NO324508B1 - Fremgangsmate for fremstilling av alkoksyfuranonaminderivater, forbindelser frembrakt ved fremgangsmaten og anvendelse av disse forbindelser - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av alkoksyfuranonaminderivater, forbindelser frembrakt ved fremgangsmaten og anvendelse av disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO324508B1 NO324508B1 NO20000182A NO20000182A NO324508B1 NO 324508 B1 NO324508 B1 NO 324508B1 NO 20000182 A NO20000182 A NO 20000182A NO 20000182 A NO20000182 A NO 20000182A NO 324508 B1 NO324508 B1 NO 324508B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- acid
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- -1 alkoxy furanamine derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 17
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 7
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011033 desalting Methods 0.000 claims description 3
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 20
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- JSFRNUHSBARPHY-IONNQARKSA-N prop-2-enyl n-[(2r,3s)-2-ethoxy-5-oxooxolan-3-yl]carbamate Chemical compound CCO[C@@H]1OC(=O)C[C@@H]1NC(=O)OCC=C JSFRNUHSBARPHY-IONNQARKSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCYUQYQRIJUWMW-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-3h-furan-2-one Chemical compound CCOC1C=COC1=O MCYUQYQRIJUWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC=C OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVDRSRTUSUQKF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-3h-furan-2-one Chemical compound COC1C=COC1=O JHVDRSRTUSUQKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for å fremstille alkoksyruranonaminderivater, forbindelsene frembrakt ved denne fremgangsmåten og anvendelsen av disse forbindelsene ved syntese av inhibitorer av interleukin-1-beta-konverteringsenzym.
Patentsøknadene WO 95/35308, WO 97/22619, WO 97/22618, EP 519 748 og WO 96/33209 beskriver forbindelser som inhiberer interleukin-l-beta-konverteringsenzym.
Fremgangsmåten for fremstilling av noen av forbindelsene beskrevet i patentsøknadene nevnt ovenfor anvender forbindelser med formel (I) nedenfor:
der Ri betegner et etylradikal og R2 betegner et -CH=CH2-radiakal.
Forbindelsene ifølge formel (I) fremstilles fra beskyttet L-asparaginsyre og krever 4 syntesetrinn: 1) acylering, 2) reduksjon, 3) oksidasjon, 4) syklisering, (Chapman K.T. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2(6), 613-8 (1992)).
Denne fremgangsmåten har store ulemper, i særdeleshet når det er ønskelig å frembringe kirale forbindelser med formel (I). Mer spesielt må et kostbart kiralt startreagens, p-tert-butyl-L-aspartat, anvendes, og fremfor alt må kromatografiske metoder anvendes for å isolere og/eller rense de ulike diastereoisomerene.
En hensikt ifølge foreliggende oppfinnelse er følgelig å finne en annen syntesevei for forbindelsene med formel (I) som unngår anvendelsen av dette startmaterialet og som ikke krever kromatografiske separasjoner.
Søkeren foreslår følgelig en ny syntesevei som starter med alkoksyfuranon med formel (II) i rasemisk form, som gir tilgang til de nye forbindelsene med formlene (IVa), (IVb), (IVc) og (IVd) som definert nedenfor, i form av et salt eller ikke i form av et salt, som deretter beskyttes om nødvendig spesielt for å fremskaffe forbindelsene med formel (I).
Denne fremgangsmåten har den fordel at den kan utføres i stor skala, startende med en lett tilgjengelig og billig forbindelse med formel (II), med separasjons- og/eller rensetrinnene utført ved krystallisering heller enn ved kromatografi. Hver diastereoisomer med formelen (III), (IV) eller (I) kan følgelig bli isolert.
Forliggende oppfinnelse angår følgelig på den ene siden forbindelsene med formlene (IVa), (IVb), eller (IVd) nedenfor:
der Ri er en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer eller en fenylalkyl-gruppe inneholdende fra 7 til 11 karbonatomer, så vel som syreaddisjonssalter av disse.
Oppfinnelsen omfatter naturlig saltene av forbindelsene med formlene (IVa), (IVb), (IVc) eller (IVd) slik som f.eks. saltene dannet med uorganiske eller organiske syrer og aminet. Syrene kan følgelig være saltsyre, hydrobrom-, salpeter-, svovel-, fosfor-, eddik-, maur-, propion-, benzo-, malein-, fumar-, rav-, tartar-, sitron-, oksal-, glyoksyl-, eller asparaginsyre, alkansulfonsyrer slik som metansulfon- eller etansulfonsyre, arylsulfonsyrer- eller etansulfonsyre, arylsulfonsyrer slik som benzen-sulfon- eller paratoluensulfonsyre og arylkarboksylsyrer.
De kan også være kloreddik- eller trikloreddiksyre. Helst er de salter dannet med saltsyre.
Når Ri er en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer kan den i særdeleshet være metyl, etyl, butyl eller propyl og aller helst etyl.
Betegnelsen "fenylalkyl" betegner fortrinnsvis benzylgruppen.
Mer spesielt angår oppfinnelsen forbindelser med formelen (IVd) som definert ovenfor, og så vel som syreaddisjonssalter av disse.
Mer spesielt angår oppfinnelsen forbindelser med formelen (IVd) der Rj er en etylgruppe, så vel som syreaddisjonssalter av disse.
Videre angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene (IVa), (IVb), (IVc) eller (IVd) som beskrevet ovenfor, kjennetegnet ved at den omfatter minst ett av de følgende trinn.: a) reaksjon med et arylamin med formelen R3R4CHNH2, der R3 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer og
R4 er en eventuelt substituert aryl, og den rasemiske alkoksyfuranon med formelen (II):
der Ri er en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer eller en fenyl-alkylgruppe inneholdende fra 7 til 11 karbonatomer, og fremstilling av de transisomere forbindelser (4R, 5R) og (4S, 5S) med formlene henholdsvis (Illa) og
(mb):
som deretter - separeres ved krystallisering, hvis nødvendig utføres en eller flere saltdanningsreaksj oner, - eller når R3 er et hydrogenatom, separeres ved virkningen av en eventuelt aktiv syre, b) der det er hensiktsmessig, epimeriseringsreaksjon på forbindelsen med formelen (Illa) eller (Illb), i saltdannet eller ikke saltdannet form, i nærvær av en syre, for å frembringe cis-isomerforbindelsene (4R, 5S) eller 4S, 5R) med formelen (Ille) eller (Uld), som saltdannes dersom nødvendig,
c) hydrogenolysereaksjon,
- enten på trans-isomeren (4R, 5R) eller (4S, 5S) med formelen (Illa) eller (Illb), i
saltdannet eller ikke-saltdannet form, for å frembringe forbindelsen med formelen (IVa) eller (IVb) i form av trans-isomeren (4R, 5R) eller (4S, 5S) som definert ovenfor, som deretter, hvis ønskelig saltdannes og/eller beskyttes, - eller på cis-isomeren (4R, 5S) eller (4S, 5R) med formelen (Ille) eller (Illb), i saltdannet eller ikke-saltdannet form, for å frembringe forbindelsen med formelen (IVc) eller (IVd) i form av cis-isomeren (4R, 5S) eller (4S, 5R), som definert ovenfor, som hvis ønskelig saltdannes og/eller beskyttes.
I særdeleshet utføres reaksjonen for å beskytte aminene med formlene (IVa), (IVb), (IVc) eller (IVd), i saltdannet eller ikke-saltdannet form ved at klorformat med formelen Cl-CO-0-CH2-R2, der R2 betegner en tert-butyl-, (C2-C4)-alkenyl-, (C2-C4)-alkynyl- eller fenylradikal, som kan være substituert eller usubstituert, for å frembringe forbindelser med formlene (Ia), (Ib), (Ic) eller (Id) henholdsvis i form av trans-diastereoisomerene (4R, 5R) og (4S, 5S) eller cis-diastereoisomerene (4R,5S) og (4S,5R), som om nødvendig saltdannes.
Reaksjonen med arylaminet R3R4CHNH2 og den rasemiske alkoksyfuranon med formelen (II) utføres ifølge standardfremgangsmåter som er nødvendige for Michael-reaksjonen, dvs. i et dipolart aprotisk løsningsmiddel, slik som dimetylformamid ved romtemperatur. Fremgangsmåten kan også utføres med R- eller S-fenyletylamin eller i vandig isopropanol.
Separeringen av de to trans-isomere (4R, 5R) og (4S, 5S), dvs. forbindelsene med formlene henholdsvis (Illa) og (Illb) ved krystallisering utføres ifølge fremgangsmåter kjent for fagpersoner innen teknikken gjeldende separasjon av isomere. Som et foretrukket eksempel utføres separasjonen ved reaksjon med trikloreddiksyre i et løsningsmiddel slik som tert-butylmetyleter eller vandig isopropanol. Trans-isomeren (4R, 5R) (Illa) krystalliseres i form av trikloreddiksyresaltet, mens trans-isomeren (4S, 5S) (Illb) gjenvinnes i form av monokloreddiksyresalt ved behandling med modervæskene i nærvær av monokloreddiksyre.
Når R3 er et hydrogenatom (ikke-kiralt amin) utføres separasjonen (oppløsning) ved hjelp av en kiral syre, slik som tartarsyre, kamfersulfonsyre, salisylsyre, dibenzoylvinsyre eller R<+> 2,4-hydroksyfenoksypropionsyre.
Epimeriseringsreaksjonen på en av isomerene (4R, 5R) eller (4S, 5S) med formelen (Illa) eller (Illb) utføres i nærvær av en Lewis-syre, slik som ferriklorid eller titantetraklorid, eventuelt kompleksert med tetrahydrofuran, bortriklorid, bortrifluorideterat og tinntetraklorid, eller en organisk syre slik som metansulfonsyre, trifluoreddiksyre eller paratoluensulfonsyre. Fortrinnsvis anvendes tinntetraklorid i nærvær av et relativt upolart løsningsmiddel, slik som diklormetan eller metansulfonsyre i et løsningsmiddel slik som toluen.
Hydrogenolysereaksjonen på cis- eller trans-diastereoisomerene med formlene (Illa), (Illb), (Ille) eller (Uld) utføres ifølge standardmetoder kjent for fagpersoner innen teknikken, f.eks. ved reaksjon med hydrogen i nærvær av 10 % palladium-på-kull i tetrahydrofuran.
Acyleringsreaksjonen med klorformat utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, slik som pyridin, i et relativt upolart løsningsmiddel, slik som diklormetan.
Dannelsen av basen fra det korresponderende salt, dvs. tilbake til det frie aminet, og fremgangsmåter for saltdannelse med syrene som definert ovenfor utføres ifølge fremgangsmåter kjent for fagpersoner innen teknikken.
Når det gjelder forbindelsene med formelen (III), når R3 er en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, er den fortrinnsvis metyl eller etyl, og når R4 er en arylgruppe er den fortrinnsvis fenyl eller naftyl.
Når det gjelder forbindelsene med formelen (I), når R2 er en (C2-C4)-alkenyl-eller (C2-C4)-alkynylgruppe, er den fortrinnsvis -CH=CH2, -C=CH, -CH=CH2-CH3 eller-C=C-CH3.
Beskyttelsesreaksjonene av forbindelsene med formel (I) utføres ifølge metoder kjent for fagpersoner innen teknikken, og spesielt med referanse til boken Philip J. Kociensky, Protecting Groups, red. Georg. Thieme Verlag, Stuttgart New York, 1994.
Foreliggende oppfinnelse angår mer spesielt fremgangsmåten som definert ovenfor, kjennetegnet ved at separasjonen, av forbindelsene med formlene (Illa) og (Illb) ved krystallisering utføres slik: a) reaksjon med trikloreddiksyre for frembringe det korresponderende salt med formelen (Illa) eller (Illb), b) etterfulgt av reaksjon med monokloreddiksyre og modervæskene for å frembringe saltet tilsvarende de andre diastereoisomerene med formelen (Illa) eller (Illb).
Foreliggende oppfinnelse angår mer spesielt en fremgangsmåte for å fremstille, som beskrevet ovenfor, forbindelsene med formlene (IVd) eller (Id) definert ovenfor, kjennetegnet ved at den omfatter minst et av de følgende trinn:
a) reaksjon med R-fenyletylamin og forbindelsen med formel (II) for å frembringe forbindelsene med formlene (III'a) og (IIFb) nedenfor:
b) separasjon av trans-stereoisomerene med formelen (IIFa) og (III'b) ved reaksjon med trikloreddiksyre for å frembringe stereoisomeren (III'b) (4S, 5S) i form av
trikloreddiksyresaltet, etterfulgt av reaksjon med monokloreddiksyre for å frembringe stereoisomeren (IIFa) (4S, 5R) i form av monokloreddiksyresalt,
c) der det er hensiktsmessig, retur til det frie aminet ved reaksjon med en base,
d) epimeriseringsreaksjon med stereoisomeren (4S, 5S) med formelen (IIFb) i
nærvær av en syre, for å frembringe en cis-stereoisomer (4S, 5R) med formelen
(IIFd):
e) om nødvendig, krystallisering etter saltdannelse ved reaksjon med en syre, slik som monokloreddiksyre eller dikloreddiksyre,
f) dersom hensiktsmessig, retur til det frie aminet ved reaksjon med en base,
g) om nødvendig, omkrystallisering etter saltdannelse, i særdeleshet i form av
hydrokloridet,
h) hydrogenolyse av cis-stereoisomen (4S, 5R) med formelen (IIFd), for å frembringe forbindelsen med formelen (IVd) i form av cis-diastereoisomeren (4S,
5R)
i) der det er hensiktsmessig, reaksjon med aUylklorformat og forbindelsen med formelen (IVd), for å frembringe forbindelsen med formelen (Id) i form av cis-diastereoisomeren (4S, 5R), når Ri betegner -CH=CH2.
Mer spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for å fremstille, som beskrevet ovenfor, forbindelser med formlene (IVd) eller (Id) som definert ovenfor, kjennetegnet ved at den omfatter minst ett av de følgende trinn:
a) reaksjon med S-fenyletylamin og forbindelsen med formelen (II), for å frembringe forbindelsene med formlene (III"a) og (III"b) nedenfor:
b) separasjonen av trans-stereoisomerene med formlene (III"a) og (III"b) ved reaksjon med trikloreddiksyre, for å frembringe stereoisomeren (III"a) (4R, 5R) i
form av trikloreddiksyresaltet, etterfulgt av reaksjon med monokloreddiksyre, for å frembringe stereoisomeren (III"b) (4S, 5S) i form av monokloreddiksyresaltet,
c) om nødvendig, retur til det frie aminet ved reaksjon med en base,
d) epimeriseringsreaksjon på stereoisomeren (4S, 5S) med formelen (III"b) i nærvær
av en syre, for å frembringe en cis-diasteroisomer (4S, 5R) med formelen (III"d):
e) om nødvendig, krystallisering etter saltdannelse ved reaksjon med en syre, slik som monokloreddiksyre eller dikloreddiksyre,
f) dersom det er hensiktsmessig, retur til fritt amin ved reaksjon med en base,
g) om nødvendig, omkrystallisering etter saltdannelse, spesielt i form av hydroklorid, h) hydrogenolyse av cis-stereoisomeren (4S, 5R) med formelen (III"d), for å frembringe forbindelsen med formelen (IVd) i form av cis-diastereoisomeren (4S, 5R)
i) dersom hensiktsmessig, reaksjon med allylklorformat og forbindelsen med formelen (IVd), for å frembringe forbindelsen med formelen (Id) i form av cis-diastereoisomeren (4S, 5R).
Oppfinnelsen angår i særdeleshet fremgangsmåten som definert ovenfor, kjennetegnet ved at tilsetningen av amin til forbindelsen med formelen (II) utføres i dimetylformamid eller i vandig isopropanol.
Oppfinnelsen angår i særdeleshet fremgangsmåten som definert ovenfor, kjennetegnet ved at epimeriseringsreaksjonen utføres med tinntetraklorid eller metansulfonsyre.
Oppfinnelsen angår i særdeleshet fremgangsmåten som definert ovenfor, kjennetegnet ved at Ri er et etylradikal.
Oppfinnelsen angår i særdeleshet fremgangsmåten som definert ovenfor, kjennetegnet ved at separasjonen av trans-stereoisomerene med trikloreddiksyre (trinn b) utføres i vandig isopropanol.
Oppfinnelsen angår i særdeleshet fremgangsmåten som anvender (R) fenyletylamin, kjennetegnet ved at epimeriseringsreaksjonen på stereoisomeren (4S, 5S) med formelen (III"b) (trinn d) utføres i nærvær av metansulfonsyre i toluen.
Oppfinnelsen angår i særdeleshet fremgangsmåten som anvender (R) fenyletylaminet, kjennetegnet ved at krystalliseringen (trinn e) utføres ved reaksjon med dikloreddiksyre i toluen.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av forbindelsene med formlene (IVa), (IVb), (IVc) eller (IVd) som definert i foreliggende oppfinnelse eller frembrakt ved fremgangsmåtene definert i foreliggende oppfinnelse, ved amideringsreaksjoner startende med syren med formelen A-COOH, for å gi en forbindelse med formelen (V) nedenfor:
A betegner ethvert organisk radikal.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av forbindelsene med formlene (Ia), (Ib), (Ic) eller (Id) frembrakt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, ved amideringsreaksjoner startende med syren med formelen A-COOH, for å gi en forbindelse med formelen (V) nedenfor:
A betegner ethvert organisk radikal.
Disse forbindelsene med formelen (V) beskrives i særdeleshet i patentsøknadene WO 95/35308, WO 97/22619, EP 0 519 748 og WO 96/33209.
Oppfinnelsen angår i særdeleshet anvendelse av:
enten forbindelsen med formelen (IVd) der Ri = etyl, som definert ovenfor eller frembrakt ved fremgangsmåten definerte ovenfor,
eller forbindelsen med formelen (Id) der Ri = etyl, frembrakt ved fremgangsmåten som beskrevet ovenfor, i fremstillingen av en forbindelse med formelen (V) som har inhibitorisk aktivitet på interleukinkonverterende enzym.
En hensikt ifølge oppfinnelsen er i særdeleshet anvendelsen av:
enten forbindelsen med formelen (IVd) der R\ = etyl, som definert ovenfor eller frembrakt ved fremgangsmåten definert ovenfor, eller forbindelsen med formelen (Id) der Ri = etyl, frembrakt ved fremgangsmåten definert ovenfor, i preparering av forbindelsen med formelen (V) med den følgende struktur:
Denne forbindelsen er beskrevet i patentsøknad WO 97/22619 (Pdt 412e).
Oppfinnelsen angår også fremgangsmåtene med formlene (Illa), (Illb), (Mc) og (Uld), så vel som syreaddisjonssaltene beskrevet ovenfor, som nye intermediatforbindelser, med unntak av forbindelsene med formlene (III"a) og (III"b) der Ri = metyl.
Forbindelsene med formelen (II) er kjente eller lett tilgjengelige fra metoksy-furanon ved reaksjon med PTSA (para-toluensulfonsyre), i nærvær av vann, og deretter et reagens med formelen (RiO)3CH i nærvær av en syrekatalysator.
Eksemplene som følger illustrerer oppfinnelsen uten å begrense den. Eksempel: (2R-cis) 2-propenyl (2-etoksytetrahydro-5-okso-3-furanyI)karbamat Trinn 1: Michael -addisjon
4(R*) dihydro-5-etoksy-4-[(lfenyletyl)amino]-2(3H)-furanon
15 ml 98 % R-(+)-fenyletylamin tilsettes i løpet av 30 minutter ved mellom 23 og 25 °C, under en inert atmosfære, til 15 g rasemisk etoksyfuranon i 75 ml av dimetylformamid, og den dannede løsningen omrøres i 24 timer og helles deretter over i en vann/isblanding. Isopropyleter tilsettes, og denne blandingen ekstraheres, vaskes, tørkes og evaporeres under redusert trykk for å gi 27 g av en olje tilsvarende den forventede 50/50 blanding av trans-isomerer.
NMR ( CDCh; 250 MHz
Trinn 2: Separering av de to trans-diastereoisomerene
A) fremstilling av trans-diastereoisomeren (4S, 5S)
4 (S) [4a(S<*>), 5P]-dihydro-5-etoksy-4-[(l-fenyletyl)amino]- 2 (3H)-furanon trikloracetat
En løsning av 10,6 trikloreddiksyre (99,5 %) i 50 ml tert-butylmetyleter tilsettes i løpet av 20 minutter til 27 g av en blanding av diastereoisomerene frembrakt i det ovennevnte trinnet i 164 ml tert-butylmetyleter. Den resulterende løsning omrøres i 2 timer ved 20-25 °C og deretter i 2 timer ved 0-5 °C. 12 g av isomeren (4S, 5S) er frembrakt i form av trikloreddiksyresaltet.
[aD] = + 71°(c= 1 %CH3OH)
NMR ( CDCk 250 MHz)
B) fremstilling av trans-diastereoisomeren (4R, 5R)
4 (R) [4a(R<*>), 5P]-dihydro-5-etoksy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2 (3H)-furanon kloracetat
Modervæskene fra trinnet ovenfor vaskes med mettet natriumbikarbonat-løsning og deretter med vann, hvorpå de ekstraheres om igjen en gang med isopropyleter. Etter tørking evaporeres løsningen under redusert trykk for å gi 15,45 g av det forventede produktet i form av en olje. 5 g monokloreddiksyre tilsettes 15,45 g av produktet i 130 ml isopropanol, og denne blandingen varmes til 40 °C. Oppløsning og etterfølgende krystallisasjon observeres, hvorpå blandingen deretter omrøres i 1 time ved romtemperatur og deretter i 2 timer ved 0-5 °C. 11,98 g av den forventede (4R, 5R) isomer frembringes i form av monokloreddiksyresalt.
Trinn 3: fremstilling av den avsaltede (4S, 5S)-forbindelse
4 (S) [4a(S<*>), 5P]-dihydro-5-etoksy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2 (3H)-furanon
11,8 g av saltet frembrakt i trinn 2A og 120 ml diklormetan blandes sammen ved romtemperatur, etterfulgt av tilsetning av 100 ml mettet
natriumbikarbonatløsning. Etter omrøring i 10 minutter ekstraheres blandingen, vaskes, tørkes og fordampes under redusert trykk for å gi 7,1 g av avsaltet forbindelse. [aD] = +114° (c = 1 % CH3OH)
Trinn 4: epimerisering: fremstilling av (4S, 5R) diastereoisomeren
4 (S) [4a(S<*>), 5a]-dihydro-5-etoksy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2 (3H)-furanon
28,6 ml IM tinn-tetraklorid i diklormetan tilsettes under en inert atmosfære i løpet av 1 time ved 4 ± 1 °C, til 6,8 g av den avsaltede (4S, 5S)-forbindelsen frembrakt i trinn 3 i 135 ml diklormetan, og blandingen omrøres i 40 minutter ved denne temperaturen. 11 ml eddiksyre tilsettes deretter, blandingen omrøres i 30 minutter ved 5 °C, helles over i vann/isblanding og vaskes, sykloheksan tilsettes, denne blandingen bringes til pH 7-8 ved tilsetting av natriumbikarbonat, og blir deretter ekstrahert med sykloheksan, tørket og fordampet under redusert trykk for å gi 4,39 g av den forventede forbindelsen i form av en olje tilsvarende et cis/transforhold på 90/10.
[aD] = -l°5 (c= 1 %CH3OH)
NMR ( CDCU : 250 MHz
Trinn 5: dannelse av monokloreddiksyresaltet av cis-diastereoisomeren (4S, 5R)
4 (S) [4a(S<*>), 5a]-dihydro-5-etoksy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2 (3H)-furanon kloracetat
1,82 g monokloreddiksyre (96 %) tilsettes, under en inert atmosfære ved 20-25 °C, til 5 g cis-diastereoisomeren frembrakt i trinnet ovenfor i 50 ml tert-butylmetyleter. En løsning frembringes som krystalliseres raskt og hensettes i 1 time og 30 minutter ved +5 °C. 5,75 g av den forventede forbindelsen frembringes, sm.p. = 106-108 °C
[aD] = -11°5 (c = 1 % CH3OH)
Trinn 6: hydrogenolyse
a) avsalting (retur til det frie aminet)
4 (S) [4a(S<*>), 5a]-dihydro-5-etoksy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2 (3H)-furanon
5,55 g monokloreddiksyresalt frembrakt i trinnet ovenfor, 60 ml diklormetan og 55 ml natriumbikarbonat blandes ved 0-5 °C, under en inert atmosfære, og blandingen omrøres i 10 minutter, vaskes, ekstraheres, tørkes og fordampes under redusert trykk for å gi 3,95 g avsaltet produkt i form av en olje.
b) dannelse av hydrokloridet
4 (S) [4a(S<*>), 5a]-dihydro-5-etoksy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2 (3H)-furanon
kloracetat
6,6 ml 2N saltsyre i isopropyleter tilsettes dråpevis ved 0-5 °C til 3,36 g av produkter frembrakt ovenfor i 66 ml isopropyleter, og den resulterende løsning beholdes i 1 time ved denne temperaturen. Krystallisering observeres. 3,77 g av det forventede hydrokloridet frembringes.
c) Hydrogenolyse
(4(S)-cis)-4-amino-5-etoksydihydro-2(3H)-furanon hydroklorid
1,8 ml vann tilsettes til en suspensjon av 4 g av hydrokloridet frembrakt ovenfor i 60 ml tetrahydrofuran for å frembringe en løsning, etterfulgt av tilsetting av 400 mg i 10 % palladium-på-kull. Blandingen omrøres ved 1,5 bar hydrogen i 18 timer ved 27-28 °C. Etter filtrering og skylling med en tetrahydrofuran/vannblanding, fordampes blandingen under redusert trykk. 2,54 g av det forventede produktet frembrinees.
Trinn 7: Dannelse av allylkarbamat
(2R-cis) 2-propenyl (2-etoksytetrahydro-5-okso-3-furanyl)-karbamat
3 ml pyridin tilsettes ved +5 °C under en inert atmosfære til en blanding bestående av 2,4 g av produktet frembrakt i trinnet over, 50 ml diklormetan og 1,55 ml allylklorformat, den resulterende blanding omrøres i en time ved denne temperaturen og 0,56 ml allylklorformat og 1 ml pyridin tilsettes deretter. Denne blandingen omrøres i 6 timer ved romtemperatur, helles over i vann, ekstraheres med diklormetan, vaskes, tørkes og fordampes under redusert trykk for å gi 2,66 g råprodukt, som omkrystalliseres fra isopropyleter. 1,95 g av rent forventet produkt frembringes.
EKSEMPEL 2: (2R-cis) 2-propenyl (2-etoksytetrahydro-5-okso-3-furanyl)karbamat
Trinn 1: Michael-addisjon
4 (S<*>) dihydro-5-etoksy-4 [(fenyletyl)amino]-2 (3H)-furanon
15 ml 98 % S-(-)-fenyletylamin tilsettes i løpet av 30 minutter mellom 23 og 25 °C, under en inert atmosfære til 15 g rasemisk etoksyfuranon i 75 ml dimetylformamid, og den frembrakte løsningen omrøres i 24 timer og helles deretter i en vann/isblanding. Etter ekstrahering med sykloheksan, vasking og tørking, fordampes løsningen under redusert trykk for å gi 26,6 g av en olje tilsvarende en forventet 45/55 blanding av transisomerene.
NMR ( CDCh ; 250 MHz
Trinn 2: Separasjon av de to trans-diastereoisomerene
a) fremstilling av trans-diastereoisomeren (4R, 5R)
4 (R) [4a(S<*>), 5P]-dihydro-5-etoksy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2 (3H)-furanon
trikloracetat
En løsning av 10,24 g trikloreddiksyre (99,5 %) i 50 ml tert-butyleter tilsettes i løpet av 30 minutter til 26 g av blandingen fra trinnet ovenfor i 155 ml tert-butyleter. Den frembrakte løsning omrøres i 2 timer ved 20-25 °C og deretter i 2 timer ved 5 °C. 12,63 g av (4R, 5R)-isomeren frembringes i form av trikloreddiksyresaltet.
[aD] = -72°5 (c = 1 % CH3OH)
NMR( CDCK: 250 MHz)
b) fremstilling av trans-diastereoisomeren (4S, 5S)
4 (S) [4a(R<*>), 5P]-dihydro-5-etoksy-4-[(l-fenyletyI)amino]-2 (3H)-furanon
kloracetat
Modervæskene fra trinnet ovenfor vaskes med mettet
natriumbikarbonatløsning og ekstraheres deretter med tert-butyleter. Etter tørking fordampes løsningen under redusert trykk for å gi 17,43 g av det forventede produktet i form av en olje. 130 ml av isopropyl tilsettes, etterfulgt av 5 g monokloreddiksyre, og blandingen oppvarmes til 40 °C. Oppløsning og deretter krystallisering observeres, hvorpå blandingen omrøres i en time ved romtemperatur og deretter i to timer ved 0-5 °C. 12,48 g av den forventede (4S, 5S)-isomeren frembringes i form av monokloreddiksyresaltet.
[aD] = +1° (c = 1 % CH3OH)
NMR ( CDCU : 250 MHz
Trinn 3: fremstilling av avsaltet (4S, 5S)-forbindelsen
4 (S) [4a(R<*>), 5P]dihydro-5-etoksy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2 (3H)-furanon 12,35 g av saltet frembrakt i trinn 2B og 130 ml diklormetan blandes sammen ved 0-5 °C, etterfulgt av tilsetning av 100 ml mettet natriumbikar-bonatløsning. Etter omrøring i 10 minutter ekstraheres blandingen, vaskes, tørkes og fordampes under redusert trykk for å gi 8,9 g av avsaltet produkt.
[aD] = -6,6° (c = 1 % CH3OH)
Trinn 4: epimerisering: fremstilling av (4S, 5R)-diastereoisomeren
4 (S) [4a(R<*>), 5a]dihydro-5-etoksy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2 (3H)-furanon
37 ml IM tinn-tetraklorid i diklormetan tilsettes, under en inert atmosfære i løpet av 45 minutter ved 0-5 °C, til 818 g av den avsaltede (4S, 5S)-forbindelsen frembrakt i trinn 3 i 175 ml diklormetan, og den dannede blandingen omrøres i en time ved denne temperaturen. 14,1 ml eddiksyre tilsettes deretter, blandingen omrøres i en time ved 0-5 °C, helles over i vann/isblanding og vaskes, sykloheksan tilsettes, blandingen bringes til pH 7-8 ved tilsetting av natriumbikarbonat, og ekstraheres med sykloheksan, tørkes og fordampes under redusert trykk for å gi 3,96 g av det forventede produktet i form av en olje tilsvarende en 90/10 cis/transforhold.
NMR ( CDCU ; 250 MHz
Trinn 5: dannelse av trikloreddiksyresaltet av cis-diastereoisomeren (4S, 5R)
4 (S) [4ct(R*), 5a]dihydro-5-etoksy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2 (3H)-furanon trikloracetat
2,34 g trikloreddiksyre (99 %) tilsettes under en inert atmosfære ved 20-25 °C, til 3,8 g av cis-diastereoisomeren frembrakt i trinnet ovenfor i 40 ml tert-butylmetyleter. Blandingen hensettes i en time ved 0-5 °C for å gi 5,58 g av det forventede produktet.
[<xD] = -49° (c = 0,9 % CH3OH)
Trinn 6: hydrogenolyse
a) avsalting (retur til det frie aminet)
4 (S) [4a(R<*>), 5a]dihydro-5-etoksy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2 (3H)-furanon
5,41 g av trikloreddiksyresaltet frembrakt i trinnet ovenfor, 50 ml sykloheksan og 50 ml mettet natriumbikarbonatløsning blandes sammen ved 0*5 °C under en inert atmosfære, blandingen omrøres til stoffene er oppløst, og en vaskes,
ekstraheres, tørkes og fordampes under redusert trykk for å gi 3,18 g av avsaltet produkt i form av en olje.
[aD] = -93° (c = 0,62 % CH3OH)
Dette produktet renses om igjen ved å blande 2,85 g av dette produktet med 30 ml sykloheksan og 2,8 g silisiumoksid i 10 minutter. Etter behandling oppsamles 2,3 g av en fargeløs olje.
b) dannelse av hydrokloridet
4 (S) [4a(R<*>), 5a]dihydro-5-etoksy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2 (3H)-furanon
hydrokloridet
4 ml 2N hydroklorid i isopropyleter tilsettes dråpevis ved 0-5 °C til 2 g av produktet frembrakt ovenfor i 40 ml isopropyleter, og blandingen opprettholdes i 15 minutter ved denne temperaturen. Blandingen fordampes under redusert trykk for å gi 2,29 g av det forventede hydrokloridet
c) hydrogenolyse
(4 (S)-cis)-4-amino-5-etoksydihydro-2 (3H)-furanon hydroklorid
1 ml vann og deretter 300 mg 10 % palladium-på-kull tilsettes til en suspensjon av 2,29 g hydroklorid frembrakt ovenfor i 40 ml tetrahydrofuran/vann. Blandingen omrøres ved 1,5 bar hydrogen i 5 timer. Etter filtrering og skylling med en tetrahydrofuran/vannblanding, fordampes den dannede løsning under redusert trykk ved 45 °C. 1.40 g av det forventede produktet frembringes.
Trinn 7: dannelse av allylkarbamat
(2R-cis) 2-propenyl (2-etoksytetrahydro-5-okso-3-furanyl)-karbamat
1 ml 99 % allylklorformat og deretter 2 ml pyridin tilsettes ved + 5 °C under en inert atmosfære til 1,3 g av produktet frembrakt i trinnet ovenfor i 50 ml diklormetan, blandingen omrøres i 1 time og 40 minutter ved denne temperaturen og 0,3 ml allylklorformat og 0,6 ml pyridin tilsettes. Denne blandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur, helles over i vann, ekstraheres med diklormetan, vaskes, tørkes og fordampes under redusert trykk for å gi 1,62 g av råprodukt, som omkrystalliseres fra isopropyleter. 1,34 g av det forventede produkt frembinges.
EKSEMPEL 3: 4 (S) [4a(S<*>), 5a]-dihydro-5-etoksy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2(3H)-furanondikloracetat
Trinn 1: Michael-addisjon
4(R<*>) dihydro-5-etoksy-4-(l-fenyletyl)amino]-2 (3H)-furanon
20 ml R-(+)-l-fenyletyl)amin (19.06 g) tilsettes i løpet av ca. 1 time og 30 minutter, under omrøring og under en nitrogenatmosfære til en løsning av 20 g rasemisk etoksyfuranon i 156,8 ml isopropanol og 3,2 ml vann, mens temperaturen opprettholdes ved 0±2 °C, og den resulterende løsning omrøres i 24 timer ved denne temperaturen.
Trinn 2: separering av de to trans-diastereoisomerene: dannelse av trans-diastereoisomeren (4S, 5S)
4 (S) [4a (S<*>), 5P]-dihydro-5-etoksy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2 (3H)-furanon trikloracetat
En løsning bestående av 25,55 g trikloreddiksyre i 39,2 ml isopropanol og 0,8 ml demineralisert vann tilsettes til løsningen ovenfor (produktet er ikke isolert), temperaturen tillates å øke til 20-22 °C, og krystalliseringen av saltet observeres. Denne suspensjonen opprettholdes i 24 timer ved 20±2 °C, og produktet spinntørkes deretter og vaskes med isopropanol inneholdende 2 % vann. 18 g av det forventede produktet frembringes.
Trinn 3: epimerisering: fremstilling av (4S, 5R)-diastereoisomeren
4 (S) [4a(S<*>), 5a]-dihydro-5-etoksy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2 (3H)-furanon
45 ml metansulfonsyre tilsettes under nitrogen, mens temperaturen opprettholdes ved 20±2 °C, til en suspensjon av 50 g av (4S, 5S)-trikloracetatet frembrakt i trinnet ovenfor i 150 ml toluen, blandingen beholdes i 2 timer ved 20±2 °C og, etter redusering av temperaturen til 0±5 °C, tilsettet 111 ml trietylamin i løpet av 1 time og 30 minutter. Etter en serie med vasking, ekstraksjon og tørking, frembringes 400 ml av en løsning inneholdende en 85/15-blanding av cis-/trans-isomer.
Trinn 4: dannelse av dikloreddiksyresaltet av cis (4S, 5R)-diastereoisomeren
4 (S) [4oc(S<*>)5 5a]-dihydro-5-etoksy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2 (3H)-furanon dikloracetat 10 ml dikloreddiksyre tilsettes 400 ml av løsningen ovenfor, blandingen konsentreres til 6 volum, krystallisering observeres og omrøring opprettholdes ved 20±2 °C i 2 timer under nitrogen. Etter vasking med toluen frembringes 32,8 g av det forventede produktet.
Claims (19)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formelen (IVa), (IVb), (IVc) eller (IVd)
der Rt er en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, eller en fenylalkyl-gruppe inneholdende fra 7 til 11 karbonatomer, så vel som syreaddisjonssalter av denne.
2. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formelen (IVd) ifølge krav 1, så vel som syreaddisjonssalter av denne.
3. Forbindelse med formelen (IVd) ifølge krav 2,
karakterisert ved at Ri er en etylgruppe, så vel som syreaddisjonssalter av denne.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (IVa), (IVb), (IVc) eller (IVd) ifølge krav 1,
karakterisert ved at den omfatter minst ett av de følgende trinn: a) reaksjon med et arylamin med formelen R3R4CHNH2, der R3 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer og R4 eventuelt er en substituert aryl, med den rasemiske alkoksyfuranon med formelen (II):
der Ri er en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer eller en fenylalkyl-gruppe inneholdende fra 7 til 11 karbonatomer, og fremstilling av transisomer-forbindelsene (4R, 5R) og (4S, 5S) med formlene henholdsvis (Illa) og (Illb)
som deretter - separeres ved krystallisering, og om nødvendig utføres en eller flere saltdannings-reaksjoner, - eller når R3 er et hydrogenatom, separeres ved reaksjon med en optisk aktiv syre, b) dersom hensiktsmessig, epimeriseringsreaksjon på forbindelsen med formlene (Illa) eller (Illb), i saltdannet eller ikke-saltdannet form, i nærvær av en syre, for å frembringe cis-isomerforbindelsene (4R, 5S) eller (4S, 5R) med formlene (Ille) eller (Uld), som saltdannes om nødvendig c) hydrogenolysereaksjon, - enten på trans-isomeren (4R, 5R) eller (4S, 5S) med formelen (Illa) eller (Illb), i saltdannet eller ikke-saltdannet form, for å frembringe forbindelsen med formelen (IVa) eller (IVb) i form av trans-isomeren (4R, 5R) eller (4S, 5S) som definert ovenfor, som deretter, om nødvendig, saltdannes og/eller beskyttes. - eller på cis-isomeren (4R, 5S) eller (4S, 5R) med formelen (Ille) eller (Uld), i saltdannet eller ikke-saltdannet form, for å frembringe forbindelsen med formelen (IVc) eller (IVd) i form av cis-isomeren (4R, 5S) eller (4S, 5R), som, om nødvendig, saltdannes og/eller beskyttes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,
karakterisert ved at beskyttelsesreaksjonen på aminene med formlene (IVa), (IVb), (IVc) eller (IVd), i saltdannet eller ikke-saltdannet form, utføres ved reaksjon av klorformat med formelen CI-CO-O-CH2-R2, der R2 betegner en tert-butyl-, (C2-C4)-alkenyl-, (C2-C4)-alkynyl- eller fenylradikal, som kan være substituert eller usubstituert, for å frembringe forbindelsene med formlene henholdsvis (Ia), (Ib), (Ic) eller (Id), i form av trans-diastereoisomerene (4R, 5R) og (4S, 5S) eller cisdia-stereoisomerene (4R, 5S) og (4S, 5R), som, om nødvendig saltdannes.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4,
karakterisert ved at separasjon av forbindelsene med formlene (Illa) og (Illb) som definert i krav 4 ved krystallisering utføres som følger: a) reaksjon med trikloreddiksyre for å frembringe det tilsvarende salt med formlene (Illa) eller (Illb), b) og deretter reaksjon med monokloreddiksyre og modervæskene for å frembringe saltet tilsvarende de andre diastereoisomerene med formlene (Illa) eller (Illb).
7. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstilling av forbindelsene med formelen (IVd) som definert i krav 2 eller forbindelsen med formelen (Id) som definert i krav 5,
karakterisert ved at den omfatter minst ett av de følgende trinn: a) reaksjon med R-fenyletylamin og forbindelsen med formelen (II) for å frembringe forbindelsene med formlene (IIFa) og (IIFb) nedenfor: b) separering av trans-stereoisomerene med formlene (IIFa) og (IIFb) ved reaksjon med trikloreddiksyre for å frembringe stereoisomeren (IIFb) (4S, 5S) i form av trikloreddiksyresaltet, etterfulgt av reaksjon med monokloreddiksyre for å frembringe stereoisomeren (IIFa) (4R, 5R) i form av monokloreddiksyresaltet, c) dersom hensiktsmessig, retur til det frie aminet ved reaksjon med en base, d) epimeriseringsreaksjon på stereoisomeren (4S, 5S) med formelen (IIFb) i nærvær av en syre for å frembringe en cis-stereoisomer (4S, 5R) med formelen (IIFd): e) om nødvendig, krystallisering etter saltdannelse ved reaksjon med monokloreddiksyre eller dikloreddiksyre, f) dersom hensiktsmessig, retur til det frie aminet ved reaksjon med en base, g) om nødvendig, omkrystallisering etter saltdanning, i særdeleshet i form av hydrokloridet, h) hydrogenolyse av cis-stereoisomeren (4S, 5R) med formelen (IIFd) for å frembringe forbindelsen med formelen (IVd) i form av cis-diastereoisomeren (4S, 5R) i) dersom hensiktsmessig, reaksjon med allylklorformat og forbindelsen med formelen (IVd) for å frembringe forbindelsen med formelen (Id) i form av cis-diastereoisomeren (4S, 5R), der R2 betegner -CH=CH2.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstilling av forbindelsene med formelen (IVd) som definert i krav 2 eller forbindelsene med formelen (Id) som definert i krav 5,
karakterisert ved at den omfatter minst ett av de følgende trinn: a) reaksjon med S-fenyletylamin og forbindelsen med formelen (II) for å frembringe forbindelsene med formlene (III"a) og (III"b) nedenfor: b) separering av trans-stereoisomerene med formlene (III"a) og (III"b) ved reaksjon med trikloreddiksyre for å frembringe stereoisomeren (III"a) (4R, 5R) i form av trikloreddiksyresaltet, etterfulgt av reaksjon med monokloreddiksyre for å frembringe stereoisomeren (III"b) (4S, 5S) i form av monokloreddiksyresaltet, c) om nødvendig, avsalting ved reaksjon med en base, d) epimeriseringsreaksjon på stereoisomeren (4S, 5S) med formelen (III"b) i nærvær av en syre for å frembringe cis-stereoisomeren (4S, 5R) med formelen (III"d): e) om nødvendig, krystallisering etter saltdanning ved reaksjon med en syre, slik som monokloreddiksyre eller dikloreddiksyre, f) dersom hensiktsmessig, retur til fritt amin ved reaksjon med en base, g) om nødvendig, omkrystallisering etter saltdanning, særlig i form av hydrokloridet, h) hydrogenolyse av cis-stereoisomeren (4S, 5R) med formelen (III"d), for å frembringe forbindelsen med formelen (IVd) i form av cis-diastereoisomeren (4S, 5R) i) dersom hensiktsmessig, reaksjon med allylklorformat og forbindelsen med formelen (IVd), for å frembringe forbindelsen med formelen (Id) i form av cis-diastereoisomeren (4S, 5R), R2 betegner et -CH=CH2-radikal.
9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 8, karakterisert ved at tilsetting av aminet til forbindelsen med formelen (II) som definert i krav 4 utføres i dimetylformamid eller vandig isopropanol.
10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 4-8, karakterisert ved at epimeriseringsreaksjonen utføres med tinn-tetraklorid eller metansulfonsyre.
11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 4-8, karakterisert ved at Ri er et etylradikal.
12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 8 til 11, karakterisert ved at separasjonen av trans-stereoisomerene med trikloreddiksyre (trinn b) utføres i vandig isopropanol.
13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 8 til 11, karakterisert ved at epimeriseringsreaksjonen på (4S, 5S) stereoisomeren med formelen (III"b, trinn d) utføres i nærvær av metansulfonsyre i toluen.
14. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 8 til 11, karakterisert ved at krystalliseringen (trinn e) utføres ved reaksjon med dikloreddiksyre i toluen.
15. Anvendelse av forbindelsene med formlene (IVa), (IVb), (IVc) eller (IVd) som definert i krav 1 eller frembrakt ved fremgangsmåtene definert i krav 4, ved amideringsreaksjoner startende med syren med formelen A-COOH, for å gi en forbindelse med formelen (V) nedenfor:
A betegner ethvert organisk radikal.
16. Anvendelse av forbindelsene med formlene (Ia), (Ib), (Ic) eller (Id) frembrakt ved fremgangsmåten ifølge krav 5, ved amideringsreaksjoner startende med syren med formelen A-COOH, for å gi en forbindelse med formelen (V) nedenfor:
A betegner ethvert organisk radikal.
17. Anvendelse: enten av en forbindelse med formelen (IVd) der Ri = etyl, som definert i krav 3 eller frembrakt ved fremgangsmåten definert i krav 7 eller 8,
eller forbindelsen med formelen (Id) der Ri = etyl, frembrakt ved fremgangsmåten definert i krav 5, ved fremstilling av en forbindelse med formelen (V) som har inhibitorisk aktivitet på interleukinkonverterende enzym.
18. Anvendelse ifølge krav 17 av en forbindelse med formelen (IVd) eller (Id) definert i krav 17, ved fremstilling av forbindelsen med formelen (V) med den følgende struktur:
19. Forbindelse,
karakterisert ved formlene (Illa), (Illb), (Ille) og (Uld), som nye intermediatforbindelser, så vel som syreaddisjonssalter av disse, med unntak av forbindelsene med formlene (III"a) og (III"b) som definert i krav 8, der Ri = metyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9708932A FR2766188B1 (fr) | 1997-07-15 | 1997-07-15 | Nouveau procede de preparation de derives amines d'alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes |
| PCT/FR1998/001480 WO1999003852A1 (fr) | 1997-07-15 | 1998-07-09 | Procede de preparation de derives amines d'alkyloxyfuranone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20000182D0 NO20000182D0 (no) | 2000-01-14 |
| NO20000182L NO20000182L (no) | 2000-03-07 |
| NO324508B1 true NO324508B1 (no) | 2007-11-05 |
Family
ID=9509210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20000182A NO324508B1 (no) | 1997-07-15 | 2000-01-14 | Fremgangsmate for fremstilling av alkoksyfuranonaminderivater, forbindelser frembrakt ved fremgangsmaten og anvendelse av disse forbindelser |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6235899B1 (no) |
| EP (1) | EP0998470B1 (no) |
| JP (1) | JP4450987B2 (no) |
| KR (1) | KR100519691B1 (no) |
| CN (1) | CN100363355C (no) |
| AP (1) | AP1071A (no) |
| AR (1) | AR015924A1 (no) |
| AT (1) | ATE239713T1 (no) |
| AU (1) | AU744272B2 (no) |
| BG (1) | BG64050B1 (no) |
| BR (1) | BR9810896A (no) |
| CA (1) | CA2296742C (no) |
| CZ (1) | CZ295312B6 (no) |
| DE (1) | DE69814395T2 (no) |
| DK (1) | DK0998470T3 (no) |
| EA (1) | EA002883B1 (no) |
| EE (1) | EE03873B1 (no) |
| ES (1) | ES2197489T3 (no) |
| FR (1) | FR2766188B1 (no) |
| HR (1) | HRP20000027B1 (no) |
| HU (1) | HU230148B1 (no) |
| ID (1) | ID23784A (no) |
| IL (1) | IL134031A (no) |
| ME (1) | ME01708B (no) |
| NO (1) | NO324508B1 (no) |
| NZ (1) | NZ502338A (no) |
| PL (1) | PL200820B1 (no) |
| PT (1) | PT998470E (no) |
| RS (1) | RS49832B (no) |
| SK (1) | SK284168B6 (no) |
| TR (1) | TR200000117T2 (no) |
| UA (1) | UA66364C2 (no) |
| WO (1) | WO1999003852A1 (no) |
| ZA (1) | ZA986203B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7053056B2 (en) | 1998-07-02 | 2006-05-30 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases |
| SK15592002A3 (sk) * | 2000-04-24 | 2003-04-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Spôsob a medziprodukty na prípravu substituovaných acetálov kyseliny aspartovej |
| PE20011350A1 (es) | 2000-05-19 | 2002-01-15 | Vertex Pharma | PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE) |
| JP2003327568A (ja) * | 2000-09-20 | 2003-11-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性β−アミノ酸誘導体の製造方法 |
| JPWO2002055478A1 (ja) * | 2001-01-16 | 2004-05-13 | 鐘淵化学工業株式会社 | 光学活性アミノラクトン誘導体の製造法およびその中間体 |
| AR047981A1 (es) | 2004-02-27 | 2006-03-15 | Vertex Pharma | Inhibidores de caspasa y sus usos correspondientes |
| KR101135765B1 (ko) | 2004-03-12 | 2012-04-23 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 아스파르트산 아세탈 카스파아제 억제제의 제조를 위한방법 및 중간체 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204261B1 (en) * | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| US5716929A (en) * | 1994-06-17 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
-
1997
- 1997-07-15 FR FR9708932A patent/FR2766188B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-09 JP JP2000503076A patent/JP4450987B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 EA EA200000127A patent/EA002883B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 WO PCT/FR1998/001480 patent/WO1999003852A1/fr active IP Right Grant
- 1998-07-09 HU HU0003857A patent/HU230148B1/hu unknown
- 1998-07-09 SK SK30-2000A patent/SK284168B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 PT PT98937591T patent/PT998470E/pt unknown
- 1998-07-09 IL IL13403198A patent/IL134031A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 CA CA002296742A patent/CA2296742C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 PL PL338035A patent/PL200820B1/pl unknown
- 1998-07-09 US US09/463,014 patent/US6235899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 ME MEP-2000-15A patent/ME01708B/me unknown
- 1998-07-09 DE DE69814395T patent/DE69814395T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 ID IDW20000067A patent/ID23784A/id unknown
- 1998-07-09 CZ CZ200065A patent/CZ295312B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 BR BR9810896-4A patent/BR9810896A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-09 AP APAP/P/2000/001732A patent/AP1071A/en active
- 1998-07-09 CN CNB98808967XA patent/CN100363355C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 EP EP98937591A patent/EP0998470B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 DK DK98937591T patent/DK0998470T3/da active
- 1998-07-09 KR KR10-2000-7000398A patent/KR100519691B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 NZ NZ502338A patent/NZ502338A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 AT AT98937591T patent/ATE239713T1/de active
- 1998-07-09 AU AU86333/98A patent/AU744272B2/en not_active Expired
- 1998-07-09 ES ES98937591T patent/ES2197489T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 EE EEP200000024A patent/EE03873B1/xx unknown
- 1998-07-09 TR TR2000/00117T patent/TR200000117T2/xx unknown
- 1998-07-09 RS YUP-15/00A patent/RS49832B/sr unknown
- 1998-07-13 ZA ZA9806203A patent/ZA986203B/xx unknown
- 1998-07-15 AR ARP980103455A patent/AR015924A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-07 UA UA2000020800A patent/UA66364C2/uk unknown
-
2000
- 2000-01-12 BG BG104073A patent/BG64050B1/bg unknown
- 2000-01-14 NO NO20000182A patent/NO324508B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 HR HR20000027A patent/HRP20000027B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4994427B2 (ja) | ピクテ−スペングラー反応の変法およびその産物 | |
| JPH0567136B2 (no) | ||
| NO324508B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av alkoksyfuranonaminderivater, forbindelser frembrakt ved fremgangsmaten og anvendelse av disse forbindelser | |
| US5516943A (en) | Process for preparing cyclic CIS-1-amino-2-alkanols | |
| Pyne et al. | Diastereoselective addition of α-hydroxyalkyl and α-alkoxyalkyl radicals to chiral 4-methyleneoxazolidin-5-ones | |
| US5959141A (en) | 1-amino-2-hydroxycycloalkanecarboxylic acid derivatives | |
| JP2002371060A (ja) | 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法 | |
| JPH01128974A (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 | |
| BE896927A (fr) | Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et medicament les contenant | |
| MXPA00000506A (en) | Method for preparing alkyloxy furanone derivatives, compounds obtained by said method and use of said compounds | |
| IL153085A (en) | Anentiomeric separation of the history of piperidine while simultaneously recombining the unwanted enantiomer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |