KR20010021834A - 알킬옥시 퓨라논 유도체의 제조방법, 상기 방법으로 얻은화합물 및 상기 화합물의 용도 - Google Patents

알킬옥시 퓨라논 유도체의 제조방법, 상기 방법으로 얻은화합물 및 상기 화합물의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (Ⅱ)의 알콕시퓨라논 라세미체로부터 출발하여 화학식 (Ⅳ) 또는 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 신규한 제조방법, 화학식 (Ⅳ)의 신규 화합물 및 상기 방법의 중간체 물질, 그리고 인터루킨-1베타 전환효소를 억제하는 화합물의 합성을 위한 제조방법에 있어서 화학식 (Ⅳ) 또는 (Ⅰ)의 화합물의 용도에 관한 것이다
(IV) (I)
(II)
(상기 식에서 R1및 R2는 명세서에서 정의한 바와 같다).

Description

알킬옥시 퓨라논 유도체의 제조방법, 상기 방법으로 얻은 화합물 및 상기 화합물의 용도{Method for Preparing Alkyloxy Furanone Derivatives, Compounds Obtained by said Method and Use of said Compounds}
특허출원 WO 95/35308, WO 97/22619, WO 97/22618, EP 519748 및 WO 96/33209는 인터루킨-1베타 전환효소를 억제하는 화합물에 관해 기술하고 있다.
위에 언급한 특허출원들에 기재된 화합물들 중 일부 화합물의 제조방법은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 사용한다.
상기 식에서, R1은 에틸 라디칼이고 R2는 -CH=CH2- 라디칼이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 보호된 L-아스파르트산으로부터 제조되며 1) 아실화, 2) 환원, 3)산화, 4)고리화의 4 합성 단계들을 필요로 한다 (Chapman K.T. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2(6), 613-8 (1992)).
이 제조방법은 특히 화학식 (Ⅰ)의 키랄 화합물 (chiral compound)을 얻고자 하는 경우에 중대한 결점을 갖는다. 보다 구체적으로 말하면, 고가의 키랄 출발 반응물인 β-t-부틸 L-아스파르트산염을 사용하여야 하고, 무엇보다도 여러가지 부분 입체 이성질체를 분리 및(또는) 정제하기 위해 크로마토그래피 방법을 사용하여야 한다.
따라서 본 발명의 목적 중 하나는 이러한 출발 물질을 사용하는 것을 피하고 크로마토그래피를 이용한 분리가 필요하지 않은 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 또다른 합성 경로를 찾는 것이다.
본 발명은 알콕시퓨라논아민 유도체의 신규한 제조방법, 이 방법으로 얻은 화합물 및 인터루킨-1베타 전환효소 억제제의 합성에서의 상기 화합물들의 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 라세미 형태의 화학식 (Ⅱ)의 알콕시퓨라논을 출발물질로 하여 염화 또는 비염화 형태의 하기 화학식 (Ⅳa), (Ⅳb), (Ⅳc) 및 (Ⅳd)의 신규한 화합물을 얻고 특히 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 얻기 위해 필요한 경우 이들을 보호하는 신규한 합성 경로를 제안한다.
이 제조방법은 손쉽게 얻을 수 있고 값이 저렴한 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 출발물질로 하고 크로마토그래피 방법보다는 결정화 방법으로 분리 및(또는) 정제할 수 있으므로 대규모로 수행할 수 있는 장점을 갖는다. 따라서 화학식 (Ⅲ), (Ⅳ) 또는 (Ⅰ)의 화합물의 각각의 부분 입체 이성질체들을 분리할 수 있다.
일면으로 본 발명은 하기 화학식 (Ⅳa), (Ⅳb), (Ⅳc) 및 (Ⅳd)의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 알킬기 또는 7 내지 11개의 탄소원자를 포함하는 페닐알킬기 및 이들의 산 부가염이다.
본 발명의 영역은 예컨대 아민상에 무기 또는 유기산이 작용하여 형성된 염과 같은 화학식 (Ⅳa), (Ⅳb), (Ⅳc) 및 (Ⅳd)의 화합물의 염에 당연히 미친다. 산은 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산 또는 아스파르트산, 메탄술폰산 또는 에탄술폰산과 같은 알칸술폰산, 벤젠술폰산 또는 파라-톨루엔술폰산과 같은 아릴술폰산 및 아릴카르복실산일 수 있다.
또한 이들은 클로로아세트산 또는 트리클로로아세트산일 수 있다. 가장 특별하게는, 상기 염들은 염산으로부터 형성된 염이다.
R1이 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 알킬기인 경우, 특별하게는 메틸, 에틸, 부틸 또는 프로필, 가장 특별하게는 에틸일 수 있다.
"페닐알킬"이란 용어는 바람직하게는 벤질기를 나타낸다.
더욱 특별하게는 본 발명은 위에 정의된 화학식 (Ⅳd)의 화합물 및 그의 산 부가염에 관한 것이다.
가장 특별하게는 본 발명은 R1이 에틸기인 화학식 (Ⅳd)의 화합물 및 그의 산 부가염에 관한 것이다.
나아가, 본 발명은 이하의 단계들 중 적어도 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 상술한 화학식 (Ⅳa), (Ⅳb), (Ⅳc) 및 (Ⅳd)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
a) R3는 수소원자 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 알킬기이고 R4는 임의로 치환된 아릴인, 화학식 R3R4CHNH2로 표시되는 아릴아민을 화학식 (Ⅱ)의 알콕시퓨라논 라세미체에 반응시켜 각각 화학식 (Ⅲa) 및 (Ⅲb)의 트랜스 이성질체 화합물 (4R, 5R) 및 (4S, 5S)를 제조한 다음, 이어서 필요한 경우 1 이상의 염화 반응을 수행하여 결정화시켜 분리하거나 R3가 수소원자인 경우 광학적으로 활성인 산을 반응시켜 분리하는 단계;
(상기 식에서, R1은 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 알킬기 또는 7 내지 11개의 탄소원자를 포함하는 페닐알킬기이다)
b) 적절한 경우, 염화 또는 비염화 형태의 화학식 (Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 화합물을 화학식 (Ⅲc) 또는 (Ⅲd)의 시스 이성질체 화합물 (4R, 5S) 또는 (4S, 5R)을 얻기 위해 산의 존재하에서 에피머화 반응 (epimerization reaction) 시키고 필요에 따라 이들 시스 이성질체 화합물들을 염화시키는 단계;
c) 염화 또는 비염화 형태의 화학식 (Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 트랜스 이성질체 (4R, 5R) 또는 (4S, 5S)를 수소첨가 분해반응시켜 위에서 정의한 트랜스 이성질체 (4R, 5R) 또는 (4S, 5S) 형태의 화학식 (Ⅳa) 또는 (Ⅳb)의 화합물을 얻고, 그 다음 필요한 경우 염화 및(또는) 보호반응 시키거나, 염화 또는 비염화 형태의 화학식 (Ⅲc) 또는 (Ⅲd)의 시스 이성질체 (4R, 5S) 또는 (4S, 5R)를 수소첨가 분해반응시켜 위에서 정의한 시스 이성질체 (4R, 5S) 또는 (4S, 5R) 형태의 화학식 (Ⅳc) 또는 (Ⅳd)의 화합물을 얻고, 필요한 경우 염화 및(또는) 보호반응 시키는 단계.
특히, 염화 또는 비염화 형태의 화학식 (Ⅳa), (Ⅳb), (Ⅳc) 또는 (Ⅳd)의 아민의 보호 반응을 화학식 Cl-CO-O-CH2-R2(여기에서 R2는 치환 또는 비치환될 수 있는 t-부틸, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐 또는 페닐 라디칼이다)의 클로로포메이트를 반응시켜 수행하여 트랜스 부분 입체 이성질체 (4R, 5R) 및 (4S, 5S) 또는 시스 부분 입체 이성질체 (4R, 5S) 및 (4S, 5R) 형태의 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물을 각각 얻고 필요한 경우 이들을 염화시킨다.
화학식 (Ⅱ)의 알콕시퓨라논 라세미체에 대한 아릴아민 R3R4CHNH2의 반응은 마이클 반응 (Michael reaction)에 필요한 표준 방법에 따라 수행한다. 즉, 보다 구체적으로는 실온하에서 디메틸포름아미드와 같은 쌍극성 비양성자성 용매 중에서 수행한다. 또한 R 또는 S 페닐에틸아민으로, 또는 이소프로판올 수용액 중에서 수행할 수도 있다.
결정화에 의한 두 트랜스 이성질체 (4R, 5R) 및 (4S, 5S)의 분리, 즉 화학식 (Ⅲa) 및 (Ⅲb)의 화합물의 분리는 이성질체의 분리에 관하여 당업자에게 알려진 방법에 따라 수행한다. 바람직한 예로서, t-부틸 메틸 에테르 또는 이소프로판올 수용액과 같은 용매 중에서 트리클로로아세트산을 반응시켜 분리한다. 트랜스 이성질체 (4S, 5S) (Ⅲb)는 모노클로로아세트산의 존재하에 모액(mother liquors)으로 처리함으로써 모노클로로아세트산 염의 형태로 회수되는 반면, 트랜스 이성질체 (4R, 5R) (Ⅲa)는 트리클로로아세트산 염의 형태로 결정화된다.
R3가 수소원자인 경우 (비 키랄 아민(non-chiral amine)), 타르타르산, 캠퍼술폰산 (camphorsulphonic acid), 살리실산, 디벤조일타르타르산 또는 R+2,4-하이드록시페녹시프로피온산과 같은 키랄 산을 이용하여 분리 (분해)를 수행한다.
화학식 (Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 (4R, 5R) 또는 (4S, 5S) 이성질체 중 하나에 대한 에피머화 반응은 테트라하이드로퓨란, 삼염화붕소, 삼불화붕소 에테르화물 (boron trifluoride etherate) 및 사염화주석으로 임의로 착물화되는 염화제2철 또는 사염화티탄과 같은 루이스산, 또는 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 또는 파라-톨루엔술폰산과 같은 유기산의 존재하에 수행한다. 디클로로메탄과 같은 비교적 비극성 용매의 존재하의 사염화주석, 또는 톨루엔과 같은 용매 중의 메탄술폰산이 바람직하다.
화학식 (Ⅲa), (Ⅲb), (Ⅲc) 또는 (Ⅲd)의 시스 또는 트랜스 부분 입체 이성질체에 대한 수소 첨가 분해반응은 예컨대 테트라하이드로퓨란 중의 10% 활성탄 상의 팔라듐의 존재하에 수소를 반응시키는 것과 같이 당업자에게 알려진 표준적인 방법에 따라 수행한다.
클로로포메이트와의 아실화 반응은 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 비교적 비극성 용매내에서 피리딘과 같은 염기의 존재하에 수행한다.
해당 염으로부터의 염기의 형성, 즉 유리 아민으로의 복귀 및 위에서 정의한 바와 같은 산과의 염화 방법은 당업자에게 알려진 방법에 따라 수행한다.
화학식 (Ⅲ)의 화합물에 있어서, R3가 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 알킬기인 경우 메틸 또는 에틸이 바람직하고, R4가 아릴기인 경우 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물에 있어서, R2가 (C2-C4)알케닐 또는 (C2-C4)알키닐기인 경우 -CH=CH2, -C≡CH, -CH=CH2-CH3또는 -C≡C-CH3가 바람직하다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대한 보호반응은 당업자에게 알려진 방법, 특히 문헌 [Philip J. Kociensky, Protecting Groups, Ed. Georg. Thieme Verlag, Stuttgart New-York, 1994]을 참고하여 수행한다.
더욱 특별하게는 본 발명은 화학식 (Ⅲa) 및 (Ⅲb)의 화합물의 결정화에 의한 분리를 a) 화학식 (Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 해당 염을 얻기 위해 트리클로로아세트산을 반응시킨 다음, b) 화학식 (Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 기타 부분 입체 이성질체에 해당하는 염을 얻기 위해 모액에 모노클로로아세트산을 반응시켜 수행하는 것을 특징으로 하는, 위에 정의된 제조방법에 관한 것이다.
가장 특별하게는 본 발명은 이하의 단계들 중 적어도 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 위에 정의된 화학식 (Ⅳd) 또는 (Id)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
a) 하기 화학식 (Ⅲ'a) 및 (Ⅲ'b)의 화합물을 얻기 위해 화학식 (Ⅱ)의 화합물에 S 페닐에틸아민을 반응시키는 단계;
b) 트리클로로아세트산 염 형태의 입체이성질체 (Ⅲ'a) (4R, 5R)를 얻기 위해 트리클로로아세트산을 반응시킨 다음, 모노클로로아세트산 염 형태의 입체이성질체 (Ⅲ'b) (4S, 5S)를 얻기 위해 모노클로로아세트산을 반응시켜 화학식 (Ⅲ'a) 및 (Ⅲ'b)의 트랜스 입체이성질체들을 분리하는 단계;
c) 적절한 경우, 염기를 반응시켜 유리 아민으로 복귀시키는 단계;
d) 하기 화학식 (Ⅲ'd)의 시스 입체이성질체 (4S, 5R)를 얻기 위해 산의 존재하에서 화학식 (Ⅲ'b)의 입체이성질체 (4S, 5S)를 에피머화 반응시키는 단계;
e) 필요한 경우, 모노클로로아세트산 또는 디클로로아세트산과 같은 산을 반응시켜 염화시킨 다음 결정화시키는 단계;
f) 적절한 경우, 염기를 반응시켜 유리 아민으로 복귀시키는 단계;
g) 필요한 경우, 특히 염산염의 형태로 염화반응 시킨 다음 재결정화시키는 단계;
h) 시스 부분 입체 이성질체 (4S, 5R) 형태의 화학식 (Ⅳd)의 화합물을 얻기 위해 화학식 (Ⅲ'd)의 시스 부분 입체 이성질체 (4S, 5R)을 수소 첨가 분해반응시키는 단계;
i) 적절한 경우, R1이 -CH=CH2인 시스 부분 입체 이성질체 (4S, 5R) 형태의 화학식 (Id)의 화합물을 얻기 위해 화학식 (Ⅳd)의 화합물에 알릴 클로로포메이트를 반응시키는 단계.
또한 가장 특별하게는 본 발명은 이하의 단계들 중 적어도 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 위에 정의된 화학식 (Ⅳd) 또는 (Id)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
a) 하기 화학식 (Ⅲ"a) 및 (Ⅲ"b)의 화합물을 얻기 위해 화학식 (Ⅱ)의 화합물에 R 페닐에틸아민을 반응시키는 단계;
b) 트리클로로아세트산 염 형태의 입체이성질체 (Ⅲ"b) (4S, 5S)를 얻기 위해 트리클로로아세트산을 반응시킨 다음, 모노클로로아세트산 염 형태의 입체이성질체 (Ⅲ"a) (4R, 5R)를 얻기 위해 모노클로로아세트산을 반응시켜 화학식 (Ⅲ"a) 및 (Ⅲ"b)의 트랜스 입체이성질체들을 분리하는 단계;
c) 필요한 경우, 염기를 반응시켜 유리 아민으로 복귀시키는 단계;
d) 하기 화학식 (Ⅲ"d)의 시스 부분 입체 이성질체 (4S, 5R)를 얻기 위해 산의 존재하에서 화학식 (Ⅲ"b)의 입체이성질체 (4S, 5S)를 에피머화 반응시키는 단계;
e) 필요한 경우, 모노클로로아세트산 또는 디클로로아세트산과 같은 산을 반응시켜 염화시킨 다음 결정화시키는 단계;
f) 적절한 경우, 염기를 반응시켜 유리 아민으로 복귀시키는 단계;
g) 필요한 경우, 특히 염산염의 형태로 염화 반응시킨 다음 재결정화시키는 단계;
h) 시스 부분 입체 이성질체 (4S, 5R) 형태의 화학식 (Ⅳd)의 화합물을 얻기 위해 화학식 (Ⅲ"d)의 시스 입체이성질체 (4S, 5R)을 수소 첨가 분해반응시키는 단계;
i) 적절한 경우, 시스 부분 입체 이성질체 (4S, 5R) 형태의 화학식 (Id)의 화합물을 얻기 위해 화학식 (Ⅳd)의 화합물에 알릴 클로로포메이트를 반응시키는 단계.
가장 특별하게는 본 발명은 디메틸포름아미드 또는 이소프로판올 수용액 중에서 화학식 (Ⅱ)의 화합물에 아민을 부가하는 것을 특징으로 하는, 위에 정의된 제조방법에 관한 것이다.
가장 특별하게는 본 발명은 사염화주석 또는 메탄술폰산으로 에피머화 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는, 위에 정의된 제조방법에 관한 것이다.
가장 특별하게는 본 발명은 R1이 에틸 라디칼인 것을 특징으로 하는, 위에 정의된 제조방법에 관한 것이다.
가장 특별하게는 본 발명은 이소프로판올 수용액 중에서 트리클로로아세트산으로 트랜스 입체이성질체들을 분리 (단계 b) 하는 것을 특징으로 하는, 위에 정의된 제조방법에 관한 것이다.
가장 특별하게는 본 발명은 톨루엔 중의 메탄술폰산의 존재 하에서 화학식 (Ⅲ"b)의 입체이성질체 (4S, 5S)의 에피머화 반응 (단계 d)을 수행하는 것을 특징으로 하는 (R) 페닐에틸아민을 사용하는 제조방법에 관한 것이다.
가장 특별하게는 본 발명은 톨루엔 중의 디클로로아세트산을 반응시켜 결정화 (단계 e)를 수행하는 것을 특징으로 하는 (R) 페닐에틸아민을 사용하는 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 위에 정의되었거나 또는 위에 기술한 방법으로부터 얻는 화학식 (Ⅳa), (Ⅳb), (Ⅳc) 또는 (Ⅳd)의 화합물, 또는 화학식 A-COOH의 산으로부터 출발하여 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 얻는 아미드 생성 반응에 있어서 위에서 기술한 바와 같은 제조방법으로부터 얻는 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
(상기 식에서, A는 임의의 유기 라디칼이다).
또한 본 발명은 위에 정의되었거나 또는 위에 기술한 방법으로부터 얻는 화학식 (Ⅳb) 또는 (Ⅳd)의 화합물, 또는 인터루킨 전환효소에 대해 억제 활성을 갖는 화학식 (Ⅴ)의 화합물의 합성에 있어서 위에서 기술한 바와 같은 제조방법으로부터 얻는 화학식 (Ib) 또는 (Id)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 (Ⅴ)의 화합물들은 특히 특허출원 WO 95/35308, WO 97/22619, EP 0519748 및 WO 96/33209에 기재되어 있다.
가장 특별하게는 본 발명은 위에 정의되었거나 또는 위에 기술한 방법으로부터 얻는 R1이 에틸인 화학식 (Ⅳd)의 화합물, 또는 인터루킨 전환효소에 대해 억제 활성을 갖는 화학식 (Ⅴ)의 화합물의 제조에 있어서 위에서 기술한 바와 같은 제조방법으로부터 얻는 R1이 에틸인 화학식 (Id)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
가장 특별하게는 본 발명의 목적은 위에 정의되었거나 또는 위에 기술한 방법으로부터 얻는 R1이 에틸인 화학식 (Ⅳd)의 화합물, 또는 하기 구조를 갖는 화학식 (Ⅴ)의 화합물의 제조에 있어서 위에서 기술한 바와 같은 제조방법으로부터 얻는 R1이 에틸인 화학식 (Id)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
이 화합물은 특허출원 WO 97/22619 (Pdt 412e)에 기재되어 있다.
또한 본 발명은 R1이 메틸인 화학식 (Ⅲ"a) 및 (Ⅲ"b)의 화합물을 제외하고, 신규한 중간 화합물로서 위에서 기술한 바와 같은 화학식 (Ⅲa), (Ⅲb), (Ⅲc) 및 (Ⅲd)의 화합물 및 이들의 산 부가염에 관한 것이다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물은 알려져 있거나 또는 물의 존재하에서 메톡시퓨라논에 PTSA (파라-톨루엔술폰산)을 작용시킨 다음 산 촉매의 존재하에서 화학식 (R1O)3CH의 반응물질을 반응시켜 쉽게 얻을 수 있다.
이하의 실시예들로 본 발명을 예시하고자 하나, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.
실시예 1 : (2R-시스) 2-프로페닐 (2-에톡시테트라하이드로-5-옥소-3-퓨라닐)카바메이트
단계 1 : 마이클 첨가 반응
4(R*) 디하이드로-5-에톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-2(3H)-퓨라논
불활성 분위기하에서, 23 내지 25℃의 온도에서 30분간에 걸쳐 98% R-(+)-페닐에틸아민 15㎖를 디메틸포름아미드 75㎖ 중의 에톡시퓨라논 라세미체 15g에 가하고, 얻은 용액을 24시간 동안 교반한 다음 얼음/물 혼합물에 붓는다. 이소프로필 에테르를 가하고, 이 혼합물을 추출, 세척, 건조시키고 감압하에서 증발시켜 기대한 트랜스 이성질체들의 50/50 혼합물에 해당하는 오일 27g을 얻었다.
NMR (CDCl3; 250MHz)
1.12; 1.22 (t) CH2CH3
1.37 (dd) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
2.13 (dd, J=3.5 및 17.5)
2.35 (dd, J=3 및 17.5) 퓨라논의 3위치의 CH2
2.70 (dd, J=7.5 및 17.5)
2.80 (dd, J=7 및 17.5)
3.26 (m) 퓨라논의 4위치의 CH
3.30 내지 3.90 (m) CH2CH3
3.82 (m) CH (-NH-CH(CH3)(Ph))
5.00 (d, J=1.5) 및 5.32 (d, J=1.5) 퓨라논의 5위치의 CH
7.2 내지 7.4 (m) 5H 방향족
단계 2 : 두 트랜스 부분 입체 이성질체의 분리
A) 트랜스 부분 입체 이성질체 (4S, 5S)의 제조
4(S)[4α(S*),5β]-디하이드로-5-에톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-2(3H)-퓨라논 트리클로로아세테이트
t-부틸 메틸 에테르 50㎖ 중의 트리클로로아세트산 (99.5%) 10.6g 용액을 20분간에 걸쳐 t-부틸 메틸 에테르 164㎖ 중의 앞의 단계에서 얻은 부분 입체 이성질체의 혼합물 27g에 가한다. 얻은 용액을 20-25℃에서 2시간 동안 교반하고 나서 0-5℃에서 2시간 동안 교반한다. 트리클로로아세트산 염의 형태로 (4S, 5S) 이성질체 12g을 얻었다.
[αD] = + 71° (c = 1% CH3OH)
NMR (CDCl3; 250MHz)
1.15 (t) CH2CH3
1.75 (d, J=7) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
2.78 (dd, J=8.5 및 18.5)
3.05 (dd, J=4 및 18.5) 퓨라논의 3위치의 CH2
3.43 (ddd, J=2-4 및 8.5) 퓨라논의 4위치의 CH
3.59 (dq, 1H) 3.79 (dq, 1H) CH2CH3
4.29 (q, J=7) (-NH-CH(CH3)(Ph))
5.77 (d, J=1.5) 퓨라논의 5위치의 CH
7.42 내지 7.57 5H 방향족
9.80 (broad) 이동성 H
B) 트랜스 부분 입체 이성질체 (4R, 5R)의 제조
4(R)[4α(R*),5β]-디하이드로-5-에톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-2(3H)-퓨라논 클로로아세테이트
위의 단계에서 얻은 모액을 탄산수소나트륨 포화용액과 물로 차례로 세척한 다음 이소프로필 에테르로 다시 한번 추출하였다. 건조시킨 다음 감압하에서 용액을 증발시켜 오일 형태의 기대화합물 15.45g을 얻었다. 모노클로로아세트산 5g을 이소프로판올 130㎖ 중의 생성물 15.45g에 가하고 이 혼합물을 40℃로 가열하였다. 용해된 다음 결정화되는 것이 관찰된 후 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 그 다음 0-5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 모노클로로아세트산 염의 형태로 기대한 (4R, 5R) 이성질체 11.98g을 얻었다.
단계 3 : 탈염화(desalified) (4S, 5S) 화합물의 제조
4(S)[4α(S*),5β]-디하이드로-5-에톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-2(3H)-퓨라논
단계 2A에서 얻은 염 11.8g과 디클로로메탄 120㎖를 실온에서 함께 섞고, 탄산수소나트륨 포화 용액 100㎖를 가하였다. 10분간 교반한 다음, 혼합물을 추출, 세척, 건조시키고 감압하에서 증발시켜 탈염화 생성물 7.1g을 얻었다.
[αD] = + 114° (c = 1% CH3OH)
단계 4 : 에피머화 : (4S, 5R) 부분 입체 이성질체의 제조
4(S)[4α(S*),5α]-디하이드로-5-에톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-2(3H)-퓨라논
불활성 분위기하에서, 4 ± 1℃의 온도에서 디클로로메탄 중의 1M 사염화주석 28.6㎖를 디클로로메탄 135㎖ 중의 단계 3에서 얻은 탈염화 (4S, 5S) 화합물 6.8g에 1시간에 걸쳐 가하고, 혼합물을 이 온도에서 40분간 교반하였다. 그 다음 아세트산 11㎖를 가하고, 혼합물을 5℃에서 30분간 교반한 다음, 물/얼음 혼합물에 붓고 세척하였다. 시클로헥산을 가하고 이 혼합물에 탄산수소나트륨을 가하여 pH를 7-8로 조정한 다음 시클로헥산으로 추출하고, 건조시키고 감압하에서 증발시켜 시스/트랜스 비율이 90/10에 해당하는 오일 형태의 기대 화합물 4.39g을 얻었다.
[αD] = - 1°5 (c = 1% CH3OH)
NMR (CDCl3; 250MHz)
1.23 (t) CH2CH3
1.40 (d, J=6.5) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
2.39 (dd, J=11 및 17)
2.61 (dd, J=8 및 17) 퓨라논의 3위치의 CH2
3.32 (m) 퓨라논의 4위치의 CH
3.77 (m) CH (-NH-CH(CH3)(Ph))
4.96 (d, J=5) 퓨라논의 5위치의 CH
7.20 내지 7.40 (m) 5H 방향족
단계 5 : 시스 부분 입체 이성질체 (4S, 5R)의 모노클로로아세트산 염의 형성
4(S)[4α(S*),5α]-디하이드로-5-에톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-2(3H)-퓨라논 클로로아세테이트
불활성 분위기하에서, 20-25℃에서 모노클로로아세트산 (96%) 1.82g을 t-부틸 메틸 에테르 50㎖ 중의 위의 단계에서 얻은 시스 부분 입체 이성질체 5g에 가했다. 빠르게 결정화 하는 용액을 얻고, 이를 1시간 30분 동안 5℃에서 방치하였다. 기대 생성물 5.75g을 얻었다. 융점 : 106-108℃.
[αD] = - 11°5 (c = 1% CH3OH)
단계 6 : 수소첨가 분해 반응
a) 탈염화 (유리 아민으로의 복귀)
4(S)[4α(S*),5α]-디하이드로-5-에톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-2(3H)-퓨라논
앞의 단계에서 얻은 모노클로로아세트산 염 5.55g, 디클로로메탄 60㎖ 및 탄산수소나트륨 55㎖를 불활성 분위기하에서 0-5℃에서 함께 섞고, 혼합물을 10분간 교반하고, 세척, 추출, 건조시킨 다음 감압하에서 증발시켜 오일 형태의 탈염화 생성물 3.95g을 얻었다.
b) 염산염의 형성
4(S)[4α(S*),5α]-디하이드로-5-에톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-2(3H)-퓨라논 하이드로클로라이드
0-5℃에서, 이소프로필 에테르 중의 2N 염산 6.6㎖를 이소프로필 에테르 66㎖ 중의 앞 단계에서 얻은 생성물 3.36g에 적가하고, 결과로 얻은 용액을 이 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 결정화가 관찰되었다. 기대한 염산염 3.77g을 얻었다.
c) 수소첨가 분해 반응
(4(S)-시스)-4-아미노-5-에톡시디하이드로-2(3H)-퓨라논 하이드로클로라이드
물 1.8㎖를 테트라하이드로퓨란 60㎖ 중의 위 단계에서 얻은 염산염 4g 현탁액에 가하여 용액을 얻고, 10% 활성탄 상의 팔라듐 400mg을 가했다. 혼합물을 27-28℃에서 18시간 동안 수소 1.5바아 압력하에서 교반하였다. 여과하고 테트라하이드로퓨란/물 혼합물로 세척한 다음 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 기대 화합물 2.54g을 얻었다.
[αD] = - 96°(c = 1% CH3OH)
1.22 (t) CH2CH3
2.58 (dd, J=8 및 17.5)
2.70 (dd, J=8 및 17.5) 퓨라논의 3위치의 CH2
4.14 (dt, J=5.5 및 8) 퓨라논의 4위치의 CH
3.61; 3.90 (m) CH2CH3
5.71 (d, J=5.5) 퓨라논의 5위치의 CH
8.69 (bs) 이동성 3H
단계 7 : 알릴 카바메이트의 형성
(2R-시스) 2-프로페닐 (2-에톡시테트라하이드로-5-옥소-3-퓨라닐)-카바메이트
5℃, 불활성 분위기하에서 피리딘 3㎖를 위 단계에서 얻은 생성물 2.4g, 디클로로메탄 50㎖ 및 알릴 클로로포메이트 1.55㎖를 함유하는 혼합물에 가하고, 결과로 얻은 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 알릴 클로로포메이트 0.56㎖ 및 피리딘 1㎖를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 물에 부은 다음 디클로로메탄으로 추출하고 세척, 건조시키고 감압하에서 증발시켜 정제전 생성물 2.66g을 얻고, 이를 이소프로필 에테르로부터 재결정시켰다. 순수한 기대 생성물 1.95g을 얻었다.
[αD] = - 56°(c = 1% CH2Cl2)
1.26 (t) CH2CH3
2.47 (dd, J=10 및 17.5)
2.84 (dd, J=8.5 및 17.5) 퓨라논의 3위치의 CH2
3.67 (dq) 및 3.92 (dq) CH2CH3
4.55 (m) 퓨라논의 4위치의 CH
4.59 (bd) CH2-CH=CH2
5.45 (d, J=5.5) 퓨라논의 5위치의 CH
5.25 (dq) 및 5.33 (dq) CH2-CH=CH2
5.30 가려짐 N-H
5.93 (m) CH2-CH=CH2
실시예 2 : (2R-시스) 2-프로페닐 (2-에톡시테트라하이드로-5-옥소-3-퓨라닐)카바메이트
단계 1 : 마이클 부가 반응
4(S*) 디하이드로-5-에톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-2(3H)-퓨라논
불활성 분위기하에서, 23 내지 25℃의 온도에서 30분간에 걸쳐 98% S-(-)-페닐에틸아민 15㎖를 디메틸포름아미드 75㎖ 중의 에톡시퓨라논 라세미체 15g에 가하고, 얻은 용액을 24시간 동안 교반한 다음 얼음/물 혼합물에 붓는다. 시클로헥산으로 추출한 다음 세척, 건조시키고 용액을 감압하에서 증발시켜 기대한 트랜스 이성질체들의 45/55 혼합물에 해당하는 오일 26.6g을 얻었다.
NMR (CDCl3; 250MHz)
1.12 (t); 1.22 (t) CH2CH3
1.37 (dd) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
2.13 (dd, J=3.5 및 17.5)
2.35 (dd, J=3 및 17.5) 퓨라논의 3 위치의 CH2
2.70 (dd, J=7.5 및 17.5)
2.80 (dd, J=7 및 17.5)
3.26 (m) 퓨라논의 4위치의 CH
3.30 내지 3.90 (m) CH2CH3
3.82 (m) CH (-NH-CH(CH3)(Ph))
5.00 (d, J=1.5) 및 5.32 (d, J=1.5) 퓨라논의 5위치의 CH
7.2 내지 7.4 (m) 5H 방향족
단계 2 : 두 트랜스 부분 입체 이성질체의 분리
a) 트랜스 부분 입체 이성질체 (4R, 5R)의 제조
4(R)[4α(S*),5β]-디하이드로-5-에톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-2(3H)-퓨라논 트리클로로아세테이트
t-부틸 에테르 50㎖ 중의 트리클로로아세트산 (99.5%) 10.24g 용액을 30분간에 걸쳐 t-부틸 에테르 155㎖ 중의 앞의 단계에서 얻은 혼합물 26g에 가했다. 얻은 용액을 20-25℃에서 2시간 동안 교반하고 나서 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 트리클로로아세트산 염의 형태로 (4R, 5R) 이성질체 12.63g을 얻었다.
[αD] = - 72°5 (c = 1% CH3OH)
NMR (CDCl3; 250MHz)
1.15 (t) CH2CH3
1.75 (d, J=7) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
2.78 (dd, J=8.5 및 18.5)
3.05 (dd, J=4 및 18.5) 퓨라논의 3위치의 CH2
3.43 (ddd, J=2-4 및 8.5) 퓨라논의 4위치의 CH
3.59 (dq, 1H) 3.79 (dq, 1H) CH2CH3
4.29 (q, J=7) (-NH-CH(CH3)(Ph))
5.77 (d, J=1.5) 퓨라논의 5위치의 CH
7.42 내지 7.57 5H 방향족
9.80 (broad m) 이동성 H
b) 트랜스 부분 입체 이성질체 (4S, 5S)의 제조
4(S)[4α(R*),5β]-디하이드로-5-에톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-2(3H)-퓨라논 클로로아세테이트
위의 단계에서 얻은 모액을 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척한 다음 t-부틸 에테르로 재추출하였다. 건조시킨 다음 감압하에서 용액을 증발시켜 오일 형태의 기대화합물 17.43g을 얻었다. 이소프로판올 130㎖를 가한 다음 모노클로로아세트산 5g을 가하고 혼합물을 40℃로 가열하였다. 용해된 다음 결정화되는 것이 관찰된 후 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 그 다음 0-5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 모노클로로아세트산 염의 형태로 기대한 (4S, 5S) 이성질체 12.48g을 얻었다.
[αD] = + 1°(c = 1% CH3OH)
NMR (CDCl3; 250MHz)
1.12 (t, J=7.5) CH2CH3
1.26 (d, J=6.5) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
2.18 (dd, J=2.5 및 17.5)
2.66 (dd, J=7.5 및 17.5) 퓨라논의 3위치의 CH2
2.95 (ddd, J=1-2.5 및 7.5) 퓨라논의 4위치의 CH
3.66 (m) CH2CH3
3.87 (q, J=6.5) CH (-NH-CH(CH3)(Ph))
5.42 (d, J=1) 퓨라논의 5위치의 CH
7.24 (m) 1H, 7.33 (m) 4H 방향족 H
4.26 (s) X-CH2
단계 3 : 탈염화 (4S, 5S) 화합물의 제조
4(S)[4α(R*),5β]-디하이드로-5-에톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-2(3H)-퓨라논
단계 2B에서 얻은 염 12.35g과 디클로로메탄 130㎖를 0-5℃에서 함께 섞고, 탄산수소나트륨 포화 용액 100㎖를 가하였다. 10분간 교반한 다음, 혼합물을 추출, 세척, 건조시키고 감압하에서 증발시켜 탈염화 생성물 8.9g을 얻었다.
[αD] = - 6.6° (c = 1% CH3OH)
단계 4 : 에피머화 : (4S, 5R) 부분 입체 이성질체의 제조
4(S)[4α(R*),5α]-디하이드로-5-에톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-2(3H)-퓨라논
불활성 분위기하에서, 0-5℃의 온도에서 디클로로메탄 중의 1M 사염화주석 37㎖를 디클로로메탄 175㎖ 중의 단계 3에서 얻은 탈염화 (4S, 5S) 화합물 8.8g에 45분간에 걸쳐 가하고, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 아세트산 14.1㎖를 가하고, 혼합물을 0-5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물/얼음 혼합물에 붓고 세척하였다. 시클로헥산을 가하고 이 혼합물에 탄산수소나트륨을 가하여 pH를 7-8로 조정한 다음 시클로헥산으로 추출하고, 건조시키고 감압하에서 증발시켜 시스/트랜스 비율이 90/10에 해당하는 오일 형태의 기대 화합물 3.96g을 얻었다.
NMR (CDCl3; 250MHz)
1.29 (t) CH2CH3
1.35 (d) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
2.28 (dd, J=11.5 및 17)
2.43 (dd, J=8 및 17) 퓨라논의 3위치의 CH2
3.36 (ddd, J=4.5/8/1.5) 퓨라논의 4위치의 CH
3.67 (dq); 3.92 (dq) CH2CH3
3.81 (q) CH (-NH-CH(CH3)(Ph))
5.79 (d, J=4.5) 퓨라논의 5위치의 CH
7.20 내지 7.40 (m) 5H 방향족
단계 5 : 시스 부분 입체 이성질체 (4S, 5R)의 트리클로로아세트산 염의 형성
4(S)[4α(R*),5α]-디하이드로-5-에톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-2(3H)-퓨라논 트리클로로아세테이트
20-25℃, 불활성 분위기하에서 트리클로로아세트산 (99%) 2.34g을 t-부틸 메틸 에테르 40㎖ 중의 위의 단계에서 얻은 시스 부분 입체 이성질체 3.8g에 가했다. 이 혼합물을 1시간 동안 0-5℃에서 방치하여 기대 생성물 5.58g을 얻었다.
[αD] = - 49°(c = 0.9% CH3OH)
단계 6 : 수소첨가 분해 반응
a) 탈염화 (유리 아민으로의 복귀)
4(S)[4α(R*),5α]-디하이드로-5-에톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-2(3H)-퓨라논
0-5℃, 불활성 분위기하에서, 앞의 단계에서 얻은 트리클로로아세트산 염 5.41g, 시클로헥산 50㎖ 및 탄산수소나트륨 포화용액 50㎖를 함께 섞고, 혼합물을 용해될때까지 교반하고, 세척, 추출, 건조시킨 다음 감압하에서 증발시켜 오일 형태의 탈염화 생성물 3.18g을 얻었다.
[αD] = - 93°(c = 0.62% CH3OH)
이 생성물 2.85g에 시클로헥산 30㎖ 및 실리카 2.8g을 10분간 섞어 주어 재정제하였다. 처리 후, 무색 오일 2.3g을 얻었다.
b) 염산염의 형성
4(S)[4α(R*),5α]-디하이드로-5-에톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-2(3H)-퓨라논 하이드로클로라이드
0-5℃에서, 이소프로필 에테르 중의 2N 염산 4㎖를 이소프로필 에테르 40㎖ 중의 앞 단계에서 얻은 생성물 2g에 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 15분간 유지시켰다. 감압하에서 혼합물을 증발시켜 기대한 염산염 2.29g을 얻었다.
c) 수소 첨가 분해반응
(4(S)-시스)-4-아미노-5-에톡시디하이드로-2(3H)-퓨라논 하이드로클로라이드
물 1㎖를 테트라하이드로퓨란 40㎖ 중의 위 단계에서 얻은 염산염 2.29g의 현탁액에 가한 다음, 10% 활성탄 상의 팔라듐 300mg을 가했다. 혼합물을 5시간 동안 수소 1.5바아 압력하에서 교반하였다. 여과하고 테트라하이드로퓨란/물 혼합물로 세척한 다음 혼합물을 45℃ 감압하에서 증발시켰다. 기대 화합물 1.40g을 얻었다.
[αD] = - 87°4 (c = 1% CH3OH)
1.22 (t) CH2CH3
2.58 (dd, J=8 및 17.5)
2.70 (dd, J=8 및 17.5) 퓨라논의 3위치의 CH2
4.14 (dt, J=5.5 및 8) 퓨라논의 4위치의 CH
3.61 내지 3.9 (m) CH2CH3
5.71 (d, J=5.5) 퓨라논의 5위치의 CH
8.69 (bs) 이동성 3H
단계 7 : 알릴 카바메이트의 형성
(2R-시스) 2-프로페닐 (2-에톡시테트라하이드로-5-옥소-3-퓨라닐)-카바메이트
5℃, 불활성 분위기하에서 99% 알릴 클로로포메이트 1㎖와 피리딘 2㎖를 디클로로메탄 50㎖ 중의 위 단계에서 얻은 생성물 1.3g에 차례로 가하고, 혼합물을 이 온도에서 1시간 40분 동안 교반한 다음 알릴 클로로포메이트 0.3㎖ 및 피리딘 0.6㎖를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물에 부은 다음 디클로로메탄으로 추출하고 세척, 건조시키고 감압하에서 증발시켜 정제전 생성물 1.62g을 얻고, 이를 이소프로필 에테르로부터 재결정시켰다. 기대 생성물 1.34g을 얻었다.
[αD] = - 52.4°(c = 1% CH2Cl2)
1.26 (t) CH2CH3
2.47 (dd, J=10 및 17.5)
2.84 (dd, J=8.5 및 17.5) 퓨라논의 3위치의 CH2
3.67 (dq) 및 3.92 (dq) CH2CH3
4.55 (m) 퓨라논의 4위치의 CH
4.59 (bd) CH2-CH=CH2
5.45 (d, J=5.5) 퓨라논의 5위치의 CH
5.25 (dq) 및 5.33 (dq) CH2-CH=CH2
5.30 가려짐 N-H
5.93 (m) CH2-CH=CH2
실시예 3 : 4(S)[4α(S*), 5α]-디하이드로-5-에톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-2(3H)-퓨라논 디클로로아세테이트
단계 1 : 마이클 부가 반응
4(R*) 디하이드로-5-에톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-2(3H)-퓨라논
불활성 분위기하에서 온도를 0±2℃로 유지하면서 약 1시간 30분간에 걸쳐 R-(+)-1-페닐에틸아민 (19.06g) 20㎖를 이소프로판올 156.8㎖ 및 물 3.2㎖ 중의 에톡시퓨라논 라세미체 20g 용액에 교반해주면서 가하고, 결과로 얻은 혼합물을 이 온도에서 24시간 동안 교반하였다.
단계 2 : 두 트랜스 부분 입체 이성질체의 분리: 트랜스 부분 입체 이성질체 (4S, 5S)의 제조
4(S)[4α(S*),5β]-디하이드로-5-에톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-2(3H)-퓨라논 트리클로로아세테이트
이소프로판올 39.2㎖ 중의 트리클로로아세트산 25.55g 및 미네랄 성분을 제거한 물 0.8㎖로 이루어진 용액을 위의 용액에 가하고 (생성물을 분리하지 않음), 온도가 20-22℃로 올라가도록 방치하고, 도입 종료후에 염의 결정화를 관찰하였다. 이 현탁액을 20±2℃에서 24시간 동안 유지시키고 나서 생성물을 스핀 건조시키고 2% 물을 함유한 이소프로판올로 세척하였다. 기대 생성물 18g을 얻었다.
1.15 (t) O-CH2-CH3
1.75 (d, J=7) Ph-CH(CH3)-N
2.78 (dd, J=8.5 및 18.5) 3위치의 CH2
3.05 (dd, J=4 및 18.5)
3.43 (ddd, J=2.4 및 8.5) H4
3.59 (dq) 1H, 3.79 (dq) 1H O-CH2-CH3
4.29 (q, J=7) Ph-CH(CH3)-N
5.77 (d, J=1.5) H5
7.42 내지 7.57 (5H) 방향족 H
9.80 (broad) 이동성 H
단계 3 : 에피머화 : (4S, 5R) 부분 입체 이성질체의 제조
4(S)[4α(S*),5α]-디하이드로-5-에톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-2(3H)-퓨라논
불활성 분위기하에서, 온도를 20±2℃로 유지하면서 메탄술폰산 45㎖를 톨루엔 150㎖ 중의 앞 단계에서 얻은 (4S, 5S) 트리클로로아세트산염 50g의 현탁액에 가하고, 혼합물을 20±2℃에서 2시간 동안 유지하고 온도를 0±5℃로 낮춘 다음, 트리에틸아민 111㎖를 1시간 30분간에 걸쳐 가했다. 세척, 추출 및 건조의 일련의 과정을 거친 다음 시스/트랜스 이성질체 85/15 혼합물을 함유한 용액 400㎖를 얻었다.
단계 4 : 시스 (4S, 5R) 부분 입체 이성질체의 디클로로아세트산 염의 형성
4(S)[4α(S*),5α]-디하이드로-5-에톡시-4-[(1-페닐에틸)아미노]-2(3H)-퓨라논 디클로로아세테이트
디클로로아세트산 10㎖를 위의 용액 400㎖에 가하고, 이 혼합물을 6 부피로 농축하였다. 결정화가 관찰되었고, 20±2℃, 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 톨루엔으로 세척한 다음, 기대 생성물 32.8g을 얻었다.
1.21 (t) O-CH2-CH3
1.72 (d, J=6.5) Ph-CH(CH3)-N
2.77 (dd, J=8.5 및 17) 3위치의 CH2
2.97 (dd, J=11 및 17)
3.76 (m) H4
3.34 (dq), 3.66 (dq) O-CH2-CH3
4.27 (q, J=6.5) Ph-CH(CH3)-N
4.88 (d, J=5) H5
5.95 (s) CHCl2
7.42 (m) 3H, 7.51 (m) 2H 방향족 H
9.79 (bs) 이동성 2H

Claims (19)

  1. 하기 화학식 (Ⅳa), (Ⅳb), (Ⅳc) 또는 (Ⅳd)의 화합물 및 그의 산 부가염
    (IVa) (IVb)
    (IVc) (IVd)
    (상기 식에서, R1은 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 알킬기 또는 7 내지 11개의 탄소원자를 포함하는 페닐알킬기이다).
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (Ⅳd)의 화합물 및 그의 산 부가염.
  3. 제2항에 있어서, R1이 에틸기인 화학식 (Ⅳd)의 화합물 및 그의 산 부가염.
  4. a) 화학식 R3R4CHNH2(여기에서 R3는 수소원자 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 알킬기이고 R4는 임의로 치환된 아릴이다)의 아릴아민을 화학식 (Ⅱ)의 알콕시퓨라논 라세미체에 반응시켜 각각 화학식 (Ⅲa) 및 (Ⅲb)의 트랜스 이성질체 화합물 (4R, 5R) 및 (4S, 5S)를 제조한 다음, 이어서 필요한 경우 1 이상의 염화 반응을 수행하여 결정화시켜 분리하거나 또는 R3가 수소원자인 경우 광학적으로 활성인 산을 반응시켜 분리하는 단계;
    (II)
    (상기 식에서, R1은 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 알킬기 또는 7 내지 11개의 탄소원자를 포함하는 페닐알킬기이다)
    (Ⅲa) (Ⅲb)
    b) 적절한 경우, 염화 또는 비염화 형태의 화학식 (Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 화합물을 산의 존재하에서 에피머화 반응시켜 화학식 (Ⅲc) 또는 (Ⅲd)의 시스 이성질체 화합물 (4R, 5S) 또는 (4S, 5R)을 얻고 필요에 따라 이들을 염화시키는 단계;
    (Ⅲc) (Ⅲd)
    c) 염화 또는 비염화 형태의 화학식 (Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 트랜스 이성질체 (4R, 5R) 또는 (4S, 5S)를 수소첨가 분해 반응시켜 위에서 정의한 트랜스 이성질체 (4R, 5R) 또는 (4S, 5S) 형태의 화학식 (Ⅳa) 또는 (Ⅳb)의 화합물을 얻고, 이어서 필요한 경우 염화 및(또는) 보호 반응시키거나, 염화 또는 비염화 형태의 화학식 (Ⅲc) 또는 (Ⅲd)의 시스 이성질체 (4R, 5S) 또는 (4S, 5R)를 수소첨가 분해 반응시켜 시스 이성질체 (4R, 5S) 또는 (4S, 5R) 형태의 화학식 (Ⅳc) 또는 (Ⅳd)의 화합물을 얻고, 필요한 경우 염화 및(또는) 보호 반응시키는 단계들 중 적어도 하나 이상의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항에 정의된 화학식 (Ⅳa), (Ⅳb), (Ⅳc) 또는 (Ⅳd)의 화합물의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 염화 또는 비염화 형태의 화학식 (Ⅳa), (Ⅳb), (Ⅳc) 또는 (Ⅳd)의 아민의 보호 반응을 R2가 t-부틸, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐 또는 페닐 라디칼이고 치환 또는 비치환될 수 있는 화학식 Cl-CO-O-CH2-R2의 클로로포메이트를 반응시켜 수행하여 트랜스 부분 입체 이성질체 (4R, 5R) 및 (4S, 5S) 또는 시스 부분 입체 이성질체 (4R, 5S) 및 (4S, 5R) 형태의 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물을 각각 얻고 필요한 경우 염화반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
    (Ia) (Ib)
    (Ic) (Id)
  6. 제4항에 있어서, 화학식 (Ⅲa) 및 (Ⅲb)의 화합물의 결정화에 의한 분리를 a) 화학식 (Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 해당 염을 얻기 위해 트리클로로아세트산을 반응시킨 다음, b) 화학식 (Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 다른 부분 입체 이성질체에 해당하는 염을 얻기 위해 모액에 모노클로로아세트산을 반응시켜 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제4항에 있어서,
    a) 하기 화학식 (Ⅲ'a) 및 (Ⅲ'b)의 화합물을 얻기 위해 화학식 (Ⅱ)의 화합물에 S 페닐에틸아민을 반응시키는 단계;
    (Ⅲ'a) (Ⅲ'b)
    b) 트리클로로아세트산 염 형태의 입체이성질체 (Ⅲ'a) (4R, 5R)를 얻기 위해 트리클로로아세트산을 반응시킨 다음, 모노클로로아세트산 염 형태의 입체이성질체 (Ⅲ'b) (4S, 5S)를 얻기 위해 모노클로로아세트산을 반응시켜 화학식 (Ⅲ'a) 및 (Ⅲ'b)의 트랜스 입체이성질체들을 분리하는 단계;
    c) 적절한 경우, 염기를 반응시켜 유리 아민으로 복귀시키는 단계;
    d) 하기 화학식 (Ⅲ'd)의 시스 입체이성질체 (4S, 5R)를 얻기 위해 산의 존재하에서 화학식 (Ⅲ'b)의 입체이성질체 (4S, 5S)를 에피머화 반응시키는 단계;
    (Ⅲ'd)
    e) 필요한 경우, 모노클로로아세트산 또는 디클로로아세트산을 반응시켜 염화시킨 다음 결정화시키는 단계;
    f) 적절한 경우, 염기를 반응시켜 유리 아민으로 복귀시키는 단계;
    g) 필요한 경우, 특히 염산염의 형태로 염화반응 시킨 다음 재결정화시키는 단계;
    h) 시스 부분 입체 이성질체 (4S, 5R) 형태의 화학식 (Ⅳd)의 화합물을 얻기 위해 화학식 (Ⅲ'd)의 시스 부분 입체 이성질체 (4S, 5R)을 수소 첨가 분해반응시키는 단계;
    i) 적절한 경우, R2가 -CH=CH2인 시스 부분 입체 이성질체 (4S, 5R) 형태의 화학식 (Id)의 화합물을 얻기 위해 화학식 (Ⅳd)의 화합물에 알릴 클로로포메이트를 반응시키는 단계들 중 적어도 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제2항에 정의된 화학식 (Ⅳd)의 화합물 또는 제5항에 정의된 화학식 (Id)의 화합물의 제조방법.
  8. 제4항에 있어서,
    a) 하기 화학식 (Ⅲ"a) 및 (Ⅲ"b)의 화합물을 얻기 위해 화학식 (Ⅱ)의 화합물에 R 페닐에틸아민을 반응시키는 단계;
    (Ⅲ"a) (Ⅲ"b)
    b) 트리클로로아세트산 염 형태의 입체이성질체 (Ⅲ"b) (4S, 5S)를 얻기 위해 트리클로로아세트산을 반응시킨 다음, 모노클로로아세트산 염 형태의 입체이성질체 (Ⅲ"a) (4R, 5R)를 얻기 위해 모노클로로아세트산을 반응시켜 화학식 (Ⅲ"a) 및 (Ⅲ"b)의 트랜스 입체이성질체들을 분리하는 단계;
    c) 필요한 경우, 염기를 반응시켜 탈염화시키는 단계;
    d) 하기 화학식 (Ⅲ"d)의 시스 입체이성질체 (4S, 5R)를 얻기 위해 산의 존재하에서 화학식 (Ⅲ"b)의 입체이성질체 (4S, 5S)를 에피머화 반응시키는 단계;
    (Ⅲ"d)
    e) 필요한 경우, 모노클로로아세트산 또는 디클로로아세트산과 같은 산을 반응시켜 염화시킨 다음 결정화시키는 단계;
    f) 적절한 경우, 염기를 반응시켜 유리 아민으로 복귀시키는 단계;
    g) 필요한 경우, 특히 염산염의 형태로 염화반응 시킨 다음 결정화시키는 단계;
    h) 시스 부분 입체 이성질체 (4S, 5R) 형태의 화학식 (Ⅳd)의 화합물을 얻기 위해 화학식 (Ⅲ"d)의 시스 입체이성질체 (4S, 5R)을 수소 첨가 분해반응시키는 단계;
    i) 적절한 경우, R2가 -CH=CH2라디칼인 시스 부분 입체 이성질체 (4S, 5R) 형태의 화학식 (Id)의 화합물을 얻기 위해 화학식 (Ⅳd)의 화합물에 알릴 클로로포메이트를 반응시키는 단계들 중 적어도 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제2항에 정의된 화학식 (Ⅳd) 또는 제5항에 정의된 (Id)의 화합물의 제조방법.
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제4항에 정의된 화학식 (Ⅱ)의 화합물에의 아민 첨가반응을 디메틸포름아미드 또는 이소프로판올 수용액 중에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 에피머화 반응을 사염화주석 또는 메탄술폰산염으로 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 에틸 라디칼인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 트리클로로아세트산을 이용한 트랜스 입체이성질체의 분리 (단계 b)를 이소프로판올 수용액 중에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅲ"b)의 (4S, 5S) 입체이성질체에 대한 에피머화 반응(단계 d)을 톨루엔 중의 메탄술폰산의 존재하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 결정화 (단계 e)를 톨루엔 중의 디클로로아세트산의 반응에 의해 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항에 정의되었거나 또는 제4항에 정의된 방법으로부터 얻는 화학식 (Ⅳa), (Ⅳb), (Ⅳc) 또는 (Ⅳd)의 화합물, 또는 화학식 A-COOH의 산으로부터 출발하여 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 얻는 아미드 생성 반응에 있어서 제5항에 정의된 제조방법으로부터 얻는 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물의 용도
    (Ⅴ)
    (상기 식에서, A는 임의의 유기 라디칼이다).
  16. 제1항에 정의되었거나 또는 제4항에 정의된 방법으로부터 얻는 화학식 (Ⅳb) 또는 (Ⅳd)의 화합물, 또는 인터루킨 전환효소에 대해 억제 활성을 갖는 화학식 (Ⅴ)의 화합물의 합성에 있어서 제5항에 정의된 제조방법으로부터 얻는 화학식 (Ib) 또는 (Id)의 화합물의 용도.
  17. 제3항에 정의되었거나 또는 제7항 또는 제8항에 정의된 방법으로부터 얻는 R1이 에틸인 화학식 (Ⅳd)의 화합물, 또는 인터루킨 전환효소에 대해 억제 활성을 갖는 화학식 (Ⅴ)의 화합물의 제조에 있어서 제5항에 정의된 제조방법으로부터 얻는 R1이 에틸인 화학식 (Id)의 화합물의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화학식 (Ⅴ)의 화합물의 제조에 있어서 제17항에 정의된 화학식 (Ⅳd) 또는 (Id)의 화합물의 용도.
  19. R1이 메틸인 제8항에 정의된 화학식 (Ⅲ"a) 및 (Ⅲ"b)의 화합물을 제외하고, 신규한 중간 화합물로서의 화학식 (Ⅲa), (Ⅲb), (Ⅲc) 및 (Ⅲd)의 화합물 및 이들의 산 부가염.
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