HU223838B1 - Eljárás nukleozidszármazék sztereoszelektív szintézisére - Google Patents

Eljárás nukleozidszármazék sztereoszelektív szintézisére Download PDF

Info

Publication number
HU223838B1
HU223838B1 HU9303296A HU9303296A HU223838B1 HU 223838 B1 HU223838 B1 HU 223838B1 HU 9303296 A HU9303296 A HU 9303296A HU 9303296 A HU9303296 A HU 9303296A HU 223838 B1 HU223838 B1 HU 223838B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
ethoxycarbonyl
cis
tetrahydrofuran
compound
Prior art date
Application number
HU9303296A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9303296D0 (en
HUT67726A (en
Inventor
Tarek Mansour
Allan H. Tse
Original Assignee
Biochem Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24825144&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU223838(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biochem Pharma Inc. filed Critical Biochem Pharma Inc.
Publication of HU9303296D0 publication Critical patent/HU9303296D0/hu
Publication of HUT67726A publication Critical patent/HUT67726A/hu
Publication of HU223838B1 publication Critical patent/HU223838B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Vehicle Step Arrangements And Article Storage (AREA)

Abstract

A találmány szerint az (I) általános képletű cisz-enantiomervegyületeket – ahol A hidroxi-metil-csoport (HO–CH2–) vagy Y–C(=O)–általános képletű csoport, amelyben Y 1–6 szénatomos alkoxicsoport; ésR2 egy pirimidinbázisból vagy halogénezett vagy 2–6 szénatomosacilcsoporttal N-acilezett származékából származó csoport – úgyállítják elő, hogy i) egy pirimidinbázist vagy halogénezett vagy 2–6szénatomos acilcsoporttal N-acilezett származékát egy bázis és egy(III) általános képletű Lewis-sav – ahol R5, R6 és R7 egymástólfüggetlenül alkilcsoportok; és R8 trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport– jelenlétében egy (II) általános képletű vegyület – ahol R3 alkoxi-karbonil-csoport; és L alkanoil-oxi-csoport – egyetlen enantiomerjévelolyan (I) általános képletű intermedier cisz-enantiomerjévéglikozilezik, amelyben A Y–C(=O)– általános képletű csoport, amelybenY alkoxicsoport; és kívánt esetben ii) az i) lépésben kapottintermediert olyan (I) általános képletű vegyületté redukálják,amelyben A hidroxi-- metil-csoport. ŕ

