BG98311A - Метод за диастереоселективна синтеза на нуклеозиди - Google Patents

Метод за диастереоселективна синтеза на нуклеозиди Download PDF

Info

Publication number
BG98311A
BG98311A BG98311A BG9831193A BG98311A BG 98311 A BG98311 A BG 98311A BG 98311 A BG98311 A BG 98311A BG 9831193 A BG9831193 A BG 9831193A BG 98311 A BG98311 A BG 98311A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
group
derivative
substituted
cis
Prior art date
Application number
BG98311A
Other languages
English (en)
Other versions
BG61696B1 (bg
Inventor
Tarek Mansour
Allan Tse
Original Assignee
Biochem Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24825144&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG98311(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biochem Pharma Inc. filed Critical Biochem Pharma Inc.
Publication of BG98311A publication Critical patent/BG98311A/bg
Publication of BG61696B1 publication Critical patent/BG61696B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Vehicle Step Arrangements And Article Storage (AREA)

Abstract

Методът е с висока диастереоселективност и с негосе получават циснуклеозиди и нуклеозидни аналози и производни с висока оптична чистота с формула изобретението се отнася и до междинни съединения, използвани по метода. По метода се гликозидирапуринова или пиримидинова база или техен аналог седин от енантиомерите на съединение с формула в присъствие на люисова киселина с формула

Description

МЕТОД ЗА ДИАСТЕРЕОСЕЛЕКТИВНА СИНТЕЗА НА НУКЛЕОЗИДИ
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до диастеребселективен метод за получаване на оптичноактивни цис-нуклеозиди и нуклеозидни аналози и производни» Носният метод съгласно изобретението позволява стерео-контролирана синтеза на даден енантиомер на желан цис-нуклеозид или нуклеозиден аналог или производно с висока оптична чистота» Изобретението ' се отнася също до нови междинни продукти полезни за метода съгласно изобретението»
Предшествуващо състояние на техниката
Нуклеозидите и техните аналози и производни са важен клас терапевтични средства. Например, много нуклеозиди показват антивирусна активност спрямо ретровируси като вируса на човешка имунна недостатъчност /HIV/, хепатитен В вирус /НБУ/ и човешки Т-лимфотропен вирус /НТ1У/ /РСТ публикация W0 89/04662 и ЕР публикация 0349242 А2/о Сред нуклеозидите показващи антивирусна активност’са З-азидо-З-деокситимидин /А/Т/ и 2’, 3-дидеоксицитидин /Ж/.
Повечето нуклеозиди и нуклеозидни аналози и производни притежават най-малко два хирални центъра /означени с х във формула /А//, и съществуват под формата на две двойки оптични изомери /два изомера в цис-конфигурация и два изомера в транс-конфигурация/. Все пак, общо само цис-изомерите притежават полезна биологична активност., пуринова или пиримидинова база
Различни енантиомерни форми на един и същ цис-нуклеозид, могат, все пак,/ да имат много различни антивирусни активности. L.L.Lanenri и сътр., Получаване на геометричните изсмери на ИС, МА, 34С и D4T като потенциални анти-HIV агенти,
ДеоС. , 1 /1/,сс. 65-68 /1991/, Следователно, обща и икономически изгодна стереоселективна синтеза на енантиомери на биологически активни цис-нуклеозиди е важен показател.
Повечето. от известните методи за получаване на оптически активни нуклеозиди и техни аналози и производни модифицират природносрещащи се /оптически активни/ нуклеозида чрез изменение на базата или чрез изменение на захарта посредством редукционни процедури като отстраняване на кислород или иницирана с радикали редукция. С.К. ски и сътр., Обща синтеза на 2,3,-дидеоксинуклеозиди и.2,3-дидехидро-
2,3-дидеоксинуклеозиди, J. CAu« , 54, сс. 2217-
2225 /1989/. Тези трансформации включват множество етапи, включително защита и де.защита и обикновено водят до ниски добиви. Още повече, че те започват със и запрзват оптическата активност на изходния нуклеозид. Така нуклеозидите получени пс тези методи се ограничават до специфични аналози на енантиомерната форма на природно срещащия с,е нуклеозид.
В допълнение, тези процедури.изисква-ι· достъпност на дриродносрещащия се нуклеозид, често скъп изходен материал»
Други известни методи за получаване на нуклеозиди се базират на общоприети процедури на гликозидиране: чрез прибавяне на захар към базата. Тези методи неизменно дават аноI мерни смеси на цис- итрано-изомери, което изисква продължително разделяне, а желаният биологичноактивен цис-изомер се получава с ниски добиви. Подобрени методи на гликозидиране предназначени за получаване, само на. цис-нуклеозида изискват прибавяне на 2- или 3-субституент към захарта. Тъй като 2или З-субституентът е единствено полезен за контролиране на синтезата на цис-нуклеозида в една?.конфигурация /когато 2или З-субституентът е транс- спрямо 4-субституента/, необходими са многобройни етапи за вкарване на този субституент в подходящата конфигурация. След това 2- или З-субституентът може да се отстрани след гликозидирането, за което са необходими допълнителни етапи. L. Wilson и. В. IX offe, Общ метод ι
за контролиране стереохимията при синтезата на 2-деоксирибоза нуклеозиди, ' ,31, сс. 1815- ,
1818 /1990/. Освен това, за да се получи оптически чист нуклеозиден продукт, изходната захар трябва да бъде оптически чиста. Това също изисква серия продължителни синтези- и етапи на пречистване.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение, преодолява трудностите и. несъвършенствата на известното ниво и осигурява метод за получаване на оптически активни цис-нуклеозиди и нуклеозидни аналози и производни с форкула /I/
4.
i
/I/ където VY е 0, 8, 8=0, 80^, NZ или
X е О, 8, 8=0, 80^, Н/, 0¾ с%·
G№,
CH, CHJXE3 или СНОН,
У е 0, 8, СН2, СН, CIff или СНОН, > · -
Ζ θ водород,, хидроксил, алкил или ацил, е водород или ацил и .
И2 θ пуринова или пирймидинова база или негов аналог или производно.:, с ограничението, че. когато У е СН2 и XL е. 0, 8, 8=0 или S02, W не е 0, 8, 5=0 или 802.»
Методът съгласно изобретението се състои от етап на глик_озидиране на желаната пуринова или: пиримидинова база или неин аналог или производно, с един единствен енантиомер на съединение с формела /И/
/II/ където; R3 е субституиран карбонйл или карбонилно производно и L е отцепваща се група. Гликозидирането завършва като се използва Люисова киселина с формула /III/ 1 /III/
където Eg, Εθ, В? и Eg са дефинирани1 по-долу и полученият ' междинен продукт се.редуцира до получаване на нуклеозид *
или нуклеозиден аналог илв производно с. формула. /I/.
Методът съгласно, изобретението има предимството, че позволява получаването на нуклеозиди с формула /I/ /или техни аналози или производни/ без използване на скъпи изходни продукти, тежки етапи, на защита и дезащита или прибавяне и отстраняване на 2- или 3-субституенти.» Съгласно метода от настоящото изобретение се получават нуклеозиди с високи добиви, с висока чистота и висока оптична специфичност. Методът съгласно изобретението има’и предимството, че води до получаване на нуклеозиди, чиято стереоизомерна. конфигурация може лесно да се койтролир^ просто чрез избиране на подходящ изходен материал.
Подробно описание на техническата същност на изобретението
При метода за получаване на оптически активни съедин нения съгласно настоящото изобретение; по конфигурационнви диастереоселективен начин, се използват следните дефиниции
Eg θ пуринова или пиримидинова база, или неин аналог или производно;.
Пуриновата или пиримидиновата база .. е пуринова или пиримидинова база, намерена в природно.срещащите се нуклеозиди. Неин аналог е база, която наподобява такива природно срещащи се бази, по това, че техните структури.са подобни /вида на атомите и тяхното подреждане/ на природносрещащите се-бази., но могат или да притежават допълнително или да им липсват определени функционални, свойства на природносрещащите се бази. Такива аналози са получените чрез заместване на
- 6 СН частта c азотен атом,/напр. 5-азаг.иришдини като 5-а?ацитозин/ или обратно /напр. 7-деазапурини като '7-деазааденин или 7-деазагуанин/ или и двата! /напр. 7-деаза, 8-азапу ·_ · f рйни/. Като производни на такива бази или аналози се имат предвид такива бази:, чиито субституенти от пръстена; са вклю* - I ' чени, отстранени или модифицирани с помощта на общоприети иввестни в областта субституенти, напр. халоген, хидроксил, амино, С^алкил. Такива пуринови или пиримидинови бази, аналози и производни са добре известни в областта.
• Нуклеозиден аналог или производна е нуклеозид, · който може да бъде модифициран в някой от следващите. или комбинации от следните начини: модифициране на базата, като прибавяне на’субституент /напр. 5-флуороцитозин/ или заместване на една група с изостерична група /напр. 7-деазааденин/; модифициране на захарта като субституиране на С-2 и С-3. хидроксилните групи с някакъв заместител, включително водород /напр. 2',3^дидеоксинуклеозиди/, заместване на някоя от СН групите на пръстена или кислорода от пръстена с хетероатом; промяна на мястото на свързване на захарта към базата /напр. пиримидиновите бази обикновено се свързват със захарта на К-1 място., но могат, напр., да. се свържат на N-З или С-6 място, а пурините обикновено се свързват на -ΙΊ-9 място, но могат, напр., да се свържат при Щ-7 място/; промяна мястото на свързване на базата към захарта /напр. базата може да се свърже със захарта при С-2 като; изо-ЦЛА/; или промяна на конфигурацията на свързването захар-база / напр. цис или транс конфигурации/.
Eg е карбонил су-бституиран с водород, хидррксил, триалкилсилил, триалкилсилилокси, C^q алкил, С^_30аралкил, ' с1~30· жокса> с1-3.0 амин /пъРвичен, вторичен или третичен/, 1 .-7-.
С^тиои, θ6_20 аРил> θ1-2ΰ алкенк[» ^1^2.0 ^^нил; i„2дикарбонил като θ g
СН3 - С - С субституиран с 0^_θалкил или 0θ_2ο &РИЛ; анхидриди като
2
СН3 - G - 0 - С - субституирани с Cj__g алкил или Cg_2Q
I арил; азометин субституиран при азота с водород, C^_2q алкил или диалкиламина или при въглерода с водород, С1-20 алкил или С^далкокси; тиокарбонил /С = 8/ субституиран с хидроксид, на карбонил, напр.
Cj__2Qалкокси или Ql-20 тиол; хомолози
- - 0 ft хомолог на тиокарбонил, напр. - 0¾ метин. като - N = ССН3 - · или хомолог на азоПредпочитани субституирани карбонил/нарбонилни производни са алкоксикарбонили като метил, етил, изопропил, трет.бутил и ментил; карбоксили;- диетилкарбоксамиди, пиро лидинамид; метилкетон и фенилкетоъц Наи-предпочитаните субституирани карбонил/карбонилни производни, са естери и карбоксили и особено предпочитани са естерите.
е допълнителна хирална група. Терминът допълнителна хирална група”' означава асиметрични молекули, които с се използват за.осъществяване на химическото разделяна на рацемична смес. Такива допълнителни хирални групи могат да притежават един хирален център като метилбензиламин или няколко хирални центъра като ментол. Целта на допълнител ната хирална група, веднъж вкарана в изходния, материал, е да позволи просто разделяне на получената диастереомерна смес. Виж напр. С.Цасоиев и сътрв, Енантиомери, раце- 8.мати и разделяния”, сс, 251-369, 'joL Wiley апс( So па /Ню
Йорк /1981/.
Eg, Εθ и Ry независимо един от друг могат да означават водород, C^_2q алкил. /напр. метил, етил, трет.бутил/, евентуално субституиран с халогени /₽, CI, Вг, I/, Cj__g алкокси /напр, метокси/ или 0^_2θ арилокси,/напр ,. фенокси/; Cy_2Q аралкил /напр, бензил, евентуално субституиран, с халоген, ^1-20 а*710·71 или ^1-20 а·7®07*00 /напр· р-метоксибензил/; Cg_2Q арил /напр» фенил/, евентуално субституиран с халоген, θ1-20 алкил или C^_2q CI, Вг, I/.
алкокси; триалкилсилил; халогени /¥, сулфонат/; Ci
Εθ е халоген /Г, CI, Вг, I/; C1_2q сулфонатни естери, е евентуално субституирани с халогени /напр. трифлуорметан2Q алкилестери, евентуално субституирани с халоген /напр. трифлуорацетат/; поливалентни халиди/напр, три йодид/; трисубституирани силилни/групи с обща формула.
/Rg//Eg//R?/ Bi /къдетб Eg, Eg и Ry са дефинирани по-горе/; наситен или ненаситен селененил Cg_2Q арил; субституиркн или несубституиран. Cg_2Q арилсулфенил; субституиран или'несуб· ституиран C^_2q алкоксиалкил и триалкилсилилокси.
Le отцепваща се група5, т.е. атом или група, която се замества по време на реакцията с пуринова или пиримиди нова база с или без присъствие на.Лкисова киселина. Подхо дящи отцепващи се групи са ацилоксигрупи,· алкоксигрупи, напр. алкоксикарбонилни групи като етоксикарбонил; халогени като йод, бром, хлор или флуор; амид; азид; изоцианат, субституирани или,несубституирани , наситени или ненаситени тиолати като тиометил или тиофенил; наситени или ненаситени, субсти\ f туирани или несубституирани. селенилни, селенинилни или селенонилни съединения като фенилселенид или алкилселенид.
,.-9Подходяща отцепваща се група може да бъде също -ОЕ, където
Е е субституирана или несуботитуирана, наситена или ненаситена алкилна група, напр. алкил или алкенил; субституирана или несуботитуирана алифатна или ароматна ацилна група, напр.
Cj_g алифатна ацилна група като ацетил. и субституирана или несубституирана ароматна ацилна група като бензоил; субституйрана или несуботитуирана, наситена или ненас^тена.алкокси или алкоксикарбонилна група, като метилкарбонат и фенилкарбонат; субституиран или несубституиран сулфонил имидазолид; субституираЛли несуботитуирана алифатна или ароматна аминокарбонилна група като фенилкарбамат; субституирана илинесубституирана алкилимидатна група като трихлороацетамидат; суб- I ституиран или несубституиран., наситен или ненаситен фосфонат като, диетилфосфонат; субституирана или несубституиранага₽и- фатна или ароматна сулфинилна група, или сулфонилна група, като тозилат.; или водород.
Както е използван в описанието-, терминът ’’алкил се отнася до субституирана /посредством хлор, нидроксил или Cg_2Q арил/ или несуботитуирана права верига, разклонена верига, или циклична въглеводородна част с 1 до 30 въглеродни атоми и за предпочитане от 1 до 6 въглеродни ‘атоми.
Терминът ’’алкенил’’ и ’’алкинил се отнася до субституирани /посредством халоген, хидроксил или 0θ_2θ арил/ или несубституирани права, разклонена или циклична въглеводородна' вериги с 1 до 20 въглеродни атоми и за предпочитане, от 1 до 5·-въглеводородни атоми, и съдържащи най-малко една ненаситена група /напр. алил/. '
Терминът ’’алкокси се отнася до субституирана или несубституирана алкилна група съдържаща от 1 до. 30 въглеродни атоми и за предпочитане от 1 до 6 въглеродни атоми, като z
- 10 - . . r . . ·;
алкидната група е ковалентно свързана със съседния елемент
Λ ( посредством'кислороден атом/напр. метокси. и етокси/.
- Терминът/”амин' се отнася до алкидни, арилни, алкенилни, алкинилни или аралкилни групи, съдържащи 1 до 30 въглеродни атоми и за предпочитане. 1 до 12: въглеродни атоми., кова1 » лентно свързани към съседния елемент посредством азотен атом /напр./пиролидин/. Това са първични:, вторични или третични амини и кватернерни амониеви соли.
Терминът Тиол се отнася до. алкидни, арилни, аралкилни, алкенилни или алкинилни црупи: съдържащи; от 1 до 30 въглеродни атоми и за предпочитане от 1 до 6 въглеродни атоми, <
ковалентно свързани към съседния елемент, посредством серен атом /напр. тиометил/. / '
Терминът арил представлява карбоциклична част., която може да бъде, субституирана с най-малко един хетероатом /напр. Ν, 0, или S/ и съдържа най-малко един бензеноиден тип пръстен и за предпочитане съдържаща от 6 до 15 въглеродни атоми /напр. фенил йли нафтил/.
Терминът аралкил представлява арилна група прикрепена към съседния атом посредством алкидна група /напр. /бензил/.
. Терминът алкоксиалкил представлява алкоксигрупа прикрепена към съседната група.посредством алкидна група / напр. метоксиметил/.
Терминът арилокси' се отнася за субституирана /посредством халоген, трифлуорметил или алкокси/ или несубституирана арилна част., ковалентно свързана, посредством кислороден атом /напр. фенокси/.
Терминът ацил” се отнася за радикал получен от карбоксилова киселина, субституиран /чрез халоген /Р, CI, Вг, I/, θ6-2Ο арил или С4_0алкил/ или несубституиран, чрез заместване на -ОН групата. Подобно на киселината, с която е свързан, ацил11 ният радикал може да бъде алифатен или ароматен, субституиран /посредством халоген, С^_(- алкоксиалкил, нитро или Од/ .или несубституиран и каквато и да е структурата на остатъка на молекулата, свойствата на функционалната група остават по същество същите /напр. ацетил, пррпионил,. изобутаноил, пивалоил', хексаноил, трифлуороацетил, хлороацетил-и циклохексаноил/. .
Съществено предимство на метода съгласно настоящото изобретение, е използването на субституирани карбонил или карбонилно производна като: Eg вместо защитена хидроксиметилна група както е описано в нивото на техниката. Неочаквано, субституираният карбонил или карбонилно производно, не се отцепва при подлагане на въздействие на Люисова киселина, както би трябвало да се очаква от всеки специалист, когато се прибавя Люисова киселина с формула /III/ към сместа от силилиран. пурин. или пиримидинова база, и захарното съединение с формула. /II/. Вместо това, субституираният карбонил/карбонилно производно, в междинното съединение с формула /IV/ заставя пурина или примидиновата база/Ед/ · да се присъединят С към цис-конфигурацията съответна на групата субституиран карбонил/карбонилно производно» Без субституиран карбонил или карбонилно производно присъединено към С4 /например, когато вместо това се използва хидроксиметилна група/,процедурата на присъединяване описана в етап 4 по-долу води до получаване на смес от цис- и транс-изомери»
Друго съществено предимство на метода съгласно настоящото изобретение е изборът на Люисова киселина. Люисовите киселини използвани за получаване на съединения; с формула- /I/ имат обща формула /III/
12,
където Eg, Εθ, Е? и Εθ имат дефинираните по-горе значения. Тези Люисови киселини могат да се: образуват ин ситу ил)т да се получат: ката, се използвах известен в областта метод /напр. А.Н. Во6ж*А , ’’Бромотриметилсилан и Йодотриметилсилан - универсални реагенти за органични синтези, AUaz X 4U4CXL· Adto, ,14, сс. 31-38 /19)81/. Предпочитани Люисовй киселини съгласна настоящото изобретение са йодотриметилсилан и триметилсилилтрифлат. Предпочитаните Eg, Εθ и В? групи са метил или йод. Особено предпочитана Eg, Εθ и Е? група е метил. Предпочитани Εθ групи, са йод, хлор, бром или сулфонатни естери.. Особено предпочитани. Εθ групи са йод и трифлуорметансулфонат. В предпочитания метод съгласно'настоящото изобретен ние, цис- и транс-изомери на захар с формула /II/ /II/ се разделят чрез фракционна кристализация и се избира желаният конфигурационен изомер. Избраният цис- или транс-изомер може след това да се отдели по химичен начин като се из-
13.
ползва допълнителна хи,ра>Яй група; Чистата допълнителна хирална група - захарен диастереомер след това се присъединява към силилираната пуринова или'пиримидинова база в присъствие на Люисова киселина като се получава оптиееки активен нуклеозид с цис-конфигурация,· който след това се редуцира до получаване на нуклеозид с формула /I/.
Схема 1А и 1В. изобразяват този предпочитан метод отнасящ се до-някой от нуклеозидите с формула /I/.
6Τ&ρ,,|2
- 16 Различните етапи както са илюстрирани в схеми 1А и
1В могат накратко да се опишат както следва:
Етап 1: Изходният карбонил-захар’с формула /IV/ може да се получи по; някой известен метод в областта» Напр», Parina и Ben-t^n-t , ’’Нова синтеза на 2,з1дидеоксинуклеозиди· за СПИН хемотерапия”, ,29, сс. 1239-1242 и М.Окабе и сътр. ’’Синтеза на дидеоксинуклеозиди; ddC и CNT от глутаминова киселина, рибонолактон и пиримидинова бази4’’, J
4786 /1988/. Карбонилната група на това изходно съединение се редуцира хемоселективно с подходящ редуциращ агент като дизиамилборан до получаване на цис- и транс-изомери. с формула /V/. Обикновено се получава по-малко цис-изомер откол
4780-
кото транс.
Етап, 2: Хидроксилната група в междинното съединение с формула /V/ лесно се превръща в отцепваща се група по ня- кой известен на специалистите метод /напр. T.W. Ргееп, ’’Защитни групи в органичния синтез”, сс. 50-72, СоЬп Щ111еу anol· 8опв, Ню Йорк /1981// до получаване на ново междинно w съединение с формула /II/.
Тади аномерна смес след това се разделя чрез фрак ционна кристализация на двата конфигурационни изомери.. Разтворителят може да се пригоди за избор или на цис- или на транс-изомера. Л. <t. Pasio и C.R. чГокпвоп, Определяне на органична структура, сс. 7-10, Prenftce-Hall, Inc., New Jersey /1969/.
Етап 3: Или цис-изомерът /схема 1А/ или транс-изомерът /схема 1В/ с формула /II/ се отделя химически като се ’ използва допълнителна хирална група /Е^/. Подходяща допълнителна хирална група е такава с висока оптична чистота и къ17 дето огледалният образ е лесно достъпен като d- и 1-ментол.
Получените диастереомери с формвла /VI/ се разделят лесно •
чрез фракционна кристализация. Алтернативно, или цис- или ί
транс-изомерът могат да се отделят по ензимен начин или по други известни на специалистите методи. J. Jaccjpee и сътр., Енантиомери, рацемати. и разделяния, сс. 251-369, . John W-tley and Bone, Ню Йорк /1981/.
Оптичната чистота на диастереомера /VI, VII или I/ може да се определи чрез хирални ВЕТХ методи, измерване на '*·»· специфичната ротация и ЯМР техники. Ако се желае обратният енантиомер, той може да се получи, като се използва огледалният образ на първоначално използваната допълнителна хирална група. Например, ако допълнителната хирална група 4-ментол води до получаване на /+/-енантиомерец нуклеозид, нейният огледален образ, J-ментол, ще доведе до получаване на /-/-енантиомера.
Етап 4: Предварително силилираната /или силилираната ин ситу/ пуриноваи или пиримиданова база или аналог или нейно производно след това се гликозидира с получения чист ' ' . диастереомер в присъствие, на Люисова киселина с формула /III/ като йодотриметилсилан /ТМВ1/ или триметилсилилтрифлат /ТЖ)Т|/ до получаване' на нуклеозид с цис-конфигурация с формула/VIl/. Този нуклеозид е оптически активен и- е по същество свободен от съответния транс-изомер /т.е., той съдържа не повече от 25%, за предпочитане не повече от 10% и найвече не повече от 5% транс-изомер/. Свързването на междинното съединение с формула /VI/ към пуриновата или пиримидиновата база в този етап веди до получаване на цис-изомер с високи добиви.
Предпочитан силилиращ агент за пиримидиновата база
- .18
е. трет.бутилдиметилсилилтрифлат. Предполага се, че обемистата трет.бутилка група увеличава добива чрез отслабване взаимодействието между Люисовата киселина и силилираната пиримидинова база.
Предпочитан метод за смесване на реагентите в етап 4 е първо да'се прибави, допълнителната хир ална група-захар с формела /VI/ към силилираната·пуринова или пиримидинова база. 'Люисовата киселина с формула /III/ след това се прибавя към сместа.
I
Етап 5: Цис-нуклеозидът получен в етап 4 може след '**· това да се редуцира с подходящ редуциращ агент за отстраняване на допълнителната хирална група и получаване на специфичен. стереоизомер с формула /I/. Абсолютната конфигурация /
на този стереоизомер съответствува на тази на междинния. нуклео. озид с формула /VII/. Както е показано на схема.1, или цис/схема 1А/ или транс-изомерът /схема 1В/ получени в етап 2 ще даде краен цис-продукт.
На схема 2 е илюстриран втори метод за диастереоселективна синтеза на съединения с формула. /I/. Методът от схема 2 е полезен, ’когато оптически чистият изходен продукт е търговски лесно достъпен, или може лесно да се получи по известни методи.. .
Оптически активният изходен продукт се редуцира хемоселективно и получената хидроксилна група се превръща в отцепваща се група. Реакционната смес може да се доведе понататък до съединенията с формула /I/ по аналогичен на описания в схема 1 начин. По избор, диастереомерната смес може да се раздели чрез фракционна кристализация и всеки един·от изолираните диастереомери може по-нататък да се доведе до дъединения с‘формула /I/. Схема 2 описва втория начин съгласно изобретението приложим за някой от нуклеозидите.
WO 92/20696 1 : : 1 Л , | ‘ 1 ί РСГ/САр2/00209
1 1 I ; 1 ί -13 - ; ί ! ' ί i
cyaii'4 r
- 20 - ··,'.·
Отделните,етапи включени в синтезата,на нукледзиди с формула /I/ както е обозначено на сфема 2, могат да се опишат накратко както следва;
Етап 1:' Изходният материал с формула /IV/ може да се получи търговски·в Оптически чиста форма или да се получи
дидеоксинуклеозидЦ за. СПИН хемотерапия, hAvuy t 29, co. 1239-1242 /1988/ и М.Окабе и сътр. Синтеза на дидеоксинуклеозидите dot и СИТ от глутаминова киселина, рибонолактонови и пиримидинови бази, _53,с.4780-4786 /1988/. Избраният изомер с формула /IV/ се редуцира хемоселективно с цомощта на подходящ редуциращ агент като дизиамилборан до получаване на смес от два диастереомера с формула /У/.
t Етап 2: Хидроксилната група на двата изомера с формула /V/ се превръща в отцепваща се група по някой от известните на специалистите методи, до получаване на смес от два диастереомера с формула /II/.
Етап 3: Диаст.ереомерната смес с формула /II/ взаимодействува с предварително силилирана/или силилиран^тн ситу/ пуринова или пиримидинова база или аналог или производно.. След това,, прибавянето на Люисова киселина с формула /III/ като йодотриметилсилан /Т№1/ или триметилсилилтрифлат /ТМВ,ОТ|/ води до получаване на нуклеозид с цисконфигурация с формулаД/111/. Този-нуклеозид е. по същество свободен от транс-изомер.
Етап 4: Оптически активният цис-изомер с формула /VIII/ се редуцира стереоспецифично с редуциращ агент за предпочитане литиев триетилборохидрид или литиевоалуминиев хидрид и най-вече натриев борохидрид в подходящ разтворител като тетрахидрофуран или диетилов етер до получаване, иа съединението с формула /I/.
Алтернативно, в края на етап 2, или цис- или трансизомерът могат да се отделят от диаст.ереомерната смес с формула /II/ чрез фракционна кристализация или хроматография. Разтворителят може- да се нагласи за избор или на цис- или на·транс-изомера. Избраният диастереомер с формула /II/ може да се доведе по-нататък,,както е описано в етап 3 й 4, до . съединение с формула /I/β
Схеми 3,4 и 5 илюстрират приложението на метода от схема 2 за синтез на енантиомери. на цис-дидеоксинуклеозидни аналози.
Макар че методът е илюстриран при използване на специфични реагенти, и изходни материали, всеки специалист може да го използва за получаване, на аналогични съединения при използване на' подходящи, аналогични реагенши и изходни материали.
-23Отделните етапи илюстрирани в схема 3 могат да се опишат накратко както следва:..
Етап 1: Изходният продукт /2Е/-5-оксо-2-тетрахидрофуранкарбоксилова киселина /IX/ е достъпен от търговски източници или при синтеза от 33-глутаминода киселина М.Окабе и сътр. ’’Синтеза на дидеоксинуклеозидите ddC и СКТ от глутаминова киселина, рибонолактонови и пиримидинови бази”, v *
53, сс, 4780-4783 /1988/. Изходният продукт се естерифицира с алкохол като етанол в присъствие на ацилиращ агент като оксалилхлорид и естерификационен катализатор като 4-диметиламинопиримидин. и база като пиридин. в съответствуващ разтворител като дихлорметан. Естерифициранот.о съединение се редуцира с подходящ редуциращ агент като дизиамилборан в съответствуващ органичен, разтворител като тетрахидрофуран /A.Pelfer и сътр.,Боранови реагенти”, , с. 426 /1988//, до получаване на съединение с формула /X/.
Етап 2: Съединението с формула /X/ взаимодействува . с киселинен хлорид или киселинен анхидрид, като оцетен анхидрид, в присъствие на пйридин и катализатор на ацилирането w като 4-диметиламинопиридин до получаване на съединения с формула /XI/.
Етап 3: .Сместа от цис- и транс- ацетоксисъединение с формула /XI/ взаимодействува с 5-флуороцитозин или друга пиримидинова база или неин аналог. Пуриновата или пиримидиноват^ база или аналогът за предпочитане е силилиран с хексаметилдисилазан и най-вече силилиран ин ситу с трет.бутилдиметил силилтрифлат в съответствуващ арганичен разтворител като дихлорометан съдържащ пречеща /пространствено/ база, за предпочитане 2,4,6-колидин.
След това се прибавя Люисова киселина, за предпочитане получена от съединения с формула /III/ и найавече йодотриметилсилан или триметилсилилтрифлат като се получава циссъединение с формула /XII/ по високо диастереоселективен начин.
Етап 5: Оптически активният цис-нуклеозид /с малко транс-изомер/ с формула/XIl/ се редуцира стереоспецифично с редуциращ агент, за предпочитане натриев борохидрид в подходящ разтворител като етанол до получаване , след пречистване, на съединение с формула /XIII/.
За всеки специалист е ясно, че ако енантиомерът с· формула /XIII/ е желан, изходният продукт с формула /IX/ трябва да бъде /28/-5-оксо-2-тетрахидрофуранкарбоксилова киселина /схема 4/ и методът трябва да протече точно както е описано в схема 3.
- 27 Различните етапи илюстрирани н|1 схемц 5 Moral да се опишат накратко както следва:
♦
Етап 1: Изходният продукт /2Е/-5-оксо-2-тетрахидрофуранкарбоксилова.киселина /IX/ се естерифицира с алкохол като етанол в присъствие на ацилиращ агент като бксалилхло- > · рид и катализатор на естерификацията като 4-диметиламино* пиримидин и база като пиридин в съответствуващ разтворител като дихлорометан. Естерифицираното съединение се. редуцира.
.с подходящ редуциращ агент като дизиамилборан в съответствуващ органичен разтворител като тетрахидрофуран до получаване на съединения с формула /X/,
Етап 2: Съединенията с формула /X/ се редуцират с киселинен хлорид или киселинен анхидрид като оцетен анхидрид, в присъствие на пиридин и ацилиращ катализатор като 4-диметиламинопиридин, до получаване на съединения с формула /XI/..
Етап 3: Сместа от цис- и транс- ацетокси съединение с формула /XI/ взаимодействува с М-ацетилцитозин или друга пиримидинова база или неин аналог. Пуриновата или пиримидиновата база или аналогът се силилират за предпочитане с хексаметилдисилазан или още по-добре се силилират ин ситу с триметилсилилтрифлат в съответствуващ органичен разтворител като дихлорометан съдържащ пречеща база, за предпочитане 2,4,6-колидин.
След това се прибавя Люисова киселина, за предпочитане получена от съединения с формула /III/ и още по-добре йбдотриметилсила11, до получаване на цис-нуклеозиди по високо диастереоселективен начин. Чистият цис-нуклеозид се получава чрез разпрашаване в подходящ разтворител като етилацетат и хексани.
Τϊ-ацетилната група се хидролизира за предпочитане
- 28 при кисели условия и особено с трифлусроцетна киселина в съответствуващ брганичен разтворител’ като изопропанол, за , предпочитане под обратен хладник, до получаване на деацилирани съединения с формула /XIV/.
Етап 4: Оптически активният цис-нуклеозид с формула /XIV/ се редуцира стереоспецифично с редуциращ агент, за предпочитане натриев борохидрид в подходящ разтворител като етанол до. получаване на съединение с формула /XV/.
Оъгласно диастереоселективния метод на настоящото изибретение от особена важност са следните междинни съе- 1 Ж' динения:
/VI/
/VW /VIII/
където Εθ, Е^ и X са дефинирани по-горе;
цис- и трайс-2Е-карбоетокси-5-хидрокситетрахидрофуран;
цис- и транс-2б-карбоетокси-5-хидрокситетрахидрофуран;
цис- и транс-2Е-карбое'токси-5-ацетокситетрахидрофуран;
цис- и транс-28-карбоетокси-5-ацетокситетрахидрофуран;
1* 8-/К-4-ацетилцитозин-1-ил/-4’Е-карбоетокситетрахидрофуран;
’ 8-/цитозин-1-ил/-4 Έ-карбоетоксит етрахидрофуран;
I’Е-/5тфлуороцитозин-1-ил/-4’8-карбоетокситетрахидрофуран и 1’8-/5-флуороцитозин-1-ил/-4»8-карбоетокситетрахидрофуран и
1’Б-/5-флуороцитозин-1-ил/-4’Е-карбоетокситетрахидрофуран и ф’Е-/5-фяуороцитозин-1-ил^-4,Е-карбоетокситетрахидрофуран.
Примери за изпълнение на изобретениет^
Следващите примери илюстрират настоящото- изобретение по начин по който то може да се изполвва, но не ограничават общия обхват на настоящото изобретение. Освен ако не е отбелязано друго, /^/jj измерванията са регистрирани при околна температура.
- 3° ПРИМЕР 1 , ·;/
2Е-карбоетокси-5-оксо-тетрахидрофуран
Към разбъркван охладен /0°С/ разтвор на 5-оксо2Е-тетрахидрофуранкарбоксилова .киселина /3 g, 23 яптей/, 4диметиламинопиридин /141 wj, 0,05 еквивалента/ и пиридин /3,92 ИЦ, , 2,1 еквивалента/ в дихлорометан /15vnb/ под 1 аргонова атмосфера се прибавя оксалилхлорид /2,11 vhL, -1,05 еквивалента/ за период от 30 минути. Охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква при стайна температура 10 минути. Вкарва се етанол /2,0 Ш, 1,5 еквивалента/ и разбъркването продължава още 1 час и 40 минути.
Реакционната смес се разрежда с вода и дихлорометан, след което се разбърква;10 минути. Получената смес се прехвърля . в делителна фуния. Водната фаза се отстранявал а органичния®.
слой, се промива с IM HCI, наситен NaHC03, наситен разтвор на натриев хлорид и се суши. /NagSO^/. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и така полученият суров'продукт се хроматографира на колона /1:1 ΕίθΑο-хексан/ като се получава 3,23 желания продукт като сироп. НЯМР /ΟΏΟΙθ/: 6 1,28 /£, ЗНл1=7,1Хц/. 2,20-2,40 /т, 1Н/, 4,23 /сбна | 2Н, <1=0,9, 7,1 Хц/, 4,86-4,96 /Ύβ 1К/.
ПРИМЕР 2
Цис- и транс-2Е-карбоетокси-5-хидрокситетрахидрофуран
- 31 Разтвор на дизиамилборан се получава чрез с^ебване на ЗбтпЕВНдТХФ /1М в ТХФ/ и 35?nL З-метил-З-бу^ен /2 М в ТХФ/ при 0°С, последвано, от разбъркване: при 0°С в продължение на 75 минути. Към този разтвор се прибавя 2Е-карбоетокси-5-оксотетрахидрофуран разтворен в ТХФ /6иПУ. Получената смес се оставя да се затопли бавно, до стайна температура за период от 2,5 часа и след това се разбърква още 15 часа. Прибавя се наситен разтвор на амониев хлорид и се разрежда с EtOAc. Горната смес се разбърква 10 минути и след това се пренася в делителна фуния. Органичната фаза се промива последователно с наситен NH^CI, наситен разтвор на. натриев хлорид и след това се суши /ixEagSO^/. Разтворителят се изпарява на ротационен изпарител и полученият суров продукт се пречиства чрез хроматографиране на колона /40% eIoAcхексан/. Желаните продукти се изолират с 70 %-ен добив /2,05 като. 2:3 смес от епимерни изомери при 05. Установени са също следи от отворената форма на изомер.'Съединението показано в заглавието на настоящия пример има след- ните. спектрални характеристики: ^НЯМР /СЗС13/:б 1,28 /4, 2Н, Ф=7,1Хц/, 1,30 /£, 1Н, J=7,w, 1,85-2,70 /ж, 4Н/, 2,59 /d, 0,33H, J=5,5Xn/, 2,88 /ο£ 0,67Н, J=3,1Xij/, 4,15-4,65 /Ж, 2Н/, 4,57 /с(на cL, 0,ЗЗН, J=6,4, 8,ЗХц/, 4,70 /с£на οί, 0,67Н, >1=4,1, 8,7 Хи/, 5,59 /ж, 0,ЗЗН/, 5,74 /т, б,67Н/.
ПРИМЕР 3
Цис- и транс-2Е-карбоетокси-5-ацетокситетрахидрофуран
Към разбъркван охладен /-78°0/ разтвор на 2.3 смес (
от цис- и транс-2Е-карбоетокси-5-карбокситетрахидроферан /2,04 <j, 12,75 wnol/, пиридин /l,24inL, 1,2 еквивалента/ и 4-диметиламинопиридин../16 0,01 еквивалент/ в дихлорометан /20 мй/ се прибавя ацетилхлорид /1,09¥И1». 1,2 еквивалента/ за период от 5 минути. Получената смес се разбърква 10 минути. Охлаждащата до -78°С баня след това се заменя с баня от лед-вода. Разбъркването продължава 4,5 часа като температурата на банята се оставя да се вавопяи бавно до стойна температура. Реакционната кмес след' това се разрежда с дихлсрометан. и се пренася в делителна фуния. Органичният слой се промива последователно с вода, IM НС1, наситен разтвор на NaHCOg, наситен разтвор на натриев хлорид и след това.се суши /jM^SO^/. Разтворителят се отстранява на ротационен'изпарител и полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография-/40% EtOAc -хексан/ до по лучаване на 1,757 cj от съединението посочено в заглавието на настоящия пример/5:4 смес/ като гъсто масло. ^ЖМР/СЗХЛд/: 6 1,28 Д, 1,68Н, \1=7,1Хц/, 1,29 Д 1,32Н, <1=7,1Хф\ 1,90
2,30 /τη,3Η/, 2,3072,50 /to, 1Н/, 4,10-4,30 /ж,2Н/, 4,59 /t, 0,44Н, 3=8,0Хц/, 4,70 /о1на d, 0,56Н, <1=3,2, 8,9Хц/,
6,33 /d наД 0,44Н, П= 1,1, 3,9Хп/, 6,46 /d, 0,56Η·, ч!=4,5Хц/.
ПРИМЕР 4
1’8-/Н-4-ацетилцитозин-1-ил/-4»Е-карбоетокси-
- 33 Към разбърквана суспензия от N-4-ацетилцитозин /EjOwj, 0,298 w-mol/ в дихлорометан /0,75 Щ/съдържаща 2,6-лутидин /35 jaL, 0,298 Итжо1/ под аргонова атмосфера се прибавя триметилсилилтрифлуорометансулфонат /58 jwL, ‘ 0,298 тг\1Ио1/в Получената.смес се разбърква 15 минути до полу/ чаване на течна суспензия. Към тази суспензия последователно се прибавят разтвор на 5:4 'смес от цис- и транс-2Екарбоетоксите.трахидрофуран /50twj, 0,248 1мио1/ вдихлорометан /МЕ/ и йодотриметилсилан /35 jaL, 0,248 ТиЖоВ/до. получаване на хомогенен рдзтвор. Реакционната смес се оставя да престои при стайна температура 1 час и 40 минути, и реакцията се прекъсва с полунаситен разтвор на 113282¾. Получената смес се разбърква 5 минути и след това се премества в делителна фуния с помощта на повече дихлорометан. Водната фаза се отстранява, а органичният слой-се промива с наситен разтвор на N328202, вода, наситен разтвор на натриев хлорид и след t
това се суши /ΚΙ^ΘΟ^/. Обединените водни промивки се екстрахират повторно с дихлорометан. Органичните екстракти се обединяват и концентрират под намалено налягане като се получава 83 «(j суров продукт. ^НЯМР анализът на суровия продукт показва, че се е получила цис- и транс /4:1/ смес от очакваните нуклеозиди. Суровият продукт се разтваря в минимално количество хлороформ. Добавянето на 3:7 смес от-EtOAc-хексан ш към щози разтвор води до получаване на бяла утайка, която се. събира при филтриране чрез изсмукване. Сушенето на това твърдо вещество под вакуум дава 25 /32%/ от съединението посочено в заглавието на този пример. ^НЯМР /CJJCI3/:
ί 1,33 /t, ЗН, J=7,lXq/, 1,90-2,08 /^, 1Н/, 2,08-2,30 /ти,
1Н/, 2,23 /в, ЗН/, 4,20-4,40 /ти, 2Н/,' 4,64 /f,, 1Н/ч1=7,2Хц/,
6,15 /о(на (£, 1Н, J=4,0,5,9Xu/, 7,46 /сС 1Н, J=7,5Xn/,8,34 / . . - 34 широк в, 1Н/, 8,82 /ol , 1Н, <[= 7,5Хц/. Промивката се концентрира като се получават 58mkj цис и транс смес /5:2/ от съединението описано в заглавието на настоящия пример и неговия 1» изомер.
ПРИМЕР 5.
6-1-2» ,3’-дядеоксицитидин..
Смес от 1»8-/П-4-ацетилцитозин-1-ил/-4’Е-карбоетокситетрахидрофуран /49тп^, 0,158-wmol, съдържащ около 4/ от съответния 1»Е изомер/ и трифлуорооцетна киселина /24 /лЦ 2 еквивалента/ в етанол /1гп1/ се нагрява под обратен хладник в аргонова атмосфера в продължение; на 2, часа и. 40.минути. Получената смес съставена от 1’8-/цитб'зин-1-ил/-4’Е-карбоетокфишетрахидрофуран и неговият I3 епимер се охлажда до у стайна температура и след това се разрежда с етанол /0,5 ...
1и1/. Прибавя се натриев борохидрид /18 3 еквивалента/ и реакционната смес се разбърква в продължение на 1,5 часа. Прибавя се още редуциращ агент /бтй^/ и разбъркването продължава още 1 час и 20 минути. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 2. капки концентриран амониев хидроксид, последе вано от старателно разбъркване в продължение на 15 минути. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и полученият суров продукт се хроматографира на колона /30/ меОКЕфОАс/ като се получават 28 /84%/ от'съединението цитирано в заглавието на настоящия пример. ^ПЯМР спектъра на този
ТТ'ΛГ. 1 41 гЕуоопс ‘ продукт показва присъствие на около 3/ с.т съответния 1’Е изомер. Този продукт се разтваря в минимално количество ме«ан
V / · танол. Прибавянето на диетилов етер ,към този разтвор води до получаване на 20 ти^ /60%/ от съединението съгласно заглавието на настоящия пример като кристална бяла утайка свободна от 1*1 изомер ДняМР/. Съединението назовано в заглавието на настоящия пример има следните спектрални характеристики.: 1НЯ№ /CD30U/:<i 1,60-2,00 /ж, ЗН/, 2,25-2,43 /ти, 1Н/, 3,59 ./оСна οζ 1Н, J=4,l, 12,2Хц/, .3,78 /сбна сС , 1Н, >1=3,1, 12,2Хп/, 4,00-4,12. У 1Н/, 5,78 /of, 1Н, 7,4Хц/, 5,92 /о£на < 1Н, J=
3,1, 6,7Хп/, 8,2 /ф 1Н, ^=7г5Хп/.
ПРИМЕР 6
1?Е-/5-флуороцитозин-1-ил/-4?Б-карбоетокситетрахидрофуран и 1’8-/5-флуороцитозин-1-ил/-4’8-карбоетокситетрахидрофуран
Към разбърквана суспензия от 5-флуороцитозин /1921« 1,49τβκιοΙ/ в дихлорометан /2ΉιΙ/ съдържащ 2,6-лутидин /346 jwL, 2,98 τητηοΐ/ под аргонова атмосфера Се прибавя трет. бутилдиметилсилилтрифлуорометансулфонат/678 pL· 2,98игто!/» Получената смес се разбърква 15 минути до получаване на хомогенен разтвор. Към този разтвор последователно се прибавят разтвор на 2:1 смес от 28-карбоетокси-5Е-ацетокситетрахидрофуран и 2&-карбоетокси-58-ацетокситетрахидрофуран /250 1,24г«ьяо1/ в дихлорометан /2ИйУ и йодотриметилсилан /176 м!
1,24»®1Ио1/в Реакцията се оставя да продължи при стайна х температура в продължение на 1 час и 30 минути, и след това се прекъсва с полунаситен разтвор на NagSgOg. Получената смес се разбърква в продължение на 5 минути и след това' се премества в делителна фуния. Бодната фаза се отстранява и органичният слой се промива с наситен разтвор4 на ΣΧχ NagSgOg, вода, наситен разтвор на натриев хлорид и след това се суши. /KagSO^/. Разтворителят се отстранява под намалено налягане като се получава суров продукт, който ее хроматографира на колона /15$ МеОН-EtOAc/ като се получава 199 /59$/ от съединението от заглавието на този пример като смес /7:1 /1’Е, 4’5/ : /1»8, 4’8/ чрез ^НЯМР/. Продуктът ..показва следните спектрални характеристики: ^НЯЕТР /CDCIg/: 6 1,15-1,40 /2 наслагващи се ί., ЗН/, 1,90-2,15 /и\, 2Н/, 2,25-2,55 /ли, 2Н/, 4,15-4,35 /И1, 2Н/, 4,54 /т, 0,87Хц/, 4,82 /сбна dC, 0,13Н, \1=4,4, 8,0 Хц/, 5,70-6,80 /неразделен тд, 1Н/, 6,09 /ж, 1Н/, 7,40 /d, 0.,13Н, J-6,7Xn/, 7,90-8,60 /неразделен Ή1, 1Н/, 8,48 /4 0,87Н, J=6,7Xu/.
ПРИМЕР 7 ’ ...
’8т/5-флуороцитозин-1-ил/-4’-$арбоетокситетрахидрофуран и 1’Е-/5-флуороцитозин-1-ил/-4’Е-карбоетокситетрахидрофуран
N4
Към разбърквана суспензия от 5-флуороцитозин /38 жа, 0,297wimol/ д дихлорометан /1ж1/ съдържащ 2,6-лути37 :w дин /69. pL, 0,S94tfiiaol/ под аргонова атмосфера- се прибавя трет.бутилдиметилсилил трифлуорометинсулфонат /137 jiL* .0,594mmol/. Получената смес се разбърква 15 минути до. получаване на хомогенен разтвор. Към този разтвор последователно се прибавя разтвор на 5:4 смес от 2Е-карбоетокси5Б-ацетокситетрахидрофуран и 2Е-карбоетокси-5Е-ацетокситетрахидрофуран /50ж^, 0,2:48 ти уио1/ в дихлорометан /1ШП / и йодотриметилсилан /35 j/lL, 0,248 wivnol/. Реакцията се оставя да продължи при стайна температура в продължение на 1 час и 45 минути и след това се прекъсва с полунаситен разтвор на К&2^2°3· Получената смес се разбърква.5 минути и след това се премества в делителна фуния. Водната фаза се отстранява, а органичният слой се промива с наситен разтвор на NagSgOs» вода, наситен разтвор на натриев хлорид и след това се суши /П^БО^/. Разтворителят се отстранява под намалено налягане като се получава суров продукт, който се хроматографира на колона /15% МеОН-EtOAc/ до получаване на 52/?7%/ от съединението от.заглавието на настоящия пример като 11:2 //1Έ, 4*Е/ : /1’Б, 4*Е// смес ДняМРЛ Продуктът показва следните спектрални характеристики: НЯМР /CJCIg/: б 1,15-1,40 /2 наслагващи се £, ЗН/, 1,90-2,10 /тп, 2Н/, 2,25-2,60 /тп, 2Н/, 4,15-4,35 Ли, 2Н/, 4,57' /т, 0,85 Хи/, 4,84 /<1наХ 0,15 Н, <1=4,2, 7,8 Хц/, 5,506,30 /неразделен УИ , 1Н/, 6,09 /Ш, 1Н/, 7,43 /οζ 0,15Н, <1=6,7 Хц/, 7,50-9,00 /неразделен уц, 1Н/, 8,56./οζ 0,85Н, J=6,7 Хц/. ’ .
П.РН.ИР S
К -/5-флуоро/-2,3* -дидеоксицитидин
Към разбърквана охладена /О°С/ суспензия от 1Έ- .
We* /5-флуороцитозин-1-ил/-4!й-карбоетокситетрахидрофуран и 1’В/5-флуороцитозин-1-иУ-4 ’R-r-карбоетокситетрахидрофуран /307 70^, 1,133)П7ИО1/ 4:1 смес от изомери /1’Е, 4’Е/ : /1’8, 4’К/ в 4 mL етанол се прибавя, натриев борохидрид /86т«(|, 2 .еквивалента/. Получената смес се разбърква в. продължение на 5 минути и охлаждащата баня се отстранява. Разбъркването продължава 75 минути при стайна температура. Реакцията се прекъсва чрез прибавя на 4 капки концентриран амониев хидроксид. След като сместа е била разбърквана 15 минути, разw творителят се отстранява под^намалено налягане и суровият продукт се хроматографира на колона /25% MeOH-EfOAc/ като се получава 197/76%/ от очакваниже4’-хидроксимвриддо продукти като 4:1 смес. Една от събраните фракции съдържа съединението съгласно заглавието на настоящия пример с 97% чистота /ХНЯМР/. Тази фракция се концентрира като се получава 14 wsj леко бежово оцветена пяна. УВ /Х/макс /'· ' 282,7, 236,4, 206,7 Wl/MeOH/; / ct/g -81° /с, 0,7 МеОН/;
ХНЯМР /СТк30Л/: 6 1,77-1,90 /1и,2Н/, 1,90-2,03 /т, 1Н/,
2,25-2,42 /щ, 1Н/, 3,61/ct на 1Н, ¢=3,3, 12,3 Хц/,
3,82 /обна cQ 1Н, <1=2,8, 12,3 Хц/, 4,06 /гд, 1Н/, 5,87 /
- 39 ΥΆ, 1Н/, 8,32 /ci, 1H, 7,0 Хц/. , '
ПРИМЕР 9 .,.
В->-/5-флуоро/-2’, 3»-дидеоксицитидин
ΝΗΛ
F
Към разбърквана охлаждана /0°С/ суспензия, от 1Έ-.
* /5-флуороцитозин-1-ил/-4?В-карбоетокситетрахидрофуран и 1’В/5-флуороцитозин-1^ил/-4’В-карбоетокситетрахидрофуран /199 ТИ^, 0,734 >Я¥ПО1, 7:1 /дАв, 4’8/ : /1’В, 4’В/ смес от изомери/ в 3 >й1_ етанол се прибавя натриев борохидрид /56 η, 2 еквивалента/. Получената смес се разбърква в продължение на 5 минути и охлаждащата водна баня се отстранява. Разбъркването продължава една нощ /около 16 часа/ при стайна температура. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 4 капки концентриран амониев хидроксид. След като сместа е била ' разбърквана 15 минути, разтворителят се отстранява под намалено налягане и суровият- продукт се хроматографира на колона /20% МеОН-EfoAc/ като се получават 112 ти^ /67%/ от очакваните .4’-хидроксиметилни продукти като смес от 7:1 /1’Е,4’В/ : /1»В,4’8/ ДнЖ/ίΡ/. Една от събраните фракции съдърж§а^единението съглаено заглавието от настоящия при- . мер /Н ЯмР/. Тази фракция се концентрира под вакуум като се . получават 27 бяла пяна; УВ /Х,мжс</: 283,6,
238,2, 202,4 Ήττη /МеОН/; /®1/-р +96° /с, 0,7 МеОН/; 1НЯМР /СЪ3ОЗ/: ξ 1,77-1,90 /ти, 2Н/, 1,90-2,03 /уи, 1Н, 2,252,42 /ла, 1Н/, 3,61 /о1на οζ 1Н, J=3,3, 12,3 Хц/, 3,82
- 40 7 cl на οζ 1H,\J=2,8, 12,3 Хц/, 4,06 /т, 1Н, 5,87 /К 1Н/, 8,32 /οζ 111, <[=7,о Хц/.
. Съгласно изобретението са представени.няколко изпълнения, но всеки специалист може да прецени други вариации и модификации на тези изпълнения. Следователно, обхватът на настоящото изобретение се дефинира от следващите претенции по пълно отколкото от' конкретните примери по-горе.

Claims (15)

  1. ПРЕТЕНЦИИ. /
    1. Диастереоселективен метод за получаване на оп-
    I тически активни цис-нуклеозида и нуклеозйдни аналози и производни с формула /I/ където Е^ е водород или ацил;
    Е2 θ желана пуринова или пиримидинова база или аналог или производно;
    W е В, 8=0 или.802, θ’ 0ЛИ θΗ2’ . X е 0, 8, 8=0 или В02, 0, ΚΖ, 01¾. СНР, CH, CHI8L3 или СНОП;
    У е 0, 8, СН2, СЕ, СН₽ или СНОН и
    Z е водород, хидроксил, алкил или ацил;
    с ограничението,, че W не е 0, 8, 8=0 или 802 когато У е СН2 и X е 0,' В, 8=0 или 802;
    характеризиращ се с това, че желаната пуринова или пиримидинова база или аналог или производно се гликозидара с единия от енантиомерите на съединение с формула /II/ /п/ където· Eg е субституиран карбонил иликарбонилно производί но и L е отцепваща се група, в присъствие на Люисова киселина с формула /III/ 6 '
    I /III/ където Eg, Eg и Е? независимо един от друг означават водород; C-j_2q алкил евентуално субституиран с флуоро, бромо, хлоро, йодо, C^_g алкокси или Cg_gQ арилокси; C?_2q ' аралкил евентуално субституиран с халоген, C^_gQ алкил или C^_2q алкок_си; Cg_gQ арил евентуално субституиран с флуоро, бромо, хлоро, йодо, Cj__2Q алкил или С1-?0 алкокси;
    триалкилсилил; флуоро; бромо; хлоро и йодо; и
    Eg означава флуоро; бромо; хлоро; йодо; С^_£0 сулфонатни естери евентуално субституирани с флуоро, хло ро, йодо; С^_20 алкидни, естери евентуално субституирани с флуоро, бромо, хлоро, йодо; поливалентни халиди; трисубституирани силилни групи с обща формула /Rg//Eg//E^/Bt ./където Eg, Εθ и Е? имат горните значения/; наситен или f ненаситен селененил Cg_gQ арил; субституиран или несубституиран Cg_2Q арилсулфенил; субституиран или несубституиран Cg_2Q алкоксиалкил; и триалкилсилокси.
  2. 2. Метод съгласно(Претенция 1, характеризиращ се с това, че Ед от. гликозидиранижа пуринова или пиримидинова база или аналог или производно се редуцира до получа чаване на оптически активен нуклеозид или нуклеозиден аналог или производно с формула/I/.
    • / * i
  3. 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с формула /II/ се разделя до единия от енантиомерите като се използва допълнителна хирална група преди гликозидиране на желаната пуринова или пиримидинова база.
  4. 4. Метод съгласно всяка една от претенциите 1 до 3, характеризиращ .се е това, че е пиримидинова база.
  5. 5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че пиримидиновата база е цитозин.
  6. 6. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че пиримидиновата база е. 5-флуороцитозин.
  7. 7. Метод съгласно всяка една от претенции 1 до 3, характеризиращ сес това, чеЛюисовата киселина е триметилсилилтрифлат и йодотриметилсилан.
  8. 8. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това,, че. допълнителната хирална група е избрана от групата /di /-ментол и /1/-ментол.
  9. 9. Метод съгласно всяка една от претенции 1 до 3, характеризиращ се с това, че Eg е избран от групата алкоксикарбонили, карбоксили, диетилкарбоксамид, пиролидинамид, метилкетон и фенилкетон.
  10. 10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че Eg е избран от групата алкоксикарбонили и карбоксили.
  11. 11. Междинно съединение с формула /II/ /II/ където TV е 0, В, 8=0, В02, ΓίΖ или СН2;
    X е 0, 8, 8=0, 802, ΝΖ, СН2/ СНТ, СН, СНН3 или
    СНОН; /
    У е 0, 8, СН2, СН, CIff или СНОН;
    Z е водород, хидроксил, алкил или ацил;
    с ограничението, че когато У е СН2 и X е 0, 8, 8=0 или 802,
    YV не е 0, 8, 8=0 или В02;
    R3 е субституиран карбонил или карбонилно производно и L е отцепваща се група.
  12. 12. Междинно съединение с формула /VI/ /п/ където W е 0, 8, 8=0, В02, Ν/ или СН2;
    X е 0, В, 8=0, В02, NZ, СН2 СНР, СН, СНН3 или СНОН;
    У е 0, В, СН2, СН, СИТ или СНОН;
    Z е водород, хидроксил, алкил или ацил;
    с ограничението, че когато У е СН2 и X е 0, 8, 8=0 или 802,
    W не е 0, В, В=0 или В02;
    - ‘45
    Eg е субституиран карбонил или карбонилно производно;
    Е4 е допълнителна хирална група и
    L е отцепваща се група.
  13. 13. Междинно съединение с формула ДП/4
    ДП/ където We 0, В, 8=0, В02 NZ или СН2;
    Хе 0, В, В=0, В02, NZ, CH2v СН₽, СН, CHICg или СНОН; .
    УвО., В, сн2, СН, СН? или СНОН;
    Z 6 водород, хидроксил, алкил или ацил;
    с ограничението, че когато У е СН2 и X е 0, В, В=0 или В02? W не е 0, В, В=0 или 802;
    Е2 е пуринова или пиримидинова база, аналог или производно.;
    Eg е субституиран карбонил или карбонилно производно и
    Е4 е допълнителна хирална група.
  14. 14. Междинно съединение с формула ДП1/
    ДШ/ !
    където W е 0, В, В=0, В02, nZ или СН2;
    ~ 46 X е Ο, 8, 8=0, 80β, NZ, СН2, CUP, Cffix3 илиСНОЙ;
    У е 0, 8, СН2, СН, СН-Р или СНОН;
    Z е водород, хидроксил, алкил или адил;
    с Ограничението, че когато У е СН2 и X е. 0, 8, 8=0 или 802,
    VY не е 0, 8, 8=0 или 802;
    Е2 е пуринова или пиримидинова база или аналог или производно, и
    Вд е субституиран карбонил или карбонилно производно.
  15. 15, Междинно съединение избрано от групата цис- и транс-2Е-карбоетокси-5-хидрокситетрахидрофуран; / цис- и транс-28-'карбоетокси-5-хидрокситетрахидрофуран; цис-' и транс-2Е-карбоетокси-5-ацетокситетрахидрофуран;
    г одс- и транс-2В-карбоетокси-5-ацетокситетрахидрофуран;
    1 * 8-/К-4-ацетилодтозин-1-ил/-4 ’ •-Е-карбоетокситетрахидрофуран;
    1?8-/цитозин-1-ил/-4»Е-карбоетокситетрахидрофуран;
    1*Е-/5-флуороодтозин-1-ил/-4’8-карбоетокситетрахидрофуран и 1*8-/5-флуороцитозин-1-ил/-4’8-карбоетокситетрахидрофуран и . :
    1*8-/5-флуороцитозин-1-ил/-4»$-карбоетокситетрахидрофуран и 1’Е-/5-флуороодтозин-1-ил/-4’Е-карбоетокситетрахидрофуран.
BG98311A 1991-05-21 1993-12-20 Метод за диастереоселективна синтеза на нуклеозиди BG61696B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70337991A 1991-05-21 1991-05-21
PCT/CA1992/000209 WO1992020696A1 (en) 1991-05-21 1992-05-20 Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98311A true BG98311A (bg) 1994-08-30
BG61696B1 BG61696B1 (bg) 1998-03-31

Family

ID=24825144

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98310A BG61695B1 (bg) 1991-05-21 1993-12-20 Методи за диастереоселективен синтез на нуклеозиди
BG98311A BG61696B1 (bg) 1991-05-21 1993-12-20 Метод за диастереоселективна синтеза на нуклеозиди

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98310A BG61695B1 (bg) 1991-05-21 1993-12-20 Методи за диастереоселективен синтез на нуклеозиди

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5756706A (bg)
EP (2) EP0515156B1 (bg)
JP (3) JP3330972B2 (bg)
KR (3) KR100232012B1 (bg)
CN (6) CN1038591C (bg)
AT (2) ATE157662T1 (bg)
AU (4) AU1691392A (bg)
BG (2) BG61695B1 (bg)
CA (2) CA2069063C (bg)
CZ (3) CZ284975B6 (bg)
DE (2) DE69221936T2 (bg)
DK (2) DK0515157T3 (bg)
EE (1) EE03044B1 (bg)
ES (2) ES2084937T3 (bg)
FI (3) FI106377B (bg)
GR (2) GR3018941T3 (bg)
GT (1) GT199800047A (bg)
HK (2) HK132196A (bg)
HU (2) HU221850B1 (bg)
IE (2) IE76741B1 (bg)
IL (6) IL101931A (bg)
MD (1) MD1155C2 (bg)
MX (2) MX9202395A (bg)
NO (2) NO301010B1 (bg)
NZ (2) NZ242818A (bg)
OA (1) OA10212A (bg)
PL (3) PL168910B1 (bg)
RO (1) RO116812B1 (bg)
RU (4) RU2223960C2 (bg)
SG (1) SG43863A1 (bg)
SK (2) SK281954B6 (bg)
TW (4) TW366349B (bg)
WO (2) WO1992020696A1 (bg)
ZA (2) ZA923641B (bg)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US6175008B1 (en) 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
HU226137B1 (en) * 1989-02-08 2008-05-28 Shire Canada Inc Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5728575A (en) 1990-02-01 1998-03-17 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
JPH09504785A (ja) 1993-09-10 1997-05-13 エモリー、ユニバーシティー 抗ｂ型肝炎ウイルス活性を有するヌクレオシド
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
GB9413724D0 (en) 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
AU722214B2 (en) 1995-06-07 2000-07-27 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity
ZA969220B (en) * 1995-11-02 1997-06-02 Chong Kun Dang Corp Nucleoside derivatives and process for preparing the same
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US6005097A (en) * 1996-06-14 1999-12-21 Vion Pharmaceuticals, Inc. Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6022876A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
US6413938B1 (en) 1997-02-13 2002-07-02 The Regents Of The University Of Michigan Benzimidazole derivatives for the treatment of viral infections
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
JP4548866B2 (ja) 1997-06-10 2010-09-22 グラクソ グループ リミテッド ベンゾイミダゾール誘導体
US6455506B1 (en) 1997-07-30 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Lyxofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
CA2714085C (en) 1998-08-12 2013-02-05 Emory University Method of manufacture of 1,3-oxathiolane nucleosides
US6979561B1 (en) * 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
JP2002533470A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 シャイアー・バイオケム・インコーポレイテッド 抗ウイルス性ヌクレオシド類似体
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7214665B2 (en) * 2001-10-01 2007-05-08 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
ATE269081T1 (de) * 1999-09-24 2004-07-15 Shire Biochem Inc Dioxolan nukleosidanalogen zur behandlung und vorbeugung von viralen infektionen
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) * 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
AU2002335489B2 (en) 2001-03-01 2008-06-05 Abbott Laboratories Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
PL210795B1 (pl) * 2001-10-19 2012-03-30 Isotechnika Inc Sposób wytwarzania mieszaniny ISATX247 wzbogaconej w izomer (E), sposób wytwarzania mieszaniny ISATX247 wzbogaconej w izomer (Z), sposób stereoselektywnej syntezy izomeru (E) ISATX247, sposób stereoselektywnej syntezy izomeru (Z) ISATX247 i sposób wytwarzania mieszaniny izomerów ISATX247
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
BR0214940A (pt) * 2001-12-14 2006-05-30 Pharmasset Ltd preparação de intermediários úteis na sìntese de nucleosìdeos antivirais
EP1467990B1 (en) 2002-01-25 2012-03-07 Shire BioChem Inc. Process for producing dioxolane nucleoside analogue precursors
US7365173B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-29 American National Red Cross Method for the production of pure virally inactivated butyrylcholinesterase
KR101108115B1 (ko) 2002-08-06 2012-01-31 파마셋 인코포레이티드 1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드의 제조 방법
US20040224916A1 (en) 2003-01-14 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
ITMI20030578A1 (it) 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
KR101157468B1 (ko) * 2004-02-03 2012-07-06 에모리 유니버시티 1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 제조방법
WO2006028618A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
NZ553288A (en) * 2004-08-02 2010-12-24 Univ Virginia 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity
US7837651B2 (en) * 2004-08-31 2010-11-23 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Infusion pump
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
US8178509B2 (en) * 2006-02-10 2012-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
WO2008053496A2 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Lupin Limited An improved process for the manufacture of cis (-)-lamivudine
EP2205073A4 (en) 2007-09-26 2013-03-06 Sinai School Medicine AZACYTIDINE ANALOGS AND USES THEREOF
US20100311970A1 (en) * 2007-11-29 2010-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
BRPI0820224A2 (pt) * 2007-11-29 2015-06-16 Ranbaxy Lab Ltd Composto de fórmula iii ou seus estereoisômeros; processo para sua preparação e seu uso; uso de um composto de formula iii(a) ou iii(b) em um processo para a preparação de lamivudina de fórmula i(a) ou um composto de fórmula i(c); processo para preparação de lamivudina de fórmula i(a)
WO2009084033A2 (en) * 2007-12-07 2009-07-09 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yi]cytosine
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
SG190618A1 (en) 2008-05-02 2013-06-28 Gilead Sciences Inc The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
US20110282046A1 (en) 2009-01-19 2011-11-17 Rama Shankar Process for preparation of cis-nucleoside derivative
HUE025822T2 (en) 2009-02-06 2016-04-28 Gilead Sciences Inc Dual layer tablets containing Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabine and Tenofovir
WO2011083484A2 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Hetero Research Foundation Improved process for nucleosides
NZ627826A (en) 2010-01-27 2016-01-29 Viiv Healthcare Co Antiviral combinations involving (3s,11ar)-n-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2,3,5,7,11,11a-hexahydro-6-hydroxy-3-methyl-5,7-dioxo-oxazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide
US20120295930A1 (en) * 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
CA2792044A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
CN103221037A (zh) 2010-11-12 2013-07-24 葛兰素惠尔康制造业私人有限公司 新药物组合物
US20130296562A1 (en) 2011-08-05 2013-11-07 Lupin Limited Stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
MY163296A (en) 2011-08-30 2017-09-15 Astex Pharmaceuticals Inc Drug formulations
CN103242243B (zh) * 2013-01-08 2015-08-19 北京大学 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
MX2018000016A (es) 2015-07-02 2019-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd Composiciones farmaceuticas liofilizadas.
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法
EP3661522A2 (en) 2017-08-03 2020-06-10 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Drug compound and purification methods thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1445013A (fr) * 1964-07-09 1966-07-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer des nouveaux acides dioxolano-2-carboxyliques
US4383114A (en) * 1977-02-09 1983-05-10 Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
US4231945A (en) * 1978-11-08 1980-11-04 Schering Corporation S-5-(Azidomethyl or aminomethyl)-2-lower-alkoxytetrahydrofurans
US4479942A (en) * 1981-08-10 1984-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4855304A (en) * 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
DK363987A (da) * 1986-08-08 1988-02-09 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US4997926A (en) * 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
JPH022349A (ja) * 1988-02-17 1990-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジンアナログ耐性化遺伝子ｄｎａおよびその用途
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE3823127A1 (de) * 1988-07-08 1990-01-11 Rheinische Braunkohlenw Ag Vorrichtung und verfahren zur reinigung von abwasser
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
DE3827134A1 (de) * 1988-08-10 1990-03-15 Bayer Ag Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5075225A (en) * 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9014090D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Zaadunie Bv Improvements in or relating to organic compounds
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
NZ250842A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory Resolution of a racemic mixture of nucleoside enantiomers such as 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane (ftc)
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
RO116812B1 (ro) 2001-06-29
MD1155B2 (en) 1999-02-28
CZ280857B6 (cs) 1996-04-17
IL116176A (en) 1998-02-08
NO921988L (no) 1992-11-23
CA2069063A1 (en) 1992-11-22
NO301010B1 (no) 1997-09-01
RU2105009C1 (ru) 1998-02-20
CN1035555C (zh) 1997-08-06
JP3330972B2 (ja) 2002-10-07
TW366349B (en) 1999-08-11
RU2163909C2 (ru) 2001-03-10
MX9202395A (es) 1993-02-01
EE03044B1 (et) 1997-10-15
DE69208144D1 (de) 1996-03-21
JPH05186465A (ja) 1993-07-27
CZ222496A3 (cs) 1999-04-14
CN1067654A (zh) 1993-01-06
IL116176A0 (en) 1996-01-31
CN1067245A (zh) 1992-12-23
NO921988D0 (no) 1992-05-20
CN1050603C (zh) 2000-03-22
CN1229079A (zh) 1999-09-22
ZA923641B (en) 1993-02-24
DK0515157T3 (da) 1997-09-29
AU655973B2 (en) 1995-01-19
FI935151A0 (fi) 1993-11-19
CN1116204A (zh) 1996-02-07
ZA923640B (en) 1993-02-24
FI106377B (fi) 2001-01-31
IL101932A (en) 1997-04-15
NO921989D0 (no) 1992-05-20
KR0160144B1 (ko) 1998-11-16
SK281954B6 (sk) 2001-09-11
US5744596A (en) 1998-04-28
EP0515156B1 (en) 1996-02-07
US5663320A (en) 1997-09-02
GR3018941T3 (en) 1996-05-31
ATE133958T1 (de) 1996-02-15
IE921619A1 (en) 1992-12-02
FI109025B (fi) 2002-05-15
PL168910B1 (pl) 1996-05-31
NO921989L (no) 1992-11-23
NZ242817A (en) 1995-03-28
KR100232012B1 (ko) 1999-12-01
IL101932A0 (en) 1992-12-30
HU9303297D0 (en) 1994-03-28
HU223838B1 (hu) 2005-02-28
MD950172A (en) 1996-08-30
IL101931A0 (en) 1992-12-30
GR3024617T3 (en) 1997-12-31
EP0515156A1 (en) 1992-11-25
JP3704055B2 (ja) 2005-10-05
EP0515157B1 (en) 1997-09-03
BG61695B1 (bg) 1998-03-31
KR920021575A (ko) 1992-12-18
IL116109A (en) 1998-12-27
AU1691392A (en) 1992-12-30
EP0515157A1 (en) 1992-11-25
CZ249293A3 (en) 1994-03-16
WO1992020696A1 (en) 1992-11-26
CN1038591C (zh) 1998-06-03
US5756706A (en) 1998-05-26
AU1639492A (en) 1992-11-26
HK1002431A1 (en) 1998-08-21
HK132196A (en) 1996-07-26
CZ285220B6 (cs) 1999-06-16
CN1229078A (zh) 1999-09-22
BG98310A (bg) 1994-01-03
DK0515156T3 (da) 1996-06-17
TW366350B (en) 1999-08-11
NO300593B1 (no) 1997-06-23
CZ249393A3 (en) 1994-04-13
HU221850B1 (hu) 2003-02-28
OA10212A (en) 1997-10-07
KR920021576A (ko) 1992-12-18
RU2223960C2 (ru) 2004-02-20
SG43863A1 (en) 1997-11-14
TWI245046B (en) 2005-12-11
ATE157662T1 (de) 1997-09-15
CN1109030C (zh) 2003-05-21
CN1083450C (zh) 2002-04-24
JP2001354667A (ja) 2001-12-25
SK129493A3 (en) 1994-11-09
WO1992020669A1 (en) 1992-11-26
ES2084937T3 (es) 1996-05-16
FI935151A (fi) 1993-11-19
DE69221936T2 (de) 1998-01-02
HUT67471A (en) 1995-04-28
HU9303296D0 (en) 1994-03-28
PL176026B1 (pl) 1999-03-31
FI935150A0 (fi) 1993-11-19
TW467907B (en) 2001-12-11
FI20001900A (fi) 2000-08-29
GT199800047A (es) 1999-08-26
JP3229013B2 (ja) 2001-11-12
IL116109A0 (en) 1996-01-31
CA2069063C (en) 1997-07-15
CA2069024A1 (en) 1992-11-22
NZ242818A (en) 1994-04-27
IE921618A1 (en) 1992-12-02
KR100242921B1 (ko) 2000-03-15
US5693787A (en) 1997-12-02
HUT67726A (en) 1995-04-28
SK129393A3 (en) 1994-07-06
SK279438B6 (sk) 1998-11-04
FI935150A (fi) 1993-11-19
DE69221936D1 (de) 1997-10-09
CN1229080A (zh) 1999-09-22
US5696254A (en) 1997-12-09
MX9202404A (es) 1993-08-31
RU2140925C1 (ru) 1999-11-10
JPH05186463A (ja) 1993-07-27
ES2104832T3 (es) 1997-10-16
IL101931A (en) 1996-12-05
CA2069024C (en) 1997-09-23
CN1097049C (zh) 2002-12-25
DE69208144T2 (de) 1996-09-05
AU1639592A (en) 1992-11-26
AU1690892A (en) 1992-12-30
MD1155C2 (ro) 1999-10-31
AU668086B2 (en) 1996-04-26
PL170869B1 (pl) 1997-01-31
CZ284975B6 (cs) 1999-04-14
BG61696B1 (bg) 1998-03-31
IE76741B1 (en) 1997-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG98311A (bg) Метод за диастереоселективна синтеза на нуклеозиди
US6051709A (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
MXPA96004880A (en) Procedure for the diasteros synthesiselectives of nucleus analogs