RO116812B1 - Procedeu diastereoselectiv pentru sinteza analogilor cis-nucleozidelor sau a derivatilor acestora, optic activi, si intermediari pentru realizarea acestuia - Google Patents

Procedeu diastereoselectiv pentru sinteza analogilor cis-nucleozidelor sau a derivatilor acestora, optic activi, si intermediari pentru realizarea acestuia Download PDF

Info

Publication number
RO116812B1
RO116812B1 RO93-01554A RO9301554A RO116812B1 RO 116812 B1 RO116812 B1 RO 116812B1 RO 9301554 A RO9301554 A RO 9301554A RO 116812 B1 RO116812 B1 RO 116812B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
oxathiolane
carboxylate
formula
carbon atoms
cis
Prior art date
Application number
RO93-01554A
Other languages
English (en)
Inventor
Tarek Mansour
Haolun Jin
Hl Allan Tse
M Arshad Siddiqui
Original Assignee
Biochem Pharma Inc Laval
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24825144&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO116812(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biochem Pharma Inc Laval filed Critical Biochem Pharma Inc Laval
Publication of RO116812B1 publication Critical patent/RO116812B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Vehicle Step Arrangements And Article Storage (AREA)

Abstract

Prezenta inventie se refera la un procedeu diastereoselectiv pentru sinteza analogilor cis-nucleozidelor sau a derivatilor acestora, optic activi, cu formula generala (I): prin glicozilarea bazei purinice sau pirimidinice sau a unui analog sau derivat al acesteia cu un intermediar avand formula (IIa) sau (IIb): pentru producerea unui intermediar cis- avand formula (A) si reducerea lui R3 din compusul cu formula (A) pentru obtinerea analogilor cis-nucleozidelor sau a derivatilor acestora, optic activi. Inventia se refera si la intermediari pentru realizarea acestui procedeu.

Description

RO 116812 Bl
Prezenta invenţie se referă la un procedeu diastereoselectiv pentru sinteza analogilor cisnucleozidelor sau a derivaţilor acestora, optic activi, utilizabili ca agenţi terapeutici şi la intermediari pentru realizarea acestui procedeu. Se ştie că nucleo-zidele, analogii şi derivaţii acestora formează o clasă importantă de agenţi terapeutici. 5 De exemplu, un număr de nucleozide prezintă activitate antivirală împotriva unor retro-virusuri, cum ar fi, virusul imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitei B (HBV) şi virusul T-limfotroic uman (HTLV) (PCT WO 89/04662 şi EP 0349242 A2). Printre nucleozidele prezentate a avea activitate antivirală sunt 3'-azido-3'-deoxitimidina (AZT), 2',3'-dideoxi-citidina (DDC), 2-hidroximetil-5-(citozin-1 '-il)-1,3-oxatiolan şi 2-hidroximetiM-îo (guanidin-9'-il]-1,3-dioxolan (EP 0382526 A2 şi EP 0377713 A2).
Cea mai mare parte a nucleozidelor, a analogilor de nucleozide şi a derivaţilor acestora conţin, cel puţin,două centre chirale (prezentate cu * în formula (A)) şi există sub forma a două perechi de izomeri optici (două în configuraţia cis, două în configuraţia trans). Totuşi, în general, numai izomerii cis prezintă activitate biologică 15 utilă. 20
Bază purinică sau pirimidinică (A) 25 30 35 40
Diferitele forme enantiomerice ale aceleaşi c/s-nucleozide pot totuşi avea activităţi antivirale diferite. M.M.Mansuri şi alţii “ Prepararea celor doi izomeri geometrici ai DDC, DDA, D4C şi D4T ca agenţi anti-HIV potenţiali”, Bioorg. Med.Chem.Lett. 1 (1) pp.65-68 (1991). Prin urmare, un obiect important este găsirea unei sinteze stereoselective, generale şi atractive din punct de vedere economic, a enantiomerilor c/s-nucleozidelor active din punct de vedere biologic.
Multe din procedeele cunoscute pentru producerea de nucleozide, analogi şi derivaţi ai acestora, activi din punct de vedere optic, modifică nucleozidele apărute pe cale naturală (adică, active din punct de vedere optic) prin alterarea bazei sau a zaharozei cu ajutorul procedeelor reductive, cum ar fi, deoxigenarea sau reducerile iniţiate de radicali. C.K.Chu şi alţii “ Sinteza generală a 2',3'-dideoxinucleozidelor”, J.0r.Chem.54, pp, 2217 - 2225 (1989). Aceste transformări implică etape multiple, incluzând protecţia şi deprotecţia şi, de obicei conduc la randamente mici. Mai mult, ele încep cu şi menţin activitatea optică a nucleozidelor de pornire. Astfel, nucleozidele obţinute prin aceste procedee sunt limitate la analogi specifici ai formei enantiomere a nucleozidei apărute pe cale naturală. în plus, aceste procedee necesită disponibilitatea unor nucleozide apărute pe cale naturală, care sunt adesea materii prime costisitoare.
Alte procedee cunoscute pentru producerea nucleozidelor active din punct de vedere optic se bazează pe procedeele convenţionale de glicozilare, de adăugare a zaharozei la bază. Aceste procedee sau invariabil amestecuri anomerice de izomeri cis şi trans, care necesită prelucrări laborioase şi conduc la randamente scăzute ale c/s-nucleozidelor dorite, active din punct de vedere biologic. Metodele îmbunătăţite de glicozilare destinate să conducă numai la cis-nucleozida necesită adăugare de substi-tuent 2' sau 3' la zaharoză. Deoarece, substituentul 2' sau 3' este util numai pentru 45 RO 116812 Bl controlul sintezei c/soucleozidei într-o unică configuraţie (atunci când substituentul 2' sau 3' este trans la substituentul 4'), sunt necesare etape multiple pentru a introduce acest substituentîn configuraţia adecvată. Apoi, substituentul 2' sau 3' trebuie să fie independent după glicozilare, necesitând etape adiţionale. L. Wilson şi D. Liotta, “ Metoda generală pentru controlul stereochimiei în sinteza 2'-deoxiribo-nucleozidelor” Tetrahedron Letters, 31, pp.1815 - 1818 (1990). Mai mult, pentru a obţine un produs nucleozidă, pur din punct de vedere optic, şi zaharoza de pornire trebuie să fie pură din punct de vedere optic. Aceasta necesită de asemenea, o serie de etape de sinteză şi purificare de lungă durată.
Problema pe care o rezolvă invenţia este sinteza unor analogi de c/s-nucleozidă şi a unor derivaţi ai acestora, optic activi, având puritate şi specificitate optică mare, configuraţia stereoizomerică putând fi controlată prin selectarea materiilor prime adecvate.
Procedeul diastereoselectiv pentru sinteza analogilor c/s-nucleozidelor sau a derivaţilor acestora, optic activi, cu formula (I):
în care: W este S, S=G, S02 sau 0; X este S, S=0, S02 sau O; R1 este hidrogen sau acil; R3 este un carbonil substituit sau un derivat carbonil substituit, şi
Rs este o bază purinică sau pirimidinică sau un analog sau un derivat al acestora,conform invenţiei, înlătură dezavantajele procedeelor cunoscute, prin aceea că, cuprinde etapa de glicozilare a bazei puternice sau pirimidinice sau a unui analog sau derivat al acesteia, cu un intemrediar având formula (Ila) sau (llb):
(Ha) (iib) unde: L este o grupare scindabilă, folosind acid Lewis cu formula (III): R6 I6 r5 - Şi - Re R7 (iii) în care: R5, Rg şi Ry sunt aleşi independent dintre hidrogen, un radical alchil cu 1 până la 20 atomi de carbon, opţional substituit cu fior, brom, clor, iod, un radical alcoxi cu 1 până la 6 atomi de carbon sau un radical ariloxi cu 6 până la 20 atomi de carbon, 95 RO 116812 Bl 100 un radical aralchil cu 7 până la 20 atomi de carbon, opţional substituit cu halogen, un radical alchil până la 20 atomi de carbon sau un radical alcoxi cu 1 până la 20 atomi de carbon, un radical arii cu 6 până la 20 atomi de carbon, opţional substituit cu fior, brom, clor, iod, un radical alchil cu 1 până la 20 atomi de carbon sau un radical alcoxi cu 1 până la 20 atomi de carbon; trialchilsilil, fluor, brom, clor şi iod; şi R8 este ales dintre fluor, brom, clor, iod, esteri sulfonaţi cu 1 până la 20 atomi de carbon, substituiţi în mod opţional cu fluor, brom, clor sau iod, alchilesteri cu 1 până la 20 atomi de carbon, opţional substituiţi cu fluor, brom, clor sau iod, triiodura, un grup silii cu formula generală (R5) (R6) [R7]Si, (unde Rg, şi Ry sunt cei definiţi mai sus; selenilaril; cu 6 până la 20 atomi de carbon, arilsulfenil cu 6 până la 20 atomi de carbon, alcoxialchil cu 6 până la 20 atomi de carbon şi trialchilsiloxi,pentru producerea unui intermediar tis- având formula (A): 105
(A) 110 în care: W,X,R2 şi R3 sunt definiţi ca mai sus şi reducerea lui R3 din compusul cu formula (A) pentru obţinerea analogilor c/s-nucleozidelor sau a derivaţilor acestora, optic activi. 115
Un intermediar pentru realizarea procedeului, conform invenţiei, are formula generală (II]:
120 în care: W este S, S=0, S02 sau O; X este S, S=0, S02 sau O; R3 este carbonil sau derivat de carbonil substituit; şi 125 L este o grupare scindabilă.
Un alt intermediar pentru realizarea procedeului, conform invenţiei, are formula generală (VI):
(VI) 130 R, în care: W este S, S=0, S02 sau 0; 135 X este S, S=0, S02 sau 0; R3 este carbonil substituit sau un derivat carbonil; R4 este un auxiliar chiral; şi L este o grupare scindabilă. 140 RO 116812 Bl
Un al treilea intermediar utilizat în procedeul, conform invenţiei, are formula generală (VII):
(VII) 145 în care: W este S, S=0, S02 sau O; 150 X este S, S=0, S02 sau O; R2 este o bază purinică sau pirimidinică sau un analog sau un derivat ai acestora; R3 este carbonil substituit sau derivat carbonil; şi R4 este un auxiliar chiral. 155
Un alt intermediar, conform invenţiei, are formula generală (XIII):
(XIII) 160 în care: W este S, S=0, S02 sau O; X este S, S=0, S02 sau O; 165 R3 este carbonil substituit sau derivat carbonil; şi R4 este un auxiliar chiral.
Un ultim intermediar, conform invenţiei, are formula generală (XIV):
(XIV) 170 în care: W este S, S=G, S02 sau O; X este S, S=0, S02 sau 0; 175 R este un carbonil sau un derivat de carbonil substituit.
Invenţia prezintă avantaje prin faptul că, se sintetizează analogi de cis-nucleozida şi derivaţi ai acestora, optic activi, care prezintă puritate şi specificitate optică mare şi a căror configuraţie stereoizomerică poate fi controlată prin selectarea materiilor prime adecvate. în procedeul diastereoselectiv de sinteză a analogilor c/s-nucleozidelor şi a derivaţilor acestora, optic activi, conform invenţiei, s-au utilizat diverşi termeni a căror semnificaţie este dată în continuare: R2 este o bază purinică sau pirimidinică sau un analog sau un derivat al acestora. 180 RO 116812 Bl 185 Baza purinică sau pirimidinică este o bază purinică sau pirimidinică existentă în nucleozidele care apar pe cale naturală. Un analog al acestora este o bază care se aseamănă cu bazele care apar pe cale naturală, prin aceea că structurile lor (tipurile de atomi şi aranjamentul lor) sunt similare bazelor care apar pe cale naturală, dar, pot, fie să posede, fie să fie lipsite de anumite proprietăţi funcţionale ale bazelor apă-190 rute pe cale naturală. Astfel de analogi includ pe cei derivaţi prin înlocuirea radicalului OH cu un atom de azot, de exemplu, 5-azapirimidina, cum ar fi, 5-azacitozina sau invers (de exemplu, 7-diazapurine, cum ar fi 7-diazaadenina sau 7-diazaguanidina) sau ambele (de exemplu, 7-diaza, 8-azapurina). Prin derivaţi sau analogi ai unor astfel de baze se înţeleg acele baze în care substituenţii ciclului sunt, fie încorporaţi, fie 195 îndepărtaţi, fie modificaţi cu substituenţi convenţionali cunoscuţi în domeniul de specialitate, de exemplu, halogen, hidroxil, amino, alchil C.,^. Astfel de baze purinice sau pirimidinice, analogi sau derivaţi, sunt bine cunoscuţi specialiştilor în domeniu.
Un “analog de nucleozidă sau un derivat” este un 1,3-oxatiolan, un 1,3-oxatiolan, un 2,4-dioxatiolan sau un 1,3-ditiolan care a fost modificat prin oricare 2oo dintre metodele care urmează sau printr-o combinaţie a acestor metode modificatoare de bază, cum ar fi, adăugarea unui substituent (de exemplu, 5-fluorcitozina] sau înlocuirea uneia dintre grupe cu o grupă izosterică (de exemplu, 7-diazaadenina); modificări ale zaharozei, cum ar fi substituirea grupărilor hidroxil C-2 şi C-3 (de exemplu, 2',3'-dideoxinucleozide); alterarea situsului de ataşare a zaharozei la bază (de exemplu, 205 baze pirimidinice ataşate în mod obişnuit la zaharoză, la situsul N-1 pot fi, de exemplu, ataşate la N-3 sau C-6 şi purinele ataşate la situsul N-9 pot fi, de exemplu, ataşate la N-7; alterarea situsului de ataşare a bazei la zaharoză (de exemplu, baza poate fi ataşată la zaharoză, la C-2, cum ar fi, izo-DDA); sau alterarea configuraţiei legăturii zaharoză-bază (de exemplu, configuraţii cis sau trans). 2io R3 este un carbonil substituit cu hidrogen, hidroxil, trialchilsilil, trialchilsiloxi, alchil C^, aralchil C^, alcoxi C1<30, amina (primară, secundară sau terţiară), tiol C^q, arii C^, alchenil C1Î0, alchinil C1Î0, 1,2-dicarbonil, cum ar fi: 215 220 0 o o o1 i g fi CH3- C - C - substituit cu alchil C^ sau arii C^; anhidride, cum ar fi, CH3-C - O -C-substituite cu alchil sau arii C^; azometina substituită la azot cu hidrogen, alchil C.,.20 sau alcoxi 0,_10 sau dialchilamine Ο,.10 substituite la carbon cu hidrogen, alchil G,. a-, sau alcoxi C.,^; tiocarbonil (C=S) substituit cu hidroxil, alcoxi C.,^; tiocarbonil (C=S) substituit cu hidroxil, alcoxi G^ sau tiol C^; un omolog de carbonil, de exemplu, O un omolog de tiocarbonil, de exemplu, S sau un omolog de azometină, -CH.
-COL cum ar fi, N-
I -CCH.
Carbonili/derivaţi de carbonil substituiţi preferaţi sunt alcoxicarbonilii, cum ar fi, metil, etil, izopropil, t-butil şi metil; carboxilii, dimetilcarboxamida; amida pirolidinei, metil cetona şi fenil cetona. Cei mai preferaţi carbonili/derivaţi de carbonil substituiţi sunt esterii şi carboxilii şi, în special, esterii. 225 230RO 116812 Bl R4 este un auxiliar chiral. Termenul “auxiliar chiral" se referă la molecule asimetrice care sunt utilizate pentru a efectua rezoluţia chimică a unui amestec racemic. Astfel de auxiliari chirali pot poseda un centru chiral, cum ar fi, metilbenzilamina sau mai multe centre chirale, cum ar fi, mentol. Scopul auxiliarului chiral, odată creat în materia primă, este de a permite simpla separare a amestecului diastereoizomeric rezultat. A se vedea, de exemplu, J.Jackues şi alţii, “Enatiomeri, racemici şi rezoluţii”, pp.251 - 369, John Wiley & Sons, New York (1981). R5, Rg şi R? sunt selectaţi în mod independent din grupa constând din hidrogen, alchil (de exemplu, metil, etil, t-butil], substituit opţional cu halogeni (F, CI, Br, I), alcoxi Cg2o (de exemplu, metoxi) sau ariloxi 0^ (de exemplu, fenoxi); aralchil 07.20 (de exemplu, benzii) substituit opţional cu halogen, alchil C1Î0 sau alcoxi C1i0 (de exemplu, p-metoxibenzil); arii C^ (de exemplu fenil), substituit opţional prin halogen, alchil 0,.20 sau alcoxi C1ÎO; trialchilsilil; halogeni (F, CI, Br, I). R8 este selectat din grupa constând din halogen (F, Ol, Br, I); esteri sulfonici 0,.20, substituiţi opţional cu halogen (de exemplu, sulfonat de trifluormetan); esteri alchilici C,^, substituiţi opţional cu halogen (de exemplu, trifluoracetat); halogenuri polivalente (de exemplu, triiodura); grupări silii trisubstituite cu formula generală (R5) (Re) (R7)Si, (în care Rg, F^ şi F^ sunt definiţi ca mai înainte); selenil arili C^go substituiţi sau nesubstituiţi; alcoxialchili 0,^, substituiţi sau nesubstituiţi şi trialchilsiloxi. L este o “grupare care părăseşte molecula”, adică, un atom sau o grupare care este disclocuibilă în urma reacţiei cu o bază purinică sau pirimidinică, cu sau fără prezenţa unui acid Lewis. Astfel de grupări, care părăsesc molecula, includ grupări aciloxi, grupări alcoxi, de exemplu, grupări alcoxi carbonil, cum ar fi, etoxi carbonil; halogeni, cum ar fi, iod, brom, clor sau fluor; amido; azido; izocoanato; tiolaţi substituiţi sau nesubstituiţi, saturaţi sau nesaturaţi, cum ar fi, tiometil sau tiofenil; compuşi seleno, selenil sau selenoil substituiţi sau nesubstituiţi, saturaţi sau nesaturaţi, cum ar fi, fenil selenida sau alchil selenida. 0 grupă adecvată care părăseşte molecula poate fi, de asemenea, -OR, în care: R este o grupare alchil substituită sau nesubstituită, saturată sau nesaturată, de exemplu, o grupare alchil sau alchenil C^; o grupare acil alifatică sau o grupare acil aromatică substituită sau nesubstituită, de exemplu, o grupare acil alifatică C^, cum ar fi, acetil şi o grupare acil aromatică substituită sau nesubstituită, cum ar fi, benzoil; o grupare alcoxi sau ariloxi carbonil substituită sau nesubstituită, saturată sau nesaturată, cum ar fi, carbonat de metil şi carbonat de fenil; sulfonil imidazolide substituite sau nesubstituite; o grupare amino carbonil alifatică sau aromatică, substituită sau nesubstituită, cum ar fi, carbamat de fenil; o grupare alchil imidat substituită sau nesubstituită, cum ar fi, tricloracetamidat; un fosfonat substituit sau nesubstituit, saturat sau nesaturat, cum ar fi, dietilfosfonat; o grupare sulfinil sau sulfonil alifatică sau aromatică, substituită sau nesubstituită, cum ar fi, tosilat; sau hidrogen. Aşa cum se utilizează în această descriere, termenul “alchil" reprezintă o catenă liniară, o catenă ramificată sau un radical hidrocarbonat ciclic având, de la 1 la 30 atomi de carbon şi,preferabil, de la 1 la 6 atomi de carbon, substituit (cu halogen, hidroxil sau arii C620) sau nesubstituit. Termenii “alchenil” şi “alchinil” reprezintă lanţuri hidrocarbonate liniare, ramificate sau ciclice având, de la 1 la 20 atomi de carbon şi,preferabil, de la 1 la 5 atomi de carbon, substituite (cu un halogen, hidroxil sau arii C6.so] sau nesubstituite, care conţin, cel puţin o grupare nesaturată (de exemplu, alil). 235 240 245 250 255 260 265 270 275 RO 116812 Bl
Termenul “alcoxi” reprezintă o grupare alchil substituită sau nesubstituită conţinând, de la 1 la 30 atomi de carbon şi, preferabil, de la 1 la 6 atomi de carbon, în care gruparea alchil este legată covalent la un element adiacent, prin intermediul unui 28 0 atom de oxigen (de exemplu, metoxi şi etoxi].
Termenul “amina” reprezintă grupări alchil, arii, alchenil, alchinil sau aralchil conţinând, de la 1 la 30 atomi de carbon şi, preferabil, de la 1 la 12 atomi de carbon, legaţi covalent la un element adiacent printr-un atom de de carbon, legaţi covalent la un element adiacent printr-un atom de azot (de exemplu, pirolidina). Ei includ amine 285 primare, secundare şi terţiare şi săruri cuaternare de amoniu.
Termenul “tiol" reprezintă grupări alchil, arii, aralchil, alchenil sau alchinil conţinând, de la 1 la 30 atomi de carbon şi, preferabil, de la 1 la 6 atomi de carbon, legaţi covalent la un element adiacent printr-un atom de sulf (de exemplu, tiometil).
Termenul “arii” reprezintă un radical carbociclic care poate fi substituit cu cel 290 puţin un heteroatom (de exemplu, N, O sau S) conţinând, cel puţin un inel de tip benzenic şi, preferabil, conţinând de la 6 la 15 atomi de carbon (de exemplu, fenil şi naftil).
Termenul “aralchil” reprezintă o grupare arii ataşată la atomul adiacent printr-un alchil (de exemplu, benzii]. 295 Termenul “alcoxialchir reprezintă o grupare arii ataşată la atomul adiacent printr-un alchil (de exemplu, benzii).
Termenul “alcoxialchir reprezintă o grupare alcoxi ataşată la gruparea adiacentă printr-o grupare alchil (de exemplu, metoximetil).
Termenul “ariloxi" reprezintă un radical arii substituit (printr-un halogen, 300 trifluormetil sau alcoxi C.,.5] sau nesubstituit legat covalent printr-un atom de oxigen (de exemplu, fenoxi].