Description

A találmány tárgya sztereoszelektív eljárás optikailag aktív cisz-nukleozidok és nukleozidanalógok, valamint ezek származékai előállítására. A találmány szerinti új eljárás lehetővé teszi, hogy a kívánt cisz-nukleozid, nukleozidanalóg, illetve ezek származékai valamely enantiomerjét sztereokémiailag kontrollált szintézisútón, nagy optikai tisztasággal állítsuk elő. A találmány tárgyát képezik továbbá az eljárás alapjául szolgáló szintézis új köztitermékei is.
A nukleozid és nukleozidanalógok, valamint ezek származékai a gyógyászatban hasznosítható hatóanyagok fontos családját alkotják. Egy sor nukleozidról kimutatták például, hogy vírusellenes hatásúak, ezeket elsősorban a retrovírusokkal, így az ember immunhiányos állapotát előidéző vírussal (HÍV), a hepatitis Bvírussal (HBV) és a humán T-limfotróp vírussal (HTLV) szemben találták hatékonynak [WO 89/04662 közzétételi számú PCT bejelentés és 0349242 A2 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés], A vírusellenes hatású nukleozidok közül említésre érdemes a 3’-azido-3’-dezoxitimidin (AZT) és a 2’,3'didezoxiditidin (DDC).
A legtöbb nukleozid és nukleozidanalóg - a származékokat is beleértve - molekulájában legalább két kiralitáscentrum - ezeket csillaggal jelöltük meg az (A) általános képletben - található, következésképpen ezek a vegyületek két optikai izomerpár - két ciszkonfigurációjú és két transz-konfigurációjú izomer formájában létezhetnek, azonban rendszerint csak a cisz-izomerek mutatnak a gyakorlatban is hasznosítható biológiai aktivitást.
Ugyanannak a cisz-nukleozidnak a különböző enantiomer alakjai mindamellett a vírusellenes hatékonyság tekintetében nagyon különbözők lehetnek [M. M. Mansuri és munkatársai: „Preparation of the Geometric Isomers of DDC, DDA, D4C and D4T as Potential Anti-HIV Agents”, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1, 65-68 (1991)], ezért rendkívül fontos, hogy a biológiailag aktív cisz-nukleozidok különböző enantiomerjeinek előállítására általánosan alkalmazható, gazdaságos és egyéb szempontok alapján is megfelelőnek ítélhető szintézisutat találjunk.
Az optikailag aktív nukleozidok, nukleozidanalógok és ezek származékai előállítására szolgáló számos ismert eljárás a természetben előforduló - tehát optikailag aktív - nukleozidok kisebb-nagyobb módosításán alapszik. Átalakítják például a bázist, vagy a cukorrészben hajtanak végre szerkezeti változtatásokat, elsősorban reduktív módszerekkel, például az oxigénatom eltávolításával vagy gyökös redukcióval [C. K. Chu et al.: „General Synthesis of 2’,3’-Dideoxynucleosides and 2’,3’-Didehydro-2’,3'-Dideoxynucleosides”, J. Org. Chem. 54, 2217-2225 (1989)]. Ezek az átalakítások rendszerint csak több lépésben végezhetők el, miközben védőcsoportokat kell bevinni a molekulába, illetve eltávolítani a molekulából, következésképpen a hozam meglehetősen alacsony. Mindezen műveletek során a vegyület általában megtartja a kiindulási nukleozid optikai aktivitását, tehát az ilyen úton előállított nukleozidanalógok vagy -származékok esetében a lehetőségek a természetben előforduló enantiomer formára korlátozódnak. Ráadásul ezek az eljárások feltételezik egy bizonyos, a természetben előforduló nukleozid hozzáférhetőségét, ami lehetséges ugyan, de többnyire így nagyon drága kiindulási anyaggal kell számolnunk.
Más ismert eljárások, amelyeket optikailag aktív nukleozidok előállítására dolgoztak ki, a hagyományos módon, glikozilezéssel kapcsolják össze a bázist a cukorrésszel, ez esetben viszont mindig cisz- és transzizomerek keveréke keletkezik, és az izomerek elválasztása csak fáradságos műveletekkel lehetséges, azonfelül a kívánt, biológiailag aktív cisz-nukleozidot így rossz kitermeléssel kapjuk.
Ismeretesek továbbá javított glikozilezési eljárások is, amelyek révén csak a megfelelő cisz-nukleozid keletkezik, ezeknél viszont valamilyen szubsztituenst kell beépíteni a cukorrészbe, 2’- vagy 3’-helyzetben. Tudnunk kell azonban, hogy a 2’- vagy 3’-helyzetű szubsztituens csak akkor képes a várt irányító hatást kifejteni, ha megfelelő térállású, tehát csak akkor kapjuk a kívánt cisz-nukleozidot, ha a 2’- vagy 3’-helyzetű szubsztituens a 4’-helyzetű csoporthoz képest transz-állású, márpedig a megfelelő konfigurációjú szubsztituens beépítése a molekulába rendszerint csak több lépésben lehetséges. A 2’- vagy 3’-helyzetű, ideiglenesen beépített szubsztituenst azonfelül a glikozilezést követően el is kell távolítani a molekulából, és ez tovább növeli a szükséges reakciólépések számát [L. Wilson and D. Liotta: ,A General Method fór Controlling Stereochemistry in the Synthesis of 2’-Deoxyribose Nucleosides”, Tetrahedron Lett. 31, 1815-1818 (1990)]. Mindezeken túlmenően ahhoz, hogy optikailag tiszta nukleozidot kapjunk termékként, a kiindulási cukorvegyületnek is optikailag tisztának kell lennie, ami ugyancsak azt jelentheti, hogy újabb időt és költséget emésztő szintézislépéseket vagy tisztítási műveleteket kell beiktatnunk.
A találmány, amelynek tárgyát az (I) általános képletű cisz-nukleozidok és nukleozidanalógok, valamint ezek származékai - a képletben
A jelentése hidroxi-metil-csoport (HO-CH2-) vagy
Y—C(—O)— általános képletű csoport, amelyben
Y jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és R2 jelentése egy pirimidinbázisból vagy halogénezett vagy 2-6 szénatomos acilcsoporttal N-acilezett származékából származtatható csoport előállítására szolgáló eljárások képezik, az előbb említett nehézségeket és az eddig ismert eljárások más hátrányait is kiküszöböli.
A találmány szerint az (I) általános képletű nukleozidokat és nukleozidanalógokat vagy ezek származékait úgy állítjuk elő, hogy a kiválasztott pirimidinbázist, illetve analógját vagy származékát egy (II) általános képletű vegyület - a képletben R3 jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, L pedig 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent - egyetlen enantiomerjével glikozilezzük, mégpedig oly módon, hogy a glikozilezés kivitelezése során egy (III) általános képletű Lewis-savat - az R5, R6, R7 és R8 szimbólumok jelentését később részletesen tárgyaljuk - alkalmazunk, majd az így kapott köztiterméket redukáljuk.
HU 223 838 Β1
A találmány szerinti eljárás előnye az eddig ismert eljárásokkal szemben, hogy lehetővé teszi az (I) általános képletű nukleozidok és nukleozidanalógok, illetve ezek származékai előállítását anélkül, hogy drága kiindulási anyagokra lenne szükség, hogy nehézkes és fáradságos módon védőcsoportokat kellene bevinni a molekulába, illetve eltávolítani a molekulából, továbbá, hogy átmenetileg 2’- vagy 3’-helyzetű szubsztituensek jelenlétéről, majd eltávolításukról kellene gondoskodni, ezzel is növelve a szükséges reakciólépések számát. A találmány szerinti eljárással a nukleozidokat jó kitermeléssel, nagy tisztaságú formában és kiváló optikai specifitással állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy a keletkező nukleozidok sztereokémiái sajátságait, így az egyes aszimmetriacentrumok konfigurációját könnyűszerrel, egyszerűen a megfelelő kiindulási vegyületek helyes megválasztásával, a kívánalmakhoz igazodva változtathatjuk.
Az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületeknek a találmány szerinti sztereoszelektív szintézisúton történő előállításával kapcsolatban a tárgyalás során speciális szakkifejezések használatára kényszerülünk, ezért célszerűnek látszik, hogy ezek értelmezését az alábbiakban ismertessük.
Az (I) általános képletben R2 jelentése egy pirimidinbázisból, illetve származékából származtatható csoport. Pirimidinbázis alatt a természetben előforduló nukleozidok alkotóelemeit értjük, míg ezek analógjai olyan vegyületek, amelyek a bennük található atomok fajtái és elrendezése folytán hasonló szerkezeti sajátságokat mutatnak, mint a természetes nukleozidokban jelen levő bázisok, ugyanakkor lehetséges viszont, hogy akár valamilyen jellemző tulajdonság hiánya, akár további, a szerkezet módosításából adódó jellegzetességek következtében azoktól mégis különböznek. Ilyen analóg vegyületnek tekintjük például azokat a bázisokat, amelyek úgy jönnek létre, hogy egy metincsoportot nitrogénatomra cserélünk a molekulában, ebbe a sorba tartoznak többek között az 5-aza-pirimidinek, így az 5aza-citozin. A pirimidinbázisokból származékokat kétféleképpen kaphatunk, mégpedig úgy, hogy vagy új csoport bevitelével, vagy a szokásos szubsztituensek valamelyikének eltávolításával változtatjuk meg a gyűrűt. A származékképzésnek ez a módja általánosan ismert a szakirodalomban, a szubsztituensek, amelyekről itt szó van, elsősorban az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom, valamint hidroxi-, amino- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. A szakterület művelői előtt persze az eddig elmondottak egyáltalán nem számítanak újdonságnak, a tárgyalt pirimidinbázisok, továbbá azok fenti értelmezés szerinti analógjai és származékai mind jól ismertek.
Itt a leírásban a nukleozidanalóg vagy -származék meghatározást azokra a jellegzetes szerkezeti sajátságokat felmutató vegyületekre vonatkoztatva használjuk, amelyek a nukleozidokból a következő változtatások bármelyike, illetve több változtatás kombinációja révén jönnek létre: módosítjuk a bázist valamilyen szubsztituens bevitelével (például 5-fluorcitozin).
A (II) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban az R3 szimbólum jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport.
A fentiekben tárgyalt alkoxi-karbonil-csoportokban az alkoxicsoport részét képező alkilcsoport előnyösen metil-, etil-, izopropil-, terc-butil-csoport.
Az egyes általános képletekben előforduló R4 szimbólum valamilyen királis segédanyagból származtatható csoportot jelöl. Királis segédanyag alatt olyan aszimmetrikus molekulát értünk, amelyet valamely racém keverék kémiai reszolválásához használhatunk. A szóban forgó királis segédanyagok lehetnek olyanok, amelyekben egyetlen kiralitáscentrum található, ebbe a kategóriába sorolható például az α-metil-benzil-amin, illetve olyanok, amelyekben a kiralitáscentrumok száma egynél több, gondoljunk csak például a mentolra. A királis segédanyag alkalmazásának elsődleges célja, hogy a belőle származtatható csoportot a kiindulási vegyület molekulájába beépítve, a keletkezett diasztereomerkeveréket egyszerű módszerekkel szétválaszthassuk [lásd például J. Jacques et al.: „Enantiomers, Racemates and Resolutions”, pp. 251-369, John Wiley and Sons, New York (1981)].
A (III) általános képlet részét képező R5, R6 és R7 szimbólumoknak megfelelő csoportokat egymástól függetlenül az 1-6 szénatomos alkilcsoportok, például metil-, etil- vagy terc-butil-csoportok közül választhatjuk.
A (III) általános képletben Rg jelentése (trifluormetánszulfonil)-oxi-csoport.
A (II) általános képletben L valamilyen kilépőcsoportot jelent, és ez alatt olyan atomot vagy atomcsoportot értünk, amely könnyen lecserélődik, ha alkalmas pirimidinbázissal, valamilyen Lewis-sav jelenlétében vagy anélkül reagáltatjuk a (II) általános képletű vegyületet. A kilépőcsoport esetünkben egy acil-oxi-csoport.
Alkalmas kilépőcsoport egy 1-6 szénatomos alifás acil-oxi-csoport, például acetoxicsoport.
A találmány szerinti eljárás egyik kulcseleme, hogy szemben az eddig ismert és nyilvánosságra hozott eljárásokkal, olyan (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében R3 védett hidroxicsoport helyett egy (1-6 szénatomos alkoxi)karbonil-csoportot jelent. Meglepő módon a szubsztituált karbonilcsoport Lewis-sav hatásának kitéve a vegyületet nem hasad le, mint ahogyan azt a szakember várná. Ha egy (III) általános képletű Lewis-savat adunk a szililcsoporttal védett pirimidinbázist és egy királis segédanyaggal összekapcsolt cukorvegyületet - amelyet az [A1] reakcióvázlat 3. lépésében megadottak szerint állítunk elő - tartalmazó reakcióelegyhez, akkor a molekulában jelen lévő szubsztituált karbonilcsoport ahelyett, hogy lehasadna, a reakció irányára olyan hatást fejt ki, hogy a kilépőcsoport helyét elfoglaló, az R2 szimbólummal jelölt, pirimidinbázisból származtatható csoport hozzá képest cisz-helyzetű lesz. Amennyiben a cukorvegyület 4-helyzetű szénatomján például hidroxi-metil-csoport található, és az [A1] reakcióvázlat 4. lépésében ezt a vegyületet reagáltatjuk a találmány szerinti (VIA) vagy (VIB) általános képletű köztitermékek valamelyike helyett, akkor
HU 223 838 Β1 cisz- és transz-izomerek keveréke keletkezik a kapcsolás során.
A találmány szerinti eljárás másik kulcseleme a Lewis-sav helyes megválasztása. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a találmány szerint egy (III) általános képletű Lewis-savat használunk, amelynek képletében R5, R6, R7 és R8 az előzőekben megadott jelentésűek. A Lewis-savat előállíthatjuk bármely ismert, a szakirodalomban leírt eljárással [lásd például A. H. Schmidt: „Bromotrimethylsilane and lodotrimethylsilane - Versatile Reagens fór Organic Synthesis”, Aldrichimica Acta 14, 31-38 (1981)], illetve végezhetjük úgy a reagáltatást, hogy a Lewis-sav „in situ” a reakcióelegyben keletkezzék. A találmány szerinti eljárás kivitelezéséhez legalkalmasabb Lewis-sav a (trimetil-szilil)-(trifluor-metánszulfonát). Előnyös, ha a (III) általános képletben R5, R6 és R7 jelentése metilcsoport. R8 jelentését illetően előnyös, ha R8 jelentése [(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi-csoport.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű cukorvegyület cisz- és transzizomerjét frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, és a kívánt konfigurációjú izomert - ez egyaránt lehet a cisz- vagy transz-izomer - kémiai úton, valamilyen királis segédanyag alkalmazásával reszolváljuk. A királis segédanyag és a cukorvegyület összekapcsolása, majd reszolválása eredményeképpen kapott tiszta diasztereomert ezután megfelelő Lewis-sav jelenlétében összekapcsoljuk valamely szililcsoporttal védett purin- vagy pirimidinbázissal, és ezt követően az így előállított optikailag aktív, cisz-konfigurációjú nukleozidszármazékot a megfelelő (I) általános képletű nukleoziddá redukáljuk.
Az [A1] és [A2] reakcióvázlat ezt az előnyösnek tartott eljárásváltozatot mutatja be teljesen általános, bármely (I) általános képletű nukleozidra vonatkoztatható formában. A következőkben röviden áttekintjük az egyes reakciólépéseket.
1. lépés: A kiindulási vegyületet, azaz a (IV) általános képletű karbonil-cukor-származékokat a szakirodalomban leírt bármely eljárással előállíthatjuk [lásd például Farina és Benigni: ,A New Synthesis of 2’,3’Dideoxynucleosides fór Aids Chemotherapy”, Tetrahedron Letters 29, 1239-1242 (1988) és M. Okabe et al.: „Synthesis of the Dideoxynucleosides DDC and CTN from Glutamic Acid, Ribonolactone and Pyrimidine Bases”, J. Org. Chem. 53, 4780-4786 (1988)]. A kiindulási vegyület molekulájában található karbonilcsoportot ezután kemoszelektív módon redukáljuk valamely alkalmas redukálószerrel, például diizopentilboránnal, aminek eredményeképpen az (Va) és (Vb) általános képletű cisz- és transz-izomer-alkoholt kapjuk. Rendszerint kevesebb cisz-izomer keletkezik, a transz-izomer a főtermék.
2. lépés: A kapott (Va) és (Vb) általános képletű vegyület hidroxicsoportját ezt követően a szakirodalomban leírt eljárások valamelyikével [lásd például T. W. Greene: „Protective Groups in Organic Synthesis”, 50-72. oldal, John Wiley and Sons, New York (1981)] átalakítjuk egy kilépőcsoporttá, amikor is a megfelelő (II) általános képletű köztiterméket kapjuk, és ezek a köztitermékek új, a szakirodalomban még le nem írt vegyületek.
Az anomereket tartalmazó keverékből ezután frakcionált kristályosítással elkülönítjük a két konfigurációs izomert. Az oldószer megválasztásával befolyásolni lehet, hogy a cisz- vagy a transz-izomert kapjuk tiszta állapotban [D. J. Pasto és C. R. Johnson: „Organic Structure Determination”, 7-10. oldal, Prentice-Hall, Inc., New Jersey (1969)].
3. lépés: Ebben a reakciólépésben a fent leírtak szerint kapott (II) általános képletű cisz- vagy transzizomert - a cisz-izomerre vonatkozóan az [A1] reakcióvázlaton követhetjük nyomon a szintézis menetét, míg ugyanezt a transz-izomert illetően az [A2] reakcióvázlat mutatja - kémiai reszolválásnak vetjük alá oly módon, hogy a molekulába beépítünk egy királis segédanyagból származtatható R4 csoportot. Királis segédanyagként célszerű olyan nagy optikai tisztaságú vegyületet választani, amelynek a tükörképi módosulata is könnyen hozzáférhető, például ilyen a (+)- és (-)mentol. A királis csoport beépítésével keletkezett diasztereomereket - ezeket az [A1] és [A2] reakcióvázlatokban a betűjelekkel kiegészített (VI) általános képletek jelölik - frakcionált kristályosítással könnyen elkülöníthetjük. A kémiai reszolválás helyett például enzimatikusan is, vagy bármely más módon - ilyen eljárások a kémiai szakirodalomból régóta ismeretesek, lásd például J. Jaques és munkatársai: „Enantiomers, Racemates and Resolutions”, 251-369. oldal, John Wiley and Sons, New York (1981) - reszolválhatjuk akár a cisz-, akár a transz-izomert.
A (VI), (VII) vagy (I) általános képletű vegyületek betűjelekkel megkülönböztetett diasztereomerjeinek optikai tisztaságát meghatározhatjuk királis oszlopot alkalmazva nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, a specifikus forgatóképesség mérésével és NMR-spektrometriás módszerrel. Általános szabály, hogy ha az ellentétes enantiomert akarjuk megkapni, akkor az eredetileg alkalmazott királis segédanyagnak a tükörképi módosulatával célszerű dolgozni. Például, ha a d-mentol szolgált királis segédanyagként a (+)enantiomer nukleozid előállításánál, akkor l-mentolt, azaz a tükörképi módosulatot kell használnunk, amennyiben a (-)-enantiomert akarjuk előállítani.
4. lépés: Egy előzetesen valamilyen szililcsoporttal védett, vagy „in situ” a reakcióelegyben szililezett purin- vagy pirimidinbázist, illetve azt helyettesítő analóg vagy származék vegyületet egy (III) általános képletű Lewis-sav, például jód-trimetil-szilán vagy (trimetil-szilil)-(trifluor-metánszulfonát) jelenlétében az előbbi lépésben leírtak szerint előállított diasztereomerek valamelyikével glikozilezünk, aminek eredményeképpen a megfelelő (VIIA), (VIIB), (VIla) vagy (Vllb) általános képletű, cisz-konfigurációjú nukleozidszármazékot kapjuk. Ez a nukleozidszármazék optikailag aktív, és alapvetően a megfelelő transzizomertől mentesnek tekinthető, ami annyit tesz, hogy a termékben jelen levő transz-vegyület mennyisége 25%-nál kevesebb, kedvező esetben ez a mennyiség
HU 223 838 Β1
10% alatt marad, illetve még kedvezőbb esetben a transz-izomer aránya nem haladja meg az 5%-ot. A (VI) általános képletű intermedierek kapcsolása pirimidinbázishoz a cisz-izomer esetében jobb kitermelést eredményez.
A pirimidinbázisok szililezéséhez különösen előnyösnek tartjuk reagensként a [(terc-butil)-dimetilszilil]-(trifluor-metánszulfonát)-ot, úgy gondoljuk ugyanis, hogy a nagy térkitöltésű terc-butil-csoport jelenléte a kitermelés növekedését eredményezi, mivel így gyengül a Lewis-sav és a szililezett pirimidinbázis között a kölcsönhatás.
A 4. reakciólépés kivitelezésénél jelentősége lehet a reagensek adagolási sorrendjének is. Előnyös, ha először a királis segédanyaggal összekapcsolt cukorvegyületet - a betűjelekkel megkülönböztetett (VI) általános képletű vegyületek valamelyikét - adjuk a szililezett pirimidinbázishoz, majd ezt követően történik a megfelelő (III) általános képletű Lewis-sav beadagolása.
5. lépés: A 4. lépésben kapott cisz-nukleozidszármazékot valamilyen alkalmas redukálószerrel redukáljuk, miáltal egyidejűleg eltávolítjuk a molekulából a királis segédanyagból származtatható csoportot is, és így megkapjuk az előállítani szándékozott (I) általános képletű vegyület egy meghatározott sztereoizomerjét. A termék abszolút konfigurációja megegyezik a kiindulási vegyületként kiválasztott nukleozidszármazék - itt a (VIIA), (VIIB), (Vlla) vagy (VIIb) általános képletű vegyületek valamelyikéről van szó - abszolút konfigurációjával. Az [A1] és [A2] reakcióvázlatokból kitűnik, hogy akár cisz-, akár transz-izomerből itt viszont a 2. reakciólépésben kapott (II) általános képletű vegyület izomerjeiről beszélünk - indulunk ki, a végtermék mindkét esetben a megfelelő ciszvegyület lesz.
A találmány szerinti eljárás egy másik változatát a [B] reakcióvázlat mutatja. Ez az eljárásváltozat is az (I) általános képletű vegyületek sztereoszelektív szintézisére szolgál, és akkor célszerű ezen az úton haladnunk, ha az optikailag tiszta kiindulási vegyület könnyen hozzáférhető, például kapható a kereskedelemben, vagy ismert eljárásokkal nehézség nélkül előállítható.
Az eljárás szerint az optikailag aktív kiindulási vegyületet kemoszelektív módon redukáljuk, azután a hidroxicsoportot átalakítjuk valamilyen kilépőcsoporttá. A kapott diasztereomerkeverék azután az [A1] vagy [A2] reakcióvázlaton bemutatott lépéseken keresztül a megfelelő (I) általános képletű vegyületet adja. Adott esetben a diasztereomerek keverékét frakcionált kristályosítással tiszta diasztereomerekre választhatjuk szét, és az így elkülönített optikailag aktív diasztereomerből állítjuk elő a kívánt (I) általános képletű vegyületet.
A következőkben ezt a második, a [B] reakcióvázlaton látható szintézisutat tárgyaljuk általánosított, bármely nukleozidra vonatkoztatható formában, röviden sorra véve az egyes lépéseket.
1. lépés: A (IV) általános képletű kiindulási vegyületet optikailag tiszta formában vagy megvásároljuk kereskedelmi áruként, vagy ismert, az irodalomban leírt eljárások [lásd például Farina és Benigni: „A New Synthesis of 2’,3’-Dideoxynucleosides fór Aids Chemotherapy”, Tetrahedron Letters 29, 1239-1242 (1988); és M. Okabe et al.: Synthesis of the Dideoxynucleosides DDC and CNT from Glutamic Acid, Ribonolactone and Pyrimidine Bases”, J. Org. Chem. 53, 4780-4786 (1988)] valamelyikével magunk előállítjuk. A következő művelet az egyetlen izomerként rendelkezésünkre álló (IV) általános képletű vegyület kemoszelektív redukciója valamilyen alkalmas redukálószerrel, például diizopentil-boránnal, aminek eredményeképpen az (Va) és (Vb) általános képletű diasztereomereket kapjuk.
2. lépés: Az (Va) és (Vb) általános képletű diasztereomerek keverékéből előállítjuk a megfelelő (Ha) és (llb) általános képletű diasztereomerek keverékét, ami abból áll, hogy a molekulában található hidroxicsoportot bármely ismert, a szakirodalomban leírt eljárással egy kilépőcsoporttá alakítjuk át.
3. lépés: A fenti diasztereomerkeveréket - a (lla) és (llb) általános képletű vegyületek keverékét - egy előzetesen, illetve „in situ” szililezett pirimidinbázissal - adott esetben egy analóg vagy származék vegyülettel - reagáltatjuk, mégpedig úgy, hogy a reakcióelegyhez egy (III) általános képletű Lewis-savat, például jód-trimetil-szilánt vagy (trimetil-szilil)-(trifluor-metánszulfonát)-ot adunk. így egy (Vili) általános képletű, cisz-konfigurációjú nukleozidszármazék keletkezik, és a termék lényegében mentes a megfelelő transzizomertől.
4. lépés: A (Vili) általános képletű, optikailag aktív cisz-nukleozid-származékok alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben kivitelezett sztereospecifikus redukciója valamely redukálószerrel, előnyösen lítium-[trietil-hidrido-borát]-tal vagy -lítium-[tetrahidrido-aluminát]-tal, illetve még előnyösebben nátrium-[tetrahidrido-borát]-tal a megfelelő (I) általános képletű vegyületet eredményezi.
Az itt ismertetett eljárás egy további változataként a
2. lépésben kapott diasztereomerkeverékből frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel akár a (lla) általános képletű cisz-izomert, akár a (llb) általános képletű transz-izomert elkülöníthetjük. Azt, hogy melyiket kapjuk tiszta formában, az oldószer megválasztásával irányíthatjuk. Az így elválasztott diasztereomerpárok közül a nekünk megfelelő, amely egyaránt lehet a cisz- vagy transz-vegyület, a fentebb tárgyaltaknak megfelelően, a 3. és 4. lépéseken keresztül alakítjuk át a kívánt (I) általános képletű vegyületté.
A [C], [D] és [E] reakcióvázlatok tulajdonképpen a találmány szerinti eljárásnak a [B] reakcióvázlaton bemutatott változatát, illetve annak hasznosítását szemléltetik; egy-egy kiválasztott vegyület kapcsán nyomon követhetjük a cisz-didezoxi-nukleozid-analógok enantiomerjeinek szintézisét. Bár a [C], [D] és [E] reakcióvázlatban a képletek mindig egy bizonyos vegyületre vonatkoznak, a kémiában jártas szakember számára teljesen nyilvánvaló, hogy megfelelő analóg kiindulási vegyületekből analóg reagensek alkalmazásával számos analóg végterméket lehet előállítani.
HU 223 838 Β1
A [C] reakcióvázlaton látható eljárás egyes lépései a következők:
1. lépés: A kiindulási vegyületet, azaz a (IXa) képletű (2R)-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karbonsavat beszerezhetjük a kereskedelemből, vagy magunk is előállíthatjuk D-glutaminsavból [lásd M. Okabe et al.: „Synthesis of the Dideoxynucleosides DDC and CTN from Glutamic Acid, Ribonolactone and Pyrimidine Bases”, J. Org. Chem. 53, 4780-4786 (1988)]. A savat valamilyen, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például metilén-dikloridban, valamilyen acilezőreagens, például oxalil-diklorid, valamint az észteresített elősegítő katalizátor, például 4-(dimetil-amino)piridin, és alkalmas bázis, például piridin jelenlétében egy alkohollal, esetünkben etanollal észteresítjük. A kapott észtert ezután valamilyen közömbös szerves oldószerben, célszerűen tetrahidrofuránban, megfelelő redukálószerrel - ilyen például a diizopentilborán [lásd A. Pelter et al.: „Borane Reagents”, Academic Press, 426. oldal, (1988)] - redukáljuk, amikor is a (Xa) és (XB) képletű vegyületek keletkeznek.
2. lépés: A (Xa) és (XB) képletű vegyületek keverékét valamilyen savkloriddal vagy savanhidriddel, esetünkben ecetsavanhidriddel reagáltatjuk piridin és valamilyen acilezőkatalizátor, például 4-(dimetil-amino)piridin jelenlétében, aminek eredményeképpen a (Xla) és (XIB) képletű acetoxivegyületeket kapjuk.
3. lépés: A (Xla) képletű transz- és a (XIB) képletű cisz-acetoxi-vegyület keverékét a [C] reakcióvázlat szerint 5-fluor-citozinnal reagáltatjuk, de hangsúlyozni szeretnénk, hogy bármely más pirimidinbázis vagy annak valamely analógja alkalmas reakciópartner lehetne. Célszerűen úgy járunk el, hogy a pirimidinbázist, illetve annak valamely analógját - esetünkben az 5-fluorcitozint - előzőleg hexametil-diszilazánnal szililezzük, még előnyösebb azonban, ha a szililezést inért, szerves oldószerben, például metilén-dikloridban, valamilyen szférikusán gátolt bázis, például 2,4,6-kollidin jelenlétében, [(terc-butil)-dimetil-szilil]-(trifluor-metánszulfonát)tal „in situ” végezzük.
A reakcióelegyhez előnyösen egy (III) általános képletű Lewis-savat, elsősorban jód-trimetil-szilánt vagy (trimetil-szilil)-(trifluor-metánszulfonát)-ot is adunk, és így nagyfokú sztereoszelektivitással a (X)IB’) képletű ciszvegyületet kapjuk.
4. lépés: A (XIIB’) képletű, optikailag aktív cisznukleozid-származékot - esetleg némi transzizomerrel együtt - alkalmas redukálószerrel, előnyösen nátrium-[tetrahidrido-borát]-tal, valamilyen, a célnak megfelelő oldószerben, például etanolban, sztereospecifikus módon redukáljuk. Az így kapott termék tisztítás után a (XIIIB) képletű vegyület.
A kémiában jártas szakember nyilván azonnal észreveszi, hogy a (XIIIA) képletű vegyületet, vagyis a másik enantiomert ugyanezen a szintézisúton állíthatjuk elő, azonban ez esetben a (IXb) képletű (2S)-5-oxo2-tetrahidrofurán-karbonsavból kell kiindulnunk. A (XIIIA) képletű vegyület előállítását is bemutatjuk a [D] reakcióvázlaton, azonban magát az eljárást nem részletezzük, mivel az mindenkor megegyezik az itt leírtakkal.
Az [E] reakcióvázlaton mutatjuk be a találmány szerinti eljárással egy citozinszármazéknak az előállítását. A következőkben röviden foglalkozunk a szintézis egyes lépéseivel.
1. lépés: A kiindulási vegyület a (IXa) képletű (2R)5-oxo-2-tetrahidrofurán-karbonsav, amelyet valamilyen acilezőszer, például oxalil-diklorid, és az észteresítést elősegítő katalizátor, többnyire 4-(dimetil-amino)piridin, valamint alkalmas bázis, például piridin jelenlétében, valamilyen inért oldószerben, például metiléndikloridban, egy alkohollal, esetünkben etanollal észteresítünk. Az észtert ezután megfelelő redukálószerrel, célszerűen diizopentil-boránnal, valamilyen közömbös, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban a (Xa) és (XB) képletű vegyületek keverékévé redukáljuk.
2. lépés: A (Xa) és (XB) képletű izomerek keverékét valamilyen savkloriddal vagy savanhidriddel, az itt tárgyalt esetben ecetsavanhidriddel reagáltatjuk alkalmas bázis, például piridin, valamint egy acilezőkatalizátor, rendszerint 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, aminek eredményeképpen a (Xla) és (XIB) képletű vegyületeket, illetve ezek keverékét kapjuk.
3. lépés: Az előző lépésben leírtak szerint előállított cisz- és transz-acetoxi-vegyületeket anélkül, hogy elválasztanánk, keverék formájában 4-acetil-citozinnal reagáltatjuk az [E] reakcióvázlat szerint, de tudnunk kell, hogy bármely más pirimidinbázis vagy annak analógja helyettesítheti ebben a reakciólépésben a szóban forgó citozinszármazékot. A purin- vagy pirimidinbázist, illetve ezek analógját célszerűen előzőleg hexametil-diszilazánnal szililezzük, illetve még előnyösebben a szililezést „in situ” (trimetil-szilil)-(trifluormetánszulfonát)-tal végezzük, alkalmas oldószerben, amely a reagensekkel szemben közömbös, például metilén-dikloridban, valamilyen szterikusan gátolt bázis, előnyösen, 2,4,6-kollidin jelenlétében.
A reakcióelegyhez ezt követően valamilyen Lewissavat, előnyösen egy (III) általános képletű Lewis-savat, mindenekelőtt (trimetil-szilil)-(trifluor-metánszulfonát)-ot is adunk, és így nagyfokú sztereoszelektivitással megkapjuk a megfelelő cisz-nukleozid-származékot. A tiszta cisz-nukleozid-származékhoz úgy juthatunk, hogy a nyersterméket alkalmas oldószerben, például etilacetátban és hexánban eldörzsöljük.
A citozin 4-helyzetű aminocsoportjáról az acetilcsoport lehasítása savas körülmények között előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbösnek tekinthető, szerves oldószerben, például izopropilalkoholban, trifluor-ecetsavval történhet, célszerűen az elegy forráspontján, visszafolyató hűtő alatt végezve a reagáltatást. A hidrolízis a dezacetilezett (XIV) képletű vegyületet eredményezi.
4. lépés: Az optikailag aktív (XIV) képletű cisznukleozid-származékot alkalmas redukálószerrel, előnyösen nátrium-[tetrahidrido-borát]-tal a redukció kivitelezéséhez alkalmas oldószerben, például etanolban, sztereospecifikusan redukáljuk, aminek eredményeképpen a várt (XV) képletű vegyületet kapjuk.
A találmány szerinti eljárás különböző változatainak különösen fontos köztitermékei a (II), (VI), (VII'), (VII”)
HU 223 838 Β1 és (Vili) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3, R4 és L az előzőekben meghatározott jelentésűek, és ezek közül is név szerint a következők: cisz- és transz-(2R)-2-(etoxi-karbonil)-5-hidroxi-tetrahidrofurán, cisz- és transz-(2S)-2-(etoxi-karbonil)-5-hidroxi-tetrahidrofurán, cisz- és transz-(5R)-2-acetoxi-5-(etoxi-karbonil)-tetrahidrofurán, cisz- és transz-(5S)-2-acetoxi-5-(etoxi-karbonil)-tetrahidrofurán, (2S,5R)-2-(4-acetil-citozin-1-il)-5-(etoxi-karbonil)-tetrahidrofurán, (2S,5R)-2-(citozin-1-il)-5-(etoxi-karbonil)-tetrahidrofurán, (2S,5R)-2-(etoxi-karbonil)-5-(5-fluor-citozin-1-il)-tetrahidrofurán, (2S,5S)-2-(etoxi-karbonil)-5-(5-fluor-citozin-1-il)-tetrahidrofurán, (2R,5S)-2-(etoxi-karbonil)-5-(5-fluor-citozin-1-il)-tetrahidrofurán és (2R,5R)-2-(etoxi-karbonil)-5-(5-fluor-citozin-1-il)-tetrahidrofurán.
Az itt következő részben a találmány szerinti eljárást kiviteli példákon mutatjuk be, amelyek azonban kizárólag azt a célt szolgálják, hogy a gyakorlatban megmutassák az eljárás megvalósíthatóságát, és semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek az oltalmi körre nézve.
Ha az adott helyen külön nem tüntetjük fel, hogy a fajlagos forgatóképességet milyen hőmérsékleten mértük, akkor az [a]D megadott értékei szobahőmérsékletre vonatkoznak.
1. példa (2R)-2-(Etoxi-karbonil)-5-oxo-tetrahidrofurán [az (1) képletű vegyület] előállítása 3 g (23 mmol) (2R)-5-oxo-2-tetrahidrofuránkarbonsav, 141 mg (0,05 ekvivalens) 4-(dimetil-amino)piridin és 3,92 ml (2,1 ekvivalens) piridin 15 ml metiléndikloriddal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához argongáz-atmoszférában, keverés közben, mintegy 30 perc alatt 2,11 ml (1,05 ekvivalens) oxalil-dikloridot adunk. A beadagolás végeztével eltávolítjuk a hűtőfürdőt, az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,0 ml (1,5 ekvivalens) etanolt adunk hozzá, és folytatjuk a kevertetést további 1 óra és 40 percig. Ezt követően vizet és metilén-dikloridot adunk a reakcióelegyhez, még 10 percig keveredni hagyjuk, azután átvisszük egy választótölcsérbe, a vizes részt elválasztjuk, majd a szerves fázist 1 M sósavval, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 3,23 g szirup a címben megnevezett vegyület.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,28 (t, 3H, J=7,1 Hz);
2,20-2,40 (m, 1H); 4,23 (dq, 2H, J=0,9 és 7,1 Hz);
4,86-4,96 (m, 1H).
2. példa cisz- és transz-(2R)-2-(Etoxi-karbonil)-5hidroxi-tetrahidrofurán [a (2) képletű vegyület] előállítása
Borán 1 M tetrahidrofurános oldatából és 2-metil-2butén 2 M tetrahidrofuránnal készült oldatából 35-35 ml-t 0 °C-on összeöntve és 75 percig ezen a hőmérsékleten kevertetve diizopentil-borán-oldatot állítunk elő. Ehhez az oldathoz 6 ml tetrahidrofuránban oldva (2R)-2-(etoxikarbonil)-5-oxo-tetrahidrofuránt adunk, az elegyet lassan, mintegy 2,5 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további 15 óra hosszáig keverjük. A reakcióidő leteltével telített ammónium-klorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd etil-acetáttal meghígítjuk. 10 percnyi kevertetés után átvisszük az elegyet egy választótölcsérbe, a szerves fázist elválasztjuk, és egymás után telített ammónium-klorid-oldattal, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül rotációs bepárlókészülékben az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 40%-os etilacetát/hexán eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,05 g termék a C-5 epimerek 2:3 arányú keveréke, azonban az 1 H-NMR-spektrum alapján nyomokban a nyitott forma is kimutatható, a kitermelés 70%.
A címben megnevezett vegyület 1 H-NMR-spektruma (CDCI3, δ): 1,28 (t, 2H, J=7,1 Hz); 1,30 (t, 1H,
J=7,1 Hz); 1,85-2,70 (m, 4H); 2,59 (d, 0,33H,
J=5,5 Hz); 2,88 (d, 0,67H, J=3,1 Hz); 4,15-4,65 (m,
2H); 4,57 (dd, 0.67H, J=8,7 Hz); 5,95 (m, 0,33H);
5,74 (m, 0,67H).
3. példa cisz- és transz-(5R)-2-(Acetoxi-karbonil)-5-(etoxikarbonil)-tetrahidrofurán [a (3) képletű vegyület] előállítása
Bemérünk 2,04 g (12,75 mmol), a cisz- és transzizomereket 2:3 arányban tartalmazó (2R)-2-(etoxikarbonil)-5-hidroxi-tetrahidrofuránt, 1,24 ml (1,2 ekvivalens) piridint, 16 mg (0,01 ekvivalens) 4-(dimetilamino)-piridint és 20 ml metilén-dikloridot, az így kapott oldatot lehűtjük -78 °C-ra, majd keverés közben, mintegy 5 perc alatt beadagolunk 1,09 ml (1,2 ekvivalens) acetil-kloridot. 10 percnyi kevertetés után a -78 °C-os hűtőfürdőt felcseréljük egy jeges-vizes fürdőre, 4,5 óra hosszáig keverjük a reakcióelegyet, és közben hagyjuk, hogy a fürdő lassan szobahőmérsékletre melegedjék. A reakcióidő letelte után metilén-dikloriddal meghígítjuk az elegyet, áttöltjük egy választótölcsérbe, majd a szerves fázist egymás után vízzel, 1 M sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül egy rotációs bepárlókészülékben elpárologtatjuk az oldószert. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 40%-os etilacetát/hexán eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,757 g sűrű olaj a címben megnevezett cisz- és transz-izomerek 5:4 arányú keveréke.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,28 (t, 1,68H,
J=7,1 Hz); 1,29 (t, 1,32H, J=7,1 Hz); 1,90-2,30 (m,
HU 223 838 Β1
3H); 2,30-2,50 (m, 1H); 4,10^,30 (m, 2H); 4,59 (t,
0,44H, J=8,0 Hz); 4,70 (dd, 0,56H, J=3,2 és
8,9 Hz); 6,33 (dd, 0,41H, J=1,1 és 3,9 Hz); 6,46 (d,
0,56H, J=4,5 Hz).
4. példa (2R,5R)-2-(4-Acetil-citozin-1-il)-5-(etoxikarbonil)-tetrahidrofurán [a (4) képletű vegyűlet] előállítása
Bemérünk 50 mg (0,298 mmol) 4-acetil-citozint, 0,75 ml metilén-dikloridot és 35 μΙ (0,298 mmol) 2,6lutidint, majd az így kapott szuszpenzióhoz argongáz alatt, keverés közben 58 μΙ (0,298 mmol) (trimetil-szilil)(trifluor-metánszulfonát)-ot adunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, miközben az meghígul ugyan, de szuszpenzió marad, majd beadagolunk 1 ml metiléndikloridban oldva 50 mg (0,248 mmol) 5:4 arányú ciszés transz-izomer (5R)-2-acetoxi-5-(etoxi-karbonil)-tetrahidrofuránt, valamint 35 μΙ (0,248 mmol) jód-trimetilszilánt. Az adagolás végeztével homogén oldatot kapunk, amelyet 1 óra és 40 percen át szobahőmérsékleten hagyunk keveredni. A reakcióidő letelte után félig telített nátrium-tioszulfát-oldatot adunk az elegyhez, majd 5 percnyi kevertetés után metilén-dikloriddal átmossuk egy választótölcsérbe. A vizes részt elválasztjuk és elöntjük, a szerves fázist pedig egymást követően telített nátrium-tioszulfát-oldattal, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A mosófolyadékokat összeöntjük, és metilén-dikloriddal még egyszer extraháljuk, majd egyesítjük a szerves oldószeres extraktumokat, és vákuumban elpárologtatjuk az oldószert. 83 mg nyerstermék marad vissza, amelynek az 1H-NMR-spektruma azt mutatja, hogy 4:1 arányú cisz-transz izomerkeverék formájában a várt nukleozidszármazék keletkezik. A nyersterméket feloldjuk a lehető legkisebb mennyiségű kloroformban, az oldathoz etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét adjuk, majd a keletkezett fehér csapadékot szűrőre visszük és leszívatjuk. A kiszűrt terméket vákuumban megszárítva 25 mg, a címben megnevezett terméket kapjuk, a kitermelés 32%.
1 H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,33 (t, 3H, J=7,1 Hz);
1,90-2,08 (m, 1H); 2,08-2,30 (m, 1H); 2,23 (s, 3H);
4,20-4,40 (m, 2H); 4,64 (t, 1H, J=7,2 Hz); 6,15 (dd,
1H, J=4,0 és 5,9 Hz); 7,46 (d, 1H, J=7,5 Hz); 8,34 (széles s, 1H); 8,82 (d, 1H, J=7,5 Hz).
A mosóoldatból bepárlás után további 58 mg terméket különíthetünk el, amely a címben megnevezett cisz- és transz-izomereket 5:2 arányban tartalmazza, de megtalálható a termékben a cím szerinti vegyűlet C-2 epimerje is.
5. példa $-L-2’,3’-Didezoxicitidin [a (XV) képletű vegyűlet] előállítása mg (0,158 mmol), a megfelelő (2R)-izomert mintegy 4% mennyiségben tartalmazó (2S,5R)-2-(4-acetilcitozin-1-il)-5-(etoxi-karbonil)-tetrahidrofurán, 24 μΙ (2 ekvivalens) trifluor-ecetsav és 1 ml etanol elegyét argongáz-atmoszférában, visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 óra 40 percen át. Az így kapott elegyet, amely a (2S,5R)-2-(citozin-1-il)-5-(etoxi-karbonil)-tetrahidrofuránt és a vegyűlet C-2 epimerjét tartalmazza, lehűtjük szobahőmérsékletre, meghígítjuk 0,5 ml etanollal, majd 18 mg (3 ekvivalens) nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adunk hozzá, és 1,5 óra hosszáig keveredni hagyjuk. Ekkor további 6 mg redukálószert adunk a reakcióelegyhez, újabb 1 óra és 20 percig folytatjuk a kevertetést, majd 2 csepp tömény ammónium-hidroxid hozzáadásával leállítjuk a reakciót, miközben az elegyet még 15 percen át erőteljesen keverjük. Ezt követően vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 30%-os metanol-etil-acetát eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 28 mg (84%) termék a címben megnevezett vegyűlet, azonban az 1 H-NMR-spektrum azt mutatja, hogy hozzávetőleg 3% mennyiségben tartalmazza a (2R)-izomert is. Az anyagot ezért feloldjuk a lehető legkisebb mennyiségű etanolban, majd az oldatból dietil-éterrel kicsapjuk, aminek eredményeképpen 20 mg fehér, kristályos termék formájában most már a tiszta, a megfelelő (2R)-izomertől mentes cím szerinti vegyületet kapjuk, a kitermelés 60%-a a számítottnak. 1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 1,60-2,00 (m, 3H);
2,25-2,43 (m, 1H); 3,59 (dd, 1H, J=4,1 és 12,2 Hz);
3.78 (dd, 1H, J=3,1 és 12,2 Hz); 4,00-4,12 (m, 1H);
5.78 (d, 1H, J=7,4 Hz); 5,92 (dd, 1H, J=3,1 és
6,7 Hz); 8,02 (d, 1H, J=7,5 Hz).
6. példa (2S,5R)- és (2S,5S)-2-(Etoxi-karbonil)-5-(5-fluorcitozin-1-il)-tetrahidrofurán [a (XIIA) képletű vegyület] előállítása
Bemérünk 192 mg (1,49 mmol) 5-fluor-citozint, 2 ml metilén-dikloridot és 346 μΙ (2,98 mmol) 2,6-lutidint, majd az így kapott szuszpenzióhoz argongáz alatt, állandó keverés közben 678 μΙ (2,98 mmol) [(terc-butil)dimetil-szilil]-(trifluor-metánszulfonát)-ot adunk. Az elegyet 15 percig keveredni hagyjuk, miközben az homogén oldattá alakul át, majd hozzáadjuk 250 mg (1,24 mmol) (2R,5S)-2-acetoxi-5-(etoxi-karbonil)-tetrahidrofurán és (2S,5S)-2-acetoxi-5-(etoxi-karbonil)-tetrahidrofurán 2:1 arányú keverékének 2 ml metiléndikloriddal készült oldatát. Beadagolunk még 176 μΙ (1,24 mmol) jód-trimetil-szilánt, azután a reakcióelegyet 1,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd félig telített nátrium-tioszulfát hozzáadásával leállítjuk a reakciót. További 5 percnyi kevertetés után az elegyet áttöltjük egy választótölcsérbe, a vizes fázist leválasztjuk és elöntjük, a szerves fázist pedig egymás után telített nátrium-tioszulfát-oldattal, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 15%-os metanol-etil-acetát eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 199 mg termék a címben megnevezett (2S,5R)és (2S-5S-izomereket 7:1 arányban tartalmazza, a kitermelés 59%-a a számítottnak.
1 H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,15-1,40 (két egymást átfedő t, 3H); 1,90-2,15 (m, 2H); 2,25-2,55 (m,
HU 223 838 Β1
2H); 4,15-4,35 (m, 2H); 4,54 (m, 0,87H); 4,82 (dd,
0,13H); J=4,4 és 8,0 Hz); 5,70-6,80 (összemosódó m, 1H); 6,09 (m, 1H); 7,40 (d, 0,13H, J=6,7 Hz);
7,90-8,60 (összemosódó m, 1H); 8,48 (d, 0,87H, J=6,7 Hz).
7. példa (2R,5S)- és (2R,5R)-2-(Etoxi-karbonil)-5-(5-fluorcitozin-1-il)-tetrahidrofurán [a (XIIB) képletű vegyület] előállítása
Bemérünk 38 mg (0,297 mmol) 5-fluor-citozint, 1 ml metilén-dikloridot és 69 μΙ (0,594 mmol) 2,64utidint. Az így kapott szuszpenzióhoz argongáz alatt, állandó keverés közben 137 μΙ (0,594 mmol) [(terc-butii)-dimetilszilil]-(trifluor-metánszulfonát)-ot adunk, majd folytatjuk a kevertetést még 15 percig, aminek eredményeképpen a szuszpenzió homogén oldattá alakul át. Az oldathoz hozzáadjuk 50 mg (0,248 mmol) (2S,5R)-2acetoxi-5-(etoxi-karbonil)-tetrahidrofurán és (2R,5R)2-acetoxi-5-(etoxi-karbonil)-tetrahidrofurán 5:4 arányú keverékének 1 ml metilén-dikloriddal készült oldatát, továbbá beadagolunk még 35 μΙ (0,248 mmol) jódtrimetil-szilánt, majd hagyjuk a reakcióelegyet 1 óra és 45 percen át szobahőmérsékleten keveredni. A reakciót ezután félig telített nátrium-tioszulfát-oldat hozzáadásával leállítjuk, az elegyet még 5 percig keverjük, majd áttöltjük egy választótölcsérbe. A vizes részt leválasztjuk és elöntjük, a szerves fázist pedig egymást követően telített nátrium-tioszulfát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 15%-os metanol-etil-acetát eleggyel eluálva az oszlopot, és így 52 mg terméket kapunk, amely az 1H-NMR-spektrum szerint 11:2 arányban tartalmazza a címben megnevezett (2R.5R)- és (2R,5S)izomereket. A kitermelés 77%-a a számítottnak.
1 H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,15-1,40 (két egymást átfedő t, 3H); 1,90-2,10 (m, 2H); 2,25-2,60 (m,
2H); 4,15-4,35 (m, 2H); 4,57 (m, 0,85H); 4,84 (dd,
0,15H, J=4,2 és 7,8 Hz); 5,50-6,30 (összemosódó m, 1H); 6,09 (m, 1H); 7,43 (d, 0,15H, J=6,7 Hz); 7,50-9,00 (összemosódó m, 1H); 8,56 (0,85H, J=6,7 Hz).
8. példa p-L-5-Fluor-2’,3’-didezoxicitidin [a (XIIIB) képletű vegyület] előállítása
307 mg (1,133 mmol) (2R,5R)- és (2R,5S)-2(etoxi-karbonil)-5-(5-fluor-citozin-1-il)-tetrahidrofurán 4:1 arányú izomerkeveréket 4 ml 0 °C-os etanolban szuszpendálunk, majd ezen a hőmérsékleten, keverés közben 86 mg (2 ekvivalens) nátrium-[tetrahidridoborát]-ot adunk a szuszpenzióhoz. A hűtőfürdőt 5 percnyi kevertetés után eltávolítjuk, további 75 percig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd 4 csepp tömény ammónium-hidroxid beadagolásával leállítjuk a reakciót. Újabb 15 percnyi kevertetés következik ezután, majd vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 25%-os metanol-etil-acetát eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 197 mg 2-(hidroximetil)-tetrahidrofurán-származék 4:1 arányú keverék, a kitermelés 76%. Az oszlop eluálásakor szedett frakciók közül az egyiket 1 H-NMR-spektrum alapján 97%-os tisztaságúnak találtuk, ezért ezt a frakciót elkülönítve bepároljuk. A visszamaradó világosdrapp hab tömege 14 mg.
Ultraibolya-spektrum (Xmax ): 282,7, 236,4, 206,7 nm (metanol); [a]D= -81° (c=0,7, metanol);
1 H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 1,77-1,90 (m, 2H);
1,90-2,03 (m, 1H); 2,25-2,42 (m, 1H); 3,61 (dd,
1H; J=3,3 és 12,3 Hz); 3,82 (dd, 1H, J=2,8 és
12,3 Hz); 4,06 (m, 1H); 5,87 (m, 1H); 8,32 (d, 1H,
J=7,0 Hz).
9. példa fi-D-5-Fluor-2’,3’-didezoxicitidin [a (XIIIA) képletű vegyület] előállítása
199 mg (0,734 mmol) (2S,5R)- és (2S,5S)-2-(etoxikarbonil)-5-(5-fluor-citozin-1-il)-tetrahidrofurán 7:1 arányú izomerkeveréket felszuszpendálunk 3 ml etanolban, a szuszpenziót lehűtjük 0 °C-ra, majd keverés közben hozzáadunk 56 mg (2 ekvivalens) nátrium[tetrahidrido-borát]-ot. A reakcióelegyet még 5 percig hidegen keverjük, majd eltávolítjuk a hűtőfürdőt, és éjszakán át, hozzávetőleg 16 óra hosszáig szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést. Másnap 4 csepp tömény ammónium-hidroxid beadagolásával leállítjuk a reakciót, azután újabb 15 percig keveredni hagyjuk az elegyet, majd vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20%-os metanol-etil-acetát eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 112 mg termék a várt 2(hidroxi-metil)-tetrahidrofurán-származék, mégpedig a (2S,5R)- és (2S,5S)-izomerek 7:1 arányú keveréke, a kitermelés 67%-a a számítottnak. Az oszlop eluálásakor szedett frakciók között találtunk egyet, amely az 1 H-NMR-spektrum alapján csak a címben megnevezett vegyületet tartalmazta. Ezt a frakciót vákuumban bepárolva 27 mg fehér hab marad vissza.
Ultraibolya-spektrum (Xmax ): 283,6, 238,2, 202,4 nm (metanol); [a]D= +96° (c=0,7, metanol);
1 H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): 1,77-1,90 (m, 2H);
1,90-2,03 (m, 1H); 2,25-2,42 (m, 1H); 3,61 (dd,
1H; J=3,3 és 12,3 Hz); 3,82 (dd, 1H, J=2,8 és
12,3 Hz); 4,06 (m, 1H); 5,87 (m, IH); 8,32 (d, 1H,
J=7,0 Hz).
Bár a megadott példákon keresztül a találmány szerinti eljárás jó néhány előnyös kiviteli módját volt alkalmunk bemutatni, magától értetődik, hogy a képzett szakember még számos további eljárásváltozatot képes kigondolni, illetve olyan módosításokat vagy változtatásokat tud bevezetni, amelyek a találmány lényegét nem érintik, és nem haladják meg a szakértő köteles tudását. Mindazonáltal szükségesnek tartjuk nyomatékosan kijelenteni, hogy a találmány oltalmi körét csak az igénypontok határozzák meg, és a példákban leírtak semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Sztereoszelektív eljárás az (I) általános képletű optikailag aktív cisz-nukleozid-származékok - a képletben A jelentése hidroxi-metil-csoport (HO-CH2-) vagy
    Y—C(=O}— általános képletű csoport, amelyben
    Y jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és
    R2 jelentése egy pirimidinbázisból vagy halogénezett vagy 2-6 szénatomos acilcsoporttal N-acilezett származékából származtatható csoport -, azzal jellemezve, hogy:
    i) egy pirimidinbázist vagy halogénezett vagy 2-6 szénatomos acilcsoporttal N-acilezett származékát egy bázis és egy (III) általános képletű Lewis-sav amely képletben
    R5, Rg és R7 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport; és
    R8 jelentése trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport jelenlétében egy (II) általános képletű vegyület - amely képletben
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; és
    L jelentése 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport egyetlen enantiomerjével egy olyan (I) általános képletű intermedier - amelynek képletében
    A jelentése Y-C(=O)- általános képletű csoport, amelyben
    Y jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport cisz-enantiomerjévé glikozilezzük; és kívánt esetben ii) az i) lépésben kapott intermediert olyan (I) általános képletű vegyületté redukáljuk, amelynek képletében A jelentése hidroxi-metil-csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelyet egy királis segédanyag alkalmazásával végzett reszolválással állítottunk elő.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pirimidinbázisként 5-fluor-citozint glikozilezünk.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként (trimetil-szilil)-trifluor-metánszulfonátot vagy (terc-butil-dimetil-szilil)-trifluor-metánszulfonátot alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelyben R3 jelentése etoxi-karbonilcsoport.
  6. 6. A (II) általános képletű intermedierek - amely képletben
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; és
    L jelentése 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  7. 7. A (Vili) általános képletű intermedierek - amely képletben
    R2 jelentése egy pirimidinbázisból vagy halogénezett vagy 2-6 szénatomos acilcsoporttal N-acilezett származékából származó csoport; és
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  8. 8. Az (I) általános képletű vegyületek közül az alábbi intermedierek:
    cisz- és transz-(2R)-2-(etoxi-karbonil)-5-hidroxi-tetrahidrofurán, cisz- és transz-(2S)-2-(etoxi-karbonil)-5-hidroxi-tetrahidrofurán, cisz- és transz-(5R)-2-acetoxi-5-(etoxi-karbonil)-tetrahidrofurán, cisz- és transz-(5S)-2-acetoxi-5-(etoxi-karbonil)-tetrahidrofurán, (2S,5R)-2-(4-acetil-citozin-1-il)-5-(etoxi-karbonil)-tetrahidrofurán, (2S,5R)-2-(citozin-1-il)-5-(etoxi-karbonil)-tetrahidrofurán, (2S,5R)-2-(etoxi-karbonil)-5-(5-fluor-citozin-1-il)-tetrahidrofurán, (2S,5S)-2-(etoxi-karbonil)-5-(5-fluor-citozin-1-il)-tetrahidrofurán, (2R,5S)-2-(etoxi-karbonil)-5-(5-fluor-citozin-1-il)-tetrahidrofurán és (2R,5R)-2-(etoxi-karbonil)-5-(5-fluor-citozin-1-il)-tetrahidrofurán. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
HU9303296A 1991-05-21 1992-05-20 Eljárás nukleozidszármazék sztereoszelektív szintézisére HU223838B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70337991A 1991-05-21 1991-05-21
PCT/CA1992/000209 WO1992020696A1 (en) 1991-05-21 1992-05-20 Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9303296D0 HU9303296D0 (en) 1994-03-28
HUT67726A HUT67726A (en) 1995-04-28
HU223838B1 true HU223838B1 (hu) 2005-02-28

Family

ID=24825144

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303297A HU221850B1 (hu) 1991-05-21 1992-05-20 Diasztereoszelektív eljárás cisz-nukleozid-származékok szintézisére
HU9303296A HU223838B1 (hu) 1991-05-21 1992-05-20 Eljárás nukleozidszármazék sztereoszelektív szintézisére

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303297A HU221850B1 (hu) 1991-05-21 1992-05-20 Diasztereoszelektív eljárás cisz-nukleozid-származékok szintézisére

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5756706A (hu)
EP (2) EP0515156B1 (hu)
JP (3) JP3330972B2 (hu)
KR (3) KR100232012B1 (hu)
CN (6) CN1038591C (hu)
AT (2) ATE157662T1 (hu)
AU (4) AU1691392A (hu)
BG (2) BG61695B1 (hu)
CA (2) CA2069063C (hu)
CZ (3) CZ284975B6 (hu)
DE (2) DE69221936T2 (hu)
DK (2) DK0515157T3 (hu)
EE (1) EE03044B1 (hu)
ES (2) ES2084937T3 (hu)
FI (3) FI106377B (hu)
GR (2) GR3018941T3 (hu)
GT (1) GT199800047A (hu)
HK (2) HK132196A (hu)
HU (2) HU221850B1 (hu)
IE (2) IE76741B1 (hu)
IL (6) IL101931A (hu)
MD (1) MD1155C2 (hu)
MX (2) MX9202395A (hu)
NO (2) NO301010B1 (hu)
NZ (2) NZ242818A (hu)
OA (1) OA10212A (hu)
PL (3) PL168910B1 (hu)
RO (1) RO116812B1 (hu)
RU (4) RU2223960C2 (hu)
SG (1) SG43863A1 (hu)
SK (2) SK281954B6 (hu)
TW (4) TW366349B (hu)
WO (2) WO1992020696A1 (hu)
ZA (2) ZA923641B (hu)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US6175008B1 (en) 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
HU226137B1 (en) * 1989-02-08 2008-05-28 Shire Canada Inc Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5728575A (en) 1990-02-01 1998-03-17 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
JPH09504785A (ja) 1993-09-10 1997-05-13 エモリー、ユニバーシティー 抗ｂ型肝炎ウイルス活性を有するヌクレオシド
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
GB9413724D0 (en) 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
AU722214B2 (en) 1995-06-07 2000-07-27 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity
ZA969220B (en) * 1995-11-02 1997-06-02 Chong Kun Dang Corp Nucleoside derivatives and process for preparing the same
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US6005097A (en) * 1996-06-14 1999-12-21 Vion Pharmaceuticals, Inc. Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6022876A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
US6413938B1 (en) 1997-02-13 2002-07-02 The Regents Of The University Of Michigan Benzimidazole derivatives for the treatment of viral infections
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
JP4548866B2 (ja) 1997-06-10 2010-09-22 グラクソ グループ リミテッド ベンゾイミダゾール誘導体
US6455506B1 (en) 1997-07-30 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Lyxofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
CA2714085C (en) 1998-08-12 2013-02-05 Emory University Method of manufacture of 1,3-oxathiolane nucleosides
US6979561B1 (en) * 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
JP2002533470A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 シャイアー・バイオケム・インコーポレイテッド 抗ウイルス性ヌクレオシド類似体
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7214665B2 (en) * 2001-10-01 2007-05-08 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
ATE269081T1 (de) * 1999-09-24 2004-07-15 Shire Biochem Inc Dioxolan nukleosidanalogen zur behandlung und vorbeugung von viralen infektionen
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) * 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
AU2002335489B2 (en) 2001-03-01 2008-06-05 Abbott Laboratories Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
PL210795B1 (pl) * 2001-10-19 2012-03-30 Isotechnika Inc Sposób wytwarzania mieszaniny ISATX247 wzbogaconej w izomer (E), sposób wytwarzania mieszaniny ISATX247 wzbogaconej w izomer (Z), sposób stereoselektywnej syntezy izomeru (E) ISATX247, sposób stereoselektywnej syntezy izomeru (Z) ISATX247 i sposób wytwarzania mieszaniny izomerów ISATX247
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
BR0214940A (pt) * 2001-12-14 2006-05-30 Pharmasset Ltd preparação de intermediários úteis na sìntese de nucleosìdeos antivirais
EP1467990B1 (en) 2002-01-25 2012-03-07 Shire BioChem Inc. Process for producing dioxolane nucleoside analogue precursors
US7365173B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-29 American National Red Cross Method for the production of pure virally inactivated butyrylcholinesterase
KR101108115B1 (ko) 2002-08-06 2012-01-31 파마셋 인코포레이티드 1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드의 제조 방법
US20040224916A1 (en) 2003-01-14 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
ITMI20030578A1 (it) 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
KR101157468B1 (ko) * 2004-02-03 2012-07-06 에모리 유니버시티 1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 제조방법
WO2006028618A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
NZ553288A (en) * 2004-08-02 2010-12-24 Univ Virginia 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity
US7837651B2 (en) * 2004-08-31 2010-11-23 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Infusion pump
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
US8178509B2 (en) * 2006-02-10 2012-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
WO2008053496A2 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Lupin Limited An improved process for the manufacture of cis (-)-lamivudine
EP2205073A4 (en) 2007-09-26 2013-03-06 Sinai School Medicine AZACYTIDINE ANALOGS AND USES THEREOF
US20100311970A1 (en) * 2007-11-29 2010-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
BRPI0820224A2 (pt) * 2007-11-29 2015-06-16 Ranbaxy Lab Ltd Composto de fórmula iii ou seus estereoisômeros; processo para sua preparação e seu uso; uso de um composto de formula iii(a) ou iii(b) em um processo para a preparação de lamivudina de fórmula i(a) ou um composto de fórmula i(c); processo para preparação de lamivudina de fórmula i(a)
WO2009084033A2 (en) * 2007-12-07 2009-07-09 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yi]cytosine
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
SG190618A1 (en) 2008-05-02 2013-06-28 Gilead Sciences Inc The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
US20110282046A1 (en) 2009-01-19 2011-11-17 Rama Shankar Process for preparation of cis-nucleoside derivative
HUE025822T2 (hu) 2009-02-06 2016-04-28 Gilead Sciences Inc Elvitegravir-t, Cobicistat-t, Emtricitabine-t és Tenofovir-t tartalmazó kétrétegû tabletták
WO2011083484A2 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Hetero Research Foundation Improved process for nucleosides
NZ627826A (en) 2010-01-27 2016-01-29 Viiv Healthcare Co Antiviral combinations involving (3s,11ar)-n-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2,3,5,7,11,11a-hexahydro-6-hydroxy-3-methyl-5,7-dioxo-oxazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide
US20120295930A1 (en) * 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
CA2792044A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
CN103221037A (zh) 2010-11-12 2013-07-24 葛兰素惠尔康制造业私人有限公司 新药物组合物
US20130296562A1 (en) 2011-08-05 2013-11-07 Lupin Limited Stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
MY163296A (en) 2011-08-30 2017-09-15 Astex Pharmaceuticals Inc Drug formulations
CN103242243B (zh) * 2013-01-08 2015-08-19 北京大学 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
MX2018000016A (es) 2015-07-02 2019-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd Composiciones farmaceuticas liofilizadas.
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法
EP3661522A2 (en) 2017-08-03 2020-06-10 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Drug compound and purification methods thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1445013A (fr) * 1964-07-09 1966-07-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer des nouveaux acides dioxolano-2-carboxyliques
US4383114A (en) * 1977-02-09 1983-05-10 Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
US4231945A (en) * 1978-11-08 1980-11-04 Schering Corporation S-5-(Azidomethyl or aminomethyl)-2-lower-alkoxytetrahydrofurans
US4479942A (en) * 1981-08-10 1984-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4855304A (en) * 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
DK363987A (da) * 1986-08-08 1988-02-09 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US4997926A (en) * 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
JPH022349A (ja) * 1988-02-17 1990-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジンアナログ耐性化遺伝子ｄｎａおよびその用途
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE3823127A1 (de) * 1988-07-08 1990-01-11 Rheinische Braunkohlenw Ag Vorrichtung und verfahren zur reinigung von abwasser
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
DE3827134A1 (de) * 1988-08-10 1990-03-15 Bayer Ag Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5075225A (en) * 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9014090D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Zaadunie Bv Improvements in or relating to organic compounds
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
NZ250842A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory Resolution of a racemic mixture of nucleoside enantiomers such as 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane (ftc)
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
RO116812B1 (ro) 2001-06-29
MD1155B2 (en) 1999-02-28
CZ280857B6 (cs) 1996-04-17
IL116176A (en) 1998-02-08
NO921988L (no) 1992-11-23
CA2069063A1 (en) 1992-11-22
NO301010B1 (no) 1997-09-01
RU2105009C1 (ru) 1998-02-20
CN1035555C (zh) 1997-08-06
JP3330972B2 (ja) 2002-10-07
TW366349B (en) 1999-08-11
RU2163909C2 (ru) 2001-03-10
MX9202395A (es) 1993-02-01
EE03044B1 (et) 1997-10-15
DE69208144D1 (de) 1996-03-21
JPH05186465A (ja) 1993-07-27
CZ222496A3 (cs) 1999-04-14
CN1067654A (zh) 1993-01-06
IL116176A0 (en) 1996-01-31
CN1067245A (zh) 1992-12-23
NO921988D0 (no) 1992-05-20
CN1050603C (zh) 2000-03-22
CN1229079A (zh) 1999-09-22
ZA923641B (en) 1993-02-24
DK0515157T3 (da) 1997-09-29
AU655973B2 (en) 1995-01-19
FI935151A0 (fi) 1993-11-19
CN1116204A (zh) 1996-02-07
ZA923640B (en) 1993-02-24
FI106377B (fi) 2001-01-31
IL101932A (en) 1997-04-15
NO921989D0 (no) 1992-05-20
KR0160144B1 (ko) 1998-11-16
SK281954B6 (sk) 2001-09-11
US5744596A (en) 1998-04-28
EP0515156B1 (en) 1996-02-07
US5663320A (en) 1997-09-02
GR3018941T3 (en) 1996-05-31
ATE133958T1 (de) 1996-02-15
IE921619A1 (en) 1992-12-02
FI109025B (fi) 2002-05-15
PL168910B1 (pl) 1996-05-31
NO921989L (no) 1992-11-23
NZ242817A (en) 1995-03-28
KR100232012B1 (ko) 1999-12-01
IL101932A0 (en) 1992-12-30
HU9303297D0 (en) 1994-03-28
MD950172A (en) 1996-08-30
IL101931A0 (en) 1992-12-30
GR3024617T3 (en) 1997-12-31
EP0515156A1 (en) 1992-11-25
JP3704055B2 (ja) 2005-10-05
EP0515157B1 (en) 1997-09-03
BG61695B1 (bg) 1998-03-31
KR920021575A (ko) 1992-12-18
IL116109A (en) 1998-12-27
AU1691392A (en) 1992-12-30
EP0515157A1 (en) 1992-11-25
CZ249293A3 (en) 1994-03-16
WO1992020696A1 (en) 1992-11-26
CN1038591C (zh) 1998-06-03
US5756706A (en) 1998-05-26
AU1639492A (en) 1992-11-26
HK1002431A1 (en) 1998-08-21
HK132196A (en) 1996-07-26
CZ285220B6 (cs) 1999-06-16
CN1229078A (zh) 1999-09-22
BG98310A (bg) 1994-01-03
DK0515156T3 (da) 1996-06-17
TW366350B (en) 1999-08-11
NO300593B1 (no) 1997-06-23
CZ249393A3 (en) 1994-04-13
HU221850B1 (hu) 2003-02-28
OA10212A (en) 1997-10-07
BG98311A (bg) 1994-08-30
KR920021576A (ko) 1992-12-18
RU2223960C2 (ru) 2004-02-20
SG43863A1 (en) 1997-11-14
TWI245046B (en) 2005-12-11
ATE157662T1 (de) 1997-09-15
CN1109030C (zh) 2003-05-21
CN1083450C (zh) 2002-04-24
JP2001354667A (ja) 2001-12-25
SK129493A3 (en) 1994-11-09
WO1992020669A1 (en) 1992-11-26
ES2084937T3 (es) 1996-05-16
FI935151A (fi) 1993-11-19
DE69221936T2 (de) 1998-01-02
HUT67471A (en) 1995-04-28
HU9303296D0 (en) 1994-03-28
PL176026B1 (pl) 1999-03-31
FI935150A0 (fi) 1993-11-19
TW467907B (en) 2001-12-11
FI20001900A (fi) 2000-08-29
GT199800047A (es) 1999-08-26
JP3229013B2 (ja) 2001-11-12
IL116109A0 (en) 1996-01-31
CA2069063C (en) 1997-07-15
CA2069024A1 (en) 1992-11-22
NZ242818A (en) 1994-04-27
IE921618A1 (en) 1992-12-02
KR100242921B1 (ko) 2000-03-15
US5693787A (en) 1997-12-02
HUT67726A (en) 1995-04-28
SK129393A3 (en) 1994-07-06
SK279438B6 (sk) 1998-11-04
FI935150A (fi) 1993-11-19
DE69221936D1 (de) 1997-10-09
CN1229080A (zh) 1999-09-22
US5696254A (en) 1997-12-09
MX9202404A (es) 1993-08-31
RU2140925C1 (ru) 1999-11-10
JPH05186463A (ja) 1993-07-27
ES2104832T3 (es) 1997-10-16
IL101931A (en) 1996-12-05
CA2069024C (en) 1997-09-23
CN1097049C (zh) 2002-12-25
DE69208144T2 (de) 1996-09-05
AU1639592A (en) 1992-11-26
AU1690892A (en) 1992-12-30
MD1155C2 (ro) 1999-10-31
AU668086B2 (en) 1996-04-26
PL170869B1 (pl) 1997-01-31
CZ284975B6 (cs) 1999-04-14
BG61696B1 (bg) 1998-03-31
IE76741B1 (en) 1997-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223838B1 (hu) Eljárás nukleozidszármazék sztereoszelektív szintézisére
AU698859B2 (en) Method and composition for the synthesis of BCH-189 and related compounds
HU218044B (hu) Eljárás nukleozid analógok diasztereoszelektív szintézisére, valamint az eljárással előállított vegyületek szalicilátsói és ezek hidrátjai
CZ293942B6 (cs) Způsob zvýšení výtěžku jednoho z enanciomerů alkoholů
HU219199B (en) Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicyclic intermediates and producing of the intermediates
US6005097A (en) Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050105

HC9A Change of name, address

Owner name: SHIRE CANADA INC., CA

Free format text: FORMER OWNER(S): BIOCHEM PHARMA INC., CA; SHIRE BIOCHEM INC., CA

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees