PL200820B1 - Pochodne alkoksyfuranoaminy, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie i związki pośrednie - Google Patents
Pochodne alkoksyfuranoaminy, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie i związki pośrednieInfo
- Publication number
- PL200820B1 PL200820B1 PL338035A PL33803598A PL200820B1 PL 200820 B1 PL200820 B1 PL 200820B1 PL 338035 A PL338035 A PL 338035A PL 33803598 A PL33803598 A PL 33803598A PL 200820 B1 PL200820 B1 PL 200820B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- salt
- iii
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 53
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 alkoxy furanamine derivative Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical group C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 2
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 3
- MCYUQYQRIJUWMW-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-3h-furan-2-one Chemical compound CCOC1C=COC1=O MCYUQYQRIJUWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC=C OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MXWMFBYWXMXRPD-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-azaniumyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](N)C(O)=O MXWMFBYWXMXRPD-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWOUZGPAISBIW-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenylethylamino)-3H-furan-2-one Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C)NC1C(OC=C1)=O TVWOUZGPAISBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVDRSRTUSUQKF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-3h-furan-2-one Chemical compound COC1C=COC1=O JHVDRSRTUSUQKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIHAEDVKXSOUAT-UHFFFAOYSA-N but-2-en-4-olide Chemical compound O=C1OCC=C1 VIHAEDVKXSOUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku s a pochodne al- koksyfuranoaminy o wzorze (IVd), w którym R 1 oznacza grup e alkilow a zawieraj ac a od 1 do 4 atomów w egla, ewentualnie w postaci zabez- pieczonej jak równie z jej sole addycyjne z kwa- sami, sposób ich wytwarzania oraz ich zasto- sowanie w syntezie inhibitorów enzymu kon- wertuj acego interleukin e-1 beta i zwi azki po- srednie. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne alkoksyfuranoaminy, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie w syntezie inhibitorów enzymu konwertującego interleukinę-1 beta i związki pośrednie.
W zgłoszeniach patentowych WO 95/35308, WO 97/22619, WO 97/22618, EP 519748 i WO 96/33209 opisano związki, które blokują (inhibitują) enzym konwertujący interleukinę-1 beta.
W procesie wytwarzania pewnych związków opisanych w wymienionych powyżej zgłoszeniach patentowych wykorzystuje się związki o poniższym wzorze (I):
w którym R1 oznacza rodnik etylowy i R2 oznacza rodnik -CH=CH2.
Związki o wzorze (I) wytwarza się z zabezpieczonego kwasu L-asparaginowego i proces wymaga przeprowadzenia czterech etapów syntetycznych: 1) acylowania, 2) redukcji, 3) utleniania, 4) cyklizacji (Chapman K.T. i in., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2(6), 613-8 (1992)).
Proces ten posiada poważne wady, zwłaszcza gdy istnieje potrzeba otrzymania związków chiralnych o wzorze (I). Bardziej szczegółowo, należy wówczas jako związek wyjściowy stosować drogi chiralny odczynnik ester β-tert-butylowy kwasu L-asparaginowego, a przede wszystkim, do wydzielania i/lub do oczyszczania różnych diastereoizomerów trzeba stosować metody chromatograficzne.
Jednym z problemów twórców niniejszego wynalazku było opracowanie innej drogi syntezy związków o wzorze (I) pozwalającej na uniknięcie stosowania tego wyjściowego odczynnika, która nie wymagałby przeprowadzania rozdziałów chromatograficznych.
Zgłaszający zaproponował nową drogę syntezy, w której wychodzi się z racemicznej formy alkoksyfuranonu o wzorze (II) co stwarza dostęp do nowych pochodnych alkoksyfuranonu o poniżej zdefiniowanym wzorze (IVd), w postaci wolnej lub w postaci soli, które następnie, w miarę konieczności, zabezpiecza się, w celu otrzymania związków o wzorze (I).
Zaletą tego sposobu jest to, że można go przeprowadzać w dużej skali wychodząc z łatwo dostępnego i niedrogiego związku o wzorze (II), i że etapy wydzielania i/lub oczyszczania prowadzi się zasadniczo metodą krystalizacji a nie chromatografii. Można więc wyizolować każdy diastereoizomer o wzorze (III), (IV) lub (I) jak określony poniżej.
Wynalazek dotyczy pochodnej alkoksyfuranoaminy o wzorze (IVd)
w którym R1 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, jak również jej soli addycyjnych z kwasami.
Sole związków o wzorze (IVd), to przykładowo sole takie jak np. sole aminy wytworzone z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Kwasem może być kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, octowy, mrówkowy, propionowy, benzoesowy, maleinowy, fumarowy, bursztynowy, winowy, cytrynowy, szczawiowy, glioksalowy lub asparaginowy, kwasy alkanosulfonowe takie jak metanosulfonowy lub kwas etanosulfonowy, kwasy arylosulfonowe takie jak kwas benzenosulfonowy lub para-toluenosulfonowy, i kwasy arylokarboksylowe.
PL 200 820 B1
Zastosowanym kwasem może być również kwas chlorooctowy lub kwas trichlorooctowy. Przede wszystkim są to sole wytworzone z kwasem chlorowodorowym.
Gdy R1 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, to są to w szczególności grupy metylowa, etylowa, butylowa lub propylowa. Szczególnie korzystna jest grupa etylowa.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna alkoksyfuranoaminy o wzorze (IVd)
w którym R1 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie w postaci zabezpieczonej o wzorze (Id)
w którym R2 oznacza rodnik tert-butylowy, (C2-C4)-alkenylowy, (C2-C4)alkinylowy lub fenylowy a R1 ma znaczenie podane powyżej, jak również jej sole addycyjne z kwasami.
Korzystnie, przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (IVd), w których R1 oznacza grupę etylową, jak również ich sole addycyjne z kwasami.
Ponadto kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej alkoksyfuranoaminy o wzorze (IVd)
w którym R1 oznacza grupę alkilową zawierając ą od 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie w postaci zabezpieczonej o wzorze (Id)
w którym R2 oznacza rodnik tert-butylowy, (C2-C4)-alkenylowy, (C2-C4)alkinylowy lub fenylowy a R1 ma znaczenie podane powyżej oraz jej soli addycyjnych z kwasami, który obejmuje etapy:
a) działania aryloaminą o wzorze R3R4CHNH2, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla i R4 oznacza grupę arylową, na racemiczny alkoksyfuranon o wzorze (II):
PL 200 820 B1
w którym R1 ma wyżej podane znaczenie z wytworzeniem trans izomerów (4R,5R) i (4S,5S) odpowiednio o wzorach (IIIa) i (Illb):
które następnie rozdziela się przez krystalizację, ewentualnie przeprowadzając jedną lub więcej reakcji tworzenia soli, albo, gdy R3 oznacza atom wodoru, rozdziela się przez działanie optycznie czynnym kwasem,
b) ewentualnie poddawania reakcji epimeryzacji związku o wzorze (IIla) lub (Illb), w wolnej postaci lub jego soli, w obecności kwasu, z wytworzeniem cis izomeru (4S,5R) o wzorze (Illd), który w miarę potrzeby przeprowadza się w sól
c) poddawania reakcji hydrolizy cis izomeru (4S,5R) o wzorze (Illd), w postaci wolnej lub soli, i ewentualnie przeprowadzania w sól i/lub zabezpieczania.
Korzystnie, reakcję zabezpieczania aminy o wzorze (IVd), w postaci wolnej lub soli, prowadzi się poddając ją reakcji z chloromrówczanem o wzorze Cl-CO-O-CH2-R2, w którym R2 oznacza rodnik tert-butylowy, (C2-C4)-alkenylowy, (C2-C4)alkinylowy lub fenylowy z wytworzeniem związku o wzorze (Id)
który ewentualnie przeprowadza się w sól.
Reakcję arylaminy R3R4CHNH2 z racemicznym alkoksyfuranonem o wzorze (II) prowadzi się w standardowych warunkach wymaganych do przeprowadzania reakcji Michaela, to jest, w szczególności, stosując dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy taki jak dimetyloformamid w temperaturze pokojowej. Reakcję z R lub S fenyloetyloaminą można prowadzić również w wodnym izopropanolu.
PL 200 820 B1
Rozdzielanie dwóch trans izomerów (4R,5R) i (4S,5S) tj. związków o wzorach, odpowiednio, (IIla) i (Illb), poprzez krystalizację prowadzi się zgodnie z metodami znanymi specjalistom w dziedzinie dotyczącej rozdziału izomerów. Zgodnie z korzystnym przykładem wykonania, rozdział taki przeprowadza się działając kwasem trichlorooctowym w takim rozpuszczalniku jak eter tert-butylowo metylowy lub wodny izopropanol. Trans izomer (4R,5R) (IIla) krystalizuje w formie soli z kwasem trichlorooctowym, podczas gdy trans izomer (4S,5S) (Illb) odzyskuje się w formie soli z kwasem monochlorooctowym zadając przesącz kwasem monochlorooctowym.
Zgodnie z powyższym korzystnie w sposobie według wynalazku rozdzielanie związków o wzorach (IIla) i (Illb) na drodze krystalizacji prowadzi się przez:
a) wytwarzanie soli z kwasem trichlorooctowym,
b) następnie działanie kwasem monochlorooctowym na przesącz z wytworzeniem soli drugiego diastereoizomeru.
Gdy R3 oznacza atom wodoru (amina niechiralna), to wówczas wydzielanie (rozdział) prowadzi się stosując kwas chiralny taki jak kwas winowy, kwas kamforosulfonowy, kwas salicylowy, kwas dibenzoilowinowy lub kwas R+ 2,4-hydroksyfenoksypropionowy.
Reakcję epimeryzacji jednego z izomerów (4R,5R) lub (4S,5S) o wzorze (IIla) lub (Illb) prowadzi się w obecności kwasu Lewisa takiego jak chlorek żelaza lub tetrachlorek tytanu, ewentualnie kompleksowanych z tetrahydrofuranem, trichlorek boru, eterat trifluorku boru i tetrachlorek cyny, lub w obecnoś ci kwasu organicznego takiego jak kwas metanosulfonowy, kwas trifluorooctowy lub kwas para-toluenosulfonowy. Korzystne jest użycie tetrachlorku cyny, w obecności względnie niepolarnego rozpuszczalnika takiego jak dichlorometan, lub kwasu metanosulfonowego w takim rozpuszczalniku jak toluen.
Reakcję wodorolizy diastereoizomerów cis lub trans o wzorach (IIla), (Illb) lub (Illd) prowadzi się według standardowych metod znanych specjalistom w dziedzinie, np. działając wodorem w obecności 10% palladu na węglu aktywnym w tetrahydrofuranie.
Reakcję acylowania z chloromrówczanem korzystnie przeprowadza się w obecności zasady, takiej jak pirydyna, we względnie niepolarnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan.
Tworzenie zasady z odpowiadającej soli tj. powrót do formy wolnej aminy, i metody tworzenia soli z kwasami, jak zdefiniowane powyżej prowadzi się według metod znanych specjalistom w dziedzinie.
Odnośnie związków o wzorze (III), gdy R3 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla to korzystnie jest to grupa metylowa lub etylowa, i gdy R4 oznacza grupę arylową to korzystnie jest to grupa fenylowa lub naftylowa.
Odnośnie związków o wzorze (I), gdy R2 oznacza grupę (C2-C4)alkenylową lub (C2-C4)alkinylową, to są to korzystnie grupy -CH=CH2, -C=CH, -CH=CH3-CH3 lub -C C-CH3.
Reakcje zabezpieczania związków o wzorze (I) prowadzi się metodami znanymi specjalistom w dziedzinie, i w szczególności opisanymi w książce: Philip J. Kociensky, Protecting Groups, Ed. Georg. Thieme Verlag, Stuttgart New-York, 1994.
Zgodnie z korzystną postacią niniejszego wynalazku sposób wytwarzania pochodnych alkoksyfuranoaminy o wzorze (IVd) obejmuje etapy:
a) poddawania reakcji R-fenyloetyloaminy ze związkiem o wzorze (II) z wytworzeniem związków o wzorach (III'a) i (III'b):
b) rozdzielania tych izomerów przez działanie kwasem trichlorooctowym z wytworzeniem soli stereoizomeru (4S,5S) o wzorze (III'b), a następnie działanie kwasem monochlorooctowym z wytworzeniem soli stereoizomeru (4R,5R) o wzorze (III'a),
c) ewentualnie przekształcania do postaci wolnej aminy w reakcji z zasadą,
PL 200 820 B1
d) reakcję epimeryzacji stereoizomeru (4S,5S) o wzorze (III'b) w obecności kwasu z wytworzeniem stereoizomeru cis (4S,5R) o wzorze (III'd)
e) ewentualnie krystalizację soli wytworzonej w reakcji z kwasem, korzystnie monochlorooctowym lub kwas dichlorooctowym,
f) ewentualnie przekształcanie do postaci wolnej aminy w reakcji z zasadą,
g) ewentualnie, przeprowadzanie ponownej krystalizacji po wytworzeniu soli, zwłaszcza chlorowodorku,
h) poddawanie reakcji hydrolizy cis stereoizomeru (4S,5R) o wzorze (III'd) z wytworzeniem związku o wzorze (IVd) w postaci cis diastereoizomeru (4S,5R) i
i) ewentualnie, działanie chloromrówczanem allilu na związek o wzorze (IVd) z wytworzeniem związku o wzorze (Id), w którym R2 oznacza -CH=CH2.
W innej korzystnej postaci wykonania sposób obejmuje następujące etapy:
a) poddawanie reakcji S-fenyloetyloaminy ze związkiem o wzorze (II) z wytworzeniem związków o wzorach (IIIa) i (IIIb)
b) rozdzielanie tych stereoizomerów przez działanie kwasem trichlorooctowym z wytworzeniem soli stereoizomeru (4R,5R) o wzorze (III''a), a następnie działanie kwasem monochlorooctowym z wytworzeniem stereoizomeru (4S,5S) o wzorze (III''b),
c) ewentualnie przekształcanie do postaci wolnej aminy w reakcji z zasadą,
d) reakcję epimeryzacji stereoizomeru (4S,5S) o wzorze (III''b) w obecności kwasu z wytworzeniem diastereoizomeru cis (4S,5R) o wzorze (III''d)
e) ewentualnie jeśli to konieczne, po wytworzeniu soli przeprowadzania krystalizacji w reakcji z kwasem takim jak kwas monochlorooctowy lub kwas dichlorooctowy,
f) ewentualnie przekształcanie do postaci wolnej aminy w reakcji z zasadą,
g) ewentualnie, ponowną krystalizację po wytworzeniu soli, zwłaszcza chlorowodorku,
PL 200 820 B1
h) poddawanie hydrolizie cis stereoizomeru (4S,5R) o wzorze (III''d) z wytworzeniem związku o wzorze (IVd) w postaci cis diastereoizomeru (4S,5R) i
i) ewentualnie, poddawanie chloromrówczanu allilu reakcji ze związkiem związku o wzorze (IVd) z wytworzeniem zwią zku o wzorze (Id) w postaci cis diastereoizomeru (4S,5R), w którym R2 oznacza -CH=CH2.
Korzystnie sposób według wynalazku obejmuje przyłączanie aminy do związku o wzorze (II) prowadzi się w dimetyloformamidzie lub w wodnym izopropanolu.
Zgodnie z kolejnym korzystnym wykonaniem sposobu według wynalazku reakcję epimeryzacji prowadzi się wobec tetrachlorku cyny lub kwasu metanosulfonowego.
Ponadto, w korzystnym wykonaniu R1 oznacza grupę etylową.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób, w którym rozdzielanie trans stereoizomerów z kwasem trichlorooctowym w etapie b) prowadzi się w wodnym izopropanolu.
W jeszcze innym korzystnym wykonaniu reakcję epimeryzacji (4S,5S) stereoizomeru o wzorze (III''b) w etapie d) prowadzi się kwasem metanosulfonowym w toluenie.
Zgodnie z kolejną korzystną postacią wykonania krystalizację w etapie e sposobu według wynalazku prowadzi się kwasem dichlorooctowym w toluenie.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze (Id) lub (IVd)
w których R1 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla a R2 oznacza rodnik tertbutylowy, (C2-C4)-alkenylowy, (C2-C4)alkinylowy lub fenylowy, w reakcjach wytwarzania związku o aktywności hamowania enzymu konwertującego interleukinę , o wzorze (V):
w którym A oznacza dowolny rodnik organiczny a R1, ma wyż ej podane znaczenie, korzystnie R1 oznacza grupę etylową, przez amidowanie kwasu o wzorze A-COOH.
Związki o wzorze (V) opisano w szczególności w zgłoszeniach patentowych WO 95/35308, WO 97/22619, EP 0519748 i WO 96/33209.
Zgodnie z korzystną postacią wykonania wytwarza się związek o poniższym wzorze
Związek ten opisano w zgłoszeniu patentowym WO 97/22619 (Pdt 412e).
PL 200 820 B1
Przedmiotem wynalazku są także pochodne alkoksyfuranoaminy o wzorach (IIla), (Illb) i (Illd)
w których R1 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 jako nowe związki pośrednie, oraz ich sole addycyjne z kwasami z wyłączeniem związków o wzorach (Ill''a) i (III''b) w których R1 oznacza grupę metylową.
Związki o wzorze (II) są znane i łatwe do uzyskania w reakcji metoksyfuranonu z PTSA (kwasem para-toluenosulfonowym), w obecności wody, a następnie odczynnika o wzorze (R1O)3CH w obecności katalizatora kwasowego.
Zamieszczone poniżej przykłady ilustrują wynalazek, jednak nie stanowią jego ograniczenia.
P r z y k ł a d 1: (2R-cis)(2-etoksytetrahydro-5-okso-3-furanylo)karbaminian 2-propenylu
Etap 1: Przyłączanie Michaela
4(R*) Dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanon
Do 15 g racemicznego etoksyfuranonu w 75 ml dimetyloformamidzie dodaje się 15 ml 98% R-(+)-fenyloetyloaminy w ciągu 30 minut w temperaturze pomiędzy 23 i 25°C, w obojętnej atmosferze, i otrzymany roztwór miesza się przez 24 godziny, a następnie wylewa się go do mieszaniny woda/lód. Dodaje się eter izopropylowy, i mieszaninę tę ekstrahuje się, przemywa, suszy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 27 g oleju będącego oczekiwaną mieszaniną 50/50 izomerów trans.
NMR (CDCl3; 250 MHz)
1,12; 1,22
1,38
2,13
2,35
2,70
2,80
3,26
3,30 do 3,90
3,82
5,00
7,2 do 7,4 ch2ch3
CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
CH2 w poz. 3 furanonu
CH w poz. 4 furanonu CH2CH3
CH(-NH-CH(CH3)(Ph)) CH w poz. 5 furanonu 5H aromatyczne (t) (dd) (dd, J=3,5 i 17,5) (dd, J=3 i 17,5) (dd, J=7,5 i 17,5) (dd, J=7 i 17,5) (m) (m) (m) (d, J=1,5) i 5,32 (d, J=1,5) (m)
Etap 2. Rozdział dwóch trans diastereoizomerów
A) wytwarzanie trans diastereoizomeru (4S,5S)
Trichlorooctan 4(S)[4a(S*),5e]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu Roztwór 10,6 g kwasu trichlorooctowego (99,5%) w 50 ml eteru tert-butylowo metylowego dodaje się w ciągu 20 min. do roztworu 27 g mieszaniny diastereoizomerów otrzymanych w powyższym etapie w 164 ml eteru tert-butylowo metylowego. Otrzymany roztwór miesza się przez 2 godziny
PL 200 820 B1 w temperaturze 20-25°C i nastę pnie przez 2 godziny w temperaturze 0-5°C. Otrzymuje się 12 g izomeru (4S,5S) w formie soli z kwasem trichlorooctowym.
[aD] = +71° (c = 1% CH3OH)
NMR (CDCl3; 250 MHz)
| 1,15 | (t) | CH2CH3 |
| 1,75 | (d, J=7) | CH3(-NH-CH(CH3)(Ph)) |
| 2,78 | (dd, J=8,5 i 18,5) | |
| 3,05 | (dd, J=4 i 18,5) | CH w poz. 3 furanonu |
| 3,43 | (ddd, J=2-4 i 8,5) | CH w poz. 4 furanonu |
| 3,59 | (dq, 1H) 3,79 (dq 1H) | CH2CH3 |
| 4,29 | (q, J=7)) | (-NH-CH(CH3)(Ph)) |
| 5,77 | (d, J=1,5) | CH w poz. 5 furanonu |
| 7,42 do 7,57 | 5H aromatyczne | |
| 9,80 | (szer.) | H ruchliwy |
B) wytwarzanie trans diastereoizomeru (4R,5R)
Chlorooctan 4(R)[4a(R*),5e]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu Przesącze z powyższego etapu przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i następnie wodą, po czym ekstrahuje się je ponownie jeden raz eterem izopropylowym. Po wysuszeniu roztwór odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 15,45 g oczekiwanego produktu w postaci oleju. Do 15,45 g produktu w 130 ml izopropanolu dodaje się 5 g kwasu monochlorooctowego i mieszaninę tę ogrzewa się w temperaturze 40°C. Zachodzi rozpuszczenie i następnie krystalizacja, po której mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie przez 2 godziny w temperaturze 0-5°C. Otrzymuje się 11,98 g oczekiwanego (4R,5R) izomeru w postaci soli z kwasem monochlorooctowym.
Etap 3: Wytwarzanie wolnego związku (4S,5S) (pozbycie się soli)
4(S)[4a(S*),5e]-Dihydro-5-etoksy-4-((1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanon
Miesza się razem w temperaturze pokojowej 11,8 g soli otrzymanej w Etapie 2A i 120 ml dichlorometanu, następnie dodaje się 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Po mieszaniu przez 10 minut, mieszaninę ekstrahuje się, przemywa, suszy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 7,1 g wolnego produktu.
[aD] = +114° (c = 1% CH3OH)
Etap 4: Epimeryzacja: wytwarzanie diastereoizomery (4S,5R)
4(S)[4a(S*),5a]-Dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanon
Do roztworu 6,8 g wolnego związku (4S,5S) otrzymanego w Etapie 3 w 135 ml dichlorometanie dodaje się 28,6 ml 1M tetrachlorku cyny w dichlorometanie, w obojętnej atmosferze w ciągu 1 godziny w temperaturze 4 ± 1°C, i mieszaninę miesza się przez 40 minut w tej temperaturze. Następnie dodaje się 11 ml kwasu octowego, mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze 5°C, wylewa do mieszaniny woda/lód i przemywa się; dodaje się cykloheksan, mieszaninę doprowadza się do pH 7-8 dodając wodorowęglan sodu, a następnie ekstrahuje się cykloheksanem, suszy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 4,39 g oczekiwanego produktu w formie oleju odpowiadającego mieszaninie izomerów cis/trans o stosunku 90/10.
[aD] = -15° (c = 1% CH3OH)
NMR (CDCl3 250 MHz)
| 1,23 | (t) | CH2CH3 |
| 1,40 | (d, J=6,5) | CH^(-NH-CH(CH3)(Ph)) |
| 2,39 | (dd, J=11 i 17) | |
| 2,61 | (dd, J=8 i 17) | CH w poz. 3 furanonu |
| 3,32 | (m) | CH w poz. 4 furanonu |
| 3,77 | (m) | CH(-NH-CH(CH3) (Ph)) |
| 4,96 | (d, J=5) | CH w poz. 5 furanonu |
| 7,20 do 7,40 | (m) | 5H aromatyczne |
Etap 5: Wytwarzanie soli kwasu monochlorooctowego cis diastereoizomeru (4S,5R)
Chlorooctan 4(S) [4a (S*),5a]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu
Do 5 g cis diastereoizomeru otrzymanego w powyższym etapie w 50 ml eteru tert-butylowo metylowego dodaje się, w atmosferze obojętnej, w temperaturze 20-25°C, 1,82 g kwasu monochloro10
PL 200 820 B1 octowego (96%). Uzyskuje się roztwór, który szybko krystalizuje, pozostawia się go na 1 godzinę minut w temperaturze +5°C. Otrzymuje się 5,75 g oczekiwanego produktu. Temp. topn. = 106-108°C
[aD] = -115° (c = 1% CH3OH)
Etap 6: Wodoroliza
a) Pozbycie się soli (powrót do formy wolnej aminy)
4(S)[4a(S*),5a]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanon
5,55 g soli monochlorooctanu otrzymanej w powyższym etapie, 60 ml dichlorometanu i 55 ml wodorowęglanu sodu łączy się razem w temperaturze 0-5°C, w atmosferze obojętnej, i mieszaninę miesza się przez 10 minut, przemywa, ekstrahuje, suszy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 3,95 g wolnego produktu w formie oleju.
b) Wytwarzanie chlorowodorku
Chlorowodorek 4(S)[4a (S*),5e]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu
Do roztworu 3,36 g produktu otrzymanego powyżej w 66 ml eteru izopropylowego wkrapla się, w temperaturze 0-5°C, 6,6 ml 2N kwasu chlorowodorowego w eterze izopropylowym i uzyskany roztwór utrzymuje się w tej temperaturze przez 1 godzinę. Obserwuje się krystalizację produktu. Otrzymuje się 3,77 g oczekiwanego chlorowodorku,
c) Wodoroliza chlorowodorek (4(S)-cis)-4-amino-5-etoksydihydro-2(3H)-furanonu
Do zawiesiny 4 g otrzymanego powyżej chlorowodorku w 60 ml tetrahydrofuranu dodaje się 1,8 ml wody aby otrzymać roztwór, a następnie dodanie 400 mg 10% palladu na węglu aktywnym. Mieszaninę miesza się pod ciśnieniem 1,5 bara wodoru przez 18 godzin w temperaturze 27-28°C. Po odsączeniu i przemyciu mieszaniną tetrahydrofuran/woda, mieszanina odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 2,54 g oczekiwanego produktu.
[aD] = -96° (c = 1% CH3OH)
| 1,22 | (t) | CH2CH3 |
| 2,58 | (dd, J=8 i 17,5) | |
| 2,70 | (dd, J=8 i 17,5) | CH w poz. 3 furanonu |
| 4,14 | (dt, J=5,5 i 8) | CH w poz. 4 furanonu |
| 3,61; 3,90 | (m) | CH2CH3 |
| 5,71 | (d, J=5,5) | CH w poz. 5 furanonu |
| 8,69 | (bs) | 3H ruchliwy |
Etap 7: Wytwarzanie karbaminianu allilu (2R-cis) (2-Etoksytetrahydro-5-okso-3-furanylo)karbaminian-2-propenylu Do mieszaniny zawierającej 2,4 g produktu otrzymanego w powyższym etapie, 50 ml dichlorometanu i 1,55 ml chloromrówczanu allilu dodaje się, w temperaturze +5°C w atmosferze obojętnej, 3 ml pirydyny; otrzymaną mieszaninę miesza się przez jedną godzinę w tej temperaturze i następnie dodaje się 0,56 ml chloromrówczanu allilu oraz 1 ml pirydyny. Tę mieszaninę miesza się przez 5 godzin w temperaturze pokojowej, wylewa się do wody, ekstrahuje dichlorometanem, przemywa, suszy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 2,66 g surowego produktu, który krystalizuje się z eteru izopropylowego. Otrzymuje się 1,95 g czystego oczekiwanego produktu.
[aD] = -56° (c = 1% CH2Cl2)
| 1,26 | (t) | CH2CIH3 |
| 2,47 | (dd, J=10 i 17,5) | |
| 2,84 | (dd, J=8,5 i 17,5) | CH w poz. 3 furanonu |
| 3,67 | (dq) i 3,92 (dq) | CH2CH3 |
| 4,55 | (m) | CH w poz. 4 furanonu |
| 4,59 | (bd) | c2-ch=ch2 |
| 5,45 | (d, J=5,5) | CH w poz. 5 furanonu |
| 5,25 | (dq) i 5,33 (dq) | ch2-ch=ch2 |
| 5,30 | maskowany | N-H |
| 5,93 | (m) | ch2-ch=ch2 |
P r z y k ł a d 2: (2R-cis) (2-Etoksytetrahydro-5-okso-3-furanylo)karbaminian 2-propenylu Etap 1: Przyłączanie Michaela
4(S*) Dihydro-5-etoksy-4[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanon
Do 15 g racemicznego etoksyfuranonu w 75 ml dimetyloformamidu dodaje się w ciągu 30 minut, w temperaturze pomiędzy 23 i 25°C, w atmosferze obojętnej 15 ml 98% S-(-)-fenyloetyloaminy,
PL 200 820 B1 i otrzymany roztwór miesza się przez 24 godziny, a następnie wylewa się do mieszaniny woda/lód. Po ekstrakcji cykloheksanem, przemyciu i wysuszeniu, roztwór odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 26,6 g oleju odpowiadającego oczekiwanej mieszaninie 45/55 izomerów trans.
NMR (CDCl3 250 MHz)
| 1,12 | (t); 1,22 (t) | CH2CH3 |
| 1,37 | (dd) | CH3(-NH-CH(CH3)(Ph)) |
| 2,13 | (dd, J= 3,5 i 17,5) | |
| 2,35 | (dd, J= 3 i 127,5) | CH w poz. 3 furanonu |
| 2,70 | (dd, J= 7,5 i 17,5) | |
| 2,80 | (dd, J= 7 i 17,5) | |
| 3,26 | (m) | CH w poz. 4 furanonu |
| 3,30 do 3,90 | (m) | CH2CH3 |
| 3,82 | (m) | CH(-NH-CH(CH3)(Ph)) |
| 5,00 | (d, J=1,5) | |
| i 5,32 | (d, J=1,5) | CH w poz. 5 furanonu |
| 7,2 do 7,4 | (m) | 5H aromatyczne |
Etap 2: Rozdział dwóch trans diastereoizomerów a) Wytwarzanie trans diastereoizomeru (4R,5R)
Trichlorooctan 4(R) [4a(S*),5e]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu Roztwór 10,24 g kwasu trichlorooctowego (99,5%) w 50 ml eteru tert-butylowego dodaje się w ciągu 30 minut do 26 g mieszaniny z poprzedniego etapu w 155 ml eteru tert-butylowego. Otrzymany roztwór miesza się przez 2 godziny w temperaturze 20-25°C i następnie przez 2 godziny w temperaturze 5°C. Otrzymuje się 12,63 g (4R,5R) izomeru w formie soli z kwasem trichlorooctowym.
[aD] = -72°5 (c = 1% CH3OH)
NMR (CDCl3 250 MHz)
| 1,15 | (t) | CH2CH3 |
| 1,75 | (d, J=7) | CH3(-NH-CH(CH3)(Ph)) |
| 2,78 | (dd, J=8,5 i 18,5) | |
| 3,05 | (dd, J=4 i 18,5) | CH w poz. 3 furanonu |
| 3,43 | (ddd, J=2-4 i 8,5) | CH w poz. 4 furanonu |
| 3,59 | (dq, 1H) 3,79 (dq, 1H) | CH2CH3 |
| 4,29 | (q, J=7) | (-NH-CH(CH3)(Ph)) |
| 5,77 | (d, J=1,5) | CH w poz. 5 furanonu |
| 7,42 do 7,57 | 5H aromatyczne | |
| 9,80 | (szer. m) | H ruchliwy |
b) Wytwarzanie trans diastereoizomeru (4S,5S)
Chlorooctan 4(S) [4a(R*),5e]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu Przesącze z powyższego etapu przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i następnie ponownie ekstrahuje eterem tert-butylowym. Po wysuszeniu roztwór odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem Otrzymując 17,43 g oczekiwanego produktu w formie oleju. Dodaje się 130 ml izopropanolu, a następnie 5 g kwasu monochlorooctowego, i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 40°C. Następuje rozpuszczenie i krystalizacja, po czym mieszaninę miesza się jeszcze przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie przez dwie godziny w temperaturze 0-5°C. Otrzymuje się 12,48 g oczekiwanego (4S,5S) izomeru iw formie soli z kwasem monochlorooctowym.
[aD] = +1° (c = 1% CH3OH)
NMR (CDCl3; 250 MHz)
| 1,12 | (t, J=7,5) | CH2CH3 |
| 1,26 | (d, J=6,5) | CH3(-NH-CH(CH3)(Ph)) |
| 2,18 | (dd, J=2,5 i 17,5) | |
| 2,66 | (dd, J=7,5 i 17,5) | CH w poz. 3 furanonu |
| 2,95 | (ddd, J=1-2,5 i 7,5) | CH w poz. 4 furanonu |
| 3,66 | (m) | CH2CH3 |
| 3,87 | (q, J=6,5) | CH(-NH-CH(CH3)(Ph)) |
| 5,42 | (d, J=1) | CH w poz. 5 furanonu |
| 7,24 | (m) 1H, 7,33 (m) 4H | H aromatyczny |
| 4,26 | (s) | X-CH2 |
PL 200 820 B1
Etap 3: wytwarzanie wolnego związku (4S,5S)(pozbycie się soli)
4(S)[4a(R*),5e]-Dihydro-5-etoksy-4-[(1 -fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanon
12,35 g soli otrzymanej w etapie 2B i 130 ml dichlorometanu miesza się razem w temperaturze
0-5°C, a następnie dodaje się 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Po mieszaniu przez 10 minut, mieszaninę ekstrahuje się, przemywa, suszy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 8,9 g wolnego produktu.
[aD] = -6,6° (c = 1% CH3OH)
Etap 4: Epimeryzacja: wytwarzanie (4S,5R)diastereoizomeru
4(S)[4a(R*),5a]-Dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanon
Do 8,8 g wolnego (4S,5S) związku otrzymanego w etapie 3 w 175 ml dichlorometanu dodaje się, w atmosferze obojętnej w czasie 45 minut w temperaturze 0-5°C, 37 ml 1M roztworu tetrachlorku cyny w dichlorometanie i uzyskaną mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w tej temperaturze. Następnie dodaje się 14,1 ml kwasu octowego, uzyskaną mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 0-5°C, wylewa następnie do mieszaniny woda/lód i przemywa się; dodaje się cykloheksan, mieszaninę doprowadza się do pH 7-8 dodając wodorowęglan sodu, i całość ekstrahuje się cykloheksanem, suszy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3,96 g oczekiwanego produktu w formie oleju odpowiadającego mieszaninie o stosunku izomerów cis/trans 90/10.
NMR (CDCl3 250 MHz)
| 1,29 | (t) | CH2CH3 |
| 1,35 | (d) | CH3(-NH-CH(CH3(Ph)) |
| 2,28 | (dd, J=11,5 i 17) | |
| 2,43 | (dd, J=8 i 17) | CH2 w poz. 3 furanonu |
| 3,36 | (ddd, J=4,5/8/1,5) | CH w poz. 4 furanonu |
| 3,67 | (dq); 3,92 (dq) | CH2CH3 |
| 3,81 | (q) | CH(-NH-CH(CH3)(Ph)) |
| 5,79 | (d, J=4,5) | CH w poz. 5 furanonu |
| 7,20 do 7,40 | (m) | 5H aromatyczny |
Etap 5: Wytwarzanie soli z kwasem trichlorooctowym cis diastereoizomeru (4S,5R)
Trichlorooctan 4(S)(4a(R*),5a]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu
2,34 g kwasu trichlorooctowego (99%) dodaje się, w obojętnej atmosferze w temperaturze 20-25°C, do 3,8 g diastereoizomeru cis otrzymanego w powyższym etapie w 40 ml eteru tert-butylowo metylowego. Mieszaninę pozostawia się na 1 godzinę w temperaturze 0-5°C otrzymując 5,58 g oczekiwanego produktu.
[aD] = -49° (c = 0,9% CH3OH)
Etap 6: Wodoroliza
a) Pozbycie się soli (powrót do formy wolnej aminy)
4(S)[4a(R*),5a]-Dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanon
5,41 g soli z kwasem trichlorooctowym otrzymanej w powyższym etapie, 50 ml cykloheksanu i 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu miesza się razem w temperaturze 0-5°C w obojętnej atmosferze; mieszaninę miesza się aż do rozpuszczenia, po czym przemywa się, ekstrahuje, suszy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3,18 g wolnego produktu w formie oleju.
[aD] =-93° (c = 0,62% CH3OH)
Produkt ten ponownie oczyszczano mieszając 2,85 g produktu z 30 ml cykloheksanu i 2,8 g krzemionki przez 10 minut. Po takiej obróbce zbiera się 2,3 g bezbarwnego oleju.
b) Wytwarzanie chlorowodorku
Chlorowodorek 4(S)[4a(R*),5a]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu
Do roztworu 2 g produktu otrzymanego powyżej w 40 ml eteru izopropylowego wkrapla się 4 ml 2N kwas chlorowodorowy w eterze izopropylowym w temperaturze 0-5°C, i mieszaninę utrzymuje się w tej temperaturze przez 15 minut. Mieszaninę odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,29 g oczekiwanego chlorowodorku.
c) Wodoroliza
Chlorowodorek (4(S)-cis)-4-amino-5-etoksydihydro-2(3H)-furanonu
Do zawiesiny 2,29 g chlorowodorku otrzymanego powyżej w 40 ml tetrahydrofuranu dodaje się 1 ml wody i następnie 300 mg 10% palladu na węglu aktywnym. Mieszaninę miesza się pod ciśnieniem 1,5 bara wodoru przez 5 godzin. Po odsączeniu i przemyciu mieszaniną tetrahydrofuran/woda,
PL 200 820 B1 uzyskaną mieszaninę odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C otrzymując 1,40 g oczekiwanego produktu.
| [aD] = -87°4 (c = 1% CH3OH) | ||
| 1,22 | (t) | CH2CH3 |
| 2,58 | (dd, J=8 i 1,5) | |
| 2,70 | (dd, J=8 i 17,5) | CH2 w poz. 3 furanonu |
| 4,14 | (dt, J=5,5 i 8) | CH w poz. 4 furanonu |
| 3,61 do 3,9 | (m) | CH2CH3 |
| 5,71 | (d, J=5,5) | CH w poz. 5 furanonu |
| 8,69 | (bs) | 3H ruchliwy |
Etap 7: Wytwarzanie karbaminianu allilu (2R-cis)(2-Etoksytetrahydro-5-okso-3-furanylo)karbaminian 2-propenylu
Do 1,3 g produktu otrzymanego w powyższym etapie w 50 ml dichlorometanu dodaje się w temperaturze +5°C, w atmosferze obojętnej, 1 ml 99% chloromrówczanu allilu, a następnie 2 ml pirydyny i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę 40 minut w tej temperaturze po czym dodaje się 0,3 ml chloromrówczanu allilu i 0,6 ml pirydyny. Mieszaninę tę miesza się przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, wylewa do wody, ekstrahuje dichlorometanem, przemywa się, suszy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,62 g surowego produktu, który krystalizuje się z eteru izopropylowego. Otrzymuje się 1,34 g oczekiwanego produktu.
[αο] = -52,4° (c=1% CH2CI2)
| 1,26 | (t) | CH2CH3 |
| 2,47 | (dd, J=10 i 17,5) | |
| 2,84 | (dd, J=8,5 i 17,5) | CH2 w poz. 3 furanonu |
| 3,67 | (dq) i 3,92 (dq) | CH2CH3 |
| 4,55 | (m) | CH w poz. 4 furanonu |
| 4,59 | (bd) | ch2-ch=ch2 |
| 5,45 | (d, J=5,5) | CH w poz. 5 furanonu |
| 5,25 | (dq) i 5,33 (dq) | CH2-CH=CH^ |
| 5,30 | maskowany | N-H |
| 5,93 | (m) | ch2-ch=ch2 |
P r z y k ł a d 3: Dichlorooctan 4(S)[4a(S*),5a]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu
Etap 1: Przyłączanie Michaela
4(R*) Dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanon
Do roztworu 20 g racemicznego etoksyfuranonu w 156,8 ml izopropanolu i 3,2 ml wody dodaje się z mieszaniem i w atmosferze azotu, w ciągu około 1 godziny 30 minut, 20 ml R-(+)-1-fenyloetyloaminy (19,06 g) utrzymując temperaturę 0±2°C, i uzyskaną mieszaninę miesza się przez 24 godziny w tej temperaturze.
Etap 2: rozdział dwóch trans diastereoizomerów: wytwarzanie trans diastereoizomerów (4S,5S)
Trichlorooctan 4(S)[4a(S*),5e]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu
Roztwór zawierający 25,55 g kwasu trichlorooctowego w 39,2 ml izopropanolu i 0,8 ml odmineralizowanej wody dodaje się do powyższego roztworu (produkt nie był wydzielony); pozwala się na podniesienie się temperatury do 20-22°C obserwując na koniec dodawania krystalizację soli. Zawiesinę utrzymuje się przez 24 godziny w temperaturze 20±2°C, po czym produkt suszy się w suszarce wirówkowej i przemywa się izopropanolem zawierającym 2% wody. Otrzymuje się 18 g oczekiwanego produktu.
| 1,15 | (t) | O-CH2-CH3 |
| 1,75 | (d, J=7) | Ph-CH(CH3)-N |
| 2,78 | (dd, J=8,5 i 18,5) | CH2 w położeniu 3 |
| 3,05 | (dd, J=4 i 18,5) | |
| 3,43 | (ddd, J=2,4 i 8,5) | H4 |
| 3,59 | (dq) 1H 3,79 (dq) 1H | O-CH2-CH3 |
| 4,29 | (q, J=7) | Ph-CH(CH3)-N |
| 5,77 | (d, J=1,5) | H5 |
| 7,42 do 7,57 | (5H) | H aromatyczne |
| 9,80 | szer. | H ruchliwy |
PL 200 820 B1
Etap 3: Epimeryzacja: wytwarzanie (4S,5R) diastereoizomery
4(S)[4a(S*),5a]-Dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanon
Do zawiesiny 50 g (4S,5S) trichlorooctanu otrzymanego w powyższym etapie w 150 ml toluenu, dodaje się pod azotem 45 ml kwasu metanosulfonowego utrzymując temperaturę w zakresie 20±2°C; mieszanina utrzymuje się przez 2 godziny w temperaturze 20±2°C po czym obniża się temperaturę do 0±5°C, i w ciągu 1 godziny 30 minut dodaje się 111 ml trietyloaminy. Po przeprowadzeniu serii przemywań, ekstrakcji i suszeniu otrzymuje się 400 ml roztworu zawierającego mieszaninę izomerów cis/trans o stosunku 85/15.
Etap 4: Wytwarzanie soli z kwasem dichlorooctowym cis(4S,5R)diastereoizomeru Dichlorooctan 4(S)[4a(S*),5a]-dihydro-5-etoksy-4-[(1-fenyloetylo)amino]-2(3H)-furanonu Do 400 ml powyższego roztworu dodaje się 10 ml kwasu dichlorooctowego, mieszaninę tę zatęża się do 6 objętości obserwując krystalizację produktu; mieszanie kontynuuje się w temperaturze 20±2°C przez 2 godziny w atmosferze azotu. Po przemyciu toluenem otrzymuje się 32,8 g oczekiwanego produktu.
| 1,21 | (t) | O-CH2-CH3 |
| 1,72 | (d, J=6,5) | Ph-CH(CH3)-N |
| 2,77 | (dd, J=8,5 i 17) | CH w pozycji 3 |
| 2,97 | (dd, J=11 i 17) | |
| 3,76 | (m) | H4 |
| 3,34 | (dq), 3,66 (dq) | O-CH2-CH3 |
| 4,27 | (q, J=6,5) | Ph-CH(CH3)-N |
| 4,88 | (d, J=5) | H5 |
| 5,95 | (s) | CHCl2 |
| 7,42 | (m) 3H, 7,51 (m) 2H | H aromatyczne |
| 9,79 | (bs) | 2H ruchliwy |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (17)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna alkoksyfuranoaminy o wzorze (IVd) w którym R1 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie w postaci zabezpieczonej o wzorze (Id) w którym R2 oznacza rodnik tert-butylowy, (C2-C4)-alkenylowy, (C2-C4)alkinylowy lub fenylowy a R1 ma znaczenie podane powyżej, jak również jej sole addycyjne z kwasami.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze (IVd) R1 oznacza grupę etylową, jak również jego sole addycyjne z kwasami.
- 3. Sposób wytwarzania pochodnej alkoksyfuranoaminy o wzorze (IVd)PL 200 820 B1 w którym R1 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie w postaci zabezpieczonej o wzorze (Id) w którym R2 oznacza rodnik tert-butylowy, (C2-C4)-alkenylowy, (C2-C4)alkinylowy lub fenylowy a R1 ma znaczenie podane powyżej oraz jej soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że obejmuje etapy:a) działania aryloaminą o wzorze R3R4CHNH2, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla i R4 oznacza grupę arylową, na racemiczny alkoksyfuranon o wzorze (II):w którym R1 ma wyżej podane znaczenie z wytworzeniem trans izomerów (4R,5R) i (4S,5S) odpowiednio o wzorach (IIla) i (Illb):które następnie rozdziela się przez krystalizację, ewentualnie przeprowadzając jedną lub więcej reakcji tworzenia soli, albo, gdy R3 oznacza atom wodoru, rozdziela się przez działanie optycznie czynnym kwasem,b) ewentualnie poddawania reakcji epimeryzacji związku o wzorze (IIla) lub (Illb), w wolnej postaci lub jego soli, w obecności kwasu, z wytworzeniem cis izomeru (4S,5R) o wzorze (Illd), który w miarę potrzeby przeprowadza się w sólPL 200 820 B1c) poddawania reakcji hydorolizy cis izomeru (4S,5R) o wzorze (IIId), w postaci wolnej lub soli, i ewentualnie przeprowadzania w sól i/lub zabezpieczania.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję zabezpieczania aminy o wzorze (IVd), w postaci wolnej lub soli, prowadzi się poddają c ją reakcji z chloromrówczanem o wzorze Cl-CO-O-CH2-R2, w którym R2 oznacza rodnik tert-butylowy, (C2-C4)-alkenylowy, (C2-C4)alkinylowy lub fenylowy, z wytworzeniem związku o wzorze (Id) który ewentualnie przeprowadza się w sól.
- 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że rozdzielanie związków o wzorach (Illa) i (Illb) na drodze krystalizacji prowadzi się przez:a) wytwarzanie soli z kwasem trichlorooctowym,b) następnie działanie kwasem monochlorooctowym na przesącz z wytworzeniem soli drugiego diastereoizomeru.
- 6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że obejmuje etapy:a) poddawania reakcji R-fenyloetyloaminy ze związkiem o wzorze (II) z wytworzeniem związków o wzorach (III'a) i (III'b):b) rozdzielania tych izomerów przez działanie kwasem trichlorooctowym z wytworzeniem soli stereoizomeru (4S,5S) o wzorze (III'b), a następnie działanie kwasem monochlorooctowym z wytworzeniem soli stereoizomeru (4R,5R) o wzorze (III'a),c) ewentualnie przekształcania do postaci wolnej aminy w reakcji z zasadą,d) reakcję epimeryzacji stereoizomeru (4S,5S) o wzorze (III'b) w obecności kwasu z wytworzeniem stereoizomeru cis (4S,5R) o wzorze (III'd)PL 200 820 B1e) ewentualnie krystalizację soli wytworzonej w reakcji z kwasem, korzystnie monochlorooctowym lub kwas dichlorooctowym,f) ewentualnie przekształcanie do postaci wolnej aminy w reakcji z zasadą,g) ewentualnie, przeprowadzanie ponownej krystalizacji po wytworzeniu soli, zwłaszcza chlorowodorku,h) poddawanie reakcji hydrolizy cis stereoizomeru (4S,5R) o wzorze (III'd) z wytworzeniem związku o wzorze (IVd) w postaci cis diastereoizomeru (4S,5R) ii) ewentualnie, działanie chloromrówczanem allilu na związek o wzorze (IVd) z wytworzeniem związku o wzorze (Id) w, w którym R2 oznacza -CH=CH2.
- 7. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy: a) poddawanie reakcji S-fenyloetyloaminy ze związkiem o wzorze (II) z wytworzeniem zwią zków o wzorach (IIIa) i (IIIb):b) rozdzielanie tych stereoizomerów przez działanie kwasem trichlorooctowym z wytworzeniem soli stereoizomeru (4R,5R) o wzorze (III''a), a następnie działanie kwasem monochlorooctowym z wytworzeniem stereoizomeru (4S,5S) o wzorze (III''b),c) ewentualnie przekształcanie do postaci wolnej aminy w reakcji z zasadą,d) reakcję epimeryzacji stereoizomeru (4S,5S) o wzorze (III''b) w obecności kwasu z wytworzeniem diastereoizomeru cis (4S,5R) o wzorze (III''d)e) ewentualnie jeśli to konieczne, po wytworzeniu soli przeprowadzania krystalizacji w reakcji z kwasem takim jak kwas monochlorooctowy lub kwas dichlorooctowy,f) ewentualnie przekształcanie do postaci wolnej aminy w reakcji z zasadą,g) ewentualnie, ponowną krystalizację po wytworzeniu soli, zwłaszcza chlorowodorku,h) poddawanie hydrolizie cis stereoizomeru (4S,5R) o wzorze (III''d) z wytworzeniem związku o wzorze (IVd) w postaci cis diastereoizomeru (4S,5R) iPL 200 820 B1i) ewentualnie, poddawanie chloromrówczanu allilu reakcji ze związkiem związku o wzorze (IVd) z wytworzeniem związku o wzorze (Id) w postaci cis diastereoizomeru (4S,5R), w którym R2 oznacza-CH=CH2.
- 8. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że przyłączanie aminy do związku o wzorze (II) prowadzi się w dimetyloformamidzie lub w wodnym izopropanolu.
- 9. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję epimeryzacji prowadzi się wobec tetrachlorku cyny lub kwasu metanosulfonowego.
- 10. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że R1 oznacza grupę etylową.
- 11. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że rozdzielanie trans stereoizomerów z kwasem trichlorooctowym w etapie b) prowadzi się w wodnym izopropanolu.
- 12. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję epimeryzacji (4S,5S) stereoizomeru o wzorze (III''b) w etapie d) prowadzi się kwasem metanosulfonowym w toluenie.
- 13. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że krystalizację w etapie e) prowadzi się kwasem dichlorooctowym w toluenie.
- 14. Zastosowanie związków o wzorze (Id) lub (IVd) w których R1 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla a R2 oznacza rodnik tert-butylowy, (C2-C4)-alkenylowy, (C2-C4)alkinylowy lub fenylowy, w reakcjach wytwarzania związku o aktywności hamowania enzymu konwertującego interleukinę, o wzorze (V):w którym A oznacza dowolny rodnik organiczny a R1 ma wyżej podane znaczenie przez amidowanie kwasu o wzorze A-COOH.
- 15. Zastosowanie według zastrz. 14, w którym R1 oznacza grupę etylową.
- 16. Zastosowanie, według zastrz. 14, w którym wytwarza się związek o poniższym wzorzeEtO
- 17. Pochodne alkoksyfuranoaminy o wzorach (IIla), (Illb) i (Illd)PL 200 820 B1 w których R1 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 jako nowe związki pośrednie, oraz ich sole addycyjne z kwasami z wyłączeniem związków o wzorach (III''a) i (III''b) w których R1 oznacza grupę metylową.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9708932A FR2766188B1 (fr) | 1997-07-15 | 1997-07-15 | Nouveau procede de preparation de derives amines d'alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes |
| PCT/FR1998/001480 WO1999003852A1 (fr) | 1997-07-15 | 1998-07-09 | Procede de preparation de derives amines d'alkyloxyfuranone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL338035A1 PL338035A1 (en) | 2000-09-25 |
| PL200820B1 true PL200820B1 (pl) | 2009-02-27 |
Family
ID=9509210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL338035A PL200820B1 (pl) | 1997-07-15 | 1998-07-09 | Pochodne alkoksyfuranoaminy, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie i związki pośrednie |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6235899B1 (pl) |
| EP (1) | EP0998470B1 (pl) |
| JP (1) | JP4450987B2 (pl) |
| KR (1) | KR100519691B1 (pl) |
| CN (1) | CN100363355C (pl) |
| AP (1) | AP1071A (pl) |
| AR (1) | AR015924A1 (pl) |
| AT (1) | ATE239713T1 (pl) |
| AU (1) | AU744272B2 (pl) |
| BG (1) | BG64050B1 (pl) |
| BR (1) | BR9810896A (pl) |
| CA (1) | CA2296742C (pl) |
| CZ (1) | CZ295312B6 (pl) |
| DE (1) | DE69814395T2 (pl) |
| DK (1) | DK0998470T3 (pl) |
| EA (1) | EA002883B1 (pl) |
| EE (1) | EE03873B1 (pl) |
| ES (1) | ES2197489T3 (pl) |
| FR (1) | FR2766188B1 (pl) |
| HR (1) | HRP20000027B1 (pl) |
| HU (1) | HU230148B1 (pl) |
| ID (1) | ID23784A (pl) |
| IL (1) | IL134031A (pl) |
| ME (1) | ME01708B (pl) |
| NO (1) | NO324508B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ502338A (pl) |
| PL (1) | PL200820B1 (pl) |
| PT (1) | PT998470E (pl) |
| RS (1) | RS49832B (pl) |
| SK (1) | SK284168B6 (pl) |
| TR (1) | TR200000117T2 (pl) |
| UA (1) | UA66364C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999003852A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA986203B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7053056B2 (en) | 1998-07-02 | 2006-05-30 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases |
| RU2002135317A (ru) * | 2000-04-24 | 2004-04-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Способ и промежуточные соединения для получения замещенных ацеталей аспарагиновой кислоты |
| PE20011350A1 (es) | 2000-05-19 | 2002-01-15 | Vertex Pharma | PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE) |
| JP2003327568A (ja) * | 2000-09-20 | 2003-11-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性β−アミノ酸誘導体の製造方法 |
| WO2002055478A1 (fr) * | 2001-01-16 | 2002-07-18 | Kaneka Corporation | Procede de preparation de derives d'aminolactone optiquement actifs et intermediaires de ces derives |
| CN102161656B (zh) | 2004-02-27 | 2013-02-20 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其用途 |
| EP2399916B1 (en) * | 2004-03-12 | 2014-12-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase ihnhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204261B1 (en) * | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| US5716929A (en) * | 1994-06-17 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
-
1997
- 1997-07-15 FR FR9708932A patent/FR2766188B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-09 EP EP98937591A patent/EP0998470B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 AT AT98937591T patent/ATE239713T1/de active
- 1998-07-09 RS YUP-15/00A patent/RS49832B/sr unknown
- 1998-07-09 CA CA002296742A patent/CA2296742C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 AU AU86333/98A patent/AU744272B2/en not_active Expired
- 1998-07-09 SK SK30-2000A patent/SK284168B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 ID IDW20000067A patent/ID23784A/id unknown
- 1998-07-09 KR KR10-2000-7000398A patent/KR100519691B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 BR BR9810896-4A patent/BR9810896A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-09 PT PT98937591T patent/PT998470E/pt unknown
- 1998-07-09 DK DK98937591T patent/DK0998470T3/da active
- 1998-07-09 NZ NZ502338A patent/NZ502338A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 EA EA200000127A patent/EA002883B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 PL PL338035A patent/PL200820B1/pl unknown
- 1998-07-09 ME MEP-2000-15A patent/ME01708B/me unknown
- 1998-07-09 CZ CZ200065A patent/CZ295312B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 EE EEP200000024A patent/EE03873B1/xx unknown
- 1998-07-09 DE DE69814395T patent/DE69814395T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 AP APAP/P/2000/001732A patent/AP1071A/en active
- 1998-07-09 WO PCT/FR1998/001480 patent/WO1999003852A1/fr active IP Right Grant
- 1998-07-09 ES ES98937591T patent/ES2197489T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 TR TR2000/00117T patent/TR200000117T2/xx unknown
- 1998-07-09 CN CNB98808967XA patent/CN100363355C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 IL IL13403198A patent/IL134031A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 US US09/463,014 patent/US6235899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 JP JP2000503076A patent/JP4450987B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 HU HU0003857A patent/HU230148B1/hu unknown
- 1998-07-13 ZA ZA9806203A patent/ZA986203B/xx unknown
- 1998-07-15 AR ARP980103455A patent/AR015924A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-07 UA UA2000020800A patent/UA66364C2/uk unknown
-
2000
- 2000-01-12 BG BG104073A patent/BG64050B1/bg unknown
- 2000-01-14 HR HR20000027A patent/HRP20000027B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 NO NO20000182A patent/NO324508B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101216885B1 (ko) | 10-데아세틸-ｎ-데벤조일-파클리탁셀의 반합성 제조 방법 | |
| KR20190025991A (ko) | 4-알콕시-3-(아실 또는 알킬)옥시피콜린아미드의 제조 방법 | |
| HU186776B (en) | Process for preparing new, optically active imidazolidin-2-one derivatives | |
| PL200820B1 (pl) | Pochodne alkoksyfuranoaminy, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie i związki pośrednie | |
| US4963671A (en) | Process for resolving chiral intermediates used in making calcium channel blockers | |
| FI81339C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande. | |
| GB1598667A (en) | 1,3-dioxolane derivatives and their use in the preparation of 1-amino-3-aryloxy-2-propanols | |
| JP3965450B2 (ja) | α−置換されたアクリル酸誘導体からＮ−（メルカプトアシル）アミノ酸を合成する方法 | |
| US5041637A (en) | Process for the synthesis of optically active aminoacids | |
| US2791595A (en) | Long chain esters of nitrophenylaminopropanediols and preparation thereof | |
| US4226803A (en) | Process for production of optically active bases | |
| PL209650B1 (pl) | Półsyntetyczny sposób wytwarzania N-debenzoilopaklitakselu | |
| US4320056A (en) | Certain thia-diazatricyclo[3,3,3,08,11 ]tridecanes, and their preparation | |
| US6355804B1 (en) | Process for producing piperidinecarboxylic acid amide derivatives | |
| KR100404965B1 (ko) | 조합화학(combinatorial chemistry)에서 특징적으로 고체상과 고리화반응 단계에 트리에틸아민과 ＴＨＦ를 이용하여 신규 히덴토인 유도체의 합성법 | |
| Kochikyan et al. | Synthesis and Some Transformations of 4-Alkoxymethyl-2-ethoxycarbonyl-2-ethoxycarbonylmethylbutanolides | |
| KR19990043355A (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조 방법 | |
| BE896927A (fr) | Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et medicament les contenant | |
| MXPA00000506A (en) | Method for preparing alkyloxy furanone derivatives, compounds obtained by said method and use of said compounds | |
| FR2519339A1 (fr) | Composes heterocycliques contenant un groupe c-acetyle et leur procede de preparation |