324 g (15,5 mmol) L-asparaginsyre- (β-benzylester) - •f-tert.butylester og 6,417 g (46,5 mmol) kaliumcarbonat i 65 ml vandfri ace-tonitril sættes en opløsning af 3,22 g (20 mmol) 3-brom-
O
DK 173877 B1 7 cyclohexen i 20 ml acetonitril. Blandingen omrøres kraftigt ved stuetemperatur i 48 timer. Kaliumcarbonatet fra-filtreres, og der skylles med meget acetonitril. Opløsningsmidlet fordampes ved formindsket tryk, og aminen 5 oprenses over kiselgel (løbemiddel: diethylether/ hexan 1:1).
Udbytte: 5,02 g (89 % af teorien) af en svagt gullig olie; 10 [a] St = + 5,1° (c=l, methanol) IR:v s 3320; 1735; 1500; 1455 cm" , ΧΗ- NMR: 6[ppm]= 1,49 (9H, S, OtBu); 1,24 - 2,12 (7H, m, -(CH^- + NH) 15 3,12 (IH, m, -CH-NH-); 2,63 (2H, d, J=6Hz, ^q^-COObzl) ; 3,62 (IH, t, J=6Hz, -CH t); 5,09 (2H, s, -CH^-Ph); 5,6 (2H, m, -CH=CH-); 7,28 (5H, s, Ph).
Elementaranalyse (C2iH29N04 : 359): 20 beregnet s % C 70,17 H 8,13 0 17,80 fundet : % C 69,99 H 7,99 0 17,86
Massespektrum : m/e: 360 (M++l) 259 (M+-C00tBu).
25 ( st ved værdien for den optiske drejning står for stue temperatur) .
Eksempel 2 N-acetyl-N-(2-cyclohexen-1-yl)-L-asparaginsyre-(£- ben-30 zylester) - tert. butylester 1,1 g (3,06 mmol) af aminen fra eksempel 1 opløses i 12 ml acetone, og hertil sættes 1,1 g (3,06 mmol) kaliumcarbonat. Herefter tilsættes 0,43 ml acetylchlorid (2 ækvivalenter) opløst i 3 ml ether, og blandingen om-35 røres kraftigt i 2 dage ved stuetemperatur. Carbonatet frafiltreres, og den efterskylles med meget acetone, 8 DK 173877 B1
O
hvorefter opløsningsmidlet fordampes ved formindsket tryk. Det polære amid oprenses over en kiselgelsøjle.
(løbemiddel: diethylether/hexan 1:1, derefter 2:1).
Odbytte: 1,19 g (97 % af teorien) af en far-5 veløs olie; [a]^ = -44,4° (c-1, methanol) IR: 3-,74p; 1730; 1675; 1650; 1500 cm"1 1H-NMR: 6[ppm] = 10 1,41 (9H, s, OtBu); 1,85 (6H, m) 2,06 (3H, s, C0CH3); 3,62 (2H, m, -CH^-COObzl); 4,19 (IH, dd, 9Hz, J2=3Hz, CH2) ~ 4,35 (IH, m, -CH-N); 5,1 (2H, s, -CH^Ph); 15 5,82 (2H, m, -CH=CH-); 7,3 (5H, s, -Ph).
Elementaranalyse (^23^31^51^ ^1) beregnet : % C 68,80 H 7,78 O 19,93 fundet ; % c 68,71 H 7,85 O 19,95 20
Massespektrum: m/e* 401 (M+); 358 (M+ - COCH3).
25 Eksempel 3 N-acetyl-N- (2-cyclohexen-1 -yl) -L-asparaglnsyre-jC» tert. butylester 1,3 g (3,24 mmol) af amidet fra eksempel 2 op-30 løses i 5 ml DMF, og der forsæbes med 2 ml (1,2 ækvivalenter) af en 2 N natriumhydroxidopløsning i løbet af 2½ dag ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fordampes, og remanenses opløses i 2 ml vand. Man bør sikre sig, at pH-værdien er alkalisk. Denne vandige fase vaskes 35 med ether for at fjerne benzylalkoholen, og derefter gøres der surt med fast citronsyre til en pH-værdi på 4. Heref- 9 DK 173877 B1 ter ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med en mættet vandig NaCl-opløsning, hvorefter der tørres over Na2S04, hvorefter der filtreres og indroteres. Den således fremkomne syre oprenses via en kiselgelsøjle (40 5 g Si02 60-200 μιη, løbemiddel: CH2Cl2/methanol 98:2).
Udbytte: 910 mg (90% af teorien) af et skum, st [a]D = -108,9° (c=l,94; methanol) IR: v= 3350; 1740; 1700 cm"1 10 ^H-NMR: 6 [ppm] = 1,42 <9H, s, OtBu); 1,92 (6H, m) ; 2,12 (3H, S, -COCH3); 3,56 (2H, m, -CH2-); 15 4,16 (IH, dd, Jj* 9Hz, J2= 3Hz, -gH2); 4,35 (IH, m, -CH-N-); 5,51-5,86 (2H, m, -CH=CH-)
Massespektrum: m/e: 311 (M+>; 212 (M+- COOtBu); 268 (M+ - 43) 20
Eksempel 4 N-(p-brombenzoyl)-N-(2-cyclohexen-1-yl)-L-asparaginsy-25 re- (<2> -benzylester) -jC-tert. butylester
Til en suspension af 3,86 g (28 mmol) kaliumcarbonat i 32 ml acetone sættes 2,5 g (6,9 mmol) af aminen fra trin 1, og hertil sættes en opløsning af 2,26 g (10,3 mmol) p-brombenzoesyrechlorid i 10 ml ether. Herefter 30 omrøres blandingen kraftigt i 2 dage ved stuetemperatur, hvorefter carbonatet frafiltreres, og den efterskylles med meget acetone, hvorefter opløsningsmidlet fordampes ved formindsket tryk. Den tilovers værende olie oprenses over en kiselgelsøjle (løbemiddel: diethylether/hexan 1:3).
DK 173877 B1 o 10
Udbytte: 3,046 g (81 % af teorien), smelte punkt: 100-101 C (ud fra diethylether/hexan) ,' st [a]D = -49,8° (c= 1,8; methanol) 5 IR (Nujol): v= 1730; 1635; 1590; 1420 cm’1 1H-NMR (200 MHz): 6 [ppm] s
1,45 (9H, s, OtBu); 1,32-2,15 (6H, m, -CH2*); O
10 2,47 (IH, dt, J^Hz; J2=12Hz; -CH2-); -I5-R
3,73 (IH, m, IH von, CH2); 4,23 (2H, m, -CH-N-CH); 5,13 (2H, in, -CH2-Bh); 5,7 (2H, m, -CH=CH-); 7,28 (9H, m, Ar).
15 Elementaranalyse (C28 H32 NO^ Br : 542) beregnet . % C 61,99 H 5,94 N 2,59 0 14,74 fundet : % C 61,87 H 5,78 N 2,46 0 14,47 20 Eksempel 5 N-(p-brombenzoyl)-N-(2-cyclohexen-1-yl)-L-asparaginsyre -X-tert.butylester 1 g (1,8 mmol) af amidet fra eksempel 4 forsæ-25 bes ved tilsætning af 2 ml (1,1 ækvivalent) 1 N natronlud, hvorefter blandingen omrøres 1 dag ved stuetemperatur, hvorefter dioxanen fordampes. Den vandige fase vaskes med ether, hvorefter pH-værdien heraf indstilles på 4 med fast citronsyre, hvorefter der ekstraheres med 30 ethylacetat.
Den således fremkomne syre oprenses over en kiselgelsøjle (30 g Si02 70-200 yum, løbemiddel (CH2C12/ methanol 98:2) ) ·
Udbytte: 685 mg (84 % af teorien) af et skum.
35 IR: v— 3450; 1730; 1680; 1585 cm"1, o DK 173877 B1 11 1H- NMR: 5[PPm 1 = 1.47 (9H, s/ OtBu); 1,3-2,62 (6H, m); 3 65 (M, -. -CH.-COOH); 4,22 (2H, -CH-N-CH-).
6 5,84 (2H, », -CH=CH-)i 7.16 <2H· d' 7.47 (2H, d, J=8Hz, Ar) > (1H‘ s'
Mikroanalysen udføres på dicyclohexylaminsal-tet, ligeledes måles smeltepunktet og drejningsevnen på dicyclohexylaminsaltet.
10
Elementaranalyse: {C33H49 N2°5 Br : 633) beregnet : % C 62,55 H 7,79 N 4,42 O 12,62 fundet : % C 62,32 «7,68 N 4,25 012,47 15 St [a]p a -9,1° (c=0,76; methanol) smp. 156-157° C [fra ethylacetat/petroleumsetherJ.
Eksempel 6 20 1-acetyl-4-(21-pyridyl)-mercapto-perhydro-lndol-2-L-carboxylsyre-tert.butylester
Til en opløsning af 777 mg (2,5 mmol) af syren fra eksempel 3 i 13 ml THF sættes under omrøring og ar-25 gon ved -15°C 0,28 ml (2,5 mmol) N-methylmorpholin og 0,36 ml (2,5 mmol) chlormyresyreisobutylester. Efter 5 minutters aktiveringstid tilsættes 484 mg (1,3 ækvivalenter) af natriumsaltet af N-hydroxy-2H-pyridin-2-thion, og blandingen omrøres i 1,5 timer ved -15 C under 30 argon og med udelukkelse af lys. Herefter fortyndes der med 20 ml THF, og man lader blandingen henstå i 2 timer ved stuetemperatur. THF fordampes ved formindsket tryk, og remanensen oprenses over en kiselgel (løbemiddel: die-thylether/hexan 2:1, 3:1, og derefter 4:1, og såsnart 35 den første diastereoisomer er fraskilt skal diethylether benyttes som løbemiddel).
O
12 DK 173877 B1
Udbytte:
Diastereoisomer 1 263 mg
Blanding af
Diastereoisomer 1 og 2 160 mg 5 Diastereoisomer 2 151 mg
Samlet udbytte 574 mg (56 % af teorien) hb ac a f T CC^tBu V^C02 t Bu ^ it ^ =hd
Py- S ^ F Hp u
7 Py - S E
15
Diastereoisomer 1 Diastereoisomer 2 (Py = 2'-pyridyl, Ac = acetyl, tBu = tert.butyl).
De 160 mg af den ovenfor nævnte diastereoiso- merblanding adskilles ved hjælp af præparativ tyndlags-2o kromatografi (Si02/ løbemiddel: diethylether/hexan 1:1), hvorved der fås yderligere 17 mg diastereoisomer 1 og 125 mg diastereoisomer 2.
Diastereoisomer 1
Svagt gul olie, 25 st [o]D =-67,9° {c=0,6; m ethanol) IR: \>= 1740; 1720; 1640; 1585; 1560 cm'} 30 1H-NMR (200 MHz): 5[ppm] *= 1,53 (9H, s, OtBu); 2,18 (3H, s, -COCHj); 1,43-2,35 (7H, m, -CH2-),- 2,5 (IH, m, Ηβ ellerH£, 2,72 <lH,m, Hc); 4,15 (IH, m, Hg); 4,45 (IH, t, J=10Hz, Hj.) ; 4,58 (IH, m, H.); 7,23-7,93 (3H, m, -S-Py); 35 ** 8,8 (IH, m, -S-Py).
O
DK 173877 B1 13
Massespektrum: m/e = 376 (M+), 320 (M+- =< )/ 276 (M+-C00tBu) 265 (M+-S-Py)> 5 Diastereoisomer 2
Snip,: 163-165°C /fra diethylether/hexan/, st la]D s +19,3° (0=0,7; methanol) 10 1 H-NMR (400 MHz): 6[ppm] = 1/5 (9H, s, OtBu); 2,12 (3H, s, -COCH3); 1,16-2,29 (7H, m); 2,39 (IH, m, HDellerHE>; 2,63 (IH, m, Hc); 3,97 (IH, m, Ηβ); 15 4,26 (IH, t, J=9Hz, Hj.); 4,36 (IH, m, Hft); 6,88-7,58 (3H, m, S-Py); 8,38 (IH, m).
IR: v= 1740; 1720; 1640; 1585; 1560 cm'1, 2Q Massespektrum: m/e= 376 (M+), 320 (M+- < ), 276 (M+-COOtBu), 265 (M+-S-Py),
Eksempel 7 25 1- (p-bromben2oyl) -4-/*(21 -pyridyl) -mercaptoZ-perhydroin-dol-2-L--carboxylsyre-tert .butylester
Idet der gås ud fra 600 mg (1,3 mmol) af syren fra eksempel 5 fremstilles titelforbindelsen analogt 30 med eksempel 6.
Den søjlekromatografiske adskillelse ( Si02r løbemiddel: diethylether/hexan 1:2, senere 1:1) fører til en adskillelse af diastereoisomerene.
35 o 14 DK 173877 B1
Udbytte:
Diastereoisomer 1' 205 mg
Blanding af diastereoisomer 11 og 21 135 mg 5 Diastereoisomer 2'___125 mg
Samlet udbytte 465 mg (69 % af teorien) hb BrBz Hb BrBz 10 ΝίϊιΓ/* C°2t BU VXo t bu
Py- S c h Hf : η ί h
E Py - S c E D
15 Diastereoisomer 1" Diastereoisomer 2' (Py = 2'-pyridyl, BrBz = p-brombenzoyl, tBu = tert.butyl) Diastereoisomer 11:
Smp.: 164-165°C /fra ethanol^; 20 ία]]) = -1·70'00 (c=l/°9; methanol).
IR: \>= 1740; 1640; 1600; 1580; 1560; 1450 cm" \ ^-NMR (200 MHz): δ [ppm] = 1.48 (9H, m); 1,1-2,33 (7H, m, -CH,); 2.48 (2H, m, Hc + Ηρθ11 et( Η£)) ; 3,76 (IH, m, Ηβ); 4,31 (IH, m, Hf)); 4,45 (IH, m, HA)); 6,86-7,68 (BH, Ar); 8,36 (IH, m).
Elementaranalyse (C25^29 ^2^3 ®r 30 beregnet : % C 58,01 H 5,64 N 5,44 0 9,27 fundet l: % c 57,88 H 5,48 N 5,49 0 9,08 35 o DK 173877 B1 15
Diastereoisomer 2': st 1 Skum:· [α]β = +63,9° (c=0,8; methanol) ^H-NMR (400 MHz): 6 [ppm] = 1,44 (9H, s, -OtBu); 0,8-1,91 (6H, m, -(CH2>3- ; 2,09 (IH, dd, JEA=0, Jed=13Hz, Jec=7Hz, He); 2,36 (IH, dt, Jde=Jdc=13Hz, Jda=10Hz, Ηρ); 2,83 (IH, m, Hc>; 4,03 (IH, m, Ηβ); 10 4,27 (IH, m, Ηρ); 4,6 (IH, d, JDAsl0Hz' Ha); 6,90-7,68 (7H, m); 8,32 (IH, m).
Massespektrum: 15 m/e 515, 517, 518 (M+), 461 (M-) 317 (M+-COOtBu), 406 (M+-S-Py).
Eksempel 8 c i s, exo-N-ben zoy1-perhydroindo1-2-L-carboxylsyre-tert.
20 butylester 150 mg (0,29 mmol) diastereoisomer 1’ fra eksempel 7 opløses i 2 ml absolut ethanol, og der reduceres ved stuetemperatur natten over med Raney-nikkel (® Pro-labo, 50 %'s i vand). Derefter frafiltreres der, og kata-25 lysatoren efterskylles med en ethanol-vand-blanding i rigelig mængde, og opløsningsmidlet fraroteres.
Udbytte: 100 mg råt produkt.
Eksempel 9 1 35 cis, exo-N-benzoyl-perhydrolndol-2-L-carboxylsyre Råproduktet fra eksempel 8 hydrolyseres i en blanding af 0,2 ml trifluoreddikesyre og 0,2 ml i en time ved stuetemperatur. Herefter koncentreres der, og den olieagtige remanens (87 mg) vaskes med pentan.
O
Eksempel 10 16 DK 173877 B1 cis, exo-N-benzoyl-perhydroindol-2-L-carboxylsyre-ethyl-ester 5 Syren fra eksempel 9 opløses i 1,2 ml DMF, og den neutraliseres med 52 mg (0,6 mmol) NaHCO^· Hertil sættes nu en opløsning af 0,1 ml (1,25 mmol) ethylbromid i 1,2 ml DMF, og der omrøres i 24 timer ved stuetemperatur. DMF fordampes ved formindsket tryk, og remanensen 10 optages i 1,5 ml af en 10 %'s vandig citronsyreopløsning. Titelforbindelsen ekstraheres med ethylacetat, hvorefter den oprenses kromatografisk (præparativ tyndlagskromatografi, Si02, løbemiddel: diethylether/hexan 1:1).
Udbytte: 57 mg (65 % af teorien) af en farve- 15 løs olie, [a]D = -41,1° (¢=0,48, methanol).
IR: v= 1750; 1640; 1600; 1570 cm"1.
20 aH-NMR (400 MHz): δ [ppm] = 1.30 (3H, m, -CO-CH2-CH3); 0,85-1,94 (8H, m, -(CH2)4); 2,07 (IH, dt, JED=JEC=13HZ, Jea=BHz, Hg); 2,23 (IH, m, Hd); 2,38 (IH, m, Hc); 25 3,57 (IH, m, Hfi) ; 4,24 (2H, m, -CO-CH2~CH3); 4,62 (IH, dd, JA£=8Hz, Jad=6Hz, Ha); 7.31 (2,5H,Ar); ,5,87 (2,5 H, Ar).
[Nummerering af H-atomerne som ved diastereoisomerene 1' og 2'J.
30 Massespektrum: m/e = 301 (M+), 237 (M+-C00Et), 196 (M+-C0-Ph).
35
Eksempel 11 o DK 173877 B1 17 cis, endo-N-ben2oyl-perhydroln(3ol-2-L-carboxylsyre~ethyl-ester
Der gås frem som ovenfor under eksempel 8-10 under anvendelse af 120 mg (0,23 mmol) af diastereoiso-meren 21 fra eksempel 7.
Udbytte: 46 mg (66 % af teorien) hvide krystaller; smp.: 111—112°C /fra diethylether/pentan/, 10 st [a]D = -91,9° (C=0,47; methanol) IR: Vs 1750; 1640; 1600; 1570 cm"1.
^H-NMR (400 MHz): 6[ppm] * 15 1,3 (3H, t, J=7Hz, CH3-); 0,83-1,78 (8H, m, -(CH2-)4); 1,87 (IH, dd, JEA*0, Jeb*13Hz, Jec=6,5Hz, Hg); 2,23 (IH, dt, Jda=10Hz, Jde=Jdc=13Hz, Hp); 2,67 (IH, m, Hc); 3,26 (IH, m, Ηβ); 20 4,22 (2H, q, J=7Hz, -CH2-CH3); 4,69 (IH, d, J^lOHz, H^); 7,37 (2,5H, m, Ar); 7,48 (2,5H, m, Ar).
[Nummerering af H-atomerne som ved diastereoisomerene 1 ' og 2 j| 25 Massespektrum: m/e = 301 (M+), 237 (M+-C00Et), 196 (M+-COPh).
30 Eksempel 12 cis, exo-N-acetyl-perhydroindol-2-L-carboxylsyre-tert. butylester 150 mg (0,4 mmol) diastereoisomer 1 fra eksem-35 pel 6 opløses i 3 ml ethanol, og der reduceres natten over under omrøring ved stuetemperatur med Raney-nikkel.
DK 173877 B1 o 18
Nikklen frafiltreres, og den efterskylles med en vand-etha-nol-blanding, hvorefter der koncentreres under vakuum.
Råt udbytte: 130 mg.
Eksempel 13 5 cis, exO-perhydroindol-2-L-carboxylsyre-hydrochlorid Råproduktet fra eksempel 12 koges med 4 ml 6-N saltsyre i 1 time under tilbagesvaling. Herefter koncentreres der under vakuum, hvorefter hydrochloridet i form af io en olie er tilbage.
Eksempel 14 cis, exo-perhydroindol-2-L-carboxylsyre-ethylester-hydro-chlorld 15 I en opløsning af hydrochloridet fra eksempel 13 i 3 ml absolut ethanol indledes hydrogenchlorid ved stuetemperatur i 5 min. og ved 0°C i 10 min. Herefter fordampes ethanolen, hvorved fås hydrochloridet af ethylesteren (100 mg) som remanens.
20 Eksempel 15 cis, exo-N-(p-brombenzoyl)-perhydroindol-2-L-carboxyl-syre-ethylester
Ester-hydrochloridet fra eksempel 14 opløses i 25 en blanding af 3 ml THF og 1 ml C^C^, og hertil sættes ved 0°C 0,07 ml (0,5 mmol) triethylamin. Herefter tilsættes efter hinanden ved 0°C 151 mg (0,75 mmol) p-brom-benzoesyre, 115 mg (0,75 mmol) hydroxybenzotriazol og 155 mg (0,75 mmol) dicyclohexylcarbodiimid, og blan-30 dingen omrøres kraftigt i 24 timer ved stuetemperatur. Dicyclohexylurinstof filtreres fra, og der skylles med THF, hvorefter opløsningsmidlet fordampes.
Remanensen opløses i 5 ml ethylacetat, hvorefter den organiske fase vaskes med i rækkefølge en 0,1 N van-35 dig NaHC03-opløsning, vand, 0,5 N saltsyre, endnu'en gang vand og en mættet vandig NaCl-opløsning. Herefter tørres
O
DK 173877 B1 19 over Na2SC>4, hvorefter der filtreres, og der koncentreres under vakuum. Det således fremkomne derivat opren-ses nu ved hjælp af præparativ tyndlagskromatografi (Si02f løbemiddel: diethylether/hexan 1:1).
5 Udbytte: 62 mg (41 % af teorien) af en farve løs olie, st [alp = ~39'10 (c=0,6; ethanol).
10 I£: v= 17^5; 1635; 1595; 1490 cm-1.
1H-NMR (200 MHz): δ [ppm] * 1,3 (3H, m, CH3); 0,83-1,95 (8H, m, -(CH2)4-); 2,17 (IH, m, Hg); 2,37 (IH, dt, JDE=16Hz, Ηβ) 15 2,71 (IH, m, Hc); 3,6 (IH, m, Ηβ); 4,27 (2H, in, -COOCH2-CH3); 4,67 (IH, m, H^); 7,37 (2H, d, J=9Hz); 7,6 (2H, d, J=9Hz).
[Nummerering af H-atomerne som ved diastereoisomerene 1 og 2J 20
Massespektrum: m/e= 320 (M+), 307 (M+-C00Et), 196 (M+-C0Ar). 1
Eksempel 16 cis, endo-N-(ρ-brombenzoyl)-perhydroindol-2-L-carboxyl-syre-ethylester
Idet der gås ud fra 120 mg (0,32 mmol) diaste-30 reoisomer 2 fra eksempel 6 analogt med eksemplerne 12-15 fås 55 mg (45 % af teorien) af titelforbindelsen i form af en olie.
[a]DSt « -54,4° (¢=1,1: ethanol).
35 ir. v= 1745; 1635; 1595; 1495 cm"1.
^H-NMR (200 MHz): δ [ppm]
O
20 DK 173877 B1 1,32 <3H, t, J=7Hz, - Ch3) ; 0,83-1,8 (8H, in, -(CH2)4-); 1,88 {IH, dd, J£D=13Hz, Jec=6,5Hz, H£); 2,37 (IH, dt, JDEssJDca:13Hz; JDA=9Hz' HD} ; 2,6 <1H' m' HC); 5 3,87 (IH, ddd (α^^ΙδΗζ, JBH2®l°'5Hz# jbc=5Hz^HB^; 4,2 (2H, q, J=7HZ, -0-CH2*CH3); 4,68 (IH, d, J=9Hz, Hft); 7,38 (2H, d, J-9Hz); 7,55 (2H, d, J=9Hz)· ^Nummerering af H-atomerne som ved diastereoisomerene 1 og 2j , 10
Massespektrum: m/e= 380 (M+), 307 (M+-COOEt), 196 (M+-COAr).
15 Eksempel 17 cis, exo-N-benzoyl-perhydroindol-2-L-carboxylsyre-tert. butylester
Titelforbindelsen fås idet der gås ud fra dia-20 stereoisomeren 1' fra eksempel 7 ved behandling med Ra- ney-nikkel i ethanol. Oprensningen sker ved hjælp af præparativ tyndlagskromatografi (Si02) ,· løbemiddel: diethyl-ether/hexan 1:1 ).
Smp.: 114-115°C /*fra ethanol/,· S t 25 [a]D = -44,2° (c=0,9; methanol). — IR: v = 1740; 1640; 1600; 1420 cm",1 XH-NMR (200MHz): δ [ppm] = 1,58 (9H, m, OtBu); 0,96-1,96 (BH, m,-(CH9-)4); 30 2,18 (2H, m, Hp, Hg); 2,43 (IH, m, Hc>; 3.73 (IH, m, Hg); 4,7 (IH, m, Hft); 7,7 (5H, m, Ar).
^Nummerering af H-atomerne som ved diastereoisomerene 1 ·’ øg 2’^j 35
Massespektrum: m/e= 329 (M+), 229 (M+-CO0tBu), 224 (M+-C0-Ph).
Eksempel 18 o DK 173877 B1 21 cis, endo-N-benzoyl-perhydroindol-2-L-carboxylsyre-tert. butylester 5 Titelforbindelsen fås idet der gås ud fra dia stereo isomer en 2' fra eksempel 7 ved behandling med Ra-ney-nikkel i ethanol. Oprensningen sker ved hjælp af præparativ tyndlagskromatografi (Si02; løbemiddel: diethyl-ether/hexan 1;1).
10 Snip.: 111-112°c /fra ethanol/,* st [a]D = -96,6° (c=l,05; methanol).
IR: v= 1740; 1640; 1600; 1420 cm"1.
15 1H-NMR (400 MHz): δ [ppm] = 1,5 (9H, s, OtBu); 0,82-1,7 (8H, m, -(CH2)4? 1,84 (IH, dd, JEA=0, Jed=13Hz, Jec=6,5Hz, He); 2,31 (IH, dt, Jda=10Hz, Jde =Jdc«13Hz, Hd) ; 20 2,67 (IH, m, Hc); 3,86 (IH, m, Ηβ); 4,56 (IH, d, J=10Hz, Ha); 7,42 (5H, m, Ar).
[Nummerering af H-atomerne som ved diastereoisomerene 1' og 2'J. Elementaranalyse (C^q H2? NO^): 25 beregnet : % c 72,91 H 8,26 O 14,57 fundet : % C 72,83 H 8,38 0,14,81 1 35

Claims (4)

1. Bicycliske carboxylsyrederivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel I H-rA ( 1 VcC^R1 ( ] ) Cr 10. hvilken n = 1, 2 eller 3, R betyder Ci-C17-acyl, p-brombenzoyl eller en i peptidkemien gængs aminobeskyttelsesgruppe af urethantypen, og R-L betyder en i peptidkemien gængs carboxylbeskyttelses-15 gruppe, fortrinsvis C-L-Cg-alkyl, C3-C7-cycloalkyl eller C7-Ci:L-aralkyl.
2. Carboxylsyrederivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hydrogenatomerne på brohovedcarbonatomerne 20 3a og (5+n)a har cis-konfiguration.
3. Carboxylsyrederivater ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at carbonatomet i 2-stillingen har S-konfiguration. 25
4. Fremgangsmåde til fremstilling af carboxylsyrederivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II 30 - U Vo-p «"> hvilken 35 n, R og R1 er defineret som i krav 1, decarboxyleres radika-lisk.
DK198706358A 1986-12-04 1987-12-03 Bicycliske carboxylsyrederivater og fremgangsmåde til deres fremstilling DK173877B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863641451 DE3641451A1 (de) 1986-12-04 1986-12-04 Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE3641451 1986-12-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK635887D0 DK635887D0 (da) 1987-12-03
DK635887A DK635887A (da) 1988-06-05
DK173877B1 true DK173877B1 (da) 2002-01-21

Family

ID=6315467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198706358A DK173877B1 (da) 1986-12-04 1987-12-03 Bicycliske carboxylsyrederivater og fremgangsmåde til deres fremstilling

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4868307A (da)
EP (1) EP0270982B1 (da)
JP (2) JP2550369B2 (da)
KR (1) KR960000851B1 (da)
AR (1) AR243882A1 (da)
AT (1) ATE104295T1 (da)
AU (1) AU641498B2 (da)
CA (1) CA1317960C (da)
DE (2) DE3641451A1 (da)
DK (1) DK173877B1 (da)
EG (1) EG18416A (da)
ES (1) ES2053511T3 (da)
FI (1) FI90773C (da)
IE (1) IE63322B1 (da)
IL (1) IL84678A (da)
MA (1) MA21122A1 (da)
MX (1) MX172782B (da)
NO (1) NO170933C (da)
NZ (1) NZ222771A (da)
PH (1) PH26415A (da)
PT (1) PT86281B (da)
TN (1) TNSN87135A1 (da)
ZA (1) ZA879079B (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3731085A1 (de) * 1987-09-16 1989-04-06 Hoechst Ag Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP0331609A3 (de) * 1988-01-27 1992-07-01 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
JP2005519098A (ja) * 2002-03-01 2005-06-30 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 変形性関節症の治療方法
EP1615885A1 (en) * 2003-04-15 2006-01-18 Warner-Lambert Company LLC B -fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
BRPI0409428A (pt) * 2003-04-15 2006-04-18 Warner Lambert Co derivados de prolina bicìclicos [c]-fundidos e a sua utilização para tratar estados artrìticos
DE602004005947T2 (de) * 2003-10-30 2008-01-17 Sumitomo Chemical Co., Ltd. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Octahydro-1H-Indol-2-Carbonsäure

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
LU88621I2 (fr) * 1980-10-23 1995-09-01 Schering Corp Sandopril
FR2510112A1 (fr) * 1981-07-24 1983-01-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 2-oxo-pyrid-3-yl ou piperidin-3-yl indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
NZ202903A (en) * 1981-12-29 1988-01-08 Hoechst Ag 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DK635887A (da) 1988-06-05
KR960000851B1 (ko) 1996-01-13
FI875319A0 (fi) 1987-12-02
JPH08283240A (ja) 1996-10-29
ES2053511T3 (es) 1994-08-01
FI90773C (fi) 1994-03-25
EP0270982A3 (en) 1989-08-09
NO875051L (no) 1988-06-06
PH26415A (en) 1992-07-15
AU609754B2 (en) 1991-05-09
KR880007518A (ko) 1988-08-27
ATE104295T1 (de) 1994-04-15
MX9606A (es) 1993-07-01
AU7621091A (en) 1991-08-01
JP2550369B2 (ja) 1996-11-06
JP2675992B2 (ja) 1997-11-12
AU641498B2 (en) 1993-09-23
IL84678A0 (en) 1988-05-31
JPS63145278A (ja) 1988-06-17
EP0270982B1 (de) 1994-04-13
TNSN87135A1 (fr) 1990-01-01
NZ222771A (en) 1991-01-29
AR243882A1 (es) 1993-09-30
MA21122A1 (fr) 1988-07-01
EG18416A (en) 1992-12-30
PT86281A (de) 1988-01-01
NO170933B (no) 1992-09-21
CA1317960C (en) 1993-05-18
IE63322B1 (en) 1995-04-05
EP0270982A2 (de) 1988-06-15
PT86281B (pt) 1990-11-07
US4868307A (en) 1989-09-19
AU8209487A (en) 1988-06-09
FI90773B (fi) 1993-12-15
IE873288L (en) 1988-06-04
DK635887D0 (da) 1987-12-03
NO875051D0 (no) 1987-12-03
ZA879079B (en) 1988-06-01
DE3789609D1 (de) 1994-05-19
DE3641451A1 (de) 1988-06-16
MX172782B (es) 1994-01-13
IL84678A (en) 1993-03-15
FI875319A (fi) 1988-06-05
NO170933C (no) 1992-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK173877B1 (da) Bicycliske carboxylsyrederivater og fremgangsmåde til deres fremstilling
BG98311A (bg) Метод за диастереоселективна синтеза на нуклеозиди
CA2557645A1 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
EP0035336A2 (en) Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds
KR19990067824A (ko) 3-아미노-피롤리딘 유도체의 제조방법
EP0210896B2 (fr) Dérivés d&#39;acides amino-4 hydroxy-3 carboxyliques optiquement purs et procédé de synthèse stéréospécifique
RU2182908C2 (ru) Стереоизомерные индольные соединения, способ их получения и их использование
FR2782515A1 (fr) NOUVEAUX DERIVES DE L&#39;INDANE-1-Ol, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
HU212268B (en) Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent
CZ279431B6 (cs) Způsob výroby 6,7-diacyl-7-deacetylforskolinových derivátů
JP2006525294A (ja) ４−ヒドロキシイソロイシン及びその誘導体の製造方法
KR20010021834A (ko) 알킬옥시 퓨라논 유도체의 제조방법, 상기 방법으로 얻은화합물 및 상기 화합물의 용도
JP2564614B2 (ja) 二環式アミノカルボン酸の製造方法
KR100225459B1 (ko) 술포닐발린계 펩타이드 화합물의 제조방법
JPWO2008026678A1 (ja) コハク酸ジエステル誘導体、その製造法および医薬製造における該誘導体の使用
JP2739506B2 (ja) 新規ヒドロキシピロリジン化合物、その製造用中間体およびそれらの製造方法
NL8205065A (nl) Nieuwe bicyclische verbindingen en een werkwijze voor de bereiding ervan.
EP0771792A1 (de) Verfahren zur Herstellung von (4,5)-trans-Oxazolidin-derivaten
FR2667065A1 (fr) Procede pour preparer la 1-[(2s)-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl]-l-proline.
JP2739505B2 (ja) 光学活性３，４―デヒドロピロリジン化合物の製造方法
KR20190037172A (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
WO2019066578A1 (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
KR20090007610A (ko) Ａｃｅ-억제제의 합성에서의 약학적 중간체 및 이의 용도
CA2638777A1 (en) Novel isodipeptide
WO2005007654A1 (en) Peptido-mimetic compounds containing rgd sequence useful as integrin inhibitors; and intermediates thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired