PL200820B1 - Pochodne alkoksyfuranoaminy, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie i związki pośrednie - Google Patents

Pochodne alkoksyfuranoaminy, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie i związki pośrednie

Info

Publication number
PL200820B1
PL200820B1 PL338035A PL33803598A PL200820B1 PL 200820 B1 PL200820 B1 PL 200820B1 PL 338035 A PL338035 A PL 338035A PL 33803598 A PL33803598 A PL 33803598A PL 200820 B1 PL200820 B1 PL 200820B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
acid
salt
iii
compound
Prior art date
Application number
PL338035A
Other languages
English (en)
Other versions
PL338035A1 (en
Inventor
Raphael Bouchët
Francis Brion
Colette Colladant
Jacques Lagouardat
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of PL338035A1 publication Critical patent/PL338035A1/xx
Publication of PL200820B1 publication Critical patent/PL200820B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku s a pochodne al- koksyfuranoaminy o wzorze (IVd), w którym R 1 oznacza grup e alkilow a zawieraj ac a od 1 do 4 atomów w egla, ewentualnie w postaci zabez- pieczonej jak równie z jej sole addycyjne z kwa- sami, sposób ich wytwarzania oraz ich zasto- sowanie w syntezie inhibitorów enzymu kon- wertuj acego interleukin e-1 beta i zwi azki po- srednie. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne alkoksyfuranoaminy, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie w syntezie inhibitorów enzymu konwertującego interleukinę-1 beta i związki pośrednie.
W zgłoszeniach patentowych WO 95/35308, WO 97/22619, WO 97/22618, EP 519748 i WO 96/33209 opisano związki, które blokują (inhibitują) enzym konwertujący interleukinę-1 beta.
W procesie wytwarzania pewnych związków opisanych w wymienionych powyżej zgłoszeniach patentowych wykorzystuje się związki o poniższym wzorze (I):
w którym R1 oznacza rodnik etylowy i R2 oznacza rodnik -CH=CH2.
Związki o wzorze (I) wytwarza się z zabezpieczonego kwasu L-asparaginowego i proces wymaga przeprowadzenia czterech etapów syntetycznych: 1) acylowania, 2) redukcji, 3) utleniania, 4) cyklizacji (Chapman K.T. i in., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2(6), 613-8 (1992)).
Proces ten posiada poważne wady, zwłaszcza gdy istnieje potrzeba otrzymania związków chiralnych o wzorze (I). Bardziej szczegółowo, należy wówczas jako związek wyjściowy stosować drogi chiralny odczynnik ester β-tert-butylowy kwasu L-asparaginowego, a przede wszystkim, do wydzielania i/lub do oczyszczania różnych diastereoizomerów trzeba stosować metody chromatograficzne.
Jednym z problemów twórców niniejszego wynalazku było opracowanie innej drogi syntezy związków o wzorze (I) pozwalającej na uniknięcie stosowania tego wyjściowego odczynnika, która nie wymagałby przeprowadzania rozdziałów chromatograficznych.
Zgłaszający zaproponował nową drogę syntezy, w której wychodzi się z racemicznej formy alkoksyfuranonu o wzorze (II) co stwarza dostęp do nowych pochodnych alkoksyfuranonu o poniżej zdefiniowanym wzorze (IVd), w postaci wolnej lub w postaci soli, które następnie, w miarę konieczności, zabezpiecza się, w celu otrzymania związków o wzorze (I).
Zaletą tego sposobu jest to, że można go przeprowadzać w dużej skali wychodząc z łatwo dostępnego i niedrogiego związku o wzorze (II), i że etapy wydzielania i/lub oczyszczania prowadzi się zasadniczo metodą krystalizacji a nie chromatografii. Można więc wyizolować każdy diastereoizomer o wzorze (III), (IV) lub (I) jak określony poniżej.
Wynalazek dotyczy pochodnej alkoksyfuranoaminy o wzorze (IVd)
w którym R1 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, jak również jej soli addycyjnych z kwasami.
Sole związków o wzorze (IVd), to przykładowo sole takie jak np. sole aminy wytworzone z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Kwasem może być kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, octowy, mrówkowy, propionowy, benzoesowy, maleinowy, fumarowy, bursztynowy, winowy, cytrynowy, szczawiowy, glioksalowy lub asparaginowy, kwasy alkanosulfonowe takie jak metanosulfonowy lub kwas etanosulfonowy, kwasy arylosulfonowe takie jak kwas benzenosulfonowy lub para-toluenosulfonowy, i kwasy arylokarboksylowe.
PL 200 820 B1
Zastosowanym kwasem może być również kwas chlorooctowy lub kwas trichlorooctowy. Przede wszystkim są to sole wytworzone z kwasem chlorowodorowym.
Gdy R1 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, to są to w szczególności grupy metylowa, etylowa, butylowa lub propylowa. Szczególnie korzystna jest grupa etylowa.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna alkoksyfuranoaminy o wzorze (IVd)
w którym R1 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie w postaci zabezpieczonej o wzorze (Id)
w którym R2 oznacza rodnik tert-butylowy, (C2-C4)-alkenylowy, (C2-C4)alkinylowy lub fenylowy a R1 ma znaczenie podane powyżej, jak również jej sole addycyjne z kwasami.
Korzystnie, przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (IVd), w których R1 oznacza grupę etylową, jak również ich sole addycyjne z kwasami.
Ponadto kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej alkoksyfuranoaminy o wzorze (IVd)
w którym R1 oznacza grupę alkilową zawierając ą od 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie w postaci zabezpieczonej o wzorze (Id)
w którym R2 oznacza rodnik tert-butylowy, (C2-C4)-alkenylowy, (C2-C4)alkinylowy lub fenylowy a R1 ma znaczenie podane powyżej oraz jej soli addycyjnych z kwasami, który obejmuje etapy:
a) działania aryloaminą o wzorze R3R4CHNH2, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla i R4 oznacza grupę arylową, na racemiczny alkoksyfuranon o wzorze (II):
PL 200 820 B1
w którym R1 ma wyżej podane znaczenie z wytworzeniem trans izomerów (4R,5R) i (4S,5S) odpowiednio o wzorach (IIIa) i (Illb):
które następnie rozdziela się przez krystalizację, ewentualnie przeprowadzając jedną lub więcej reakcji tworzenia soli, albo, gdy R3 oznacza atom wodoru, rozdziela się przez działanie optycznie czynnym kwasem,
b) ewentualnie poddawania reakcji epimeryzacji związku o wzorze (IIla) lub (Illb), w wolnej postaci lub jego soli, w obecności kwasu, z wytworzeniem cis izomeru (4S,5R) o wzorze (Illd), który w miarę potrzeby przeprowadza się w sól
c) poddawania reakcji hydrolizy cis izomeru (4S,5R) o wzorze (Illd), w postaci wolnej lub soli, i ewentualnie przeprowadzania w sól i/lub zabezpieczania.
Korzystnie, reakcję zabezpieczania aminy o wzorze (IVd), w postaci wolnej lub soli, prowadzi się poddając ją reakcji z chloromrówczanem o wzorze Cl-CO-O-CH2-R2, w którym R2 oznacza rodnik tert-butylowy, (C2-C4)-alkenylowy, (C2-C4)alkinylowy lub fenylowy z wytworzeniem związku o wzorze (Id)
który ewentualnie przeprowadza się w sól.
Reakcję arylaminy R3R4CHNH2 z racemicznym alkoksyfuranonem o wzorze (II) prowadzi się w standardowych warunkach wymaganych do przeprowadzania reakcji Michaela, to jest, w szczególności, stosując dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy taki jak dimetyloformamid w temperaturze pokojowej. Reakcję z R lub S fenyloetyloaminą można prowadzić również w wodnym izopropanolu.
PL 200 820 B1
Rozdzielanie dwóch trans izomerów (4R,5R) i (4S,5S) tj. związków o wzorach, odpowiednio, (IIla) i (Illb), poprzez krystalizację prowadzi się zgodnie z metodami znanymi specjalistom w dziedzinie dotyczącej rozdziału izomerów. Zgodnie z korzystnym przykładem wykonania, rozdział taki przeprowadza się działając kwasem trichlorooctowym w takim rozpuszczalniku jak eter tert-butylowo metylowy lub wodny izopropanol. Trans izomer (4R,5R) (IIla) krystalizuje w formie soli z kwasem trichlorooctowym, podczas gdy trans izomer (4S,5S) (Illb) odzyskuje się w formie soli z kwasem monochlorooctowym zadając przesącz kwasem monochlorooctowym.
Zgodnie z powyższym korzystnie w sposobie według wynalazku rozdzielanie związków o wzorach (IIla) i (Illb) na drodze krystalizacji prowadzi się przez:
a) wytwarzanie soli z kwasem trichlorooctowym,
b) następnie działanie kwasem monochlorooctowym na przesącz z wytworzeniem soli drugiego diastereoizomeru.
Gdy R3 oznacza atom wodoru (amina niechiralna), to wówczas wydzielanie (rozdział) prowadzi się stosując kwas chiralny taki jak kwas winowy, kwas kamforosulfonowy, kwas salicylowy, kwas dibenzoilowinowy lub kwas R+ 2,4-hydroksyfenoksypropionowy.
Reakcję epimeryzacji jednego z izomerów (4R,5R) lub (4S,5S) o wzorze (IIla) lub (Illb) prowadzi się w obecności kwasu Lewisa takiego jak chlorek żelaza lub tetrachlorek tytanu, ewentualnie kompleksowanych z tetrahydrofuranem, trichlorek boru, eterat trifluorku boru i tetrachlorek cyny, lub w obecnoś ci kwasu organicznego takiego jak kwas metanosulfonowy, kwas trifluorooctowy lub kwas para-toluenosulfonowy. Korzystne jest użycie tetrachlorku cyny, w obecności względnie niepolarnego rozpuszczalnika takiego jak dichlorometan, lub kwasu metanosulfonowego w takim rozpuszczalniku jak toluen.
Reakcję wodorolizy diastereoizomerów cis lub trans o wzorach (IIla), (Illb) lub (Illd) prowadzi się według standardowych metod znanych specjalistom w dziedzinie, np. działając wodorem w obecności 10% palladu na węglu aktywnym w tetrahydrofuranie.
Reakcję acylowania z chloromrówczanem korzystnie przeprowadza się w obecności zasady, takiej jak pirydyna, we względnie niepolarnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan.
Tworzenie zasady z odpowiadającej soli tj. powrót do formy wolnej aminy, i metody tworzenia soli z kwasami, jak zdefiniowane powyżej prowadzi się według metod znanych specjalistom w dziedzinie.
Odnośnie związków o wzorze (III), gdy R3 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla to korzystnie jest to grupa metylowa lub etylowa, i gdy R4 oznacza grupę arylową to korzystnie jest to grupa fenylowa lub naftylowa.
Odnośnie związków o wzorze (I), gdy R2 oznacza grupę (C2-C4)alkenylową lub (C2-C4)alkinylową, to są to korzystnie grupy -CH=CH2, -C=CH, -CH=CH3-CH3 lub -C C-CH3.
Reakcje zabezpieczania związków o wzorze (I) prowadzi się metodami znanymi specjalistom w dziedzinie, i w szczególności opisanymi w książce: Philip J. Kociensky, Protecting Groups, Ed. Georg. Thieme Verlag, Stuttgart New-York, 1994.
Zgodnie z korzystną postacią niniejszego wynalazku sposób wytwarzania pochodnych alkoksyfuranoaminy o wzorze (IVd) obejmuje etapy:
a) poddawania reakcji R-fenyloetyloaminy ze związkiem o wzorze (II) z wytworzeniem związków o wzorach (III'a) i (III'b):
b) rozdzielania tych izomerów przez działanie kwasem trichlorooctowym z wytworzeniem soli stereoizomeru (4S,5S) o wzorze (III'b), a następnie działanie kwasem monochlorooctowym z wytworzeniem soli stereoizomeru (4R,5R) o wzorze (III'a),
c) ewentualnie przekształcania do postaci wolnej aminy w reakcji z zasadą,
PL 200 820 B1
d) reakcję epimeryzacji stereoizomeru (4S,5S) o wzorze (III'b) w obecności kwasu z wytworzeniem stereoizomeru cis (4S,5R) o wzorze (III'd)
e) ewentualnie krystalizację soli wytworzonej w reakcji z kwasem, korzystnie monochlorooctowym lub kwas dichlorooctowym,
f) ewentualnie przekształcanie do postaci wolnej aminy w reakcji z zasadą,
g) ewentualnie, przeprowadzanie ponownej krystalizacji po wytworzeniu soli, zwłaszcza chlorowodorku,
h) poddawanie reakcji hydrolizy cis stereoizomeru (4S,5R) o wzorze (III'd) z wytworzeniem związku o wzorze (IVd) w postaci cis diastereoizomeru (4S,5R) i
i) ewentualnie, działanie chloromrówczanem allilu na związek o wzorze (IVd) z wytworzeniem związku o wzorze (Id), w którym R2 oznacza -CH=CH2.
W innej korzystnej postaci wykonania sposób obejmuje następujące etapy:
a) poddawanie reakcji S-fenyloetyloaminy ze związkiem o wzorze (II) z wytworzeniem związków o wzorach (IIIa) i (IIIb)
b) rozdzielanie tych stereoizomerów przez działanie kwasem trichlorooctowym z wytworzeniem soli stereoizomeru (4R,5R) o wzorze (III''a), a następnie działanie kwasem monochlorooctowym z wytworzeniem stereoizomeru (4S,5S) o wzorze (III''b),
c) ewentualnie przekształcanie do postaci wolnej aminy w reakcji z zasadą,
d) reakcję epimeryzacji stereoizomeru (4S,5S) o wzorze (III''b) w obecności kwasu z wytworzeniem diastereoizomeru cis (4S,5R) o wzorze (III''d)
e) ewentualnie jeśli to konieczne, po wytworzeniu soli przeprowadzania krystalizacji w reakcji z kwasem takim jak kwas monochlorooctowy lub kwas dichlorooctowy,
f) ewentualnie przekształcanie do postaci wolnej aminy w reakcji z zasadą,
g) ewentualnie, ponowną krystalizację po wytworzeniu soli, zwłaszcza chlorowodorku,
PL 200 820 B1
h) poddawanie hydrolizie cis stereoizomeru (4S,5R) o wzorze (III''d) z wytworzeniem związku o wzorze (IVd) w postaci cis diastereoizomeru (4S,5R) i
i) ewentualnie, poddawanie chloromrówczanu allilu reakcji ze związkiem związku o wzorze (IVd) z wytworzeniem zwią zku o wzorze (Id) w postaci cis diastereoizomeru (4S,5R), w którym R2 oznacza -CH=CH2.
Korzystnie sposób według wynalazku obejmuje przyłączanie aminy do związku o wzorze (II) prowadzi się w dimetyloformamidzie lub w wodnym izopropanolu.
Zgodnie z kolejnym korzystnym wykonaniem sposobu według wynalazku reakcję epimeryzacji prowadzi się wobec tetrachlorku cyny lub kwasu metanosulfonowego.
Ponadto, w korzystnym wykonaniu R1 oznacza grupę etylową.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób, w którym rozdzielanie trans stereoizomerów z kwasem trichlorooctowym w etapie b) prowadzi się w wodnym izopropanolu.
W jeszcze innym korzystnym wykonaniu reakcję epimeryzacji (4S,5S) stereoizomeru o wzorze (III''b) w etapie d) prowadzi się kwasem metanosulfonowym w toluenie.
Zgodnie z kolejną korzystną postacią wykonania krystalizację w etapie e sposobu według wynalazku prowadzi się kwasem dichlorooctowym w toluenie.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze (Id) lub (IVd)
w których R1 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla a R2 oznacza rodnik tertbutylowy, (C2-C4)-alkenylowy, (C2-C4)alkinylowy lub fenylowy, w reakcjach wytwarzania związku o aktywności hamowania enzymu konwertującego interleukinę , o wzorze (V):
w którym A oznacza dowolny rodnik organiczny a R1, ma wyż ej podane znaczenie, korzystnie R1 oznacza grupę etylową, przez amidowanie kwasu o wzorze A-COOH.
Związki o wzorze (V) opisano w szczególności w zgłoszeniach patentowych WO 95/35308, WO 97/22619, EP 0519748 i WO 96/33209.
Zgodnie z korzystną postacią wykonania wytwarza się związek o poniższym wzorze
Związek ten opisano w zgłoszeniu patentowym WO 97/22619 (Pdt 412e).
PL 200 820 B1
Przedmiotem wynalazku są także pochodne alkoksyfuranoaminy o wzorach (IIla), (Illb) i (Illd)
w których R1 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 jako nowe związki pośrednie, oraz ich sole addycyjne z kwasami z wyłączeniem związków o wzorach (Ill''a) i (III''b) w których R1 oznacza grupę metylową.
Związki o wzorze (II) są znane i łatwe do uzyskania w reakcji metoksyfuranonu z PTSA (kwasem para-toluenosulfonowym), w obecności wody, a następnie odczynnika o wzorze (R1O)3CH w obecności katalizatora kwasowego.
Zamieszczone poniżej przykłady ilustrują wynalazek, jednak nie stanowią jego ograniczenia.
P r z y k ł a d 1: (2R-cis)(2-etoksytetrahydro-5-okso-3-furanylo)karbaminian 2-propenylu
Etap 1: Przyłączanie Michaela
4(R*) Dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanon
Do 15 g racemicznego etoksyfuranonu w 75 ml dimetyloformamidzie dodaje się 15 ml 98% R-(+)-fenyloetyloaminy w ciągu 30 minut w temperaturze pomiędzy 23 i 25°C, w obojętnej atmosferze, i otrzymany roztwór miesza się przez 24 godziny, a następnie wylewa się go do mieszaniny woda/lód. Dodaje się eter izopropylowy, i mieszaninę tę ekstrahuje się, przemywa, suszy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 27 g oleju będącego oczekiwaną mieszaniną 50/50 izomerów trans.
NMR (CDCl3; 250 MHz)
1,12; 1,22
1,38
2,13
2,35
2,70
2,80
3,26
3,30 do 3,90
3,82
5,00
7,2 do 7,4 ch2ch3
CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
CH2 w poz. 3 furanonu
CH w poz. 4 furanonu CH2CH3
CH(-NH-CH(CH3)(Ph)) CH w poz. 5 furanonu 5H aromatyczne (t) (dd) (dd, J=3,5 i 17,5) (dd, J=3 i 17,5) (dd, J=7,5 i 17,5) (dd, J=7 i 17,5) (m) (m) (m) (d, J=1,5) i 5,32 (d, J=1,5) (m)
Etap 2. Rozdział dwóch trans diastereoizomerów
A) wytwarzanie trans diastereoizomeru (4S,5S)
Trichlorooctan 4(S)[4a(S*),5e]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu Roztwór 10,6 g kwasu trichlorooctowego (99,5%) w 50 ml eteru tert-butylowo metylowego dodaje się w ciągu 20 min. do roztworu 27 g mieszaniny diastereoizomerów otrzymanych w powyższym etapie w 164 ml eteru tert-butylowo metylowego. Otrzymany roztwór miesza się przez 2 godziny
PL 200 820 B1 w temperaturze 20-25°C i nastę pnie przez 2 godziny w temperaturze 0-5°C. Otrzymuje się 12 g izomeru (4S,5S) w formie soli z kwasem trichlorooctowym.
[aD] = +71° (c = 1% CH3OH)
NMR (CDCl3; 250 MHz)
1,15 (t) CH2CH3
1,75 (d, J=7) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
2,78 (dd, J=8,5 i 18,5)
3,05 (dd, J=4 i 18,5) CH w poz. 3 furanonu
3,43 (ddd, J=2-4 i 8,5) CH w poz. 4 furanonu
3,59 (dq, 1H) 3,79 (dq 1H) CH2CH3
4,29 (q, J=7)) (-NH-CH(CH3)(Ph))
5,77 (d, J=1,5) CH w poz. 5 furanonu
7,42 do 7,57 5H aromatyczne
9,80 (szer.) H ruchliwy
B) wytwarzanie trans diastereoizomeru (4R,5R)
Chlorooctan 4(R)[4a(R*),5e]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu Przesącze z powyższego etapu przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i następnie wodą, po czym ekstrahuje się je ponownie jeden raz eterem izopropylowym. Po wysuszeniu roztwór odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 15,45 g oczekiwanego produktu w postaci oleju. Do 15,45 g produktu w 130 ml izopropanolu dodaje się 5 g kwasu monochlorooctowego i mieszaninę tę ogrzewa się w temperaturze 40°C. Zachodzi rozpuszczenie i następnie krystalizacja, po której mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie przez 2 godziny w temperaturze 0-5°C. Otrzymuje się 11,98 g oczekiwanego (4R,5R) izomeru w postaci soli z kwasem monochlorooctowym.
Etap 3: Wytwarzanie wolnego związku (4S,5S) (pozbycie się soli)
4(S)[4a(S*),5e]-Dihydro-5-etoksy-4-((1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanon
Miesza się razem w temperaturze pokojowej 11,8 g soli otrzymanej w Etapie 2A i 120 ml dichlorometanu, następnie dodaje się 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Po mieszaniu przez 10 minut, mieszaninę ekstrahuje się, przemywa, suszy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 7,1 g wolnego produktu.
[aD] = +114° (c = 1% CH3OH)
Etap 4: Epimeryzacja: wytwarzanie diastereoizomery (4S,5R)
4(S)[4a(S*),5a]-Dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanon
Do roztworu 6,8 g wolnego związku (4S,5S) otrzymanego w Etapie 3 w 135 ml dichlorometanie dodaje się 28,6 ml 1M tetrachlorku cyny w dichlorometanie, w obojętnej atmosferze w ciągu 1 godziny w temperaturze 4 ± 1°C, i mieszaninę miesza się przez 40 minut w tej temperaturze. Następnie dodaje się 11 ml kwasu octowego, mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze 5°C, wylewa do mieszaniny woda/lód i przemywa się; dodaje się cykloheksan, mieszaninę doprowadza się do pH 7-8 dodając wodorowęglan sodu, a następnie ekstrahuje się cykloheksanem, suszy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 4,39 g oczekiwanego produktu w formie oleju odpowiadającego mieszaninie izomerów cis/trans o stosunku 90/10.
[aD] = -15° (c = 1% CH3OH)
NMR (CDCl3 250 MHz)
1,23 (t) CH2CH3
1,40 (d, J=6,5) CH^(-NH-CH(CH3)(Ph))
2,39 (dd, J=11 i 17)
2,61 (dd, J=8 i 17) CH w poz. 3 furanonu
3,32 (m) CH w poz. 4 furanonu
3,77 (m) CH(-NH-CH(CH3) (Ph))
4,96 (d, J=5) CH w poz. 5 furanonu
7,20 do 7,40 (m) 5H aromatyczne
Etap 5: Wytwarzanie soli kwasu monochlorooctowego cis diastereoizomeru (4S,5R)
Chlorooctan 4(S) [4a (S*),5a]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu
Do 5 g cis diastereoizomeru otrzymanego w powyższym etapie w 50 ml eteru tert-butylowo metylowego dodaje się, w atmosferze obojętnej, w temperaturze 20-25°C, 1,82 g kwasu monochloro10
PL 200 820 B1 octowego (96%). Uzyskuje się roztwór, który szybko krystalizuje, pozostawia się go na 1 godzinę minut w temperaturze +5°C. Otrzymuje się 5,75 g oczekiwanego produktu. Temp. topn. = 106-108°C
[aD] = -115° (c = 1% CH3OH)
Etap 6: Wodoroliza
a) Pozbycie się soli (powrót do formy wolnej aminy)
4(S)[4a(S*),5a]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanon
5,55 g soli monochlorooctanu otrzymanej w powyższym etapie, 60 ml dichlorometanu i 55 ml wodorowęglanu sodu łączy się razem w temperaturze 0-5°C, w atmosferze obojętnej, i mieszaninę miesza się przez 10 minut, przemywa, ekstrahuje, suszy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 3,95 g wolnego produktu w formie oleju.
b) Wytwarzanie chlorowodorku
Chlorowodorek 4(S)[4a (S*),5e]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu
Do roztworu 3,36 g produktu otrzymanego powyżej w 66 ml eteru izopropylowego wkrapla się, w temperaturze 0-5°C, 6,6 ml 2N kwasu chlorowodorowego w eterze izopropylowym i uzyskany roztwór utrzymuje się w tej temperaturze przez 1 godzinę. Obserwuje się krystalizację produktu. Otrzymuje się 3,77 g oczekiwanego chlorowodorku,
c) Wodoroliza chlorowodorek (4(S)-cis)-4-amino-5-etoksydihydro-2(3H)-furanonu
Do zawiesiny 4 g otrzymanego powyżej chlorowodorku w 60 ml tetrahydrofuranu dodaje się 1,8 ml wody aby otrzymać roztwór, a następnie dodanie 400 mg 10% palladu na węglu aktywnym. Mieszaninę miesza się pod ciśnieniem 1,5 bara wodoru przez 18 godzin w temperaturze 27-28°C. Po odsączeniu i przemyciu mieszaniną tetrahydrofuran/woda, mieszanina odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 2,54 g oczekiwanego produktu.
[aD] = -96° (c = 1% CH3OH)
1,22 (t) CH2CH3
2,58 (dd, J=8 i 17,5)
2,70 (dd, J=8 i 17,5) CH w poz. 3 furanonu
4,14 (dt, J=5,5 i 8) CH w poz. 4 furanonu
3,61; 3,90 (m) CH2CH3
5,71 (d, J=5,5) CH w poz. 5 furanonu
8,69 (bs) 3H ruchliwy
Etap 7: Wytwarzanie karbaminianu allilu (2R-cis) (2-Etoksytetrahydro-5-okso-3-furanylo)karbaminian-2-propenylu Do mieszaniny zawierającej 2,4 g produktu otrzymanego w powyższym etapie, 50 ml dichlorometanu i 1,55 ml chloromrówczanu allilu dodaje się, w temperaturze +5°C w atmosferze obojętnej, 3 ml pirydyny; otrzymaną mieszaninę miesza się przez jedną godzinę w tej temperaturze i następnie dodaje się 0,56 ml chloromrówczanu allilu oraz 1 ml pirydyny. Tę mieszaninę miesza się przez 5 godzin w temperaturze pokojowej, wylewa się do wody, ekstrahuje dichlorometanem, przemywa, suszy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 2,66 g surowego produktu, który krystalizuje się z eteru izopropylowego. Otrzymuje się 1,95 g czystego oczekiwanego produktu.
[aD] = -56° (c = 1% CH2Cl2)
1,26 (t) CH2CIH3
2,47 (dd, J=10 i 17,5)
2,84 (dd, J=8,5 i 17,5) CH w poz. 3 furanonu
3,67 (dq) i 3,92 (dq) CH2CH3
4,55 (m) CH w poz. 4 furanonu
4,59 (bd) c2-ch=ch2
5,45 (d, J=5,5) CH w poz. 5 furanonu
5,25 (dq) i 5,33 (dq) ch2-ch=ch2
5,30 maskowany N-H
5,93 (m) ch2-ch=ch2
P r z y k ł a d 2: (2R-cis) (2-Etoksytetrahydro-5-okso-3-furanylo)karbaminian 2-propenylu Etap 1: Przyłączanie Michaela
4(S*) Dihydro-5-etoksy-4[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanon
Do 15 g racemicznego etoksyfuranonu w 75 ml dimetyloformamidu dodaje się w ciągu 30 minut, w temperaturze pomiędzy 23 i 25°C, w atmosferze obojętnej 15 ml 98% S-(-)-fenyloetyloaminy,
PL 200 820 B1 i otrzymany roztwór miesza się przez 24 godziny, a następnie wylewa się do mieszaniny woda/lód. Po ekstrakcji cykloheksanem, przemyciu i wysuszeniu, roztwór odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 26,6 g oleju odpowiadającego oczekiwanej mieszaninie 45/55 izomerów trans.
NMR (CDCl3 250 MHz)
1,12 (t); 1,22 (t) CH2CH3
1,37 (dd) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
2,13 (dd, J= 3,5 i 17,5)
2,35 (dd, J= 3 i 127,5) CH w poz. 3 furanonu
2,70 (dd, J= 7,5 i 17,5)
2,80 (dd, J= 7 i 17,5)
3,26 (m) CH w poz. 4 furanonu
3,30 do 3,90 (m) CH2CH3
3,82 (m) CH(-NH-CH(CH3)(Ph))
5,00 (d, J=1,5)
i 5,32 (d, J=1,5) CH w poz. 5 furanonu
7,2 do 7,4 (m) 5H aromatyczne
Etap 2: Rozdział dwóch trans diastereoizomerów a) Wytwarzanie trans diastereoizomeru (4R,5R)
Trichlorooctan 4(R) [4a(S*),5e]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu Roztwór 10,24 g kwasu trichlorooctowego (99,5%) w 50 ml eteru tert-butylowego dodaje się w ciągu 30 minut do 26 g mieszaniny z poprzedniego etapu w 155 ml eteru tert-butylowego. Otrzymany roztwór miesza się przez 2 godziny w temperaturze 20-25°C i następnie przez 2 godziny w temperaturze 5°C. Otrzymuje się 12,63 g (4R,5R) izomeru w formie soli z kwasem trichlorooctowym.
[aD] = -72°5 (c = 1% CH3OH)
NMR (CDCl3 250 MHz)
1,15 (t) CH2CH3
1,75 (d, J=7) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
2,78 (dd, J=8,5 i 18,5)
3,05 (dd, J=4 i 18,5) CH w poz. 3 furanonu
3,43 (ddd, J=2-4 i 8,5) CH w poz. 4 furanonu
3,59 (dq, 1H) 3,79 (dq, 1H) CH2CH3
4,29 (q, J=7) (-NH-CH(CH3)(Ph))
5,77 (d, J=1,5) CH w poz. 5 furanonu
7,42 do 7,57 5H aromatyczne
9,80 (szer. m) H ruchliwy
b) Wytwarzanie trans diastereoizomeru (4S,5S)
Chlorooctan 4(S) [4a(R*),5e]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu Przesącze z powyższego etapu przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i następnie ponownie ekstrahuje eterem tert-butylowym. Po wysuszeniu roztwór odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem Otrzymując 17,43 g oczekiwanego produktu w formie oleju. Dodaje się 130 ml izopropanolu, a następnie 5 g kwasu monochlorooctowego, i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 40°C. Następuje rozpuszczenie i krystalizacja, po czym mieszaninę miesza się jeszcze przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie przez dwie godziny w temperaturze 0-5°C. Otrzymuje się 12,48 g oczekiwanego (4S,5S) izomeru iw formie soli z kwasem monochlorooctowym.
[aD] = +1° (c = 1% CH3OH)
NMR (CDCl3; 250 MHz)
1,12 (t, J=7,5) CH2CH3
1,26 (d, J=6,5) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
2,18 (dd, J=2,5 i 17,5)
2,66 (dd, J=7,5 i 17,5) CH w poz. 3 furanonu
2,95 (ddd, J=1-2,5 i 7,5) CH w poz. 4 furanonu
3,66 (m) CH2CH3
3,87 (q, J=6,5) CH(-NH-CH(CH3)(Ph))
5,42 (d, J=1) CH w poz. 5 furanonu
7,24 (m) 1H, 7,33 (m) 4H H aromatyczny
4,26 (s) X-CH2
PL 200 820 B1
Etap 3: wytwarzanie wolnego związku (4S,5S)(pozbycie się soli)
4(S)[4a(R*),5e]-Dihydro-5-etoksy-4-[(1 -fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanon
12,35 g soli otrzymanej w etapie 2B i 130 ml dichlorometanu miesza się razem w temperaturze
0-5°C, a następnie dodaje się 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Po mieszaniu przez 10 minut, mieszaninę ekstrahuje się, przemywa, suszy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 8,9 g wolnego produktu.
[aD] = -6,6° (c = 1% CH3OH)
Etap 4: Epimeryzacja: wytwarzanie (4S,5R)diastereoizomeru
4(S)[4a(R*),5a]-Dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanon
Do 8,8 g wolnego (4S,5S) związku otrzymanego w etapie 3 w 175 ml dichlorometanu dodaje się, w atmosferze obojętnej w czasie 45 minut w temperaturze 0-5°C, 37 ml 1M roztworu tetrachlorku cyny w dichlorometanie i uzyskaną mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w tej temperaturze. Następnie dodaje się 14,1 ml kwasu octowego, uzyskaną mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 0-5°C, wylewa następnie do mieszaniny woda/lód i przemywa się; dodaje się cykloheksan, mieszaninę doprowadza się do pH 7-8 dodając wodorowęglan sodu, i całość ekstrahuje się cykloheksanem, suszy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3,96 g oczekiwanego produktu w formie oleju odpowiadającego mieszaninie o stosunku izomerów cis/trans 90/10.
NMR (CDCl3 250 MHz)
1,29 (t) CH2CH3
1,35 (d) CH3(-NH-CH(CH3(Ph))
2,28 (dd, J=11,5 i 17)
2,43 (dd, J=8 i 17) CH2 w poz. 3 furanonu
3,36 (ddd, J=4,5/8/1,5) CH w poz. 4 furanonu
3,67 (dq); 3,92 (dq) CH2CH3
3,81 (q) CH(-NH-CH(CH3)(Ph))
5,79 (d, J=4,5) CH w poz. 5 furanonu
7,20 do 7,40 (m) 5H aromatyczny
Etap 5: Wytwarzanie soli z kwasem trichlorooctowym cis diastereoizomeru (4S,5R)
Trichlorooctan 4(S)(4a(R*),5a]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu
2,34 g kwasu trichlorooctowego (99%) dodaje się, w obojętnej atmosferze w temperaturze 20-25°C, do 3,8 g diastereoizomeru cis otrzymanego w powyższym etapie w 40 ml eteru tert-butylowo metylowego. Mieszaninę pozostawia się na 1 godzinę w temperaturze 0-5°C otrzymując 5,58 g oczekiwanego produktu.
[aD] = -49° (c = 0,9% CH3OH)
Etap 6: Wodoroliza
a) Pozbycie się soli (powrót do formy wolnej aminy)
4(S)[4a(R*),5a]-Dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanon
5,41 g soli z kwasem trichlorooctowym otrzymanej w powyższym etapie, 50 ml cykloheksanu i 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu miesza się razem w temperaturze 0-5°C w obojętnej atmosferze; mieszaninę miesza się aż do rozpuszczenia, po czym przemywa się, ekstrahuje, suszy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3,18 g wolnego produktu w formie oleju.
[aD] =-93° (c = 0,62% CH3OH)
Produkt ten ponownie oczyszczano mieszając 2,85 g produktu z 30 ml cykloheksanu i 2,8 g krzemionki przez 10 minut. Po takiej obróbce zbiera się 2,3 g bezbarwnego oleju.
b) Wytwarzanie chlorowodorku
Chlorowodorek 4(S)[4a(R*),5a]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu
Do roztworu 2 g produktu otrzymanego powyżej w 40 ml eteru izopropylowego wkrapla się 4 ml 2N kwas chlorowodorowy w eterze izopropylowym w temperaturze 0-5°C, i mieszaninę utrzymuje się w tej temperaturze przez 15 minut. Mieszaninę odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,29 g oczekiwanego chlorowodorku.
c) Wodoroliza
Chlorowodorek (4(S)-cis)-4-amino-5-etoksydihydro-2(3H)-furanonu
Do zawiesiny 2,29 g chlorowodorku otrzymanego powyżej w 40 ml tetrahydrofuranu dodaje się 1 ml wody i następnie 300 mg 10% palladu na węglu aktywnym. Mieszaninę miesza się pod ciśnieniem 1,5 bara wodoru przez 5 godzin. Po odsączeniu i przemyciu mieszaniną tetrahydrofuran/woda,
PL 200 820 B1 uzyskaną mieszaninę odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C otrzymując 1,40 g oczekiwanego produktu.
[aD] = -87°4 (c = 1% CH3OH)
1,22 (t) CH2CH3
2,58 (dd, J=8 i 1,5)
2,70 (dd, J=8 i 17,5) CH2 w poz. 3 furanonu
4,14 (dt, J=5,5 i 8) CH w poz. 4 furanonu
3,61 do 3,9 (m) CH2CH3
5,71 (d, J=5,5) CH w poz. 5 furanonu
8,69 (bs) 3H ruchliwy
Etap 7: Wytwarzanie karbaminianu allilu (2R-cis)(2-Etoksytetrahydro-5-okso-3-furanylo)karbaminian 2-propenylu
Do 1,3 g produktu otrzymanego w powyższym etapie w 50 ml dichlorometanu dodaje się w temperaturze +5°C, w atmosferze obojętnej, 1 ml 99% chloromrówczanu allilu, a następnie 2 ml pirydyny i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę 40 minut w tej temperaturze po czym dodaje się 0,3 ml chloromrówczanu allilu i 0,6 ml pirydyny. Mieszaninę tę miesza się przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, wylewa do wody, ekstrahuje dichlorometanem, przemywa się, suszy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,62 g surowego produktu, który krystalizuje się z eteru izopropylowego. Otrzymuje się 1,34 g oczekiwanego produktu.
[αο] = -52,4° (c=1% CH2CI2)
1,26 (t) CH2CH3
2,47 (dd, J=10 i 17,5)
2,84 (dd, J=8,5 i 17,5) CH2 w poz. 3 furanonu
3,67 (dq) i 3,92 (dq) CH2CH3
4,55 (m) CH w poz. 4 furanonu
4,59 (bd) ch2-ch=ch2
5,45 (d, J=5,5) CH w poz. 5 furanonu
5,25 (dq) i 5,33 (dq) CH2-CH=CH^
5,30 maskowany N-H
5,93 (m) ch2-ch=ch2
P r z y k ł a d 3: Dichlorooctan 4(S)[4a(S*),5a]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu
Etap 1: Przyłączanie Michaela
4(R*) Dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanon
Do roztworu 20 g racemicznego etoksyfuranonu w 156,8 ml izopropanolu i 3,2 ml wody dodaje się z mieszaniem i w atmosferze azotu, w ciągu około 1 godziny 30 minut, 20 ml R-(+)-1-fenyloetyloaminy (19,06 g) utrzymując temperaturę 0±2°C, i uzyskaną mieszaninę miesza się przez 24 godziny w tej temperaturze.
Etap 2: rozdział dwóch trans diastereoizomerów: wytwarzanie trans diastereoizomerów (4S,5S)
Trichlorooctan 4(S)[4a(S*),5e]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu
Roztwór zawierający 25,55 g kwasu trichlorooctowego w 39,2 ml izopropanolu i 0,8 ml odmineralizowanej wody dodaje się do powyższego roztworu (produkt nie był wydzielony); pozwala się na podniesienie się temperatury do 20-22°C obserwując na koniec dodawania krystalizację soli. Zawiesinę utrzymuje się przez 24 godziny w temperaturze 20±2°C, po czym produkt suszy się w suszarce wirówkowej i przemywa się izopropanolem zawierającym 2% wody. Otrzymuje się 18 g oczekiwanego produktu.
1,15 (t) O-CH2-CH3
1,75 (d, J=7) Ph-CH(CH3)-N
2,78 (dd, J=8,5 i 18,5) CH2 w położeniu 3
3,05 (dd, J=4 i 18,5)
3,43 (ddd, J=2,4 i 8,5) H4
3,59 (dq) 1H 3,79 (dq) 1H O-CH2-CH3
4,29 (q, J=7) Ph-CH(CH3)-N
5,77 (d, J=1,5) H5
7,42 do 7,57 (5H) H aromatyczne
9,80 szer. H ruchliwy
PL 200 820 B1
Etap 3: Epimeryzacja: wytwarzanie (4S,5R) diastereoizomery
4(S)[4a(S*),5a]-Dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanon
Do zawiesiny 50 g (4S,5S) trichlorooctanu otrzymanego w powyższym etapie w 150 ml toluenu, dodaje się pod azotem 45 ml kwasu metanosulfonowego utrzymując temperaturę w zakresie 20±2°C; mieszanina utrzymuje się przez 2 godziny w temperaturze 20±2°C po czym obniża się temperaturę do 0±5°C, i w ciągu 1 godziny 30 minut dodaje się 111 ml trietyloaminy. Po przeprowadzeniu serii przemywań, ekstrakcji i suszeniu otrzymuje się 400 ml roztworu zawierającego mieszaninę izomerów cis/trans o stosunku 85/15.
Etap 4: Wytwarzanie soli z kwasem dichlorooctowym cis(4S,5R)diastereoizomeru Dichlorooctan 4(S)[4a(S*),5a]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu Do 400 ml powyższego roztworu dodaje się 10 ml kwasu dichlorooctowego, mieszaninę tę zatęża się do 6 objętości obserwując krystalizację produktu; mieszanie kontynuuje się w temperaturze 20±2°C przez 2 godziny w atmosferze azotu. Po przemyciu toluenem otrzymuje się 32,8 g oczekiwanego produktu.
1,21 (t) O-CH2-CH3
1,72 (d, J=6,5) Ph-CH(CH3)-N
2,77 (dd, J=8,5 i 17) CH w pozycji 3
2,97 (dd, J=11 i 17)
3,76 (m) H4
3,34 (dq), 3,66 (dq) O-CH2-CH3
4,27 (q, J=6,5) Ph-CH(CH3)-N
4,88 (d, J=5) H5
5,95 (s) CHCl2
7,42 (m) 3H, 7,51 (m) 2H H aromatyczne
9,79 (bs) 2H ruchliwy
Zastrzeżenia patentowe

Claims (17)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna alkoksyfuranoaminy o wzorze (IVd) w którym R1 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie w postaci zabezpieczonej o wzorze (Id) w którym R2 oznacza rodnik tert-butylowy, (C2-C4)-alkenylowy, (C2-C4)alkinylowy lub fenylowy a R1 ma znaczenie podane powyżej, jak również jej sole addycyjne z kwasami.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze (IVd) R1 oznacza grupę etylową, jak również jego sole addycyjne z kwasami.
  3. 3. Sposób wytwarzania pochodnej alkoksyfuranoaminy o wzorze (IVd)
    PL 200 820 B1 w którym R1 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie w postaci zabezpieczonej o wzorze (Id) w którym R2 oznacza rodnik tert-butylowy, (C2-C4)-alkenylowy, (C2-C4)alkinylowy lub fenylowy a R1 ma znaczenie podane powyżej oraz jej soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że obejmuje etapy:
    a) działania aryloaminą o wzorze R3R4CHNH2, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla i R4 oznacza grupę arylową, na racemiczny alkoksyfuranon o wzorze (II):
    w którym R1 ma wyżej podane znaczenie z wytworzeniem trans izomerów (4R,5R) i (4S,5S) odpowiednio o wzorach (IIla) i (Illb):
    które następnie rozdziela się przez krystalizację, ewentualnie przeprowadzając jedną lub więcej reakcji tworzenia soli, albo, gdy R3 oznacza atom wodoru, rozdziela się przez działanie optycznie czynnym kwasem,
    b) ewentualnie poddawania reakcji epimeryzacji związku o wzorze (IIla) lub (Illb), w wolnej postaci lub jego soli, w obecności kwasu, z wytworzeniem cis izomeru (4S,5R) o wzorze (Illd), który w miarę potrzeby przeprowadza się w sól
    PL 200 820 B1
    c) poddawania reakcji hydorolizy cis izomeru (4S,5R) o wzorze (IIId), w postaci wolnej lub soli, i ewentualnie przeprowadzania w sól i/lub zabezpieczania.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję zabezpieczania aminy o wzorze (IVd), w postaci wolnej lub soli, prowadzi się poddają c ją reakcji z chloromrówczanem o wzorze Cl-CO-O-CH2-R2, w którym R2 oznacza rodnik tert-butylowy, (C2-C4)-alkenylowy, (C2-C4)alkinylowy lub fenylowy, z wytworzeniem związku o wzorze (Id) który ewentualnie przeprowadza się w sól.
  5. 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że rozdzielanie związków o wzorach (Illa) i (Illb) na drodze krystalizacji prowadzi się przez:
    a) wytwarzanie soli z kwasem trichlorooctowym,
    b) następnie działanie kwasem monochlorooctowym na przesącz z wytworzeniem soli drugiego diastereoizomeru.
  6. 6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że obejmuje etapy:
    a) poddawania reakcji R-fenyloetyloaminy ze związkiem o wzorze (II) z wytworzeniem związków o wzorach (III'a) i (III'b):
    b) rozdzielania tych izomerów przez działanie kwasem trichlorooctowym z wytworzeniem soli stereoizomeru (4S,5S) o wzorze (III'b), a następnie działanie kwasem monochlorooctowym z wytworzeniem soli stereoizomeru (4R,5R) o wzorze (III'a),
    c) ewentualnie przekształcania do postaci wolnej aminy w reakcji z zasadą,
    d) reakcję epimeryzacji stereoizomeru (4S,5S) o wzorze (III'b) w obecności kwasu z wytworzeniem stereoizomeru cis (4S,5R) o wzorze (III'd)
    PL 200 820 B1
    e) ewentualnie krystalizację soli wytworzonej w reakcji z kwasem, korzystnie monochlorooctowym lub kwas dichlorooctowym,
    f) ewentualnie przekształcanie do postaci wolnej aminy w reakcji z zasadą,
    g) ewentualnie, przeprowadzanie ponownej krystalizacji po wytworzeniu soli, zwłaszcza chlorowodorku,
    h) poddawanie reakcji hydrolizy cis stereoizomeru (4S,5R) o wzorze (III'd) z wytworzeniem związku o wzorze (IVd) w postaci cis diastereoizomeru (4S,5R) i
    i) ewentualnie, działanie chloromrówczanem allilu na związek o wzorze (IVd) z wytworzeniem związku o wzorze (Id) w, w którym R2 oznacza -CH=CH2.
  7. 7. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy: a) poddawanie reakcji S-fenyloetyloaminy ze związkiem o wzorze (II) z wytworzeniem zwią zków o wzorach (IIIa) i (IIIb):
    b) rozdzielanie tych stereoizomerów przez działanie kwasem trichlorooctowym z wytworzeniem soli stereoizomeru (4R,5R) o wzorze (III''a), a następnie działanie kwasem monochlorooctowym z wytworzeniem stereoizomeru (4S,5S) o wzorze (III''b),
    c) ewentualnie przekształcanie do postaci wolnej aminy w reakcji z zasadą,
    d) reakcję epimeryzacji stereoizomeru (4S,5S) o wzorze (III''b) w obecności kwasu z wytworzeniem diastereoizomeru cis (4S,5R) o wzorze (III''d)
    e) ewentualnie jeśli to konieczne, po wytworzeniu soli przeprowadzania krystalizacji w reakcji z kwasem takim jak kwas monochlorooctowy lub kwas dichlorooctowy,
    f) ewentualnie przekształcanie do postaci wolnej aminy w reakcji z zasadą,
    g) ewentualnie, ponowną krystalizację po wytworzeniu soli, zwłaszcza chlorowodorku,
    h) poddawanie hydrolizie cis stereoizomeru (4S,5R) o wzorze (III''d) z wytworzeniem związku o wzorze (IVd) w postaci cis diastereoizomeru (4S,5R) i
    PL 200 820 B1
    i) ewentualnie, poddawanie chloromrówczanu allilu reakcji ze związkiem związku o wzorze (IVd) z wytworzeniem związku o wzorze (Id) w postaci cis diastereoizomeru (4S,5R), w którym R2 oznacza
    -CH=CH2.
  8. 8. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że przyłączanie aminy do związku o wzorze (II) prowadzi się w dimetyloformamidzie lub w wodnym izopropanolu.
  9. 9. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję epimeryzacji prowadzi się wobec tetrachlorku cyny lub kwasu metanosulfonowego.
  10. 10. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że R1 oznacza grupę etylową.
  11. 11. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że rozdzielanie trans stereoizomerów z kwasem trichlorooctowym w etapie b) prowadzi się w wodnym izopropanolu.
  12. 12. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję epimeryzacji (4S,5S) stereoizomeru o wzorze (III''b) w etapie d) prowadzi się kwasem metanosulfonowym w toluenie.
  13. 13. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że krystalizację w etapie e) prowadzi się kwasem dichlorooctowym w toluenie.
  14. 14. Zastosowanie związków o wzorze (Id) lub (IVd) w których R1 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla a R2 oznacza rodnik tert-butylowy, (C2-C4)-alkenylowy, (C2-C4)alkinylowy lub fenylowy, w reakcjach wytwarzania związku o aktywności hamowania enzymu konwertującego interleukinę, o wzorze (V):
    w którym A oznacza dowolny rodnik organiczny a R1 ma wyżej podane znaczenie przez amidowanie kwasu o wzorze A-COOH.
  15. 15. Zastosowanie według zastrz. 14, w którym R1 oznacza grupę etylową.
  16. 16. Zastosowanie, według zastrz. 14, w którym wytwarza się związek o poniższym wzorze
    EtO
  17. 17. Pochodne alkoksyfuranoaminy o wzorach (IIla), (Illb) i (Illd)
    PL 200 820 B1 w których R1 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 jako nowe związki pośrednie, oraz ich sole addycyjne z kwasami z wyłączeniem związków o wzorach (III''a) i (III''b) w których R1 oznacza grupę metylową.
PL338035A 1997-07-15 1998-07-09 Pochodne alkoksyfuranoaminy, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie i związki pośrednie PL200820B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9708932A FR2766188B1 (fr) 1997-07-15 1997-07-15 Nouveau procede de preparation de derives amines d'alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes
PCT/FR1998/001480 WO1999003852A1 (fr) 1997-07-15 1998-07-09 Procede de preparation de derives amines d'alkyloxyfuranone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL338035A1 PL338035A1 (en) 2000-09-25
PL200820B1 true PL200820B1 (pl) 2009-02-27

Family

ID=9509210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL338035A PL200820B1 (pl) 1997-07-15 1998-07-09 Pochodne alkoksyfuranoaminy, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie i związki pośrednie

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6235899B1 (pl)
EP (1) EP0998470B1 (pl)
JP (1) JP4450987B2 (pl)
KR (1) KR100519691B1 (pl)
CN (1) CN100363355C (pl)
AP (1) AP1071A (pl)
AR (1) AR015924A1 (pl)
AT (1) ATE239713T1 (pl)
AU (1) AU744272B2 (pl)
BG (1) BG64050B1 (pl)
BR (1) BR9810896A (pl)
CA (1) CA2296742C (pl)
CZ (1) CZ295312B6 (pl)
DE (1) DE69814395T2 (pl)
DK (1) DK0998470T3 (pl)
EA (1) EA002883B1 (pl)
EE (1) EE03873B1 (pl)
ES (1) ES2197489T3 (pl)
FR (1) FR2766188B1 (pl)
HR (1) HRP20000027B1 (pl)
HU (1) HU230148B1 (pl)
ID (1) ID23784A (pl)
IL (1) IL134031A (pl)
ME (1) ME01708B (pl)
NO (1) NO324508B1 (pl)
NZ (1) NZ502338A (pl)
PL (1) PL200820B1 (pl)
PT (1) PT998470E (pl)
RS (1) RS49832B (pl)
SK (1) SK284168B6 (pl)
TR (1) TR200000117T2 (pl)
UA (1) UA66364C2 (pl)
WO (1) WO1999003852A1 (pl)
ZA (1) ZA986203B (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7053056B2 (en) * 1998-07-02 2006-05-30 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
DE60142470D1 (de) 2000-04-24 2010-08-12 Vertex Pharma Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von substituierten asparaginsäure-acetalen
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
JP2003327568A (ja) * 2000-09-20 2003-11-19 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性β−アミノ酸誘導体の製造方法
JPWO2002055478A1 (ja) * 2001-01-16 2004-05-13 鐘淵化学工業株式会社 光学活性アミノラクトン誘導体の製造法およびその中間体
EP1718639A2 (en) 2004-02-27 2006-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
CA2768700C (en) * 2004-03-12 2014-04-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001510191A (ja) 2001-07-31
AP2000001732A0 (en) 2000-03-31
EE200000024A (et) 2000-10-16
NO324508B1 (no) 2007-11-05
FR2766188B1 (fr) 2000-02-11
CN100363355C (zh) 2008-01-23
YU1500A (sh) 2002-10-18
HUP0003857A3 (en) 2002-08-28
PT998470E (pt) 2003-09-30
AR015924A1 (es) 2001-05-30
CN1269795A (zh) 2000-10-11
NO20000182D0 (no) 2000-01-14
DE69814395T2 (de) 2003-12-11
EP0998470A1 (fr) 2000-05-10
HUP0003857A2 (hu) 2001-04-28
FR2766188A1 (fr) 1999-01-22
IL134031A0 (en) 2001-04-30
KR100519691B1 (ko) 2005-10-13
SK284168B6 (sk) 2004-10-05
HRP20000027B1 (en) 2006-07-31
SK302000A3 (en) 2000-11-07
BR9810896A (pt) 2000-09-26
WO1999003852A1 (fr) 1999-01-28
AP1071A (en) 2002-05-20
PL338035A1 (en) 2000-09-25
CA2296742A1 (fr) 1999-01-28
ATE239713T1 (de) 2003-05-15
AU744272B2 (en) 2002-02-21
KR20010021834A (ko) 2001-03-15
AU8633398A (en) 1999-02-10
EE03873B1 (et) 2002-10-15
BG64050B1 (bg) 2003-11-28
DK0998470T3 (da) 2003-09-01
CZ200065A3 (cs) 2000-07-12
ME01708B (me) 2008-08-07
CZ295312B6 (cs) 2005-07-13
CA2296742C (fr) 2009-12-08
DE69814395D1 (de) 2003-06-12
TR200000117T2 (tr) 2000-07-21
ZA986203B (en) 1999-08-18
UA66364C2 (uk) 2004-05-17
EP0998470B1 (fr) 2003-05-07
EA002883B1 (ru) 2002-10-31
ES2197489T3 (es) 2004-01-01
NO20000182L (no) 2000-03-07
HU230148B1 (hu) 2015-09-28
US6235899B1 (en) 2001-05-22
ID23784A (id) 2000-05-11
JP4450987B2 (ja) 2010-04-14
BG104073A (en) 2001-05-31
RS49832B (sr) 2008-08-07
NZ502338A (en) 2001-09-28
EA200000127A1 (ru) 2000-08-28
IL134031A (en) 2004-06-01
HRP20000027A2 (en) 2000-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20190025991A (ko) 4-알콕시-3-(아실 또는 알킬)옥시피콜린아미드의 제조 방법
HU186776B (en) Process for preparing new, optically active imidazolidin-2-one derivatives
PL200820B1 (pl) Pochodne alkoksyfuranoaminy, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie i związki pośrednie
US4963671A (en) Process for resolving chiral intermediates used in making calcium channel blockers
FI81339C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande.
GB1598667A (en) 1,3-dioxolane derivatives and their use in the preparation of 1-amino-3-aryloxy-2-propanols
JP3965450B2 (ja) α−置換されたアクリル酸誘導体からＮ−（メルカプトアシル）アミノ酸を合成する方法
US2791595A (en) Long chain esters of nitrophenylaminopropanediols and preparation thereof
PL209650B1 (pl) Półsyntetyczny sposób wytwarzania N-debenzoilopaklitakselu
US4320056A (en) Certain thia-diazatricyclo[3,3,3,08,11 ]tridecanes, and their preparation
KR100404965B1 (ko) 조합화학(combinatorial chemistry)에서 특징적으로 고체상과 고리화반응 단계에 트리에틸아민과 ＴＨＦ를 이용하여 신규 히덴토인 유도체의 합성법
CN119462530A (zh) 一种哌嗪酮及其扩环类似物的制备方法
WO1998045264A1 (en) Process for producing piperidinecarboxylic acid amides
Kochikyan et al. Synthesis and Some Transformations of 4-Alkoxymethyl-2-ethoxycarbonyl-2-ethoxycarbonylmethylbutanolides
KR19990043355A (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조 방법
BE896927A (fr) Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et medicament les contenant
JPWO1998045264A1 (ja) ピペリジンカルボン酸アミド誘導体の製造方法
MXPA00000506A (en) Method for preparing alkyloxy furanone derivatives, compounds obtained by said method and use of said compounds
FR2519339A1 (fr) Composes heterocycliques contenant un groupe c-acetyle et leur procede de preparation