Termenul “acil” se referă la un radical derivat dintr-un acid carboxilic, substituit (cu un halogen (F, CI, Br, I), arii sau alchil C^) sau nesubstituit, prin înlocuirea grupării -OH. Ca şi acidul cu care este înrudit, radicalul acil poate fi alifatic sau aro-305 matic, substituit (cu halogen, alcoxialchil C1Ît nitro sau Q2] sau nesubstituit, şi oricare ar fi structura restului moleculei, proprietăţile grupării funcţionale rămân în mod esenţial aceleaşi (de exemplu, acetil, propionil, izobutanoil, piraloil, hexanoil, trifluor-acetil, cloracetil şi ciclohexanoil], O trăsătură esenţială a procedeului, conform invenţiei, este utilizarea unui 3io carbonil substituit sau a unui derivat de carbonil cu R3 în locul unei grupări hidroximetil protejate, aşa cum s-a descris mai înainte în literatura de specialitate. în mod surprinzător, carbonilul sau derivatul de carbonil, substituit nu este scindat prin expunere la un acid Lewis, după cum ar fi fost de aşteptat pentru un specialist, atunci când un acid Lewis cu formula (III) se adaugă la un amestec de bază purinică sau pirimidinică 315 sililată şi de compus chiral auxiliar-zahăr obţinut în Etapa 3. în loc de aceasta, carbonilul/derivatul de carbonil, substituit în intermediarul de formula (VI) forţează baza pirinică sau pirimidinică (R2) să treacă în configuraţia - cis faţă de gruparea carbonil/derivat carbonil, substituit. Fără un derivat carbonil sau un carbonil substituit ataşat la C4, (de exemplu, atunci, când în loc de aceasta se utilizează o grupare 320 hidroximetil), procedeul de cuplare descris în Etapa 4 va conduce la un amestec de izomeri c/s-şi trans-. 325 RO 116812 Bl 0 altă trăsătură esenţială a procedeului din prezenta invenţie este alegerea acidului Lewis. Acizii Lewis utilizaţi la prepararea compuşilor cu formula (I] au formula generală (III):
*7 330 (III) în care: R5, R6, R7 şi R8 au aceleaşi semnificaţii ca mai sus.
Acizii Lewis pot fi produşi in situ sau pot fi preparaţi utilizând orice metodă 335 cunoscută în domeniul de specialitate (de exemplu, A-H-Schnidt, “Bromtrimetilsilan şi iodtrimetilsilan- reactivii vetsatili pentru sinteza organică Aldrichimica Acta, 14, pp.31 - 38 (1981). Acizii Lewis preferaţi din această invenţie sunt iodtrimetilsilan şi trimetilsilil triflat. Grupările R5, R6 şi R7 preferate sunt metil sau iod. Cele mai preferate grupări R5, R6 şi R7 sunt metil. Grupările R8 preferate sunt iod, clor, brom sau 340 esteri sulfonaţi. Cele mai preferate grupări R8 sunt iod şi sulfonat de trifluormetan. în procedeul preferat din această invenţie ilustrat în Schemele 1 şi 2, izomerii cis şi trans- ai unei zaharoze de formula (II): 345
sunt separaţi prin cristalizare fracţionată şi este selectat izomerul de configuraţie dorită. Apoi, izomerul cis-sau trans- selectat, poate fi supus rezoluţiei pe cale chimică utilizând un auxiliar chiral, pe cale enzimatică, sau prin alte metode cunoscute în domeniul de specialitate.Diastereoziomerul pur este cuplat apoi la o bază purinică sau 355 pirimidinică în prezenţa unui acid Lewis pentru a produce o nucleozidă activă din punct de vedere optic de configuraţie cis, care ulterior este redusă pentru a da o nucleozidă de formula (I).
Schemele 1A şi 1B descriu acest procedeu preferat aşa cum este el aplicat la 1,3-oxatiolan, 2,4-dioxolan sau 1,3-ditiolan. 360 RO 116812 Bl
Schema 1A
Etapa 2 370 375
380 385 390 395 /S^L /V'L K J * *- I Cr1* v;y 1 t .*L .....(VI) 1 VY 1 Etapa 4 Rj····^ J (VII) R«v X—J 1 1 I Etapa 5 R,oc2.: .w O ® 1 400 405 RO 116812 Bl
Schema 1B
§ \ m (TRANS) 410 Ţ (OS) + * (+) Auxiliar chiral y \. () Auxiliar chiral Etapa 3 415 J + J "*-<J * -KJ 420 I (VI) | *-<V I T 425 Etapa 4 i Λ. (VII) > 430 j^Etapa S | RiOCHj ui %ţ* (D 435
Diversele etape aşa cum sunt ilustrate în schemele 1A şi 1B pot fi descrise pe scurt după cum urmează:
Etapa 1: Carbonil-zaharoza de pornire de formula (IV] poate fi preparată prin 440 orice metodă cunoscută în specialitate. De exemplu, J.M.McIntosh şi alţii, "Dimeri de 2-mercaptoaldehida şi 2,5-dihidrotiofeni din 1,3-oxatiolan-5-ona”. Can.J.Chem., 61, pp. 1872-1875 (1983). Gruparea carbonil a acestui compus de pornire este redusă în mod chemoselectiv cu un agent de reducere adecvat, cum ar fi, disiamilboran pentru a da izomerii cis şi trans, de formula (V). în mod obişnuit este produs mai puţin 445 izomer cis decât trans. RO 116812 Bl
Etapa 2: Gruparea hidroxil din intermediarul de formula (V] este transformată cu uşurinţă într-o grupare care părăseşte molecula prin orice metode cunoscute în specialitate (de exemplu, T.W.Greene, Grupări protectoare în sinteza organică, pp.5Q - 72, John Wiley fii Sons New York (1981), pentru a da intermediarii noi având formula (II).
Acest amestec anomeric este separat apoi, prin cristalizare fracţionată, în cei doi izomeri configuraţionali. Solventul poate fi adaptat pentru a selecta, fie izomerul cis, fie izomerul trans, D.J.Pasto şi C.R.Johnson, Determinarea structurii organice, pp.7 -10, Prentice-Hall, Inc., New Jersey (1969).
Etapa 3: Fie izomerul cis (Schema 1 A), fie izomerul trans (Schema 1B) de formula (II) este supus rezoluţiei pe cale chimică utilizând un auxiliar chiral (R4). Un auxiliar chiral convenabil este unul de înaltă puritate optică şi în care, imaginea în oglindă este accesibilă cu uşurinţă, cum ar fi, d- şi 1-mentol. Diastereoizomerii rezultaţi de formula (VI) sunt separaţi cu uşurinţă prin cristalizare fracţionată. Tn mod alternativ, fie izomerul cis, fie izomerul trans, pot fi rezolvaţi pe cale enzimatică, fie prin alte metode cunoscute în specialitate. Jacques şi alţii, Enatiomeri, racemaţi şi rezoluţii, pp.251 - 369, John Wiley & Sons, New York (1981).
Puritatea optică a diastereoizomerului (VO, VII sau I) poate fi determinată prin metode HPLC chirale, măsurători de rotaţie specifice şi tehnici RMN. Ca o regulă generală, dacă este dorit enantiomerul opus, acesta poate fi obţinut utilizând imaginea în oglindă a auxiliarului chiral folosit iniţial. De exemplu, dacă auxiliarul chiral d-mentol produce o nucleozidă enantiomer (+) imaginea sa în oglindă, 1-mentol, va produce enantiomerul (-).
Etapa 4: O bază purinică sau pirimidinică sililată mai înainte (sau sililată in situ) sau un analog sau derivat al acesteia este apoi glicozilată cu diastereoziomerul pur rezultat în prezenţa unui acid Lewis de formula (III), cum ar fi, iodtrimetilsilan (TMSI) sau trimetilsilil triflat (TMSOTf), pentru a da o nucleozidă de configuraţie cis, de formula (VII). Această nucleozidă este optic activă şi este substanţial lipsită de izomerul trans corespunzător (adică, conţine mai puţin de 20 %, preferabil, nu mai mult de 10 %, şi mai ales, nu mai mult de 5 % din izomerul-trans).
Agenţii preferaţi de sililare pentru bazele pirimidinice sunt t-butildimetilsilil triflat 1,1,1,3,3,3-hexametildisilizan şi trimetilsilil triflat. Se crede că volumul grupării t-butil creşte randamentele prin slăbirea interacţiunii intre acidul Lewis şi baza pirimidinică sililată.
Metoda preferată de amestecare a reactivilor în Etapa 4 este de a adăuga mai întâi, auxiliar chiral -zaharoza de formula (VI) la baza purinică sau pirimidinică. Acidul Lewis de formula (III) este adăugat apoi la amestec.
Etapa 5: c/s-nucleozida obţinută în Etapa 4 poate fi redusă cu un agent redu-cător corespunzător pentru a îndepărta auxiliarul chiral şi a da un stereoizomer specific de formula (I). Configuraţia absolută a acestui stereoizomer corespunde celei a intermediarului nucleozidic de formula (VII). Aşa cum se arată în Schema 1, fie izomerii cis (Schema 1 A), fie izomerii trans (Schema 1B) obţinuţi în Etapa 2 vor duce la obţinerea unui produs final cis.
Schemele 2A şi 2B ilustrează aplicarea procedeului din Schemele 1A şi 1B la sinteza enantiomerilor de c/s-2-hidroximetil-5-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolani. Deşi, acest procedeu este ilustrat utilizând reactivi şi materii prime specifice, se va putea aprecia de către un specialist în domeniu, ce se pot utiliza analogi reactivi şi materii prime adecvate pentru a prepara compuşi analogi. RO 116812 Bl
SCHEMA 2A
sS'S's+^0H
XJ * hU
Etapa 1 HO s 0*Y>0H (vm) 500
O<cis> JL /OCCH, (Ιχ)HO,C^/ V + «OjC
Etapa 2
S OII OCCH,(TRANS) 505
d-MENTOL
1-MENTOL
Etapa 3
510 515 520 525 530 535 540 545 550 555 560 565 570 575 RO 116812 Bl
SCHEMA 2B
Diversele etape ilustrate în Schemele 2A şi 2B pot fi descrise pe scurt după cum urmează:
Etapa 1: Un monomer mercaptoacetaldehida, produs preferabil dintr-un dimer, cum ar fi, 2,5-dihidroxM ,4-ditian, într-un solvent potrivit (preferabil eter t-butilmeril) este reacţionat cu acid glicoxilic pentru a da în exclusivitate acidul trans-hidroxi având formula (VIII). 580 585RO 116812 Bl
Etapa 2: Acidul de formula (VIII] este reacţionat cu o clorură acidă, cum ar fi, clorura de acetil în prezenţa piridinei şi a unui catalizator de acilare, cum ar fi, 4-dimetilaminopiridina, sau, preferabil, cu o anhidridă acidă, cum ar fi, anhidrida acetică în prezenţa acidului acetic şi a unui catalizator de acilare, cum ar fi, acid sulfuric, pentru a da un amestec diastereoizomeric de acizi cis şi trans- acetoxi de formula (IX). Amestecul de acid diastereoizomeric racemic obţinut în Etapa 2 este cristalizat fracţionat utilizând orice combinaţie de solvenţi (preferabil, benzen şi eter) pentru a da în exclusivitate, fie acidul transacetoxi, fie acidul cisacetoxi de formula (IX), fiecare ca un amestec racemic. Etapa 3: Fie acidul cis fie cel transe cetoxi de formula (IX) este reacţionat cu un auxiliar chiral corespunzător, cum ar fi, diclormetan, utilizând un agent activant, cum ar fi, diciclohexilcarbodimida şi un catalizator de esterificare, cum ar fi,4-dimetil-aminopiridina, pentru a da un amestec diasteroizomeric de esteri cis sau, respectiv, trans. în mod alternativ, compusul de formula (IX) poate fi transformat într-o clorură acidă prin orice mijloace cunoscute în specialitate, cum ar fi, cu clorura de oxalil într-un solvent corespunzător, de exemplu, diclormetan sau Ν,ΙΜ-dimetilformamida. Clorura acidă este apoi reacţionată cu un auxiliar chiral într-un solvent organic adecvat utilizând un catalizator de esterificare. Etapa 4: Amestecul diastereoizomeric de mai sus, fie din esteri cis, fie trans, este cristalizat fracţionat utilizând orice combinaţie de solvenţi (preferabil eter şi eter de petrol (40... 60°C), preferabil, la temperatură joasă, pentru a da în exclusivitate ester cis sau trans-acetoxi metil de formula (X) respectiv. Etapa 5: Fie compusul cis, fie trans-acetoxi de formula (X) este reacţionat cu citozina sau altă bază purinică sau pirimidinică sau cu un analog al acestora. Baza purinică sau pirimidinică, sau analogul, este prefeabil sililată în prealabil cu hexametil-disilazan sau, preferabil, este sililată in situ cu t-butiltrimetilsilil triflat, într-un solvent organic compatibil, cum ar fi, diclormetan conţinând o bază împiedicată steric, preferabil, 2,4,6-colidina. Un acid Lewis de formula (III), preferabil, iodtrimetilsilan sau trimetilsilil triflat este adăugat apoi pentru a da compusul cis de formula (IX) într-o manieră de înaltă diastereoselectivitate. Etapa 6: c/s-nucleozida activă, din punct de vedere optic, de formula (IX) este redusă stereospecific cu un agent reducător, preferabil, trietilborohidrura de litiu sau, mai preferabil, cu hidrura de litiu-aluminiu, într-un solvent corespunzător, cum ar fi, tetrahidrofuran sau dietileter pentru a da compusul de formula (XII) şi mentol. Un al doilea procedeu pentru sinteze diastereoselectivă a compusului de formula (I) este ilustrat prin schemele 3A şi 3B şi 4A şi 4B. La procedeul din Schemele 3A şi 3B carbonil-zaharoza cu un substituent R3 la C4' este reacţionată cu un auxiliar chiral (R4) pentru a da un amestec diastereoizomeric de două zaharoze-chiral auxiliar active din punct de vedere optic. Realul diastereoizomer produs depinde de tipul de auxiliar chiral (+] sau (-) utilizat. Acest amestec optic activ poate fi redus chemoselectiv şi gruparea hidroxil rezultată este transformată într-o grupare care părăseşte molecula pentru a produce un amesteG diastereoizomeric de patru auxiliari-chirali-zaharoza, două în configuraţia cis şi două în configuraţia trans (Schema 3B). Cristalizarea fracţio-nată ulterior dă un unic diastereoizomer. în mod alternativ, amestecul optic activ de auxiliar şi chiral- zaharoza poate fi, mai întâi, separat prin cromatografie sau cristalizare fracţionată şi apoi, redus şi gruparea hidroxil rezultată, transformată într-o grupare care părăseşte molecula (Schema 3A). Cristalizarea fracţionată ulterioară părăseşte molecula /Schema 3A). 590 595 600 605 610 615 620 625 630 635 RO 116812 Bl
Cristalizarea fracţionată ulterioară duce la obţinerea oricărui diastereoizomer dorit. Solventul poate fi selecţionat pentru a selecta, fie izomerul -cis, fie cel trans. Fiecare diastereoizomer optic activ selectat poate fi condus mai departe la compuşii de formula (I), într-o manieră analoagă cu cea descrisă în Schemele 1 şi 2.
Schemele 3A şi 3B prezintă al doilea procedeu din această invenţie, aşa cum este aplicat la oricare dintre 1,3-oxatiolan, 2,4-dioxolan sau 1,3-ditiolan. 640
SCHEMA 3A 645 650 655 660 665 670
675 RO 116812 Bl
SCHEMA 3B w
«a (IV) X (xm) 680 (+) sau (-) auxiliar chlral Etapa 1
Kt · Kt 685 (xiv)
X ^OH kt .Kt · KT i
,OH 690 (VI) ‘ *-> V"*~0 + «.κ< T * v*-0 695 x— V I Etapa 5 KT ^Etapa 6 (VI) (VII) 700 705
Etapa 7 '10
R1OCH2 <k.
Diversele etape implicate în sinteza nucleozidelor de formula (I) aşa cum sunt prezentate în Schemele 3A pot fi descrise pe scurt după cum urmează:
Etapa 1: Materia primă de formula (IV), preparată prin orice metodă cunoscută în specialitate, este reacţionată cu un auxiliar chiral (de exemplu, T.W.Greene, 720 “Grupări protectoare în sinteza organică”, John Wiley and Sons, New York (1981), pentru a da un amestec de doi diastereoizomeri de formula (XIII). Amestecul produs va depinde de tipul de auxiliar chiral (+ sau -] utilizat. RO 116812 Bl
Etapa 2: Amestecul de doi diastereoizomeri de formula (XIII], este separat prin 725 cristalizare fracţionată sau cromatografie pentru a da un diastereoizomer de formula (XIII].
Etapa 3: Unicul izomer de formula (XIII) este redus în mod chemoselectiv cu un agent de reducere corespunzător, cum ar fi, disiamilboran, pentru a da un amestec de doi diastereoizomeri de formula (XIV]. 7 30 Etapa 4: Grupările hidroxi ale celor doi diastereoizomeri de formula (XIV) sunt transformaţi în grupări care părăsesc molecula, prin orice metodă cunoscută, în specialitate, pentru a da un amestec de doi diastereoizomeri de formula (VI).
Etapa 5: Fie izomerul cis-, fie cel trans- sunt separaţi din amestecul celor doi diastereoizomeri de formula (VI), aşa cum este obţinut în Etapa 4, prin cristalizare 735 fracţionată sau cromatografie. Solventul poate fi ajustat pentru a selecta izomerul cis sau trans.
Etapa 6: Diastereoizomerul unic de formula (VI) este reacţionat cu baza purinică sau pirimidinică sau cu analogi sau derivaţi sililaţi în prealabil (sau sililaţi in situ). Apoi, adăugarea unui acid Lewis de formula (III), cum ar fi, iodtrimetilsilan (TMSI) 7 40 sau trimetilsilil triflat (TMSOTf) duce la obţinerea unei nucleozide de configuraţie cis, de formula (VII). Această nucleozidă este în cea mai mare parte lipsită de izomerul trans corespunzător.
Etapa 7: c/s-nucleozida optică activă de formula (VII) este redusă stereospecific sau mai prefeabil, hidrura de litiu aluminiu, într-un solvent adecvat, cum ar fi, tetra-745 hidrofuran sau dietil eter, pentru a da compusul de formula (I) şi mentol. în mod alternativ, aşa cum se arăta în Schema 3B, amestecul de diastereoizomeri de formula (XIII) este redus chemoselectiv cu un agent corespunzător de reducere, cum ar fi, disiamilboran, pentru a da un amestec de patru diastereoizomeri de formula (XIV). Grupările hidroxil în acest amestec de patru diastereoizomeri de 7 50 formula (XIV) sunt transformaţi în grupări care părăsesc molecula, prin orice metodă cunoscută în specialitate, pentru a da un amestec de patru diastereoizomeri de formula (VI). Fie un izomer cis, fie unul trans, este separat din amestecul de patru diastereoizomeri de formula (VI), prin cristalizare fracţionată sau prin cromatografie. Solventul poate fi selecţionat pentru a selecta un izomer cis sau trans. Diastereo-755 izomerul unic, cu formula (VI), este reacţionat cu bază purinică sau pirimidinică sau un analog sau derivat sililat în prealabil sau sililat in situ. Apoi, adăugarea de acid Lewis de formula (III), cum ar fi, iodtrimetilsilan (TMSI) sau trimetilsilil triflat (TMSOTf) conduce la o nucleozidă de configuraţie cis de formula (VII), care este redusă cu un agent de reducere adecvat, pentru a da un stereoizomer specific de formula (I). 7 60 Schemele 4A şi 4B ilustrează aplicarea procedeului din Schema 3 la sinteza enantiomerilor de c/s-2-hidroximetil-5(citozin-1'-il)-1,3-oxatiolani. Deşi, acest procedeu este ilustrat utilizând reactivi şi materii prime specifice, se va putea aprecia de către un specialist că se pot utiliza reactivi şi materii prime analoage adecvate pentru a prepara compuşi analogi.
765 RO 116812 Bl SCHEMA 4A
(XV) s HSCH2C02H + HCCO2H (XVI) 770 ci
Ooi o-
-O (ΧΥΠ) ci
Etapa 1
775 II ^0oc»* 780 i
I s Etapa 4 or Μ /Ο^,λτΟη OC»«Y 7 i O IIoc 785 (xvm>
"O
°- W-OH II /*
Etapa 5 (X) O >r Etapa 6 || /O^^OCCH,oc.....r T (X) s
Etapa -ci O IIoc»*·
CjXoL^j^· 790 795 NH, îl s O^ î NHj Etapa 8 (XH) 800 O O N Β,ΟΟΗ,,.^? 805 (XI) i 810RO 116812 Bl
SCHEMA 4B
815 820 825 830 835 840
Diversele etape implicate în sinteza nucleozidelor de formula (I), aşa cum sunt prezentate în Schema 4, pot fi descrise pe scurt după cum urmează: 84 5 Etapa 1: Acidul mercaptoacetic cunoscut de formula (XV) este reacţionat cu o aldehidă corespunzătoare de formula R3CH0, în care R3 este preferabil un alcoxi carbonil, cum ar fi, glioxilat de metil şi mai preferabil cu o grupare carboxil, cum ar fi, acid glicoxilic (de exemplu, J.M.McIntosh şi alţii, “Dimeri de 2-mercaptoaldehide şi 2,5-dihidrotiofeni din 1,3-oxatiolan-5-one”, Can.J.Chem.61, pp. 1872-1875) (1983), 850 într-un solvent organic compatibil, cum ar fi, toluen, pentru a da un intermediar de formula (XIV). RO 116812 Bl
Etapa 2: Compusul de formula (XVI) este reacţionat cu un auxiliar chiral corespunzător, preferabil 1-mentol sau d-mentol, într-un solvent organic compatibil, cum ar fi, diclormetan, utilizând un agent de reactivare, cum ar fi, diciclohexil-carboiimida, un catalizator de esterificare, cum ar fi. 4-dimetilaminopiridina, pentru 855 a da compusul de formula (XVII).
Etapa 3: Compuşii diastereoizomerici de formula (XVII) sunt separaţi, preferabil prin cristalizare fracţionată (Schema 4A), dar pot fi folosiţi mai departe fără purificare suplimentară (Schema 4A), dar pot fi folosiţi mai departe fără purificare suplimentară (Schema 4B). 860
Etapa 4: Compuşii de formula (XVII) sunt reduşi cu un agent de reducere adecvat, cum ar fi, disiamilboran, într-un solvent organic compatibil, cum ar fi, tetra-hidrofuran (A.Pelter şi alţii, “Reactivi borani", Academic Press, pp.426 (1988), pentru a da compuşii de formula 1XVIII].
Etapa 5: Compuşii de formula (XVIII) sunt reacţionaţi cu o clorură acidă sau cu 865 o anhidridă acidă, cum ar fi, anhidrida acetică, în prezenţă de piridină şi un catalizator de acilare, cum ar fi, 4-dimetilaminopiridina, pentru a da compuşii de formula (X).
Etapa 6: Compuşii diastereoizomerici de formula (X), dacă nu sunt deja separaţi (Schema 4A), sunt separaţi acum preferabil prin cristalizare fracţionată (Schema 4B) pentru a da, fie compusul c/s-acetoxi, fie pe cel trans-acetoxi de formula (X). 67c
Etapa 7: Fie compusul cis-, fie trans-acetoxi de formula (X) este reacţionat cu citozina sau altă bază purinică sau pirmidinică sau un analog al acestora. Baza purinică sau pirimidinică sau analogul este preferabil sililat în prealabil cu hexametildisilazan sau, mai preferabil, este sililat in situ cu t-butildimetilsilil triflat, într-un solvent organic compatibil, cum ar fi, diclormetan, conţinând o bază împiedicată steric, preferabil, 875 2,4,6-colidina. Apoi, se adaugă un acid Lewis, preferabil unul derivat de la compuşii de formula (III), mai preferabil, iodtrimetilsilan sau iodtrimetilsilil triflat, pentru a da compusul cis, de formula (IX) într-o manieră cu mare distereoselectivitate.
Etapa 8: c/s-nucleozida optic activă, de formula (XI) este redusă stereospecific cu un agent reducător, preferabil, trietilborohidrura de litiu, în special, hidrura de litiu 88o aluminiu, într-un solvent corespunzător, cum ar fi, tetrahidrofuran sau dietileter, pentru a da compusul de formula (XII). în procedeele diastereoselective, conform invenţiei, următorii intermediari sunt de importanţă deosebită:
(II) 890
895 (VI) 900 905 910 915 920 925 930 935 RO 116812 Bl
(VII)
(XIII) în care: R3, R4 şi L sunt definiţi mai sus. Acid trans-5-hidroxioxatiolan-2-carboxilic; (1'R, 2'S, 5'R]-mentil-1,3-oxatiolan-5-on-2S-carboxilat; (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-1,3-oxatiolan-5-on-2R-carboxilat; (1'R, 2'S, 5'R]-mentil-5S-hidroxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat; (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5R-hidroxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5S-hidroxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5R-hidroxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat; (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5S-acetoxi-1,3-oxatiolan-2Scarboxilat; (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5S-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1'R, 2'S, 5'R]-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat; (1'S, 2'R 5'S)-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat; (1'S, 2'R, 5'S]-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-5S-acetoxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat; (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5S-(citozin-1''-il)-1,3-axatiolan-2R-carboxilat: (1 ’S, 2'R, 5'S]-mentil-5S-(citozin-1 "-il)-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1'R, 2'S, 5'R]-mentil-5R-(citozin-1''-il]-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat; (1'S, 2'R, 5'S]-mentil-5R-(citozin-1"-il)-1,3-oxatioian-2S-carboxilat; (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-5S-(5"-fluorcitozin-1"-il)-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-5S-(N-4"-acetilcitozin-1"-il)-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat: (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-4R-hidroxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat şi (1'S, 2'R, 5'S]-mentil-4S-hidroxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-4R-clor-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat şi (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-4S-clor-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1'R, 2'S, 5'R]-mentil-5R-(citozin-1"-il)-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat; (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-5R-(citozin-1"-il)-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat; (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5R-(5"-fluorcitozin-1"-il)-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat; (1'S, 2’R, 5'S)-mentil-5S-(5"-fluorcitozin-1"-il)-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; -(1'S, 2'R, 5'S]-menbl-5S-(N-4"-acetilcitozin-1"-il]-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1'S, 2'R, 5'S]-mentil-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-4R-hidroxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat şi 940 945 RO 116812 Bl (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-4S-hidroxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; 950 955 960 965 (1'S, 2'R. 5'S)-mentil-4R-dor-1 ,3-oxatiolan-2R-carboxilat şi (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-4S-clor-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; c/s-2(N-metil-metoxiaminocarbonil)-5-(uracil-1 '-il)-1,3-oxatiolan; cis- şi trans-2-benzoil-5-acetoxi-1,3-oxatiolan; c/s-2-( 1 ’pirolidincarbonil)-5-acetoxi-1,3-oxatiolan; c/s-2-carbometoxi-5-(5'-bromuracil-1 '-il]-1,3-oxatiolan; c/s-2-carboxil-5-(uracil-1 ’-il)-1,3-oxatiolan; c/s-2-{ 1 '-pirolidinocarbonil)-5-{uracil-1 '-il)-1,3-oxatiolan; c/s-2-benzoil-5-(uracil-1 '-il)-1 ,3-oxatiolan; cis- şi trans-izopropil-5-acetoxi-1,3-oxatiolan-2-carboxilat; c/s-izopropil-5-(citozin-1 *-il)-1,3-oxatiolan-2-carboxilat; cis- şi trans-t-butil-5-acetoxi-1,3-oxatiolan-2-carboxilat; c/s-t-butil-1,5-(citozin-1'-il)-1,3-oxatiolan-2-carboxilat; cis şi trans-2-N,N-dietilaminocarbonil-5-acetoxi-1,3-oxatiolan; c/s-2-Ν, N-di0tilaminocarbonil-5-(citozin-1 ’-il]-1,3-oxatiolan; cis- şi trans-2-carbocetoxi-4-acetoxh1,3-dioxolan; cis- şi trans-2-carboetoxi-4-(timin-1 '-il]-1,3-dioxolan şi cis- şi trans^-carboetoxi^r^'-acetilcitozin-l'-ilH ,3-dioxolan; în continuare, se prezintă exemple de realizare a invenţiei, în cadrul exemplelor, cu excepţia cazului Tn care se notează Tn mod specific altfel, toate măsurătorile [a] au fost înregistrate la temperatura ambiantă.
Exemplul 1. Acid 1,3-oxatiolan-5-on-2-carboxilic
O
(XVI) 970 975 980 700 ml toluen, 38 ml (50,03 g, 0,543 moli] acid mercaptoacetic şi 1,0 g acid />toluensulfonic sunt adăugate la o soluţie din 50,0 g (0,543 mol) monohidrat de acid glioxilic în 200 ml THF, într-un balon cu fund rotund echipat cu tub de sifonare şi condensator. Amestecul de reacţie rezultat este refluxat, timp de 3 h, până când se îndepărtează azeotropic 24,0 ml H20. Amestecul de reacţie este răcit, urmat de îndepărtarea solventului la presiune redusă, pentru a da un solid aproape alb. Acesta este purificat prin recristalizare (hexani-AcOEt) pentru a da 60,0 g de produs, ca un solid alb cristalin; p.t. 140...143°C; 1H RMN (DMSO) δ 3,84 (q, 2H, JAB=16,7 Hz], 6,00 (s, 1H).
Exemplul 2. Acid trans-5-hidroxioxatiolan-2-carboxilic
O
985 (VIII) 990 RO 116812 Bl 995 1000 □ suspensie din 82,70 g (0,54 mol) ditian-1,4-diol şi 100,0 g (1,09 mol) monohidrat de acid glicoxilic în 1,1-terţ-butil metil eter se agită sub azot şi se încălzeşte la reflux în condiţii Dean şi Stark. Refluxul este continuat, timp de 8 h, timp în care sunt colectaţi 15,3 ml (0,85 mol) de apă. Amestecul uşor tulbure este filtrat şi solventul este distilat la presiune atmosferică până rămâne un volum de 600 ml. Se adaugă 340 ml ciclohexan şi soluţia este răcită, la 5°C, este însămânţată şi lăsată să se agite şi să cristalizeze. Suspensia se agită la O... 5°C, timp de 2 h. Produsul este izolat prin filtrare, este spălat cu 100 ml terţ-butil metil etercilohexan (2:1) şi se usucă peste noapte sub vid, la temperatura camerei (94,44 g); p.t. 94,5°C, 1H RMN (DMSO) δ 2,85 (dd, 1 H, J = 2,4, 10,5 Hz), 3,13 (dd, 1H, J=4,3, 10,5 Hz), 5,47 (s, 1H), 5,48 (brs, 1H), 6,95 (d, 1H, J=4,7 Hz).
Exemplul 3. Acid trans-5-acetoxi-1,3-oxatiolan-2-carboxilic 1005
HO
OCOCHj 1010 1015 1020 0 picătură de H2S04 concentrat se adaugă la o soluţie agitată cu grijă, din (7 g, 46,7 mmol) acid £rans-5-hidroxi-oxatiolan-2-carboxilic în 40 ml acid acetic glacial şi (15 ml, 15,9 mol) anhidridă acetică, la temperatura ambiantă. Soluţia limpede rezultată este agitată, timp de o oră şi apoi, este turnată peste gheaţa pisată şi 20 ml saramură. Acest amestec este extras cu 100 ml CH2CI2 şi extractele combinate sunt uscate pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul se îndepărtează la presiune redusă pentru a da 8,5 g (95 %) sirop slab galben, care constă din acid trans- şi cis-5-acetoxi-1,3-oxatiolan-2-carboxilic în raport de 2:1. Amestecul se dizolvă în 20 ml benzen şi este lăsat să stea peste noapte, timp în care se formează cristale albe. Se adaugă o mică cantitate de eter şi solidul se colectează prin filtrare şi se spală din nou cu eter pentru a da 2 g (22 %) acid tra/7s-5-acetoxi-1,3-oxatiolan-2-carboxilic; p.t. 111,3°C, 1H RMN (DMSO), δ 2,03 (s, 3H). 3,21 (d, 1H, J=12 Hz), 3,32 (dd. 1H, J=3,12 Hz), 5,65 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J=4 Hz); 13C RMN (DMSO), δ 20,91,36,51. 78,86, 99,15, 169,36, 170,04.
Exemplul 4. Acid cis-5-acetoxh1,3-oxatiolan-2-carboxilic 1025
HO
OCOCHj 1030
Filtratul obţinut din exemplul 3 este concentrat la presiune redusă şi redizolvat în eter. Această soluţie este păstrată la temperatura camerei şi acidul cis-5-acetoxi-1,3-oxatiolan-2-carboxilic cristalizează încet ca un solid alb (2,1 g, 23%); p.t. 111,7°C 1H RMN (DMSO) δ 1,96 (s, 3H), 3,25... 3,33 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 6,69 (d, 1H), J=3Hz); 13C RMN (DMSO) δ 21,0, 37,16, 79,57, 98,58, 169,36, 170,69. 1035 1040RO 116812 Bl
Exemplul 5. (1'R, 2'S, 5'RJ-menil· 1,3-oxatiolarh5-on-2S-carboxilat şi (1'R, 2'S, 5'R}-mentil· 1,3-oxatiolan-5-on-2R-carboxilat
1045 11 ml clorură de oxalil (123,6 mmol) se adaugă sub agitare, printr-o pâlnie de picurare de-a lungul unei perioade de 30 min, la o soluţie formată din 12,2 g (82,4 mmol] acid 1,3-oxatiolan-5-on-2-carboxHic în 20 ml THF şi 40 ml CH2CI2, la temperatura camerei, sub atmosferă de argon.Soluţia rezultată este încălzită la 65°C, timp de 30 min şi apoi, este concentrată sub vid pentru a da un produs uleios (11,6 g, 90%). Clorura acidă brută obţinută este redizolvată în 40 ml CH2CI2 şi este răcită, la 0°C. La această soluţie se adaugă încet 12,8 g (82,4 mmol] (1R, 2S, 5R]-mentol dizolvat în 25 ml CH2CI2. Soluţia rezultată este agitată la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie este diluat cu 200 ml CH2CI2 şi se spală cu apa, soluţie NaHC03 apoasă, saturată, saramura şi apoi, se usucă pe Na2S04 anhidru. Solventul se îndepărtează şi produsul brut astfel obţinut este filtrat printr-o coloană scurtă cu silice (100 g, Merck] eluată cu AcOEt-hexani. Concentraţia fracţiunilor corespunzătoare dă un amestec 1:1 de (1'R, 2'S, 5'R]-mentil-1,3-oxatiolan-5-on-2S-carboxilat şi (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-1,3-oxatiolan-5-on-2R carboxilat (20 g, 84,7 % în total) ca un ulei vâscos; 1H RMN (CDCI3) δ 0,77 (3H), 0,91 (6H), 1,00...1,15 (2H), 1,40...2,10 (6H), 3,56 (1H), 3,82 (1H), 4,80 (1H), 5,62 (1H); 13C-RMN δ 16,7, 21,2, 21,3, 22.5, 23,80, 23,84, 26,7, 26,8, 30,6, 31,91,31,94, 34,57, 40,6, 41,07, 47,5, 47.6, 74,1, 74,2, 77,7, 168,1 172,8. Amestecul de mai sus (20 g] este dizolvat într-o cantitate minimă (30 ml) de pentan-eter de petrol (40...60°C) (1:2). Soluţia rezultată este răcită, la -70°C, timp de 10 min şi compusul cristalin care se formează este colectat rapid prin filtrare şi este spălat din nou cu 10 ml eter de petrol. Acest compus cristalin, izolat cu randament 12,5 % este găsit ca fiind un izomer aşa cum indică spectroscopia 1H RMN şi 13C RMN: p.t. 78,5°C; [a]D + 31,7° (c=0,984, CHCI3); 1H RMN (CDCy δ 0,77 (3H], 0,91 (6H), 1,00...1,15 (2H), 1,40...2,10 (6H), 3,56 (1H), 3,82 (1H), 4,79 (1H), 5,62 (1H), 13C RMN (CDCI3) δ 16,7, 21,2, 22,5, 23,8, 26.7, 30,0, 32,0, 34,6, 41,1, 47,6, 77,7, 168,1, 172,9. Exemplul 6. (1'R, 2'S, 5'R}-mentH-5S-hidroxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxiiat, (1'R, 2'S, 5'R}-mentil·5R-hidroxh1,3-oxatiolan-2R-carboxilat, (1'R, 2'S, 5'RJ-mentil-5S-hidroxl· 1,3-oxatiolan-2R-carboxilat, (1'R, 2'S, 5'RJ-mentH-5R-hidroxh1,3-oxatiolan-2R-carboxilat 1050 1055 1060 1065 1070 1075
1080 (XVIII) RO 116812 Bl 0 soluţie proaspăt preparată din 13,4 mmol (0,5 N în THF) disiamilboran se adaugă prin intermediul unei canule la o soluţie agitată de amestec 1:1 menţii ester 1085 carboxilat cu formula (XVII] (1,28 g, 4,47 mmol] în 10 ml THF, la 0°C sub atmosferă de argon.
Soluţia limpede rezultată este agitată, timp de 15 min, la 0°C şi 18 h la temperatura ambiantă. Reacţia este oprită cu 5 ml metanol, este concentrată şi diluată cu 20 ml clorură de metilen. Soluţia rezultată este spălată cu 2 x 2 ml saramură şi se 1090 usucă pe sulfat de magneziu anhidru. îndepărtarea solventului dă un ulei limpede.
Supunând acest produs cromatografierii pe coloana cu silica gel (AcOEt-hexani, 1:2, v/v] dă 0,65 g (50%] lactoli în patru forme diastereoizomerice: 1H RMN (CDCI3) δ 0,71...2,09 (m, 18H], 3,01 ...3,09 (m, 1H], 3,24...3,33 (m, 1H), 4,66...4,83 (m, 1HJ, 5,88...6,09 (m, 1H]. 1095 Exemplul 7. (1'R, 2'S, 5'R)-mentil·5Sacetoxl·1,3-oxatiolan-2S-carboxilat, (1'R, 2'S, 5'RJ-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat, [1'R, 2'S, 5'R]-mentil-5S-acetoxi-1,3-oxatiolan-2Rcarboxilat, (1'R, 2'S, 5'R)-mentil·5R-acetoxi-1,3-oxatiolar^2S-carboxilat 1100
1105 1110
Cei patru compuşi din titlu au fost preparaţi sub forma unui amestec prin ins următoarele două metode:
Metoda A 0,65 g (2,25 mmol] lactoli de formula (XVIII] se dizolvă în 1,5 ml piridina anhidră şi 5 ml clorură de metilen.Treptat în această soluţie se adaugă 0,5 ml (7,0 mmol] clorură de acetil, la 0°C. Suspensia albă rezultată este agitată la temperatura 1120 ambiantă, timp de 3 h. Apoi, reacţia este oprită cu 1 ml soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu. Amestecul este extras cu 5 x 2 ml clorură de metilen şi extractele combinate sunt concentrate pentru a da un produs brun gumos. Acest produs este supus cromatografiei pe coloana (AcOEt-hexani, 1:3 v/v] pentru a da 0,3 g din cei patru acetali, ca un ulei galben pal: nH RMN (CDCI3] δ 0,75 (d, 6H, J=7Hz), 0,78 (d, 1125 6H, J=7Hz], 0,88...0,94 (m, 24H], 0,98...2,03 (m, 36H, 2,10 (s, 9H], 2,13 (s, 3H], 3,15 (d, 2H, J=12Hz). 3,23...3,30 (m, 4H], 3,42 (dd, 1H, J=4,12 Hz], 3,44 (dd, 1H, J=4,12 Hz], 4,65...4,75 (m, 4H], 5,61 (s, 1H), 5,62 (s, 1H], 5,63 (s, 1H], 5,64 (s,1H], 6,64 (m, 4H]. 1130 RO 116812 Bl
Metoda B 1135 1140 1145 0 soluţie din 21,86 g (0,106 mmol) diciclohexilcarbodiimida în 100 ml diclor-metan se introduc întrnjn vas de 500 ml cu fund rotund, conţinând o soluţie din 18,5 g (0,096 mmol acid trans- şi c/s-5-acetoxi-1,3-oxatiolan-2-carboxilic (IX), 16,5 g (0,106 mol) (1Rr-2S, 5RH-)mentol şi 1,17 g (9,63 mmol) 4-dimetilaminopiridina în 100 ml diclormetan, la 0°C. Suspensia densă, albă, rezultată este agitată la temperatura camerei, timp de 3 h, moment în care se adaugă 4,0 ml metanol şi 2.0 ml acid acetil glacial.După agitare 4,0 ml metanol şi 2,0 ml acid acetic glacial. După agitare, tâmp de 10 min, amestecul de reacţie este diluat cu 200 ml hexani şi se filtrează prin celită. îndepărtarea ulterioară a solventului asigură 32,5 g produs brut. Această substanţă se redizolvă în 100 ml hexani, se filtrează prin celită şi se concentrează pentru a da 30,5 g de produs, care este purificat prin cromatografie pe coloană (eluant: de la 100 % hexani până la 5 % AcOEt-hexani) pentru a da 5,5 g dintr-un amestec (circa 1:1) de (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilatşi (1'R, 2'S. 5'R)-mentil-5S-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; 10,28 g de produs care conţine, în principal, cei doi diastereoizomeri de mai sus împreună cu (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5S-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; 7,6 g dintr-un amestec oarecare din cei patru diastereoizomeri de mai sus şi 2,2 g dintr-un amestec (circa 1:1) de (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5S-acetoxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat şi (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat.
Exemplul 8. (1 'R, 2'S, 5'R)-mentil-5R-acetoxh 1,3-oxatiolan-2R-carboxilat 1150
1155 (X) 1160
Compusul din titlu se prepară prin trei metode, date în continuare.
Metoda A 1165
Un amestec din 5,5 g ((1'R, 2'S, 5+R)-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat şi (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat obţinut ca în exemplul 7 se dizolvă în eter de petrol (40...60°C) conţinând o cantitate minimă de dietil eter şi se răceşte pe o bază uscată de gheaţă-acetonă. Acest solid alb precipitat este imediat colectat prin filtrare prin sucţiune pentru a da 1,6 g de (1'R, 2'S, 5'R]-mentil· 5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat:p.t. 105,2°C; [a]D -60° (c=0,51, CHCI3); 1H RMN (CDCy δ 0,77 (d, 3H, J=7 Hz); 0,91 (d, 3H, J=7Hz); 0,92 (d, 3H, J=7Hz), 0,88...2,06 (m, 9H), 2,10 (s, 3H), 3,16 (d, 1H, J=12 Hz), 3,44 (dd, 1H. J=4,12 HzJ, 4,74 (dt, 1H, J=5,12 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J=4 Hz); 13C RMN (CDCI3) δ 16,16, 20,74, 21,11, 21,97, 23,29, 26,08, 31,38, 34,13, 37,24, 40,62, 47,07, 76,11, 79,97, 99,78, 168,60, 169,68. 1170 1175 RO 116812 Bl
Metoda B
Un amestec din cei patru diastereoizomeri cu formula (X] (300 mg) se dizolvă în π-pentan conţinând o cantitate minimă de dietil eter şi se menţine, la -20°C, timp de 24 h.Acele albe formate sunt filtrate rapid la rece pentru a da 25 mg de produs. Substanţa astfel izolată este identică din toate punctele de vedere cu cea obţinută prin Metoda A sau C.
Metoda C 1180 1185 1190 0 soluţie din 1,362 g (6,6 mmol] diciclohexilcarboiimida în 5 ml diclormetan se introduc într-un balon cu funf rotund de 50 ml, care conţine o soluţie de 1,16 (6,04 mmol) acid trans45-acetoxi-1,3-oxatiolan-2-carboxilic, 1,038 g (6,60 mmol), (1R, 2S, 5RH-)- mentol şi 75 mg (0,62 mmoli) 4-dimetilaminopiridina în 10 ml diclormetan, la 0°C. Suspensia albă rezultată este agitată la temperatura camerei, timp de 3 h, moment în care se adaugă 0,2 ml acid acetic glacial şi 0,2 ml metanol. După agitare, timp de 10 min, amestecul de reacţie se diluează cu 25 ml hexani, se filtrează prin celită şi se concentrează pentru a da 1,98 g (100%) (1'R, 2'S, 5'R}-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat şi (1'R,2'S, 5'R)-mentil-5S-acetoxi1,3-oxatiolan-2S-carboxilat: 1H RMN (CDCI3) δ 0,75 (d, 3H, J=7Hz); 0,78 (d, 3H, J=7Hz); 0,85...0,92 (m, 12H), 0,95...2,19 (m, 18H), 2,10 (s, 6H), 3,15 (d, 2H, J=12Hz), 3,42 (dd, 1H, J=12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J=4,12Hz), 4,74 (dt, 2H, J=5,12 Hz), 5,61 (s, 1H), 5,62 (s, 1H, 6,85 (s, 2H). 1195
Amestecul de diastereoizomeri de mai sus este dizolvat în eter de petrol (40...60°C) conţinând o cantitate minimă de dietil eter şi se răceşteîntr-o baie uscată de gheaţă acetonă. Precipitatul solid alb este colectat imediat (620 mg) prin filtrare prin sucţiune. Acest material se recristalizează din nou în aceleaşi condiţii pentru a da 450 mg solid alb. Acest compus este identic din toate punctele de vedere cu cei preparaţi utilizând Metoda A sau Metoda B.
Exemplul 9. (1’S, 2’R, 5'5)-Γηβπύί5£>-30βΐ£>ΧΗ 1,3-oxatiolan-2S-carboxilat 1200 1205
(X) 1210 O soluţie de 491 mg (2,38 mmol) diciclohexilcarboiimida în 7 ml diclormetan se introduce într-un balon cu fund rotund ce are o soluţie de 416 mg (2,2 mmol acid trans-5-acetoxi-1,3-oxatiolan-2-carboxilic (IX), 3,72 mg (2,38 mmol) (1S, 2R, 5SH+) mentol şi 26 mg (0,21 mmol) 4-dimetil-aminopiridina în 5 ml diclormetan, la 0°C. Suspensia densă rezultată este agitată, la temperatura camerei, timp de 3 h, după care se adaugă 0,2 ml metanol şi 0,2 ml acid acetic glacial. După agitare, timp de 10 min, amestecul se diluează cu 25 ml benzen, se filtrează prin celită şi se concentrează. Acest produs brut obţinut se dizolvă în 25 ml hexani, se filtrează prin celită şi se concentrează pentru a da 0,715 mg (100%) din cei doi diastereoizomeri, şi anume (1'S, 2'R, 5’S)-mentil-5S-acetoxi-1.3-oxatiolan-2S-carboxilat şi (1', 2'R, 5'S)~ mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat: 1215 1220 RO 116812 Bl 1H RMN (CDCIg) δ 0,75 [d, 6H, J=7Hz), 0,85...0,92 [m, 12H), 0,95...2,19 (m, 18H), 2,10 (s, 6H], 3,15 [d, 2H, J=12 Hz), 3,42 (dd, 1H, J=4,12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J=12 Hz), 4,72 (dt, 2H, J=5,12 Hz), 5,61 (s, 1H), 5,62 (s, 1H). 6,65 (s, 2H). 1225
Amestecul de esteri menţii acetoxi diastereoizomer, de mai sus, se dizolvă în eter de petrol (40...60°C), conţinând o cantitate minimă de dietileter şi se răceşte pe o baie de gheaţă acetonă uscată. Solidul alb precipitat este colectat imediat (200 mg) prin filtrare prin sucţiune. Acest produs se recristalizează din nou în aceleaşi condiţii, pentru a da 130 mg (34% bazat pe un enantiomer) de (1'S, 2'R, 5'SJ-mentil - 5S-acetoxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat: p.t. 104,2°C; [a)0 + 59,2° (c=1,02, CHCI3); 1230 1H RMN (CDCI3) δ 0,77 (d, 3H, J=7 Hz); 0,91 (d, 3H, J=7Hz); 0,92 (d, 3H, J=7Hz), 0,86...2,06 (m, 9H), 2,10 (s, 3H), 3,16 (d, 1H, J=12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J=4,12 Hz), 4,74 (dt, 1H, J=5,12 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J=4 Hz); 13C RMN (CDCI3) δ 16,16, 20,74, 21,11, 21,97, 23,29, 26,08, 31,38, 34,13, 37,24, 40,62, 47,07, 76,11, 79,96, 99,78, 168,60, 169,68.
Exemplul 10. (V R, 2'S, 5'RJ-mentilSR-acetoxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat 1235
(X) 1240 1245
Se prepară prin următoarele două metode:
Metoda A 1250 1255 O soluţie saturată a unui amestec al celor patru diastereoizomeri (12,28 g), obţinută ca în exemplul 7, se prepară în eter de petrol care conţine o cantitate minimă de dietil eter şi se păstrează, la -20°C, timp de 72 h. Solidul cristalin alb, produs, se izolează prin filtrare pentru a da 1,5 g de (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat: p.t. 110,2°C; [<x]D- 177°C (c=0,7, CHCI3); 1H RMN (CDCI3) δ 0,75 (d, 3H, J=7 Hz); 0,88 (d, 3H. J=7Hz); 0,92 (d, 3H, J=7Hz), 0,97...2,02 (m, 9H), 2,12 (s, 3H), 3,22 (d, 1H, J=11 Hz), 3,29 (dd, 1H, J=4,11 Hz), 4,74 (dt, 1H, J=4,11 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,65 (d. 1H, J03 Hz); 13C RMN (CDCI3) δ 16,9, 20,69, 21,19, 21,95, 23,29, 26,10, 31,34, 34,0, 37,62, 40,32, 46,82, 75,69, 80,20, 99,36, 168,55, 170,23.
Metoda B 1260 O soluţie de diciclohexilcarbodiimida (118 mg, 0,572 mmol) în diclormetan (5 ml) se toarnă într-un balon cu fund rotund de 25 ml, care conţine o soluţie de c/s-5-acetoxi-1,3-oxatiolan-2-acid carboxilic (100 mg, 0,52 mmol), (1R, 2S, 5R)-(-)-mentol (85 mg, 0,54 mmol) şi 4<limetilaminopiridina (DMAP) (8 mg, 0,053 mmol) în diclormetan (10 ml), la 0°C. Precipitatul alb care rezultă se agită, la temperatura camerei, timp de 3 h, când se adaugă metanol (0,1 ml) şi acid acetic glacial (0,1 ml). După agitare, timp de 10 min amestecul se diluează cu hexan (15 ml), se filtrează prin celită şi se concentrează. Produsul brut obţinut se dizolvă în hexan (15 ml), se filtrează prin 1265 RO 116812 Bl celită şi se concentrează obţinându-se 170 mg (100%) de (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat şi (1’R, 2’S, 5'R)-mentil-5S-acetaxi-1,3-oxatiolan-2R carboxilat. 1H RMN (CDCI3) δ 0.75 (d. 3H, J=7 Hz). 0.78 (d. 3H. J=7 Hz). 0.88...0.94 (m. 12 H). 0,97...2,03 (m. 18 H), 2,10 (s, 3H). 2,13 (s. 3H), 1270 3,23...3,30 (m, 4H), 4,65...4,75 (m, 2H). 5,63 (s. 1H), 5,64 (s, 1H). 6,64 (m, 2H).
Amestecul de mai sus de diastereoizomeri se recristalizează din eter de petrol (40...60°C) şi o cantitate minimă de dietil eter, la temperatura camerei. Materia cristalină albă formată se colectează (95 mg) prin filtrare. Se recristalizează din dietil 1275 eter-eter de petrol, obţinându-se 74 mg (78 % bazat pe un enantiomer) de (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat.
Exemplul 11. (1'S, 2'R, 5'S]-mentil-5S-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat
1280 1285 O soluţie de diciclohexilcarbodiimida (1,588 g, 7,7 mmol) în diclormetan (7 ml) se adaugă într-un balon cu fund rotund de 50 ml, care conţine o soluţie de cis-5-acetoxi-1,3-oxatiolan-2-acid carboxilic (1,36 g, 7 mmol) (1S, 2R, 5SH+)mentol (1,21 1290 g, 7,7 mmol) şi 4-dimetilaminopiridina (85 mg, 0,7 mmol) în diclormetan (16 ml), la 0°C. Precipitatul greu care rezultă se agită la temperatura camerei, timp de 3 h. Reacţia este întreruptă cu metanol (0,4 ml) şi acid acetic glacial (0,4 ml) şi amestecul se agită, timp de 10 min. Amestecul care rezultă se diluează cu hexan (25 ml), se filtrează prin celită şi se concentrează. Materia brută astfel obţinută este redizolvată 1295 în hexan (25 ml) şi este filtrată prin celită. îndepărtarea solventului sub presiune redusă de 2,3 g de solid alb (100 %) care constă în (1'S, 2'R, 5'S)-menti!-5S-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat şi (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat. 1H RMN (CDCy δ 0,75 (d, 3H, J=7 Hz), 0,78 (d, 3H, J=7 Hz), 0,88...0,94 (m, 12 1300 H), 0,97...2,03 (m, 18 H), 2,10 (s. 3H), 2,13 (s, 3H), 3,23...3,30 (m, 4H), 4,65...4,74 (m. 2H), 5,63 (s. 1H), 5,64 (s, 1H), 6,64 (m, 2H).
Amestecul de mai sus de diastereoizomeri se recristalizează din eter de petrol (40...60°C) şi o mică cantitate de dietil eter, la temperatura camerei, pentru a da 1,3 g dintr-un solid alb. Acest produs este încă o dată recristalizat din dietil eter-eter de 1305 petrol (40...60°C) pentru a da 900 mg (78 % bazat pe un enantiomer) de (1'S, 2'R, 5+S)- mentil-5S-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; p.t. 110°C; [a)D + 177° (c=1,0, CHCI3); Ή RMN (CDCI3) δ 0,75 (d, 3H, J=7 Hz), 0,89 (d, 3H, J=7 Hz), 0,92 (d, 3H. J=7 Hz), 0,98...2,02 (m, 9H), 2,12 (s, 3H), 3,22 (d. 1H, J=11 Hz), 3,29 (dd, 1H, J=4,11 Hz), 4,74 (dt, 1H, J=11,4Hz), 5,63 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J=3 Hz); 13C RMN (CDCy δ 16,9, 20,69, 21,19, 21,95, 23,29, 26,10, 31,34, 34,09, 37,62, 40,32, 46, 82, 75,79, 80,20, 99,36, 168,55, 170,23. 1310 1315RO 116812 Bl
Exemplul 12. (1'R, 2'S, 5Ή)-ιηβπάί5&{οΛοζίη-1 "-HJ-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat
(XI) 1320 t-butil-dimetilsilil trifluormetan-sutfonat (1,1 ml, 4,79 mmol) se adaugă unei 1325 suspensii de citozină (0,27 g, 2,5 mmol) în CH2CI2 (2 ml), care conţine 2,4,6-colidin (0,65 ml, 4,92 mmol), la temperatura camerei. Amestecul care rezultă se agită, timp de 15 min şi se obţine o soluţie clară de (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolarv 2R-carboxilat (0,66 g, 1,99 mmol) în clorură de metilen (1,5 ml) care se adaugă amestecului şi agitarea continuă timp de 5 min. lodtrimetilsilan (0,31 ml, 2,18 mmol) 1330 se introduce sub formă de picături şi când adiţia este completă, se obţine un precipitat alb. Amestecul de reacţie este apoi lăsat spre agitare, timp de 18 h. Reacţia este oprită prin adăugarea unei soluţii apoase saturate de Na2S03 (10 ml) şi CH2CI2 (30 ml). Stratul organic se separă şi se spală cu apă sărată (2x10 ml). Solventul este îndepărtat în vid pentru a da un ulei vâscos care este sub forma de suspensie în 1335 dietil eter (30 ml). Acestei suspensii i se adaugă soluţie apoasă saturată de NaHC03 (20 ml] prin agitare viguroasă. Apare un precipitat alb şi suspensia care rezultă se diluează cu hexan (10 ml).Precipitatul se colectează prin filtrare pentru a da 0,57 g (75%) de solid alb. Spectrul 1H RMN al acestui produs indică un amestec de diastereomeri cis- şi trans- ai nucleozidei aşteptate, într-un raport de 23:1. 1340
Acest produs se recristalizează mai departe din EtOAc-hexan-MeOH: [a] D-144° (c= 1,02, CHCIg); p.t. 219°C (descompus); 1H RMN (CDCI3) δ 0,76 (d, 3H, J=7 Hz), 0,85...0,94 (m, 6H], 1,02...1,10 (m, 2H), 1,42...2,06 (m. 7H), 3,14 (dd, 2H, J=6,6, 12,1 Hz), 3,54 (dd, 1H, J=4,7, 12,1 Hz), 4,72...4,78 (m, 1H), 5,46 (s, 1H). 5,99 (d, 1H, J=7,5 Hz], 8,43 (d. 1H, J=7,6 Hz); 13C RMN (CDCI3) δ 16,1, 20,7, 1345
Exemplul 13. (1'S, 2'R, 5'3^βη^53(αίοζίη-1 "-il]-1-oxatiolan-2R-carboxilat
1350 (xi) 1355 1360 1360 1365 1370 1375 / 1380 1385 1390 1395 RO 116812 Bl 2,4,6-colidin (0,317 ml, 2,4 mmol] şi t-butildimetilsilil trifluormetansulfonat (0,551 ml, 2,4 mmol] se adaugă succesiv unei suspensii de citozin (133,3 mg, 1,2 mmol] în CH2CI2 (1 ml] la temperatura camerei, sub atmosferă de argon. Amestecul care rezultă se agită timp de 15 min, pentru a obţine o soluţie clară. O soluţie de (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-5S-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat (330 mg, 1 mmol) în CH2CI2 (0,5 ml] se introduce, urmată de iodtrimetilsilan (0,156 ml, 1,1 mmol]. Amestecul care rezultă se agită timp de 3 h. Amestecul se diluează cu CH2CI2 (20 ml] şi se spală succesiv cu NaHS03 apos, saturat, apa şi apă sărată. Solventul se evaporă şi reziduul rămâne în eter-hexan (1:1, 10 ml] şi NaHC03 apos saturat (2 ml). Agitarea continuă, timp de 15 min. Stratul apos este îndepărtat şi faza organică este centrifugată pentru a da un solid alb, care se spală cu hexan (3x5 ml) şi se usucă în vid. Această substanţă numită (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-5S-(citozin-1-il)-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat(380 mg), 100 % este contaminată cu aproximativ 3 % (1’S, 2'R, 5'S)-mentil-5R-{citozin-1"-il)-1,3 oxatiolan-2R-carboxilat, aşa cum se indică în spectrul sau 1H RMN) şi este recristalizată din MeOH pentru a da (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-5S-(citozin-1 M-il}-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat: [a]D -58° (c=0,506, CHCI3):p.t. 235°C (descompus); 1H RMN (CDCI3) δ 0,80 (3H), 0,92 (6H), 1,06 (2H), 1,37...2,10 (7H), 3,11 (1H), 3,55 (1H), 4,77
155,1, 164,9, 170,1.
Exemplul 14. [1'R, 2'S, 5R]-mentil-5R-[citozin-1 ”-il]1,3-oxatioian-2S-carboxHat
2,4,6-colidin (0,317 ml, 2,4 mmol) şi t-butil dimetilsilil trifluormetansulfonat (0,551 ml, 2,4 mmol] se adaugă succesiv unei suspensii de citozin (133,3 mg, 1,2 mmol] în CH2CI2, la temperatura camerei, sub o atmosferă de argon. Amestecul care rezultă se agita timp de 15 min şi se obţine o soluţie clară. O soluţie de (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat (330 mg, 1 mmol] în CH2CI2 (0,5 ml) se introduce, urmată de iodtrimetilsilan (0,156 ml, 1,1 mmol). Agitarea continuă, timp de 3 h. Amestecul se diluează cu CHaCla (820 ml), se spală succesiv cu NaHS03, apos saturat, cu apa, apa sărată şi apoi se concentrează. Reziduul rămâne în eter-hexan (1:1, 10 ml] şi NaHC03 (2 ml], apos saturat şi apoi.se agită la temperatura camerei, timp de 15 min. Stratul apos este îndepărtat şi faza organică este centrifugată pentru a da un solid alb care se spală cu hexan (3x3 ml) şi apoi se usucă în vid. 1400 1405 RO 116812 Bl
Compusul (1 Ή, 2'S, 5'R)-mentil-5R-(citozin-1-il)-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat (336,3 mg, 88 %) conţine 6 % (1'R, 2'S, 5'R]-mentil-5S-(citozin-1"-il)-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat(RMN). Acest compus se recristalizează din MeOH pentru a da produsul dorit: p.t. 235°C (descompus]; 1H RMN (CDCI3] δ 0,80 (3H), 0,91 (6H), 1,00 (2H), 1,37...2,10 (7H], 3,11 (1HJ. 3,55 (1H), 4,77 (1H), 5,47 (1H), 5,79 (1H), 6,49 (1H), 8,37 (1H); 13C EMN (CDCI3) δ 16,8, 21,3, 22,5, 23,9, 26,8, 32,0, 34,6, 36,8, 40,7, 47,4, 77,1, 78,8, 90,9, 95,6, 141,9, 156,3, 166,6, 170,2. 1410
Exemplul 15. (1'S, 2'R, 5'S}-mentil-5R{citX3zin-1”-il}-1,3-oxatiolaN-2s-carboxHat NH,
(XI) 1415 1420 1425 1430 1435 2,4,6-colidin (0.106 ml, 0,8 mmol] şi t-butildimetilsilil trifluorsulfonat se adaugă succesiv unei suspensii de citozin (44 mg, 0,4 mmol] în CH2CI2 (0,5 ml], la temperatura camerei, sub atmosferă de argon. Agitarea continuă, timp de 15 min şi se obţine o soluţie clară. O soluţie de (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-5S-acetoxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat (110 mg, 0,33 mmol) în CH2CI (0,3 ml) se adaugă, urmată de iodtrimetilsilan (0,052 ml, 0,36 mmol). Amestecul care rezultă se agită la temperatura camerei în timpul nopţii şi apoi, se diluează cu CH2CI2 (10 ml]. Amestecul se spală succesiv cu NaHSOg, apos saturat, cu apă, apă sărată şi apoi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul rămâne în eter-hexan (1:1, 5 ml] şi NaHC03 apos saturat (1 ml) şi agitarea continuă la temperatura camerei, timp de 20 min. Stratul apos este îndepărtat şi solidul alb suspendat în faza organică este colectat prin centrifugare. Acest solid se spală cu hexan (3x3 ml] şi se usucă în vid pentru a da 65 mg (51,2 %] de (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-5R-(citozin-1”-il)-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat cu aproximativ 5% (1'S, 2'R, 5'S]-mentil-5S-(citozin-1"-il]-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat, după cum se indică în spectroscopia 1H RMN. Recristalizarea produsului brut din MeOH-EtgO dă produsul dorit: p.t. 210...211°C; [a]D + 179° (c=0,66, CHCI3); 1H RMN (CDCI3) δ 0,77 (3H), 0,92 (6H), 1,00 (2H), 1,37...2,10 (6HJ. 3,14 (1H), 3,55 (1H), 4,76 (1H), 5,46 (1H), 5,46 (1H), 5,88 (1H), 6,46 (1H), 8,28 (1H); 13C RMN (CDCI3) δ 16,8, 21,3, 21,8, 22,5, 23,9, 26,7, 31,9, 34,7, 38,7, 40,9, 47,4, 76,4, 80,8, 100,0, 169,1, 170,8.
Solidul care trebuie spălat şi cel care pluteşte la suprafaţă sunt combinate şi spălate cu 1N HCI, apă sărată şi apoi, sunt uscate pe Na2S04. Evaporarea solventului conduce la 53 mg (48%) de (1'S, 2'R, 5'S]-mentil-5S-acetoxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat. 1440 1450 RO 116812 Bl
Exemplul 16. 2R-hidroximetil-5S-(citozin-1 ’-il)-1,3-oxatiolan 1455
1460 1465 1470 1475 "'X’j(xii) □ soluţie de (1'R, 2'D, 5'R)-mentil-5S-{citozin-1 ,3-oxatiolan-2R-carboxilat (67 mg, 0,18 mmol) în THF (1 ml), se adaugă încet, unei suspensii de litiu aluminiu hidrat (19 mg,0,5 mmol) în THF (2 ml) la temperatura ambiantă, sub presiune de argon. Agitarea continuă, timp de 30 min. Reacţia este întreruptă cu metanol (3 ml), urmată de adăugarea de silicagel (5 mg). Precipitatul care rezultă se agită, timp de 30 min şi apoi, este adus într-o coloană scurtă împachetată în celită şi silicagel, într-un amestec de 1:1:1, AcOEt-hexan-metanol (50ml). Eluatul este concentrat şi este supus cromatografierii pe coloana de silicagel (AcOEt-hexan-metanol, 1:1:1) pentru a da un solid răşinos. Acest solid se usucă azeotropic cu toluen pentru a da 38 mg (94 %) din produsul dorit: [a]D- 122° [c=1,01, MeOH); p.t. 128...130°C; 1H RMN (CD30D) δ 3,05 (dd, 1H. J=4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J=5,3, 11,9 Hz), 3,76...3,89 (m, 2H), 5,19...5,21 (m, 1H), 5,81 (d, 1H, J=7,6 Hz), 6,20...6,23 (m, 1H), 7,01...7,16 (brm, 2H, schimbabil), 7,98 (d, 1H, J=7,5); 13C (CD30D) δ 38,5, 64,1, 88,0, 88,9, 95,7, 142,8, 157,9, 167,7. Exemplul 17. 2&Ν0ΓθΧ^β^5Π-[οΐίοζΐη-1'-ΐΙ}-1,3-oxatiolan 1480
1485 (Xii) 0 soluţie de (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5R-(citozin-1 ”-il)-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat (102 mg, 0,27 mmol) în THF (3 ml), se adaugă treptat, sub agitare, unei suspensii de litiu aluminiu hidrat (20 mg, 0,54 mmol) în THF (2 ml), la temperatura ambiantă, sub presiune de argon. Agitarea continuă, timp de 30 min şi reacţia este oprită cu 1490 1495 RO 116812 Bl metanol (5 ml], urmată de adăugarea de silicagel (7 g). Precipitatul care rezultă se agită, timp de 30 min, se transferă într-o coloană scurtă, împachetată în celită şi silicagel, într-un amestec de 1:1:1 EtOAc-hexan-MeOH {50 ml). Eluatul este concentrat şi supus cromatografiei pe coloana de silicagel (EtOAc-hexan-MeOH, 1:1:1} pentru a da un solid răşinos, care după uscare azeotropă cu toluen dă 50 mg (82%) solid alb, cu caracteristicile: [a]D +125° (c=1,01, MeOH); p.t. 130...132°C; 1500 1H RMN (CD30D) δ 3,05 (dd, 1H, J=4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J=5,3, 11,9 Hz), 3,76...3,89 (m, 2H), 5,19...5,21 (m, 1H), 5,81 (d, 1H, J=7,6 Hz), 6,20...6,23 (m, 1H], 7,01...7,16 (brm, 2H, schimbabil], 7,98 (d, 1H, J=7,5); 13C (CD30D) δ 38,5, 64,1, 88,0, 88,9, 95,7, 142,8, 157,9, 167,7. 1505
Exemplul 18. (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5R-(5'-fluorcitozin-1 ,3-oxatiolan-2S-carboxilat
1510
Unei suspensii de Siluorcitozin (155 mg. 1,2 mmol) în CH2CI2 (1 ml), la temperatura camerei sub presiune de argon, i se adaugă succesiv 2,4,6-colidin (0,317 ml, 2,4 mmol) şi t-butildimetilsilil trifluormetansulfonat (0,551 ml, 2,4 mmol). Amestecul care rezultă se agită, timp de 15 min şi se obţine o soluţie clară. Se introduce o soluţie de (1'R, 2'S, 5'RJ-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat (330 mg, 1 mmol) în CH2CI2 (0,5 ml), urmată de iodmetilsilan (0,156 ml, 1,1 mmol). Agitarea continuă, timp de 3 h. Amestecul se diluează cu CH2CI2 (20 ml), se spală succesiv cu NaHS03 apos saturat, apă, apă sărată şi apoi se concentrează. Reziduul rămâne în eter-hexan (1:1, 10 ml) şi NaHS03 apos saturat (2 ml) şi se agită la temperatura camerei, timp de 15 min. Stratul apos se îndepărtează şi faza organică este centrifugată pentru a da un solid alb care se spală cu hexan (3x3 ml) şi apoi, se usucă în vid. Produsul (1’R, 2’S, 5Ή)^βπί^58-{5'’-ίΙυοΓαΐχ)ζΐη-1,'-ΐΙ)-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat (350 mg, 88%) astfel obţinut conţine aproximativ 6 % (1'R, 2'S, 5+R)-mentil-5S-{5"-fluorcitozina-1 ”-il)-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat (RMN). Acest produs se recristalizează din MeOH/CHaCI2/benzen pentru a da un produs cristalin cu caracteristicile: [a]D26 + 22° (c=0,19 MeOH); p.t. 216...218°C; 1H RMN (CDCI3) δ 0,78 (d, 3H, J=7Hz), 0,91 (t, 6H, J=7,3Hz), 1,00 (m, 2H) 1,39...2,04 (m, 7H), 3,12 (dd, 1H, J=6,6 Hz, 6,1 Hz), 3,52 (dd, 1H, J=4,7 Hz, 6,1 Hz], 4,79 (dt, 1H, J=4,4 Hz, 4,3 Hz), 5,46 (s, 1H), 5,75 (bs, 1H, schimbabil), 6,42 (5t, 1H, J=5,0 Hz), 8,10 (bs, 1H, schimbabil], 8,48 (d, 1H, J=6,6 Hz), 13C RMN (CDCI3 - DMSCkl6); δ 16,7, 21,2, 22,4, 23,7, 26,6, 31,8, 34,4, 36,6, 40,5, 47,2, 77,1, 79,1, 90,8, 126,3 (d, J=33 Hz), 137,1, (d, J=224 Hz), 154,2, 158,3 (d, J=15 Hz), 170,1. 1515 1520 1525 1530 1535 1540 1545 1550 1555 1560 1565 1570 1575 1580 RO 116812 Bl
Exemplul 19. (1'S, 2'R, 5’S}-mentil-5S-(5"-fluorcitozin-1 "-il]-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat
Unei suspensii de 5- fluorcitozina (180,0 mg, 1,4 mmol] în CH2CI2 (1 ml), la temperatura camerei, sub atomosferă de argon, i se adaugă succesiv, 2,4,6-colidin (0,46 ml, 3,5 mmol) şi t-butildimetilsilil trifluormetan sulfonat (0,67 ml, 2,9 mmol). Amestecul care rezultă se agită, timp de 15 min şi se obţine o soluţie clară. Se introduce o soluţie de (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-5S-acetoxi-1,3-oxatiolarv-2R-carboxilat (414 mg, 1,25 mmol) în CH2CI2 (0,6 ml), urmată de iodtrimetilsilan (0,18 ml, 1,27 mmol). Amestecul care rezultă se agită timp de o oră. Amestecul se diluează cu CH2CI2 (20 ml) şi se spală succesiv cu NaHC03, apos saturat, apă şi saramură. Solventul se evaporă şi reziduul rămâne în eter-hexan (1:1, 10 ml) şi NaHC03 apos saturat (2 ml). Agitarea continuă, timp de 15 min. Stratul apos este îndepărtat şi faza organică este centrifugată pentru a da un solid alb care se spală cu hexan (3x5 ml) şi se usucă în vid. Această substanţă numită (1'S, 2'R, 5'S)- mentil-5S-(5"-fluoreitozin-1"-il)-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat (454 mg, 91%), care conţine aproximativ 7 % (1'S, 2’R, 5'S)-mentil-5R-{5"-fluorcitozin-1"-il)-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat (454 mg, 91%), (după cum indică spectrul său 1H RMN, se recristalizează din benzen-CH2CI2-MeOH pentru a da compusul cu caracteristicile: [a]DS6 - 20° (c=Q,072, MeOH); p.t. 220...222°C (descompus): 1H RMN (CDCI3) δ 0,80 (d. 3H. J=7Hz), 0,90 (t, 6H, J=7Hz), 1,0 (m, 2H), 1,39...2,04 (m, 7H), 3,12(dd, 1H, J=6,6 şi 6 Hz). 3,52 (dd, 1H, J=5 şi 6 Hz), 4,8 (dt, 1H, J=4,4 Hz şi 4.3 Hz), 5,46 (s, 1H), 5,78 (bs, 1H, schimbabil). 6,42 (t, 1H, J=5Hz), 8,1 (bs, 1H, schimbabil), 8,5 (d. 1H. J=6,6 Hz), 13C (CDCI3); δ 16,2, 20,7, 21,9, 23,3, 26,2, 31,4, 34,0, 36,3, 40,1, 46,8, 76,7, 78,7, 90,5, 125,9 (d, J=33 Hz), 136,5, (d, J=242 Hz), 153,7, 158,2 (d, J=15 Hz), 169,6. Exemplul 20. 2S-hidroximetil-5R-(5'fluorcitozin-1 '-ilj-1,3-oxatiolan
Unei suspensii sau hidrură de litiu aluminiu (10 mg, 0,54 mmol) în THF (1 ml), la temperatura ambiantă, sub atmosferă de argon, i se adaugă încet o soluţie de (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5R-(5"-fluorcitozin-1"-il)-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat (54 mg, 0,135 mmol) în THF (2 ml). Amestecul de reacţie este agitat, timp de 30 min, apoi reacţia este oprită cu metanol în exces (2 ml), urmată de adăugarea de silicagel (3 g). RO 116812 Bl 1585
Precipitatul care rezultă este supus cromatografiei pe coloana de silicagel (EtOAc-hexan-MeOH], 1:1:1), pentru a da un solid răşinos care se usucă azeotropic cu toluen pentru a da 20,7 mg (63%) dintr-un solid alb ca produs cu caracteristicile: [a]D26 +114° (c=0,12, MeOH), p.t. 220°C. 1590 1H RMN (DMS0-d6) δ 3,14 (dd, 1H, J=4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J*5,5, 11,9 Hz), 3,76 (m, 2H). 5,18 (m, 1H), 5,42 (t, 1H, J=4,8 Hz), 6,14 (m. 1H), 7,59 (br, m, 1H, schimbabil), 7,83 (br,m, 1H, schimbabil), 8,20 (d, 1H, J=7,66 Hz). Exemplul 21. (2R}-hidroximetil·5S-[5-fluorcitozin-1 -ilj-1,3-oxatiolan
1595 1600 1605 1610
Unei suspensii de hidrură de litiu aluminiu (22 mg, 1,13 mmol) în THF (2 ml), suba gitare, la temperatura ambiantă, sub atmosferă de argon, i se adaugă treptat o soluţie de (1’R, 2'S, 5Ή)^βηθΕ55-(5,'-ίΙυοΓθΐίοζΐη-1 n-il)-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat (91 mg, 0,23 mmol) în THF (8 ml). Amestecul de reacţie este agitat, timp de 2 h şi reacţia este oprită prin adăugare de metanol (3 ml) urmat de silicagel (5 g). Precipitatul care rezultă se agită, timp de 30 min. Amestecul este apoi trecut printr-un mic strat de celită şi silicagel, eluat cu un amestec 1:1:1 de EtOAc-hexan-metanol [10 x 5 ml). Eluatul este concentrat şi supus cromatografiei pe coloană de silicagel (EtOAc-hexan-metanol, 1:1:1) pentru a da un solid răşinos. Solidul se usucă azeotropic cu toluen pentru a da 45 mg (80%) din produsul dorit: [a]D26 -119° (c=1,01, MeOH); 1H RMN (DMSO - d6) δ 3,14 (dd, 1H, J=4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J=5,3, 11,9 Hz), 3,76 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,42 [t, 1H, J=4,8 Hz), 6,14 (m, 1H), 7,59 (brm, 1H, schimbabil), 7,83 (brm, 1H, schimbabil), 8,20 (d, 1H, J=7,66 Hz).
Exemplul 22. cis-2-(Ntιτιβηϋ^Ν-ηΊβΐοχί9ΐτιίηοο3ΓΰοηίΙ}-5-(υΓ8αΙ-1 -ii)-1,3-oxatiolat
1615 1620 1625
Trimetilsilil trifluormetansulfonat (TMSOTf) (107 pl, 0,552 mmol) se introduce într-o suspensie de uracil (31 mg, 0,276 mmol) în diclormetan (1,5 ml), care conţine colidin (73 pl, 0,552 mmol), sub agitare şi atmosferă de argon. Amestecul care rezultă se agită, timp de 15 min, pentru a da o soluţie omogenă. O soluţie de trans-2-(N-metil-N-metoxiaminocarbonil)-5-acetoxi-1,3-oxatiolan (50 mg, 0,23 mmol) în diclormetan (1 ml) se introduce, urmată de iodtrimetilsilan (TMSI) (33 pl, 9,23 mmol). Reacţia are loc timp de 2,5 h şi apoi este oprită cu o soluţie saturată de NaHC03 şi Na2HC03 şi NagSgOj (1:1). Amestecul care rezultă se agită timp de 5 min şi apoi se transferă într-un tub separator cu ajutorul unei cantităţi mai mari de diclormetan. RO 116812 Bl 1630
Faza apoasă este îndepărtată şi stratul organic se spală cu Na2Ss03 saturat, apa, saramura şi apoi se usucă (NaaS04]. Evaporarea solventului sub presiune redusă permite produsului brut care este triturat cu EtOAc-hexan (1:1) să dea 54 mg (78 %] de compus sub forma unui solid; 1635 1H RMN (CDCy δ 3,14 (d sau d, 1H. J=8,0, 11.8 Hz), 3,23 (s, 3H), 3,38 (d la d, 1H, J=4,7, 11,8 Hz), 3,74 (s, 3H), 5,80 (d, 1H, J=8,2 Hz), 5,82 (s, 1H). 6.44 (d la d, 1H, J=4,7, 8,0 Hz), 8,64 (d, 1H, J=8,2 Hz), 9,64 (br, s, 1H).
Exemplul 23. tis- şi trans-2-benzoil-5-acetoxi-1,3-oxatiolan 1640
1645
Monohidrat de fenil glioxal (608 mg, 4,0 mmol) şi 2,5-dihidroxi-1,4-ditian (304 mg, 2,0 mmol) se încălzesc, timp de circa 5 min, la 65°C,până când reactivii se topesc. Amestecul de reacţie se diluează cu diclormetan (40 ml). Piridina (1,32 ml, 16.0 mmol], 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (48 mg) şi clorură de acetil (0,85 ml, 1650 1655 12.0 mmol] se adaugă soluţiei agitate la 0°C. Amestecul de reacţie se agită ia temperatura camerei, timp de 4,5 h şi se diluează cu soluţie de saramură (15 ml). Stratul organic se separă, se spală cu soluţie de bicarbonat de sodiu şi saramură, se usucă (sulfat de sodiu] şi se evaporă sub forma unui lichid maron (1,80 g). Reziduul se purifică prin cromatografie pe silicagel, eluând cu hexan: EtOAc (3:1) pentru a da izomerii trans-şi tis- (2:4:1) (714 mg, 71%) 1H RMN (CDCy δ 2,0 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,15...3,25 (m, 1H) 3,35...3,45 (m, 1H], 6,42 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6.7 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,4...7,5 (m, 2H), 7,55...7,65 (m, 1H). 7,9...8,0 (m, 2H).
Exemplul 24. tis-2-( 1 '-pirolidincarbonil)-5-acetoxi-1,3-oxatiolan 1660 1665
1670 1675
Unei soluţii de 5-acetoxi-oxatiolan-2-acid carboxilic (576 mg, 3,9 mmol], piridina (0,533 ml, 6,60 mmol) şi diclormetan (20 ml), la 0°C, i se adaugă clorură de oxalil (0,314 ml, 3,5 mmol). Amestecul de reacţie se agită, la 0°C, timp de 30 min şi apoi, se răceşte, la -70°C, când se adaugă pirolidina (0,5 ml, 6,0 mmol) într-o porţiune. Amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei, timp de 2 h şi apoi, se adaugă 1N HCI (5 ml). Stratul organic se separă, se spală cu soluţii de bicarbonat de sodiu şi saramură, se usucă (sulfat de sodiu] şi se concnetrează pentru a da 0,851 g de produs brut. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silicagel, eluând cu EtOAc-hexan (9:1), pentru a da 616 mg (84 %) din produsul dorit: RO 116812 Bl 1H RMN (CDCy δ 1,80...2,0 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 3,20...3,35 (m, 2H), 3,40...3,55 (m, 4H), 5,76 {s, 1H), 6,60 (m, 1H].
Exemplul 25. cis-2-carbometoxi-5-(5'-bromuracil-1'-il}-1,3-oxatiolan
O
1680 1685 1690 1695
Bis-trimetilsilil-acetamida (4 ml, 16,2 mmol) se adaugă unei suspensii de 5-bromuracil (1,5 g, 7,9 mmol) în diclormetan (10 ml). Amestecul de reacţie se agită, timp de 30 min, dând o soluţie clară. Apoi soluţia (5 ml) de 2-carbometoxi-5-acetoxi-1,3-oxatiolan (1,6 g, 7,8 mmol cis:trans 1:2) în diclormetan se adaugă, urmată de TMSI (1,1 ml. 7,7 mmol). Amestecul de reacţie se agită, la temperatura ambiantă, timp de 18 h şi apoi, este tratată cu soluţie apoasă saturată de Na2S203 şi NaHC03 pentru a da o suspensie albă. Suspensia se filtrează pentru a îndepărta solidul (baza neareacţionată). Filtratul se concentrează şi triturează cu EtOAc-hexan (1:1) pentru a da un solid alb care se filtrează, se spală şi se usucă pentru a da 0,98 g (38%) de produs. 1700 1H RMN (CDCIa) δ 3,2 (dd, 1H, J=12 Hz), 3,47 (dd, 1H. J=5. şi 12 Hz), 3,87 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 6,42 (dd, 1H, J=5 şi 7 Hz). 8,72 (s, 1H). 9,19 (br, s, 1H).
Exemplul 26. cis-2-hidroximetil·5-[5'-cloruracil·1-il}-1,3-oxatiolan
1705 1710 1715 1720
Se adaugă TMSOTf (4,5 ml, 27,3 mmol) unei suspensii de bis-O-silil-6-cloruracil (9,5 ml, 32,6 mmol) şi 2-carbetoxi-5-acetoxioxatiolan (6,3 g, 27,4 mmol) în 1,2-dicloretan (40 ml). Soluţia clară care rezultă se încălzeşte încet până la 60°C şi se ţine la această temperatură, timp de o oră, timp în care apare un precipitat greu. Amestecul este răcit la temperatura ambiantă şi precipitatul alb se colectează după filtrare, se spală şi se usucă pentru a da 3,5 g (42 %) din singurul produs esteric de c/s-nucleozidă (1H RMN). Unei suspensii de produs esteric de nucleozidă (2,6 g, 8,5 mmol) în tetrahidrofuran (THF) (50 ml), sub presiune de argon, i se adaugă încet LiBH4 (0,4 g, 18,6 mmol). Amestecul de reacţie se agită timp de 5 h, apoi reacţia se stopează cu metanol. Solventul este îndepărtat, urmat de supunerea materailului răşinos care rezultă la o cromatografie pe coloană (2:2:1, EtOAc-hexan-MeOH, v/v), pentru a da 1,9 g (85%) din nucleozidă numită. Randamentul total al acestor două transformări este de 64 %, puritatea HPLC (96%); p.t. 202...204°C; RO 116812 Bl 1725 1H RMN (DMS0-d6) δ 3,09...3,30 (1H), 3,38...3,47 (1H), 3,60...3,72 (2H), 4,45 (1HJ, 5,50...5,09 (1H), 5.27 (1H), 5,59...5,62 [1H), 6,71...6,76 (1H), 13C RMN [DMS0-d6) δ 32,6, 63,2, 64,2, 84,7, 87,9, 94,4, 106,6, 128,6, 164,4.
Exemplul 27. (1'S, 2R, 53}-Γηβη^55-[Ν-4"-8θβϋΙοαοζΐη-1 "-ÎIJ-1,3-oxatioian-2R-carboxilat 1730 1735
1740 1745
Unei suspensii de N-acetilcitozina (68 mg, 0,4 mmol) în diclormetan (0,5 ml), care conţine 2,4,6-colidin [105 pl, 0,8 mmol), cu agitare şi sub o atmosferă de argon, i se adaugă trimetilsililtrifluormetansulfonat (155 pl, 0,8 mmol). Amestectul care rezultă se agită, timp de 15 min, pentru a da o soluţie omogenă. Substratul (1'S, 2'R, 5'S)- mentil-5S-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat (110 mg, 0,333 mmol) se introduce în soluţia de mai sus într-un cuptor. într-un balon de sticlă separat, echipat cu un condensator, se refluxează sub atmosferă de argon, o soluţie de hexametil-disiloxan (34 μΙ, 0,167 mmol) şi iod (42 mg, 0,167 mmol) în diclormetan (0,5 ml), timp de 30 min. După ce s-a răcit la temperatura camerei, soluţia purpurie formată se transferă, printr-o seringă, în amestecul care conţine substratul şi baza sililată. 1750 1755
Amestecul de reacţie se ţine la temperatura camerei, timp de 7 h şi apoi, reacţia este oprită cu o soluţie de 1:1 amestec de NaHC03 saturat şi Na2S203. Amestecul care rezultă se agită, timp de 5 min şi apoi, se transferă printr-un tub separator cu ajutorul unei cantităţi mari de dicloretan. Faza organică se îndepărtează şi stratul organic se spală cu Na2S203 saturat, apă, saramură şi apoi se usucă (Na2S04). Solventul este îndepărtat sub presiune redusă pentru a da 153 mg de produs brut. Pentru determinarea izomerilor cis- (1'S, 2'R, 5'S]-mentil-5S-(N-4"-acetilcitozin-1 "-il)-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat] şi trans [(1'S, 2'R, 5'S]-mentil-5S-(N-4"-acetilcitozin-1 "-il)-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat) produsul brut este supus analizei 1H RMN în CDCIg. Analizând după semnele de protoni Og ai jumătăţii de citozină, raportul de cis [δ 8,70 (d, J=7,6 Hz)) la trans [δ 7,79 (d, J=7,6 Hz] este determinat a fi 7:1.
Exemplul 28. cis-2-carboxil-5-(uracil- 7 ’-//> 1,3-oxatiolan 1760 1765
H
RO 116812 Bl 1770 1775 1780 lodtrimetilsilan (118 μΙ, 0,832 mmol) se adaugă unei suspensii de bis-trimetil-sililuracil (122 mg, 0,475 mmol] şi £rans2-carboxil-5-acetoxi-1,3-oxatiolan (76 mg, 0,396 mmol) în diclormetan (2,5 ml), care conţine colidin (53 μΙ, 0,396 mmol), sub agitare. Amestecul care rezultă se agită timp de 18 h, la temperatura camerei sub - atmosferă de argon şi apoi, reacţia se opreşte prin adăugarea a 5 ml soluţie de 0,5 M carbonat de sodiu. Faza aposă se acidulează cu 1 M soluţie de HCI până la un pH=4, urmată de extracţia cu tetrahidrofuran (3x6 ml). Extractul combinat se usucă pe MgS04 şi solventul se îndepărtează sub presiune redusă. Produsul brut obţinut se triturează cu diclormetan pentru a da o suspensie albă. Solidul alb se izolează prin centrifugare şi se usucă în vid pentru a da 27 mg din produsul dorit al cărui spectru 1H RMN indică prezenţa unei mici cantităţi de uracil (circa 10%) şi o puritate izomerică >95%. Compusul numit are următoarele caracteristici spectrale: 1Ή RMN (DMSO d6) δ (d din d, 1H, J=4,9, 12,3 Hz), 3,49 (d din d,1H, J=5,2, 12,4 Hz), 5,57 (s, 1H), 5,71 (d din d, 1H, J=2,2, 5,0 Hz); acest semnal a apărut la un dublet la tratament cu D20, (J=8,2 Hz), 6,29 (t, 1H, J=5,2 Hz), 8,07 (d, 1H, J=8,2 Hz), 11,4 (br, s, 1H, schimbător cu D20.
Exemplul 29. cis-2-(1 '-pirolidincarbonil)-5-[uracil· 1 ,3-oxatiolan 1785
H
1790 1795 1800 1805 lodtrimetilsilan (37 μΙ, 1 echivalent] se adaugă sub agitare, unei soluţii de cis 2-(1’-pirolidincarbonil)-5-acetoxi-1,3-oxatiolan (64 mg, 0,26 mmol) şi bis-trimetil-sililuracil (80 mg, 1,2 echivalenţi) în diclormetan (1,5 ml), sub atmosferă de argon. Amestecul de reacţie se ţine timp de o oră şi 20 min, la temperatura camerei. Reacţia este stopată cu o soluţie de 1:1 amestec de Na2S203 saturat şi NaSC03 (2 ml), urmat de diluarea cu diclormetan (4 ml). Amestecul care rezultă se agită timp de 5 min şi apoi se transferă într-un tub separator cu ajutorul unei cantităţi mai mari de diclormetan. Faza apoasă se îndepărtează şi faza organică se spală cu apă, saramura sub presiune redusă şi supunerea produsului brut astfel obţinut la cromatografie pe coloana (7% MeOH-EtOAc) dă 74 mg (95%) din compusul urmărit, având caracteristicile: 1Ή RMN (CDCLa) δ 1,85...2,00 (m, 2H), 2,00...2,15 (m, 2H), 3,25...3,70 (m, 6H], 5,61 (s, 1H), 5,80 (d, d, 1H, J=2,3, 8,2 Hz); 6,44 (d din d, 1H, J=4,8, 7,0 Hz], 8,29 (br, s, 1H), 8,88 (d, 1H, J=8,1 Hz).
Exemplul 30. cis-2-benzoil-5-uracil-1-11)-1,3-oxatiolan
H
1810 RO 116812 Bl 1815 1820 1825 1830
Se introduce trimetilsilil trifluormetansulfonat (92 μΙ, 0,475 mmol], sub agitare, într-o suspensie de uracil (50 mg, 0,238 mmol) în diclormetan (1,5 ml), care conţine colidin (63 μΙ, 0,475 mmol), sub atmosfera de argon. Amestecul care rezultă se agita timp de 15 min, pentru a da o soluţie omogenă. Un amestec (2,4:1. transicis} de 2-benzoil-5-acetoxi-1,3-oxatiolan (50 mg, 0,198 mmol) se adaugă ca soluţie în diclormetan (1,5 ml), urmată de iodtrimetilsilan (28 μΙ. 0,198 mmol). Reacţia are loc, timp de 22 h şi apoi, este oprită cu o soluţie de 1:1 amestec de NaHC03 saturat şi NagS^. Amestecul care rezultă se agită, timp de 5 min şi apoi, este transferat într-un tub separator cu ajutorul unei cantităţi mai mari de diclormetan. Faza apoasă este îndepărtata şi stratul organic se spală cu Na^C^ saturat, apa, saramura şi apoi,este uscat (Na2S04). Analiza cromatografică a unor straturi subţiri ale produsului brut indică faptul că o cantitate mică din mateia primă rămâne nereacţionată. Produsul brut se triturează cu EtOAc pentru a da 26 mg (43%) din compusul urmărit, sub forma unui solid alb. 1Ή RMN (DMSO) δ 3,19 (d din d, 1H, d din d, J=6,8, 12,1 Hz), 3,60 (d din d, 1H, J-5,1. 12,2 Hz), 5,77 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,38 (d. d, 1H, J=5,2, 6,9 Hz). 6,81 (s, 1H), 7,52...7,64 (m. 2H), 7,66...7,76 (m. 1H), 7,94...8,04 (m, 2H), 8,22 (d, 1H, J=8,1 Hz). 11,44 br, s, 1H).
Exemplul 31. (1'R, 2'S, 5'R]-mentil-5S-(citozin-1 "-H]-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat 1835
1840 1845 1850
Un amestec 12:1 de(1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5S-(N-4"-acetilcitozin-1"-il]-oxatiolan-2R-oxatiolan-carboxilat (izomer cis) şi (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5R-(N-4-acetilcxitozin-1"-il]-oxatiolan-2R-oxatiolan-2R-carboxilat (izomer trans) (47 mg, 0,11 mmol) se dizolvă în diclormetan (0,5 ml) şi 2-propanol (1 ml). Se adaugă acid trifluoracetic (0,2 ml) acestei soluţii şi amestecul care rezultă se încălzeşte la 60°C, timp de 2 h şi apoi se ţine la temperatura camerei, timp de 14,5 h. Amestecul de reacţie se diluează cu diclormetan şi se spală cu soluţie saturată de NaHC03, apă, saramură şi apoi, se usucă (Na2S04) anhidru). Acest solvent se îndepărtează sub presiune redusă şi produsul obţinut se usucă în vid pentru a da 40 mg (95%) din compuşi. Spectrul 1H RMN al compuşilor de mai sus indică o puritate ^ 97%. Bazat pe semnalale derivate din hidrogenii C6 existenţi în mijlocul citozinei prezenţi în ambii izomeri, se menţionează un raport de 12:1 între nucleozidele cis ((δ 8,38 (d, J=7,3 Hz)] şi trans ((δ 7,48 (d, J=7,3 Hz)]. Compusul major se obţine prin cristalizare fracţionată cu metanol şi prezintă proprietăţi fizice identice cu cele din acest exemplu. 1855
Exemplul 32. (1'S, 2R, 5'S]-mentil-5S-(N-4''-acetilcitozin-1 ,3-oxatiolan-2R-carboxilat 1860
RO 116812 Bl 1865 1870 1875 (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat (55 mg, 0,166 mmol) în diclormetan (0,5 ml) şi iodtrimetilsilan (0,026 ml, 0,166 mmol) în ISM-acetilcitozin monosilat (59 mg, 0,198 mmol), generat prin refluxarea de N-4-acetilcitozin în 1,1,1,3,3,3-hexametil-disilizan (HMDS)în timpul nopţii, în prezenţa unei cantităţi catalitice de sulfat de amoniu şi apoi, prin îndepărtarea HMDS, în diclormetan (0,5 ml), sub atmosferă de argon la temperatura camerei. Agitarea continuă, timp de 19 h şi cromatografia unui strat subţire prezintă consumarea aproape completă a oxatiolanului de la care s-a plecat. Amestecul de reacţie se diluează cu diclormetan, se spală cu bicarbonat de sodiu apos, saturat, tiosulfat de sodiu apos şi saramura, se usucă, pentru a da 70 mg (100%) de produs brut. 1H RMN indică un raport cis'.trans de 15:1 şi prezenţa a circa 4,6 % oxatiolan nereacţionat. 1Ή RMN (CDCI3) δ 0,78, (d, 3H), 0,80...2,10 (m, 15H], 2,27 (s, 3H), 3,12...3,30 (m, 1H), 3,52....3,78 (m, 1H], 4,78 (m, 1H). 5,51 (s, 0,896 H), 5,60 (s, 0,046 H), 5,82 (s, 0,058 Η), δ 6,42 (t, 0.896H), 6,63 (dd, 0.046H), 6,68 (d, 0.058H), 7,47 (d, 0954H), 7,77 (d, 0.058H), 8,70 (d, 0.896H).
Compusul major se izolează prin cristalizare din metanol sau prin triturare cu amestecuri de etilacetat-eter. (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-5S-(N-4"-acetilcitozin-1,,-il)-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat 1880
1885 1890 1895 1900 2,6-lutidin (0,023 ml, 0,199 mmol) şi trimetilsilil trifluormetansulfonat (0,038 ml, 0,199 mmol) se adaugă la Ν-4-acetilcitozin (30,5 mg, 0,199 mmol) în diclormetan (0,2 ml), la temperatura camerei, sub atmosferă de argon. Amestecul se agită, timp de 20 min şi o soluţie de (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-5S-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat (55 mg, 0,166 mmol) în diclormetan (0.3 ml) şi iodtrimetilsilan (0,026 ml, 0,166 mmol), se introduc succesiv. Agitarea continuă timp de 2,5 h şi cromatografia în strat subţire prezintă consumarea completă a oxatiolanului de plecare. Amestecul de reacţie se diluează cu diclormetan, se spală cu bicarbonat de sodiu apos, saturat, cu tiosulfat de sodiu apos şi saramură, se usucă pe sulfat de sodiu, se concentrează şi se usucă pentru a da 70 mg (100%) de produs brut. 1H RMN indică un raport c/ktans de 10:1 şi nici 0,78 altă impuritate detectabilă de spectru. 1Ή RMN (CDCI3) 0,78, (d, 3H), 0,80...2,10 (m, 15H), 2,27 (s, 3H), 3,16 (dd, 0,91H), 3,25 (d, 0.09H), 3,63 (dc, 0,91 H). 3,74 (dd, 0.09H), 4,78 (m, 1H). 5,51 (s, 0,91 H), 5,82(s, 0.09H), 6,42 (t, 0,91 H), 6,68 (d, 0,09H), 7,47 (d, 1H). 7,77 (d, 0.09H), 8,70 (d, 0,91 H).
Exemplul 34. cis - şi bran&izopropit-5-acetoxi-1,3-oxatiolan-1-carboxilat
1905 RO 116812 Bl 1910 1915 0 soluţie de cis- şi tra/is-5-acetoxi-1.3-oxatiolan-2-acid carboxilic (260 mg, 1,3528 mmol) şi izopropanol (0,11 ml, 1,3528 mmol) în diclormetan (4 ml], la 0°C, se tratează cu diciclohexilcarboimid (DCC] (279 mg, 1,3528 mmol) în diclormetan (1 ml) şi 4-dimetilaminopiridin(DMAP) (14 mg, 0,135 mmol). Amestecul se agita la temperatura camerei în timpul nopţii, apoi se diluează cu eter şi se filtrează printr-un strat de celită. Filtatul se concentrează şi reziduul se cromatografiază pe silicagel cu etil acetat-hexan, pentru a obţine produsele sub forma unui ulei incolor (263 mg, 83%). 1Ή RMN (CDCy δ 1,26 (6H, d),2,10, 2,11 (3H, s), 3,13...3,46 (2H, m), 5,05 (1H, m], 5,60...5,61 (1H, s) 6,63 (0,54 H, m), 6,78 (0,46H, d).
Exemplul 35. cis-izopropil-5-(citozin-1 -ii}-1,3-oxatiolan-2-carboxilat 1920
1925 1930 2,4,6-colidin (0,25 ml, 1,74 mmol) şi t-butil-dimetilsilil trifluormetansulfonat (0,4 ml, 1,74 mmol] se adaugă într-o suspensie de citozină (96,7 mg, 0,87 mmol) în diclormetan (0,8 ml), la temperatura camerei, sub atmosferă de argon. Amestecul se agită, timp de 25 min şi o soluţie de cis-trans (1,2:1) izopropil 5-acetoxi-1,3-oxatiolan-2-carboxilat (168 mg, 0,717 mmol) în diclormetan (0,8 ml) şi o soluţie de iodtrimetilsilan (0,114 ml, 0,788 mmol) se introduc succesiv. Agitarea continuă timp de o oră şi amestecul de reacţie se diluează cu diclormetan, se spală cu tiosulfat de sodiu apos, saturat, cu apaşi saramura, se usucă pe sulfat de sodiu şi se concentrează. Reziduul se triturează cu ete-hexan (1:1,7 ml) şi bicarbonat de sodiu saturat (1,5 ml). Stratul apos este îndepărtat şi amestecul care rămâne este centrifugat. 1935 1940
Solidul se spală de două ori cu hexan şi spălările combinate cu centrifugare, se spală cu 1N HCI, apa şi saramura, se usucă şi se concentrează pentru a da produsul nereacţionat de la care s-a pornit, în forma viretual pură (64 mg, 38% cis.trans=1:9). Solidul alb se usucă şi se obţin produsele sub forma unui amestec cisitransîn raport de 12:1 (122,6 mg, 60%). 1Ή RMN (CDCI3) δ 1,30 (t, 6H) 3,11 (dd, 1H), 3,52 (dd, 1H), 5,11 (m, 1H), 5,45 (s,1H), 5,82 (d, 1H), 6,47 (dd, 0.92H), 6,72 (m, 0.08H), 7,49 (d, 0.08H), 8,32 (d, 0,92 H).
Exemplul 36. cis- şi trans-t-buti!-5-acetoxh1,3-oxatiolan-2-carboxilat 1945
1950 O soluţie de cis- şi trans-5-acetoxi-1,3-oxatiolan-2-acid carboxilic (176 mg, 0,915 mmol) şi t-butanol (0,095 ml. 0,915 mmol) în diclormetan (4 ml) şi DMAP (11 mg, 0,09 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei în timpul nopţii, apoi se diluează cu eter şi se filtrează printr-un strat de celită. Filtratul se concentrează şi reziduul este cromatografiat pe silicagel cu acetat de etil-hexan pentru a da produsele sub forma unui ulei incolor (175 mg, 77%). 1Ή RMN (CDCI3) δ 1,46 (9H, d), 2,07, 2,09 (3H, s), 3,10...3,44 (2H. m). 5,50, 5,52 (1H, s), 6,60 (0.42H, m), 6,74 (0.58H, d). 4RO 116812 Bl
Exemplul 37. cis-t-butif-5-(citozin-1 ,3-oxatiolan-2-carboxilat 1955
1960 0 soluţie 2,4,6-colidin (0,187 ml, 1,4 mmol) şi t-butil-dimetilsilil trifluormetan-sulfonat (0,325 ml, 1,4 mmol) se adaugă într-o suspensie de citozină (78,6 mg, 0,7 mmol) în diclormetan (0,6 ml), la temperatura camerei, sub atmosferă de argon. Amestecul se agită, timp de 25 de min şi un amestec de c/s şi trans (1:1,4) t-butil-5-(acetoxi>1,3-oxatiolan-2-carboxilat (146,5 mg, 0,59 mmol) în diclormetan (0,6 ml) şi iodtrimetilsilan (0,092 ml, 0,65 mmol) se introduc succesiv. Agitarea continuă timp de o oră şi amestecul de reacţie se diluează cu diclormetan, se spală cu tiosulfat de sodiu apos, saturat, apa şi saramura, se usucă pe sulfat de sodiu şi se concentrează. Reziduul este triturat cu eter-hexan (1:1,7 ml) şi bicarbonat de sodiu apos, saturat (1,5 ml). Stratul apos este îndepărtat şi amestecul care rămâne este centrifugat. Solidul se spală de două ori cu hexan şi spălările sunt combinate cu centrifugare, se spală cu 1N HCI, apa şi saramura, se usucă şi se concentrează pentru a da materialul nereacţionat în forma virtuală pură (77 mg, 52,6 % c/s: transei ;11). Solidul alb este uscat şi se obţine produsul sub forma unui amestec cis:trans de 16:1 (82,6 mg, 46,4%). 1Ή RMN (CDCI3) δ 1,50, 1,52 (s, 9H), 3,12 (dd, 0.94H), 3,20 (dd, 0,06H), 3,52 (dd, 0.94H), 3,72 (dd, 0,06 H), 5,37 (s, 0,94 H), 5,75 (s, 0.06H), 5,82 (d, 1H), 6,44 (dd, 0.94H), 6,71 (d, 0.06H), 7,49 (d, 0.06H), 8,38 (d, 0,98 H). Exemplul 38. cis- şi trans-2-Ν,Ν-όΐβύΙβΓηίηοοβΓΰοη^δ-βοβίοχΐ-1,3-oxatiolan 1965 1970 1975 1980 1985 O soluţie de cis- şi transă acetoxi-1,3-oxatiolan-2-acid carboxilic (119 mg, 0,62 mmol) şi dietilamina (0,07 ml, 0,68 mmol) în diclormetan (2 ml), la 0°C, se tratează cu DDC (140 mg, 0,68 mmol) în diclormetan (1 ml) şi DMAP (7,6 mg, 0,06 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei în timpul nopţii, apoi se diluează cu eter şi se filtrează printr-un strat de celită. Filtratul se concentrează şi reziduul este croma-tografiat pe silicagel cu acetat de etil-hexan pentru a da produsele sub forma unui ulei incolor (84,5 mg, 55%). 1Ή RMN (CDCI3) δ 1,10, 1,40 (6H, t), 2,07, 2,10, (3H, s), 3,15...3,56 (6H, m), 5,80, 5,87 (1H, s), 6,58 (0,53H, m), 6,83 (0,47H, d). Exemplul 39. cis-2-Ν,Ν-όίβύΙβπΊίηοοβΓ0οη^5-(αίοζίη-1 -il}-1,3-oxatiolan 1990 1995
2000 RO 116812 Bl 2,4,6-colidin (0,108 ml, 0,82 mmol) şi t-butil-dimetilsilil trifluormetansulfonat (0,188 ml, 0,82 mmol] se adaugă unei suspensii de citozină (45,5 mg, 0,41 mmol) în diclormetan (0,4 ml], la temperatura camerei, sub atmosferă de argon. Amestecul 2005 se agită timp de 25 de min şi un amestec de cis şi trans (1,12:1) 2-N,N-dietilamino-carbonil-5-acetoxi-1,3-oxatiolan (84 mg, 0,34 mmol) în diclormetan (0,4 ml) şi o soluţie de iodtrimetilsilan (0,053 ml, 0,375 mmol] se introduc succesiv. Agitarea continuă timp de o oră şi amestecul de reacţie este diluat cu diclormetan, spălat cu tiosulfat de sodiu apos, saturat, apă şi saramură, se usucă pe sulfat de sodiu şi se 2010 concentrează. Reziduul se triturează cu eter-hexan (1:1,7 ml) şi bicarbonat de sodiu apos, saturat (1,5 ml). Stratul apos este îndepărtat şi amestecul care rămâne este centrifugat. Solidul se spală de două ori cu hexan şi spălările sunt combinate cu centrifugare, se spală cu 1N HCI, apă şi saramură, se usucă şi este concentrat pentru a da produsul de la care s-a plecat în forma virtuală pură (17 mg, 20 %, numai trans). 2015 Solidul alb este uscat pentru a da produsele sub forma unui amestec cis-trans\n raport de 24:1 (47,5 mg, 47,5%). 1Ή RMN (DMS0^6) δ 1,04 (t, 3H, J=7Hz), 1,12 (t, 3H, J=7Hz), 3,17 (dd, 1H, J=5Hz, 9Hz], 3,30 (m, 4H), 3,53 (d. 1H, J=5Hz, 9Hz], 5,74 (d, 1H, J=7Hz), 5,96 (s, 1H), 6,28 (t, 0.96H, J=5Hz), 6,62 (m, 0.04H], 7,16 (b. S., NH], 7,22 (b.s., NH), 7,60 (d, 0.04H), 8,46 (d, 0,96H, J=7Hz). 2020 Exemplul 40. (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat
2025
Unui amestec de (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat 2030 (2,01 g, 6,08 mmol) şi trietilsilan (9,67 ml, 60,05 mmol), la temperatura camerei, sub atmosferă de argon, i se adaugă trimetilsilil trifluormetansulfonat (1,17 ml, 6,04 mmol). Amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei, timp de 12 h, apoi se diluează cu diclormetan, se spală cu soluţie de bicarbonat de sodiu apos, saturat, se usucă pe sulfat de sodiu anhidru şi se evaporă până la uscare în vid pentru a da pro-2035 dusul brut. Cromatografia pe silicagel, folosind hexan-acetat de etil ca eluant, dă produsul sub forma unui ulei incolor (1,33 g, 80,5 %). 1Ή RMN (CDCI3) δ 0,75...2,10 (m, 15H], 2,97...3,20 (m, 2H), 4,20...4,40 (m, 2H], 4,72 (dt, 1H], 5,45 (s, 1H) [a]D + 104° (c= 1,16, CHCI3).
Exemplul 41. (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-4R-hidroxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat şi 2040 (1'S, 2'R, 5SJ-mentil-4S-hidroxh1,3-oxatiolan-2R-carboxilat
2045 RO 116812 Bl
Un amestec de (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-1 ,3-oxatiolan-2R-carboxilat (0,500 g, 1,84 mmol) şi benzoilperoxid (0,489 g, 97%. 1,96 mmol) în 20 ml de benzen se încălzeşte până la reflux, timp de 6 h. Solventul organic se îndepărtează în vid şi reziduul se 2050 diluează cu diclormetan, se spală cu soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu şi se evaporă până la uscare, în vid pentru a da produsul brut benzoat. Cromatografia prin folosirea de hexan-acetat de etil ca eluat dă benzoatul sub forma unui solid (0,21 g, 30,3%J. Amestecul de benzoat (0,200 g, 0,531 mmolj şi carbonat de potasiu (0,073 g, 0,532 mmol) în THF-MeQH-H20 (4 2055 ml(5ml/2ml) se agită la 0°C, timp de 7 h şi solventul organic este îndepărtat în vid.
Reziduul se diluează cu H20 (7 ml), se extrage cu eter (10 ml), se acidulează cu HCI apos şi se extrage cu diclormetan. Stratul de diclormetan se usucă pe sulfat de sodiu şi se evaporă până la uscare în vid pentru a da un produs brut. Cromatografia folosind eterul de hexan ca eluent dă produsul sub forma unui solid (67 mg, 43,7%). VH RMN 2060 (CDCIg): δ 0,75...2,10 (m, 15H). 4,03...4,83 (m, 2H), 5,52...5,75 (m. 2H).
Exemplul 42. (1'S, 2R, S’SJ-mentiMR-clor-l ,3-oxatiolan-2R-carboxilat şi (1’S, 2R, 5'S}-mentil-4S-clor-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat
« O
2065 2070
Unui amestec de (1'S, 2'R, 5'S)-mentiWR-hidroxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat şi (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-4S-hidroxi-1.3-oxatiolan-2R-carboxilat (40 mg, 0,138 pml) şi clorura de metiltrifluormetansulfonil (18,24 pml, 0,239 mmolj în diclormetan (5 ml), la temperatura camerei, sub atmosferă de argon, i se adaugă trietilamina (57,99 ml, 2075 0,416 mmol). Amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 2 h, apoi se diluează cu diclormetan, se spală cu soluţie de bicarbonat de sodiu apos, saturat, se usucă pe sulfat de sodiu anhidru şi se evaporă până la uscare, în vid pentru a da produsul brut. Cromatografia prin folosirea de hexan eter ca eluent dă produsul sub forma a doi diastereoizomeri (18 mg, 42,3 %, 14,6 g, 34,2 %) 2 os o epimeric la C4 1Ή RMN (CDCI3): δ 0,75...2,05 (m, 15H), 4,55 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 0,75...2,10 (m, 15H), 4,33 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,68 (m, 1H) (m, 1H).
Exemplul 43. cis-2-carboetoxi-4-acetoxi-1,3-dioxolan 2085
O
2090
Un amestec de 2,5: 1 de cis- şi £ra/7S-2-carboetoxF4-cetil-1,3-dioxolan (406 mg, 2,16 mmol), 85 % acid metaclorbenzoic (mCPEA (68 mg, 3,81 mmol) şi carbonat de sodiu (389 mg, 3,67 mmol) în diclormetan uscat (10 ml) se agită sub RO 116812 Bl atmosferă de argon, timp de 16 h, la temperatura camerei. Suspensia care rezultă se diluează cu diclormetan şi apa se agită timp de 10 min. Faza apoasă este îndepărtată şi faza organică este spălată succesiv cu tiosulfat de sodiu saturat, apa, saramura şi apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă şi produsul brut astfel obţinut este supus cromatografiei rapide pe coloana (30 % EtOAc-hexan) pentru a da compusul din titlu (11 % randament), care prezintă următoarele caracteristici spectrale: 1Ή RMN (CDCI3): δ 1,31 (t, 3H, J=7,2 Hz), 2,07 (s, 1H), 4,15 (d din d, 1H, J=4,5, 9,1 Hz), 4,21...4,29 (m, 3H), 5,42 (s, 1H), 6,39 (d din d, 1H, J=2,4, 4,5 Hz); 13C RMN (CDCI3): δ 14,05, 20,97, 29,69, 71,34, 94,04, 99,80, 167,19, 170,11.
Exemplul 44. trans-2-carboetoxh4-acetoxi-1,3-dioxolan
OAC
Un amestec de 2,5: 1 de c/s-şi trans-2-carboetoxi-4-acetil-1,3-dioxolan (406 mg, 2,16 mmol), 85 % mCPBA (68 mg, 3,81 mmol) şi carbonat de sodiu 9389 mg, 3,67 mmol) în diclormetan uscat (10 ml) se agită sub atmosferă de argon, timp de 16 h, la temperatura camerei. Suspensia care rezultă se diluează cu diclormetan şi apa şi se agită timp de 10 min. Faza apoasă este îndepărtată şi faza organică este spălată succesiv cu tiosulfat de sodiu saturat, apă, saramură şi apoi, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă şi produsul brut astfel obţinut este supus cromatografiei rapide pe coloana (30 % EtOAc-hexan), pentru a da compusul (49 % randament), care prezintă următoarele caracteristici spectrale: 1H RMN (CDCI3): δ 1,29 (t, 3H, J=7,2 Hz), 2,09 (s, 1H), 4,12 (d din d, 1H, J=0,9, 9,1 Hz), 4,19...4,31 (m, 3H), 5,53 (s, 1H). 6,48 (d din d, 1H, J=0,9, 3,9 Hz).
Exemplul 45. cis şi trans 2-carboetoxi-4-[tiamin-1 ,3 dioxolan
Unei suspensii de triamină (44,4 mg, 0,353 mmol) în diclormetan (1 ml), care conţine 1,6-lutidin (82 pl, 0,706 mmol), sub agitare şi atmosferă de argon, i se adaugă trimetilsilil trifluormetansulfonat (136 pl, 0,706 mmol). Amestecul care rezultă se agită timp de 15 min, pentru a da o soluţie omogenă. O soluţie de substrat, etil 4-acetoxi-1,3-dioxolan-2 carboxilat (60 mg, 0,194 mmol) în diclormetan (1 ml) şi iodtrimetilsilan (42 pl, 0,294 mmol) sunt introduse în soluţia de mai sus. Amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei, timp de 5 h şi apoi reacţia este oprită cu o soluţie pe jumătate saturată de Nag^C^ (2 ml), urmată de diluarea cu diclormetan (5 ml). Amestecul care rezultă se agită, timp de 5 min şi apoi se transferă într-un tub RO 116812 Bl separator cu ajutorul unei cantităţi mai mari de diclormetan. Faza apoasă este 2140 îndepărtată şi stratul organic se spală cu Na2S203 saturat, apă, 1M HCI, saramură şi apoi, se usucă (Na2S04). Solventul este îndepărtat sub presiune redusă pentru a da produsul brut. Acesta se suspendă în diclormetan (1,5 ml] şi apoi se triturează cu un amestec de 1:1 EtOAc-bexan (6 ml) pentru a da 25 mg de nucleozidă cis sub forma unui solid alb. 1Ή RMN [SMSO d6): δ 1,23 (t, 3H, J=7,1 Hz), 1,78 (d, 3H, J=1 Hz), 2145 1,78 [d, 3H, J=1Hz), 4.15...4.3G (m, 4H). 4,38 (d din d, 1H, J=2,3, 5,8 Hz], 7,52 (d, 1H, J»1,1 Hz), 11,42 (br, s, 1H). Trituratul este concentrat şi supus cromato-grafiei pe coloana (7G % EtOAc-hexan) pentru a da 25 mg din cele două nucleozide sub forma unui amestec de 1:1. 1Ή RMN (CDCI3): δ 1.33 (t, 1,5 H, J=7,2 Hz], 1,35 (t, 1.5H, J=7,2 Hz], 1,91...1,99 (două suprapuneri d, 3H], 4,53 (d din d, 0,5H, 2150 J=5,8, 9,7 Hz), 5,30 (s, 0,5H), 5,72 (s, 0,5H), 6,44 (d din d, 0,5H, J=3,3, 5,4Hz], 6,60 (d din d, 0,5H, J=2,0, 5,8 Hz], 7,10 (d, 0,5H, J-1,3 Hz], 7,75 (d, 0,5H, J=1,3 Hz), 9,40 (br, s, 0,5H), 9,43 (br, s, 0,5H).
Exemplul 46. cis şi trans 2-carboetoxh4-(N-4 '-acetilcitozin-1 '-/77-1,3-dioxolan 2155 O II NHAe
2160
Unei suspensii de N-acetilcitozin (66 mg, 0,430 mmoljîn CH2CI2 (1,5 ml), sub agitare şi atmosferă de argon i se adaugă, succesiv, 2,6-lutidin (100 pl, 0,859 mmol). Amestecul care rezultă se agită timp de 15 min, pentru a produce o soluţie 2165 omogenă. O soluţie de amestec 4:1 de cis şi fcrans2-carboetoxî4-acetoxi-1,3-dioxolan (73 mg, 0,358 mmol] în CI2CI2 (1 ml) se introduce, urmată de iodtrimetilsilan (51 μΙ, 0,358 mmol). Reacţia are loc timp de 16 h şi apoi este oprită cu tiosulfat de sodiu saturat.Amestecul care rezultă se diluează cu CH2CI2 şi se spală succesiv cu tiosulfat de sodiu saturat, apă, saramură şi apoi, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. 2170 îndepărtarea solventului sub presiune dă produsul brut care se purifică prin cromatografie pe coloană (2% MeOH-EtOAc) pentru a da 44 % din compus sub forma unui amestec de 3:1 izomeri c/sşi trans. 1Ή RMN (CDCI3): δ 1,34 (t, 3H, J=7,0 Hz),
J=5,2, 9,9 Hz), 4,59 (d din d. 0,25 H. J=5,2, 9,9 Hz). 5,39 (s, 0.75H], 5,77 (s, 2175 0.25H), 6,24 (d din d. 0,75 H, J=2,8, 5,1 Hz), 6,39 (d din d, 0.25H, J=1,7, 5.1 Hz), 7,49 (s dublaţi care se suprapun, 1H), 7,79 (d, 0.25H, J=7,6 Hz), 8,40 (d, 0.75H, J=7,6 Hz), 9,95 (br, s. 1H).
Exemplul 47. (±) cis şi trans-5-acetoxi-1,3-oxatiolan-2-acid carboxilic 2180
O OCOCH, O
RO 116812 Bl 2185 2190 · 2195 £rans-5-hidroxi-1,3-oxatiolan-2-acid carboxilic (250 mg, 1,67 mol] se adaugă în porţiuni, unei soluţii de acid acetic anhidru (0,625 1, 6,62 mol) şi acid metan-sulfonic (5 ml, 77 mmol), sub agitare, la temperatura camerei. Soluţia clară care rezultă se agită la temperatura camerei, timp de 60 min, se adaugă încet la 0,03 M soluţie de bicarbonat de sodiu apos (2,5 I) şi apoi, amestecul se agită timp de 60 min. Clorura de sodiu (750 g, 12,83 mol) se adaugă şi amestecul se agită pentru alte 30 de min, se clarifică şi apoi se extrage cu acetat de izopropil (1 x1,251,3 x 0,6251 ]. Extractele combinate sunt concentrate până la 1,25 I sub presiune redusă. Se adaugă xilen şi amestecul este reconcentrat până la 1,25 1, sub presiune redusă. Procedeul de adiţie a xilenului /reconcentrare se repetă şi suspensia care rezultă se răceşte la temperatura camerei şi se agită, timp de 18 h. Solidul se colectează prin filtrare în vid, se spală cu xilen (2 x 0,25 I], se usucă în vid, la 40...45°C pentru a da compusul numit (265 g, 83 %), care conform cu spectrul 1H RMN, se prezintă a fi un amestec de 65:35 din compuşii din exemplele 3 şi 4. 2200
Exemplul 48. 5R-acetoxh1,3-oxatiolan-2R-acid carboxilic, sare cu 1S,2R-a-[1-aminoetiljbenzenmetanol (1:1) 2205
2210 2215 a) O soluţie de 1S, 2R-oK1-aminoetil)-benzenmetanol (125,9 g, 0,83 mol] în acetat de izopropil (0,5 1) se adaugă unei soluţii de (±) cis/trans-5-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-acid carboxilic (exemplul 47; 400 g, 2,08 mol], în acetat de izopropil (4,2 I), la temperatura camerei, sub atmosfera de azot. Soluţia care rezultă se agită, timp de 10 min, se introduce în ea produs autentic (0,4 g) şi se agită pentru alte 4 h la temperatura camerei. Suspensia se agită la 15...18°C, timp de 17 h şi solidul este colectat prin filtrare în vid, se spală cu acetat de izopropil (1 x 0,41 x 0,2 I) şi se usucă, în vid la 45°C, pentru a da compusul din titlu (205,9 g, 28 %). 2220 [a]D +34° (MeOH), p.t. 151...152° (descompus), δ (DMS0-d6], 0,91 (d, 3H, J=6,8 Hz), 2,05 (s, 3H), 3,04 (d, 1H, J=11Hz), 3,32 (dd, 1H, J=4,2 Hz], 3,40 (dq, 1H, J=6,8, 2,4 Hz), 4,97 (d. 1H, J=2,4 Hz, 5,34 (s, 1H), ca 6,4 (br, 1H), 7,2...7,4 (m, 5H), ca. 8,3 (br,3H). 2225 b) O soluţie de 1S, 2R- cr{1-aminoetil)-benzenmetanol (177 mg, 1,17 mmol) în acetat de izopropil (1 ml] se adaugă unei soluţii de [±Ytrans-5-acetoxi-1,3-oxatiolan-2-acid carboxilic (500 mg, 2,60 mmol] în acetat de izopropil (6 ml], sub agitare, la 25...30°C şi alt acetat de izopropil (0,5 ml) se adaugă. Cristalizarea începe după 5 min. Suspensia se agită la 25...30°C, timp de 18 h şi solidul este colectat prin filtrare în vid, se spală cu acetat de izopropil (1 ml) şi se usucă în vid, la 40°C pentru a da compusul din titlu (353 mg, 40%), după cum se arată din spectrul său ^ RMN comparativ cu cel de la punctul a). RO 116812 Bl 2230
Exemplul 49. (-J-trans-5-acetoxh1,3-oxatiolan-2-acid carboxilic
s 2235 (-) 5 M de acid clorhidric apos (126 ml, 9,63 mol) se adaugă unei suspensii a compusului din exemplul 48 (180 g, 0,52 mol) în clorura de sodiu saturată (414 ml), 2240 la temperatura camerei. Amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 30 min, se răceşte la 10°C şi se agită la această temperatură, timp de alte 30 min. Solidul este colectat prin filtrare în vid, se spală cu apa rece (2 x 90 ml) şi se usucă în vid la 33°C pentru a da compusul numit (81,3 g, 81 %).
Exemplul 50. (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5R-acetoxl·-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat 2245
2250 a) O soluţie de clorură de oxalil (66,5 g, 0,52 mol) în diclormetan (120 ml) se 2255 adaugă timp de 30 min unui amestec rece (-5°C), sub agitare, de N,N-dimetil-formamida (32 ml) şi diclormetan (240 ml) şi suspensia formată se agită la -5 până la 0°C, timp de 30 min. Compusul din exemplul 49 (80 g, 0,42 mol) se adaugă în porţiuni şi soluţia galbenă care rezultă se agită, la 0°C, timp de 45 min. Această soluţie se adaugă timp de 60 min unei soluţii reci (-5°C), sub agitare, de (1R, 2S, 5R)- 2260 (-)-mentol (65,2 g, 0,425 mol) în diclormetan (200 ml) şi piridina (84 ml, 1,04 mol) şi suspensia care rezultă se agită la -5°C, timp de alte 2 h.
Amestecul de reacţie se spală cu acid clorhidric apos 2 M (1 x 240 ml, 1 x 160 ml] şi spălările acide apoase combinate sunt din nou extrase cu diclormetan (160 ml). Fazele organice sunt combinate, clarificate şi concentrate în vid până la circa 240 2265 ml. 2,2,4-trimetilpentan (9400 ml) se adaugă şi soluţia este concentrată în vid la 240 ml. Cristalizarea produsului are loc în timpul distilării. Se mai adaugă 2,2,4-trimetil-pentan (400 ml] şi amestecul se concentrează la circa 700 ml. Suspensia agitată este apoi răcită, la 5°C şi lăsată 60 min. Solidul este colectat prin filtrare în vid, se spală cu 2,2,4-trimetilpentan (2 x 80 ml) şi se usucă în vid, la 33°C, pentru a da 2270 compusul din titlu (93,2 g. 68%) după cum se arată din comparaţia spectrului sau 1H RMN cu cel al compusului din exemplul 8. b) Clorura de oxalil (102 g, 0,80 mol) se adaugă, timp de 20 min, sub agitarea unui amestec rece (-10°C) de N,N-dimetilformamida (63 ml) şi diclormetan (840 ml) şi suspensia formată se agită, la -10°C, până la -6°C, timp de 15 min. Compusul din 2275

Claims (37)

  1. RO 116812 Bl 2280 2285 2290 exemplul 49 (140 g, 0,728 mol) se adaugă şi soluţia galben pal care rezultă se agită, la -8°C, timp de 20 min. Se adaugă (1R. 2S, 5RH-)-mentol (126 g, 0,80 mol), urmat de piridină (140 ml, 1,73 mol), care se adaugă după 50 min. Suspensia formată se agită, la -9°C, timp de 18 h şi apoi, se adaugă acid clorhidric 1M apos. Faza acidă apoasă, separată, se extrage cu diclormetan (140 ml) şi fazele organice combinate se spală cu acid clorhidric apos 1M (200 ml). Faza apoasă este din nou extrasă cu diclormetan (140 ml) şi fazele organice combinate se spală cu o soluţie combinată de carbonat acid de sodiu (5,6) şi clorura de sodiu (28 g) în apă (266 ml). Faza apoasă este extrasă cu diclormetan (140 ml] şi fazele organice combinate sunt clarificate şi concentrate până la 560 ml prin distilare la presiune atmosferică. Se adaugă 2,2,4-trimetilpentan (700 ml) şi soluţia se concentrează în vid până la 700 ml. Adiţia de 2,2,4-trimetilpentan şi reconcentrarea se repetă şi soluţia care rezultă este răcită la 17°C (+ produs autentic (0,7 g) la 34° şi 23°). Suspensia se agită la 17°C, timp de 2 h şi solidul se colectează prin filtrare în vid, se spală cu 2,2,4-trimetilpentan (2 x 70 ml] şi se usucă, în vid, la 45°C pentru a da numitul compus 9332 g, 14 %), după cum se arată prin compararea spectrului sau 1H RMN cu cel al compusului din exemplul 8. 2295 Revendicări 2300 R|OCH2 w. XJ 2305 (I) 2310 în care: W este S, S=0, S02 sau O; X este S, S=0, S02sau O. R, este hidrogen sau acil; R3 este un carbonil substituit sau un derivat carbonil substituit: şi R2 este o bază purinică sau pirimidinică sau un analog sau un derivat al acestora, caracterizat prin aceea că procedeul cuprinde etapa de glicozilare a bazei purinice sau pirimidinice sau a unui analog sau derivat al acesteia cu un intermediar având formula (lla) sau (llb): 2315 2320
    (Hb) (Ha) 1 Procedeu diastereoselectiv pentru producerea analogilor c/s-nucleozidelor sau a derivaţilor acestora, optic activi, cu formula (I): • « RO 116812 Bl unde L este o grupare scindabilă, folosind acid Lewis cu formula (III): *5 - Şi - Re I *7 2325 (III) în care: R5, Rg şi R7 sunt aleşi independent dintre hidrogen, un radical alchil cu 1 până la 20 atomi de carbon opţional substituit cu fluor, brom, clor, iod, un radical alcoxi cu 2330 1 până la 6 atomi de carbon sau un radical ariloxi cu 6 până la 20 atomi de carbon, un radical aralchil cu 7 până la 20 atomi de carbon opţional substituit cu halogen, un radical alchil cu 1 până la 20 atomi de carbon sau un radical alcoxi cu 1 până la 20 atomi de carbon, un radical arii cu 6 până la 20 atomi de carbon opţional substituit cu fluor, brom, clor, iod. un radical alchil cu 1 până la 20 atomi de carbon sau un 2335 radical alcoxi cu 1 până la 20 atomi de carbon; trialchilsilil, fluor, brom, clor şi iod; şi R8 este ales dintre fluor, brom, clor, iod, esteri sulfonaţi cu 1 pâmă la 20 atomi de carbon substituiţi în mod opţional cu fluor, brom, clor sau iod, alchilesteri cu 1 până la 20 atomi de carbon opţional substituiţi cu fluor, brom, clor sau iod, triiodură, un grup silii cu formula generală (R5) (R6)(R7)Si (unde R5, R6 şi R7 sunt cei definiţi mai 2340 sus); selenilaril cu 6 până la 20 atomi de carbon, arilsulfenil cu 6 până la 20 atomi de carbon, arilsulfenil cu 6 până la 20 atomi de carbon, alcoxialchil pentru producerea unui intermediar cis- având formula (A):
    X (A) 2345 în care: W, X, R2 şi R3 sunt aşa cum au fost definiţi mai sus şi reducerea lui R3 din 2350 compusul cu formula (A) pentru producerea c/s-nucleozidelorsau analogilor nucleozidelor sau derivaţilor acestora, optic activi, având formula (I).
  2. 2. Procedeu diastereoselectiv, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, intermediarul cu formula (Ha) sau (llb) se obţine prin rezoluţia chimică a intermediului respectiv, dintr-un amestec de (Ila) şi (llb), utilizând un auxiliar chiral. 2355
  3. 3. Procedeu diastereoselectiv, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, intermediarul menţionat este compusul cu formula (Ila).
  4. 4. Procedeu diastereoselectiv, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, intermediarul menţionat este compusul cu formula (II b).
  5. 5. Procedeu diastereoselectiv, conform revendicării 1, caracterizat prin 2360 aceea că, procedeul cuprinde etapa de glicozilare purinice sau pirimidinice sau a unui analog sau derivat al acesteia cu un singur enantiomer al unui compus cu formula (II):
    2365 (II) 2370 2375 2380 2385 2390 2395 2400 2405 2410 RO 116812 Bl în care: L este o grupare scindabilăbilă,utilizând un acid Lewis cu formula (III]: R6I6 *S * Si - Re (III) în care: R5, R6 şi 87 sunt aleşi independent dintre hidrogen, un radical alchil cu 1 până la 20 atomi de carbon opţional substituit cu fluor, brom, clor, iod, un radical alcoxi cu 1 până la 6 atomi de carbon sau un radical ariloxi cu 6 până la 20 atomi de carbon, un radical aralchil cu 7 până la 20 atomi de carbon opţional substituit cu halogen, un radical alchil cu 1 până la 20 atomi de carbon sau un radical alcoxi cu 1 până la 20 atomi de carbon, un radical arii cu 6 până la 20 atomi de carbon opţional substituit cu fluor, brom, clor, iod, un radical alchil cu 1 până la 20 atomi de carbon sau un radical alcoxi cu 1 până la 20 atomi de carbon; trialchilsilil, fluor, brom, clor şi iod; şi R8 este ales dintre fluor, brom, clor, iod, esteri sulfonaţi cu 1 până la 20 atomi de carbon substituiţi în mod opţional cu fluor, brom, clor sau iod, alchilesteri cu 1 până la 20 atomi de carbon opţional substituiţi cu fluor, brom, clor sau iod, triioduri, un grup silii cu formula generală (R5) (R6) (R7)Si (unde R5, R6 şi R7 sunt cei definiţi mai sus); selenilaril cu 6 până la 20 atomi de carbon, arilsulfenil cu 6 până la 20 atomi de carbon, alcoxialchil cu 6 până la 20 atomi de carbon şi trialchilsiloxi.şi reducerea lui R3 din baza pirimidinică sau purinică glicozilată pentru producerea c/s-nucleozidelor sau analogilor nucleozidelor sau derivatul acesteia, optic activi, având formula (I).
  6. 6. Procedeu diastereoselectiv, conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula (II) este supus rezoluţiei într-un singur enantiomer utilizând un auxiliar chiral înaintea glicozilării bazei purinice sau pirimidinice dorite.
  7. 7. Procedeu diastereoselectiv, conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că, intermediarul menţionat este ales din grupul constând din:
  8. 8. Procedeu diastereoselectiv,conform cu oricare dintre revendicările 1...7, caracterizat prin aceea că, W este □, iar X este S.
  9. 9. Procedeu diastereoselectiv, conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că, R2 este o bază pirimidinică.
  10. 10. Procedeu diastereoselectiv, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că, baza pirimidinică este citozin sau 5-florcitozin. > - · RO 116812 Bl 2415
  11. 11. Procedeu diastereoselectiv,conform revendicărilor 1 ...7, caracterizat prin aceea că, acidul Lewis este ales din grupul constând din trimetif silii triflat şi iodtrimetilsilan.
  12. 12. Procedeu diastereoselectiv,conform revendicărilor 2 sau 7, caracterizat prin aceea că, auxiliarul chiral este selectat dintre alcooli chirali şi amine chirale. 2420
  13. 13. Procedeu diastereoselectiv,conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că, auxiliarul chiral este ales din grupul constând din (d)-mentol, (1)-mentol, (+)-norefedrin şi (-) -norefedrin.
  14. 14. Procedeu diastereoselectiv.conform cu oricare dintre revendicările 1...7, caracterizat prin aceea că, R3 este selectat dintre alcoxicarbonili, carboxili, dietilcarboxamidă, pirolidin amidă, metil cetonă şi fenil cetonă. 2425
  15. 15. Procedeu diastereoselectiv.conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că, R3 este slectat din grupul constând din alcoxicarbonil şi carboxili.
  16. 16. Procedeu diastereoselectiv.conform revendicării 7, .caracterizat prin aceea că, compusul cu formula [II] este obţinut prin reducerea chemoselectivă a compusului cu formula (IV): *3
    2430 2435 şi transformarea grupei hidroxil rezultate în gruparea L scindabilă.
  17. 17. Procedeu diastereoselectiv.conform revendicării 16, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula (IV) este adus în reacţie cu un auxiliar chiral înainte ca el să fie redus chemoselectivă. 2440
  18. 18. Procedeu diastereoselectiv, conform revendicării 1, pentru producerea unui compus tis-, optic activ, cu formula: HOOC
    2445 2450 în care: R2 este o bază purinică sau pirimidinică sau un analog sau un derivat al acestora, caracterizat prin aceea că, procedeul cuprinde etapa de glicozilare a bazei purinice sau pirimidinice sau a unui analog sau derivat al acestora cu un singur enantiomer al unui ester supus rezoluţiei derivat din compusul cu formula (IX): HO
    OCOCHj 2455 (IX) RO 116812 Bl utilizând un acid Lewis cu formula (III): (III) în care: R5, R6 şi R7 sunt aleşi independent dintre hidrogen, un radical alchil cu 1 până la 20 atomi de carbon opţional substituit cu fluor, brom, clor, iod, un radical alcoxi cu 1 până la 6 atomi de carbon sau un radical ariloxi cu 6 până la 6 atomi de carbon sau un radical ariloxi cu 6 până la 20 atomi de carbon, un radical aralchil cu 7 până la 20 atomi de carbon opţional substituit cu halogen, un radical alchil cu 1 până la 20 atomi de carbon sau un radical alcoxi cu 1 până la 20 atomi de carbon, un radical arii cu 6 până la 20 atomi de carbon opţional substituit cu fluor, brom, clor, iod, un radical alchil cu 1 până la 20 atomi de carbon sau un radical alcoxi cu 1 până la 20 atomi de carbon; trialchilsilil:fluor, clor şi iod; şi R8 este ales dintre fluor, brom, clor, iod, esteri sulfonaţi cu 1 până la 20 atomi de carbon substituiţi opţional cu fluor, brom, clor sau iod; alchilesteri cu 1 până la 20 atomi de carbon opţional substituiţi cu fluor, brom, clor sau iod; triiodură o grupă silii cu formulargenerală (R5)(R6)(R7)Si (unde R5, RB şi R7 sunt cei definiţi mai sus); arilselenil cu 6 până la 20 atomi de carbon, arilsulfenil cu 6 până la 20 atomi de carbon, alcoxialchil cu 6 până la 20 atomi de carbon şi trialchilsiloxi; şi opţional reducerea bazei purinice sau pirimidinice glicozilate pentru producerea cis-oxatiolanului sau a analogului sau derivatului, optic activi, având formula (la):
    (la) în care: R, este hidrogen sau acil.
  19. 19. Procedeu diastereoselectiv, conform revendicării 18, caracterizat prin aceea că singurul enatiomer al esterului menţionat este derivat din compusul cu formula (IX) utilizând un auxiliar chiral.
  20. 20. Procedeu diastereoselectiv, conform revendicării 19, caracterizat prin aceea că, auxiliarul chiral este selectat din grupul constând din (d)- mentol şi (I)-mentol.
  21. 21. Procedeu diastereoselectiv, conform revendicării 18, caracterizat prin aceea că, R2 este o bază pirimidinică.
  22. 22. Procedeu diastereoselectiv. conform revendicării 21, caracterizat prin aceea că, baza pirimidinică este citozin sau 5-fluorcitozin. . 4 RO 116812 Bl
  23. 23. Procedeu diastereoselectiv.conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, un singur enantiomer cu formula: 2505
    2510 în care: W este S, S=0; sau O; X este S, S=0, S02 sau O; R3 este carbonil sau derivat de carbonil, substituit; iar L este o grupare mobilă; 2515 este un produs prin rezoluţia unui amestec al acestor doi componenţi cu ajutorul unui auxiliar chiral.
  24. 24. Procedeu diastereoselectiv.conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, un singur enantiomer cu formula: Rjii*··-
    2520 2525 în care: W este S. S=0, S02 sau O; X este S, S=0, SG2 sau O; R3 este carbonil sau derivat de carbonil, substituit, iar L este o grupare mobilă; este produs prin rezoluţia unui amestec al acestor doi compuşi de mai sus prin intermediul unui auxiliar chiral. 2530
  25. 25. Intermediar, caracterizat prin aceea că are formula (II):
    (II) 2535 în care: W este S, S=0, S02 sau O; X este S, S=0, S02 sau 0; 2540 R3 este carbonil sau derivat de carbonil, substituit şi L este o grupare scindabilă.
  26. 26. Intermediar, caracterizat prin aceea că are formula (Ha):
    (Ila) 2545 RO 116812 Bl în care: W este S, S=0, S02 sau O; 2550 X este S. S=0, S02 sau O; R3 este un carbonil substituit sau un derivat carbonil şi L este o grupare scindabilă.
  27. 27. Intermediar, caracterizat prin aceea că are formula (llb): 2555 Rţim-
    (Hb) L 2560 în care: W este S, SO S02 sau Q; X este S, SO, S02 sau O; R3 este un carbonil substituit sau un derivat carbonil şi L este o grupare scindabilă. 2565
  28. 28. Intermediar, conform revendicării 25, caracterizat prin aceea că este ales din grupul constând din: 2570
    în care: W este S, S=0, S02 sau O; X este S, S=0, S02 sau O; 2575 R3 este un carbonil substituit sau un derivat carbonil şi L este o grupare scindabilă.
  29. 29. Intermediar, caracterizat prin aceea că are formula [VI]: 2580
    (VI) în care: W este S, S=0, S02 sau O; X este S, S=0, S02 sau O; 2585 R3 este un carbonil substituit sau un derivat carbonil; R4 este un auxiliar chiral; şi L este o grupare scindabilă.
  30. 30. Intermediar, caracterizat prin aceea că are formula (Via): 2590
    (Via) . * RO 116812 Bl A 2595 în care: W este S, S=0, S02 sau O; X este S, S=0, SOa sau O; R3 este un carbonil sau un derivat carbonil substituit; R4 este un auxiliar chiral; şi L este o grupare scindabilă. 2600
  31. 31. Intermediar, caracterizat prin aceea că are formula (Vlb): 2605 (Vlb) (Via) în care: W este S, S=0, S02 sau O; X este S, S=0, S02 sau G; 2610 R3 este un carbonil substituit sau un derivat carbonil; R4 este un auxiliar chiral; şi L este o grupare scindabilă.
  32. 32. Intermediar,conform revendicării 29, caracterizat prin aceea că este selectat din grupa care constă din: 2615
    2620 în care: W este S, S=G, S02 sau O; 2625 X este S, S=0, S02 sau O; R3 este un carbonil substituit sau un derivat carbonil; R4 este un auxiliar chiral; şi L este o grupare scindabilă.
  33. 33. Intermediar, caracterizat prin aceea că are formula (VII):
    (VII) 2630 2635 în care: W este S, S=0, S02 sau O; X este S, S=0, S02 sau O; 2640 Ra este o bază purinică sau pirimidinică sau un analog sau un derivat al acestora; RO 116812 Bl R3 este un carbonil substituit sau un derivat carbonil şi R4 este un auxiliar chiral.
  34. 34. Intermediar, caracterizat prin aceea că are formula (XIII):
    (XIII) în care: W este S, S=G, S02 sau 0; X este S, S=0, S02 sau O; R3 este un carbonil substituit sau un derivat carbonil şi R4 este un auxiliar chiral.
  35. 35. Intermediar, caracterizat prin aceea că are formula (XIV):
    (XIV) în care: W este S, S=0, S02 sau G; X este S, S=0, S02 sau O; R3 este un carbonil sau un derivat de carbonil substituit.
  36. 36. Intermediar, conform cu oricare dintre revendicările de la 30 la 35, caracterizat prin aceea că, R4 este ales din grupul constând din (d)-mentol şi (I)-mentol.
  37. 37. Intermediar, caracterizat prin aceea că este selectat din grupa constând din: (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-1,3-oxatiolan-5-on-2S-carboxilat; (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-1,3-oxatiolan-5-on-2R-carboxilat; (1 'R,2'S,5'R)-mentil-5S-hidroxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat; (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5R-hidroxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5S-hidroxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1'R, 2'S, 5’R)-mentil-5R-hidroxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat; (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5S-acetoxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat; (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5S-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5S-acetoxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat; (1 ’S, 2'R, 5'S)-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat; (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-5S-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1 ’S, 2'R, 5'S)-mentil-5S-acetoxi-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat; (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5S-(citozin-1"-il)-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-5S-(citozin-1"-il)-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; ,1 RO 116812 Bl (1'R, 2’S, 5'R)-mentil-5R-(citazin-1"-il)-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat; (1'S, 2'R, 5'S]-mentil-5R-(citozin-1"-il)-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat; (1'R, 2'S, 5'R)-mentil-5R-(5"-fluorcitozin-1"-il)-1,3-oxatiolan-2S-carboxilat; (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-5S-(5''-fluorcitozin-1''-il)-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; 2690 [1 ’S, 2'R, 5'S)-mentil-5S-(N-4"-acetilcitozin-1"-il)-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-4R-hidroxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; şi (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-4S-hidroxi-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; (1'S, 2'R, 5'S]-mentil-4R-clor-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; şi 2695 (1'S, 2'R, 5'S)-mentil-4S-clor-1,3-oxatiolan-2R-carboxilat; c/s-2-(N-metil-N-,etoxiaminocarbonil]-5-(uracil-1'-il]-1,3-oxatiolan; cis şi £rans-2-benzoil-5-acetoxi-1,3-oxatiolan; cis- 2-(1 '-pirolidincarbonil]-5-acetoxi-1,3-oxatiolan; c/s-2-carbometoxi-5-(5'-bronnuracil-1 ’-il( 1 -1,3-oxatiolan; 2700 c/s-2-(1 ’-pirolidinocarbonil]-5-(uracil-1 '-il)-1,3-oxatiolan; c/s-2-benzoil-5-(uracil-1 '-il)-1,3-oxatiolan; cis şi irans-izopropil-5-acetoxi-1,3-oxatiolan-2-carboxilat; c/s-izopropil-5-(citozin-1 ’-il]-1,3-oxatiolan-2-carboxilat; cis şi trans-t-butil-5-acetoxi-1,3-oxatiolan-2-carboxilat; 2705 c/s-t-butil-5-(citozin-1 '-il]-1,3-oxatiolan-2-carboxilat; cis şi trans-2-N,N-dietilamidocarbonil-5-acetoxi-1,3-oxatiolan; c/s-2-N,N-dietilamidocarbonil-5-(citozin-1 '-il]-1,3-oxatiolan; cis şi trans-2-carboetoxi-4-acetoxi-1,3-dioxolan; c/'sşi trans-2-carboetoxi-4-(timin-1'-il)-1,3-dioxolan; şi 2710 cis şi trans-2-canboetoxi-4-(N-4'-acetilcitozin-1'-il]-1,3-dioxolan. Preşedintele comisiei de examinare: chim. Gruia Amelia Examinator: ing. Puşcaş Corina
    Editare ţi tehnoredactare computerizată - OSIM Tipărit la: Oficiul de Stat pentru Invenţii şi Mărci
RO93-01554A 1991-05-21 1992-05-20 Procedeu diastereoselectiv pentru sinteza analogilor cis-nucleozidelor sau a derivatilor acestora, optic activi, si intermediari pentru realizarea acestuia RO116812B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70337991A 1991-05-21 1991-05-21
PCT/CA1992/000211 WO1992020669A1 (en) 1991-05-21 1992-05-20 Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO116812B1 true RO116812B1 (ro) 2001-06-29

Family

ID=24825144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO93-01554A RO116812B1 (ro) 1991-05-21 1992-05-20 Procedeu diastereoselectiv pentru sinteza analogilor cis-nucleozidelor sau a derivatilor acestora, optic activi, si intermediari pentru realizarea acestuia

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5756706A (ro)
EP (2) EP0515157B1 (ro)
JP (3) JP3229013B2 (ro)
KR (3) KR0160144B1 (ro)
CN (6) CN1035555C (ro)
AT (2) ATE157662T1 (ro)
AU (4) AU668086B2 (ro)
BG (2) BG61695B1 (ro)
CA (2) CA2069063C (ro)
CZ (3) CZ285220B6 (ro)
DE (2) DE69221936T2 (ro)
DK (2) DK0515157T3 (ro)
EE (1) EE03044B1 (ro)
ES (2) ES2084937T3 (ro)
FI (3) FI106377B (ro)
GR (2) GR3018941T3 (ro)
GT (1) GT199800047A (ro)
HK (2) HK132196A (ro)
HU (2) HU223838B1 (ro)
IE (2) IE921618A1 (ro)
IL (6) IL101931A (ro)
MD (1) MD1155C2 (ro)
MX (2) MX9202404A (ro)
NO (2) NO300593B1 (ro)
NZ (2) NZ242817A (ro)
OA (1) OA10212A (ro)
PL (3) PL176026B1 (ro)
RO (1) RO116812B1 (ro)
RU (4) RU2140925C1 (ro)
SG (1) SG43863A1 (ro)
SK (2) SK281954B6 (ro)
TW (4) TW366350B (ro)
WO (2) WO1992020669A1 (ro)
ZA (2) ZA923640B (ro)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5684164A (en) 1988-04-11 1997-11-04 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
AU3154993A (en) * 1989-02-08 1994-07-19 Biochem Pharma Inc. Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6069252A (en) * 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6005107A (en) * 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
CA2171550C (en) * 1993-09-10 2008-08-26 Raymond F. Schinazi Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
ES2276404T3 (es) * 1995-06-07 2007-06-16 Emory University Nucleosidos con actividad antivirus de la hepatitis-b.
ZA969220B (en) * 1995-11-02 1997-06-02 Chong Kun Dang Corp Nucleoside derivatives and process for preparing the same
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US6005097A (en) * 1996-06-14 1999-12-21 Vion Pharmaceuticals, Inc. Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6022876A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
WO1998035977A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
CA2293470C (en) 1997-06-10 2008-05-13 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
US6455506B1 (en) 1997-07-30 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Lyxofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
KR100856416B1 (ko) 1998-08-12 2008-09-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
OA11741A (en) 1998-12-23 2005-05-13 Iaf Biochem Int Antiviral nucleoside analogues.
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
CA2385349A1 (en) 1999-09-24 2001-04-05 Francis J. Giles Method for the treatment or prevention of viral infection using nucleoside analogues
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) * 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
KR101015510B1 (ko) * 2001-03-01 2011-02-16 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 시스-ｆｔｃ의 다형 및 기타 결정형
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
AU2002362443B2 (en) * 2001-10-01 2008-05-15 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
WO2003033526A2 (en) * 2001-10-19 2003-04-24 Isotechnika Inc. Synthesis of cyclosporin analogs
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
WO2003051298A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Pharmasset Ltd. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
WO2003062229A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Shire Biochem Inc. Process for producing dioxolane nucleoside analogues
US7365173B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-29 American National Red Cross Method for the production of pure virally inactivated butyrylcholinesterase
ES2360096T3 (es) 2002-08-06 2011-05-31 Pharmasset, Inc. Procedimientos de preparación de nucleosidos de 1,3-dioxolano.
AU2004206821C1 (en) 2003-01-14 2009-10-01 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
US7785839B2 (en) 2004-02-03 2010-08-31 Emory University Methods to manufacture 1,3-dioxolane nucleosides
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
WO2006028618A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
NZ585697A (en) * 2004-08-02 2011-12-22 Univ Virginia Patent Found 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity
US20060042638A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Niklewski Paul J Apparatus for delivering oxygen to a patient undergoing a medical procedure
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
EP2086955A2 (en) * 2006-10-30 2009-08-12 Lupin Ltd. An improved process for the manufacture of cis(-)-lamivudine
MX2010003261A (es) 2007-09-26 2010-08-18 Sinai School Medicine Analogos de azacitidina y usos de los mismos.
BRPI0820224A2 (pt) * 2007-11-29 2015-06-16 Ranbaxy Lab Ltd Composto de fórmula iii ou seus estereoisômeros; processo para sua preparação e seu uso; uso de um composto de formula iii(a) ou iii(b) em um processo para a preparação de lamivudina de fórmula i(a) ou um composto de fórmula i(c); processo para preparação de lamivudina de fórmula i(a)
SI2225232T1 (sl) * 2007-11-29 2012-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Postopek za pripravo substituiranih 1,3-oksatiolanov
US8350030B2 (en) 2007-12-07 2013-01-08 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2R, 5S)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
MX2010011963A (es) 2008-05-02 2010-12-06 Gilead Sciences Inc Uso de particulas trasportadoras solidas para mejorar la capacidad de procesamiento de un agente farmaceutico.
US20110282046A1 (en) 2009-01-19 2011-11-17 Rama Shankar Process for preparation of cis-nucleoside derivative
KR101738325B1 (ko) 2009-02-06 2017-05-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 조합 요법용 정제
US20140046062A1 (en) * 2010-01-08 2014-02-13 Bandi Parthasaradhi Reddy Process for nucleosides
TR201807704T4 (tr) 2010-01-27 2018-06-21 Viiv Healthcare Co Anti-viral tedavi.
WO2011095987A1 (en) * 2010-02-03 2011-08-11 Matrix Laboratories Ltd. Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
EP2542551B1 (en) 2010-03-04 2014-08-27 Ranbaxy Laboratories Limited A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
WO2012062835A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel pharmaceutical compositions
WO2013021290A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Lupin Limited A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
UA116528C2 (uk) 2011-08-30 2018-04-10 Астекс Фармасьютікалз, Інк. Склад, набір, фармацевтична композиція, що містять похідні децитабіну, їх отримання і застосування
CN103242243B (zh) * 2013-01-08 2015-08-19 北京大学 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
US10485764B2 (en) 2015-07-02 2019-11-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical compositions
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法
AU2018310857A1 (en) 2017-08-03 2020-02-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Drug compound and purification methods thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1445013A (fr) * 1964-07-09 1966-07-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer des nouveaux acides dioxolano-2-carboxyliques
US4383114A (en) * 1977-02-09 1983-05-10 Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
US4231945A (en) * 1978-11-08 1980-11-04 Schering Corporation S-5-(Azidomethyl or aminomethyl)-2-lower-alkoxytetrahydrofurans
US4479942A (en) * 1981-08-10 1984-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4855304A (en) * 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
DK363987A (da) * 1986-08-08 1988-02-09 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US4997926A (en) * 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
JPH022349A (ja) * 1988-02-17 1990-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジンアナログ耐性化遺伝子ｄｎａおよびその用途
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE3823127A1 (de) * 1988-07-08 1990-01-11 Rheinische Braunkohlenw Ag Vorrichtung und verfahren zur reinigung von abwasser
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
DE3827134A1 (de) * 1988-08-10 1990-03-15 Bayer Ag Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5075225A (en) * 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9014090D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Zaadunie Bv Improvements in or relating to organic compounds
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
IL100965A (en) * 1991-02-22 1999-12-31 Univ Emory 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
DK0515157T3 (da) 1997-09-29
SK129493A3 (en) 1994-11-09
DE69208144D1 (de) 1996-03-21
TW366349B (en) 1999-08-11
RU2163909C2 (ru) 2001-03-10
FI106377B (fi) 2001-01-31
CZ284975B6 (cs) 1999-04-14
DE69221936T2 (de) 1998-01-02
HU221850B1 (hu) 2003-02-28
OA10212A (en) 1997-10-07
EP0515156B1 (en) 1996-02-07
IL116109A0 (en) 1996-01-31
NO921989L (no) 1992-11-23
NZ242817A (en) 1995-03-28
MD1155B2 (ro) 1999-02-28
ATE133958T1 (de) 1996-02-15
CZ222496A3 (cs) 1999-04-14
CA2069024A1 (en) 1992-11-22
ES2104832T3 (es) 1997-10-16
EP0515157A1 (en) 1992-11-25
WO1992020669A1 (en) 1992-11-26
KR920021576A (ko) 1992-12-18
ATE157662T1 (de) 1997-09-15
CA2069024C (en) 1997-09-23
EP0515157B1 (en) 1997-09-03
HK132196A (en) 1996-07-26
TW366350B (en) 1999-08-11
CN1109030C (zh) 2003-05-21
TWI245046B (en) 2005-12-11
JPH05186465A (ja) 1993-07-27
AU1639592A (en) 1992-11-26
AU668086B2 (en) 1996-04-26
EE03044B1 (et) 1997-10-15
HU9303297D0 (en) 1994-03-28
ES2084937T3 (es) 1996-05-16
FI935151A (fi) 1993-11-19
CN1229080A (zh) 1999-09-22
DE69221936D1 (de) 1997-10-09
AU1690892A (en) 1992-12-30
DK0515156T3 (da) 1996-06-17
NO921988L (no) 1992-11-23
FI935150A0 (fi) 1993-11-19
RU2140925C1 (ru) 1999-11-10
CZ280857B6 (cs) 1996-04-17
IL116176A (en) 1998-02-08
GR3018941T3 (en) 1996-05-31
SK279438B6 (sk) 1998-11-04
HU9303296D0 (en) 1994-03-28
EP0515156A1 (en) 1992-11-25
JP3330972B2 (ja) 2002-10-07
IE921619A1 (en) 1992-12-02
HUT67726A (en) 1995-04-28
HUT67471A (en) 1995-04-28
CZ285220B6 (cs) 1999-06-16
KR0160144B1 (ko) 1998-11-16
SK281954B6 (sk) 2001-09-11
CN1067245A (zh) 1992-12-23
AU1639492A (en) 1992-11-26
CA2069063C (en) 1997-07-15
IL101931A0 (en) 1992-12-30
US5756706A (en) 1998-05-26
KR100232012B1 (ko) 1999-12-01
CN1083450C (zh) 2002-04-24
SG43863A1 (en) 1997-11-14
WO1992020696A1 (en) 1992-11-26
CN1097049C (zh) 2002-12-25
PL176026B1 (pl) 1999-03-31
JP3704055B2 (ja) 2005-10-05
CZ249393A3 (en) 1994-04-13
CN1116204A (zh) 1996-02-07
CN1229079A (zh) 1999-09-22
RU2105009C1 (ru) 1998-02-20
ZA923641B (en) 1993-02-24
NO921988D0 (no) 1992-05-20
HK1002431A1 (en) 1998-08-21
MD1155C2 (ro) 1999-10-31
IL116176A0 (en) 1996-01-31
IL101932A0 (en) 1992-12-30
AU1691392A (en) 1992-12-30
AU655973B2 (en) 1995-01-19
JP2001354667A (ja) 2001-12-25
BG98311A (bg) 1994-08-30
CZ249293A3 (en) 1994-03-16
ZA923640B (en) 1993-02-24
CN1038591C (zh) 1998-06-03
MD950172A (ro) 1996-08-30
BG61695B1 (bg) 1998-03-31
IL101931A (en) 1996-12-05
FI109025B (fi) 2002-05-15
BG61696B1 (bg) 1998-03-31
PL170869B1 (pl) 1997-01-31
IL116109A (en) 1998-12-27
DE69208144T2 (de) 1996-09-05
JP3229013B2 (ja) 2001-11-12
BG98310A (bg) 1994-01-03
IL101932A (en) 1997-04-15
US5663320A (en) 1997-09-02
JPH05186463A (ja) 1993-07-27
CA2069063A1 (en) 1992-11-22
SK129393A3 (en) 1994-07-06
FI20001900A (fi) 2000-08-29
US5744596A (en) 1998-04-28
FI935151A0 (fi) 1993-11-19
US5693787A (en) 1997-12-02
RU2223960C2 (ru) 2004-02-20
CN1050603C (zh) 2000-03-22
CN1067654A (zh) 1993-01-06
TW467907B (en) 2001-12-11
PL168910B1 (pl) 1996-05-31
NZ242818A (en) 1994-04-27
KR920021575A (ko) 1992-12-18
MX9202404A (es) 1993-08-31
GR3024617T3 (en) 1997-12-31
NO300593B1 (no) 1997-06-23
KR100242921B1 (ko) 2000-03-15
IE76741B1 (en) 1997-11-05
MX9202395A (es) 1993-02-01
IE921618A1 (en) 1992-12-02
NO301010B1 (no) 1997-09-01
HU223838B1 (hu) 2005-02-28
FI935150A (fi) 1993-11-19
US5696254A (en) 1997-12-09
NO921989D0 (no) 1992-05-20
CN1035555C (zh) 1997-08-06
GT199800047A (es) 1999-08-26
CN1229078A (zh) 1999-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO116812B1 (ro) Procedeu diastereoselectiv pentru sinteza analogilor cis-nucleozidelor sau a derivatilor acestora, optic activi, si intermediari pentru realizarea acestuia
AP704A (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues.
OA10349A (en) Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
FI102279B (fi) Välituotteita nukleosidien diastereoselektiivisiin synteesimenetelmiin