HU218044B - Eljárás nukleozid analógok diasztereoszelektív szintézisére, valamint az eljárással előállított vegyületek szalicilátsói és ezek hidrátjai - Google Patents
Eljárás nukleozid analógok diasztereoszelektív szintézisére, valamint az eljárással előállított vegyületek szalicilátsói és ezek hidrátjai Download PDFInfo
- Publication number
- HU218044B HU218044B HU9602925A HU9602925A HU218044B HU 218044 B HU218044 B HU 218044B HU 9602925 A HU9602925 A HU 9602925A HU 9602925 A HU9602925 A HU 9602925A HU 218044 B HU218044 B HU 218044B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- isomers
- compounds
- purine
- alcohols
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Treatment Of Water By Oxidation Or Reduction (AREA)
Abstract
A találmány tárgya sztereoszelektív eljárás (I) általános képletűvegyületek előállítására, ahol a képletben W jelentése S, S=O, SO2vagy O; X jelentése S, S=O, SO2 vagy O; R1 jelentése hidrogénatom vagyacilcsoport és R2 jelentése egy purin- vagy pirimidinbázis, vagy ezekanalógja vagy származéka, amely eljárás magában foglalja a purin- vagypirimidinbázis vagy ezek analógja egy (IVa) vagy (IVb) általánosképletű intermedierrel történő reagáltatásának lépését, ahol aképletekben R3 jelentése szubsztituált karbonilcsoport vagykarbonilszármazék, G jelentése halogénatom, cianocsoport vagy R9SO2,ahol R9 jelentése alkilcsoport, ami adott esetben egy vagy többhalogénatommal szubsztituált, vagy adott esetben szubsztituáltfenilcsoport, oly módon, hogy a purin- vagy pirimidinbázissal vagyezek analógjával a reakciót Lewis-sav katalizátor adagolása nélküljátszatják le. Az eljárás egy további lépésében az R3 csoportot R1OCH2csoporttá redukálják. A találmány vonatkozik továbbá az (I) általánosképletű vegyületek szalicilátsóira, illetve ezek hidrátjaira. ŕ
Description
A találmány optikailag aktív cisz-nukleozid-analógok és származékok diasztereoszelektív előállítására vonatkozik.
A nukleozidok, ezek analógjai és származékai a terápiás szerek fontos csoportját alkotják. így például számos nukleozidanalóg antivirális aktivitással rendelkezik retrovírusok ellen, mint például humán immundeficienta-vírus (HÍV), hepatitisz B vírus (HBV) és humán T-sejtes leukémiavírus [T-lymphotropic vírus (HTLV)] (WO 89/04662 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés és EP-A-2 0349242).
Közelebbről a 4-amino-l-(2R-hidroxi-metil-[l,3]oxatiolán-5S-il)-lH-pirimidin-2-ont, ami 3TC néven vagy lamivudin néven is ismert, és ennek gyógyszerészetileg elfogadható származékait ismertetik a WO 91/17159 számon közzétett PCT/GB91/00706 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben mint antivirális hatású vegyületet, különösen retrovírusok ellen, mint például humán immundeficienta-vírusok (HÍV), az AIDS-et okozó vírusok ellen (WO 91/17159) és hepatitisz B vírus (HBV) ellen (EP-A 0 474119).
A legtöbb nukleozid és nukleozidanalóg, valamint -származék legalább két királis központot [az (A) képleten *-gal jelölve] tartalmaz és két pár optikai izomerként fordulhat elő (azaz két cisz-konfiguráció és két transz-konfiguráció). Mindazonáltal általában csak a cisz-izomerek rendelkeznek hatásos biológiai aktivitással. Ezért igen fontos cél a cisz-nukleozid-analógok sztereoszelektív szintézisének a kidolgozása.
Az azonos cisz-nukleozid-analógok különböző enantiomer formái mindazonáltal igen eltérő antivirális aktivitásúak lehetnek, amint azt például Μ. M. Mansuri és munkatársai a „Preparation of The Geometric Isomers of DDC, DDA, D4C and D4T As Potential Anti-HIV-Agents”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1. (1), 65-68. (1991) irodalmi helyen ismertetik. Ezért fontos a biológiailag aktív cisz-nukleozid-analógok enantiomerjeinek általános és gazdaságilag előnyös sztereoszelektívszintézis-útjainak a kidolgozása.
A WO 92/20669 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben az (I) általános képletű optikailag aktív cisz-nukleozid-analógok és származékaik diasztereoszelektív előállítási eljárását ismertetik. Az I általános képletben
W jelentése S, S=O, SO2 vagy O;
X jelentése S, S=O, SO2 vagy O;
R, jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport és R2 Jelentése a kívánt purin- vagy pirimidinbázis, vagy ezek analógja vagy származéka.
Az ismert eljárás magában foglalja a kívánt purinvagy pirimidinbázis vagy ezek analógja egy Ha vagy Ilb általános képletű intermedierrel történő reagáltatásának lépését, a képletekben
R3 jelentése szubsztituált karbonilcsoport vagy karbonilszármazék;
L jelentése távozó csoport;
III általános képletű Lewis-sav alkalmazásával, ahol a képletben
R5, Rf) és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-20 szénatom alkilcsoport, ami adott esetben fluoratommal, brómatommal, klóratommal, jódatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy
6- 20 szénatomos aril-oxi-csoporttal szubsztituált;
7- 20 szénatomos aralkilcsoport, ami adott esetben halogénatommal, 1-20 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-20 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; 6-20 szénatomos arilcsoport, ami adott esetben fluoratommal, brómatommal, klóratommal, jódatommal, 1-20 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-20 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; trialkil-szilil-csoport; fluoratom; brómatom; klóratom vagy jódatom;
Rs jelentése fluor-, bróm-, klór- vagy jódatom;
1-20 szénatomos szulfonát-észter, ami adott esetben fluoratommal, brómatommal, klóratommal vagy jódatommal szubsztituált; 1-20 szénatomos alkil-észter, ami adott esetben fluoratommal, brómatommal, klóratommal vagy jódatommal, több vegyértékű halogenidekkel szubsztituált; (R5)(R6)(R7)Si általános képletű triszubsztituált szililcsoport, ahol R5, R6 és R7 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos; telített vagy telítetlen szelenil-(6-20 szénatomos aril)-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan (6-20 szénatomos aril)-szulfenil-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan (6-20 szénatomos alkoxi)-alkil-csoport vagy trialkil-sziloxi-csoport.
A WO 92/20669 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással racém cisz-nukleozid-analógok sztereoszabályozott előállítása Ha és Ilb vegyületek ekvimoláris elegyéből, valamint a kívánt cisz-nukleozid-analógok adott enantiomerjének nagy optikai tisztaságú előállítását eredményezi abban az esetben, ha a kiindulási anyag optikailag tiszta, Ila vagy Ilb általános képletű vegyület. Mindazonáltal hátrányos, hogy ebben az eljárásban egy III általános képletű Lewis-savat kell alkalmazni. Az ilyen Lewis-savak alkalmazásával számos hátrány jár együtt. így - közelebbről - ezek nagymértékben reaktív és instabil vegyületek, és ezért az alkalmazásukkal bizonyos veszélyek járnak együtt. További hátrány, hogy drága vegyületek és jelentős toxikus hatásuk van. Ezek a hátrányos tulajdonságok különösen nagy problémát jelentenek a nukleozidanalógok nagyléptékű ipari előállításánál.
Úgy találtuk, hogy a Ha és Ilb intermedierekben az L távozó csoport megfelelő kiválasztásával a purin- vagy pirimidinbázissal vagy ezek analógjaival a reakciót sikeresen kivitelezni lehet Lewis-sav katalizátor adagolása nélkül, és különösen a III általános képletű Lewis-sav adagolása nélkül.
Ennek megfelelően találmányunk sztereoszelektív eljárást szolgáltat I általános képletű cisz-nukleozid-analógok és -származékok előállítására, ahol a képletben
W jelentése S, S=O, SO2 vagy O;
X jelentése S, S=O, SO2 vagy O;
R, jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport és R2 jelentése egy purin- vagy pirimidinbázis, vagy ezek analógjai.
HU 218 044 Β
A találmány szerinti eljárás magában foglalja a purin- vagy pirimidinbázis vagy ezek analógja vagy származéka egy IVa vagy IVb általános képletü intermedierrel történő glikozilálásának lépését, ahol a képletekben
R3 jelentése szubsztituált karbonilcsoport vagy karbonilszármazék,
G jelentése halogénatom, cianocsoport vagy R9SO2, ahol
R9 jelentése alkilcsoport, ami adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, mely glikozilálási reakciót Lewis-sav katalizátor adagolása nélkül kivitelezzük.
A találmány egy előnyös megvalósítási módjában az előzőekben definiált I általános képletü cisz-nukleozid-analógok és -származékok sztereoszelektív eljárását szolgáltatja, amely eljárás magában foglalja a purinvagy pirimidinbázis vagy ezek analógja vagy származéka egy, az előzőekben definiált IVa vagy IVb általános képletü intermedierrel történő glikozilálásának lépését, amely glikozilálási reakciót egy III általános képletü Lewis-sav - ahol a képletben
R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; 1-20 szénatomos alkilcsoport, ami adott esetben fluoratommal, brómatommal, klóratommal, jódatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy
6- 20 szénatomos aril-oxi-csoporttal szubsztituált;
7- 20 szénatomos aralkilcsoport, ami adott esetben halogénatommal, 1-20 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-20 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; 6—20 szénatomos arilcsoport, ami adott esetben fluoratommal, brómatommal, klóratommal, jódatommal, 1-20 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1 -20 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; trialkil-szilil-csoport; fluoratom; brómatom; klóratom vagy jódatom;
R8 jelentése a következő csoportból választott: fluor-, bróm-, klór- vagy jódatom; 1-20 szénatomos szulfonát-észter, ami adott esetben fluoratommal, brómatommal, klóratommal vagy jódatommal szubsztituált; 1-20 szénatomos alkil-észter, ami adott esetben fluoratommal, brómatommal, klóratommal vagy jódatommal, polivegyértékű halogenidekkel szubsztituált; (R5)(R6)(R7)Si általános képletü triszubsztituált szililcsoport, ahol R5, R6 és R7 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos; telített vagy telítetlen szeleniI-(6-20 szénatomos arilj-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan (6-20 szénatomos aril)-szulfenil-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan (6-20 szénatomos alkoxi)-alkilcsoport és trialkil-sziloxi-csoport adagolása nélkül végezzük.
Várhatóan, ha a glikozilálási lépést ekvimoláris mennyiségű IVa és IVb intermedierek alkalmazásával kivitelezzük, a cisz-nukleozid-analógok racém elegyét kapjuk. Mindazonáltal előnyösen a glikozilálási lépést optikailag tiszta IVa vagy IVb általános képletü vegyületekkel kivitelezzük, és ily módon a kívánt cisz-nukleozid-analógot nagy optikai tisztasággal kapjuk.
A „nukleozid” kifejezés alatt bármilyen olyan vegyületet értünk, amelyben egy purin- vagy pirimidinbázis egy pentózcukorhoz kapcsolódik.
Leírásunkban „nukleozidanalóg vagy -származék” kifejezés alatt olyan vegyületet értünk, amely egy 1-3 oxatiolánt, 1-3 dioxolánt vagy 1-3 ditiolánt tartalmaz egy purin- vagy pirimidinbázishoz vagy ezek analógjához kapcsolva, amely utóbbi módosítva lehet bármelyik következő módon vagy a következő módok kombinációjával: bázismódosítók, mint például egy szubsztituens (például 5-fluor-citozin) adagolásával vagy az egyik csoport egy izoszterikus csoporttal (például 7-deaza-adenin-csoporttal) való helyettesítéssel; cukormódosításokkal, mint például a hidroxilcsoportok bármilyen szubsztituenssel történő helyettesítésével vagy a cukorbázishoz való kapcsolódási helyének megváltoztatásával (például a pirimidinbázis általában a cukor N-l helyén kapcsolódik, ezt lehet például az N-3 vagy C-6 helyen kapcsolni, és a purinok általában az N-9 helyen kapcsolódnak, ezt lehet például az N-7 helyen kapcsolni.
Purin- vagy pirimidinbázis alatt a természetben előforduló nukleozidokban található purin- vagy pirimidinbazist értjük. Ezek analógjai alatt olyan bázisokat értünk, amelyek hasonlítanak a természetben előforduló bázisokhoz oly módon, hogy szerkezetük (az atomok típusa és ezek elrendeződése) hasonló a természetben előforduló bázisokéhoz, de ezek a bázisok a természetben előforduló bázisokhoz képest további vagy kevesebb funkcionális tulajdonságokkal rendelkezhetnek. Az ilyen analógok magukban foglalják azokat a származékokat, amelyekben a CH-csoport egy nitrogénatommal van helyettesítve, mint például 5-aza-pirimidinek, így 5aza-citozin, vagy fordítva, mint például 7-deaza-purinok, így 7-deaza-adenin vagy 7-deaza-guanin, vagy mindkettő, mint például 7-deaza-, 8-aza-purinok. Az ilyen bázisok vagy analógjainak származékai alatt olyan biizisokat értünk, ahol a gyűrűszubsztituensek akár jelen lehetnek, akár eltávolítva lehetnek, vagy a technika állásából ismert hagyományos szubsztituensekkel, mint például halogénatommal, hidroxil-, amino- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal módosítva lehetnek. Az ilyen purin- vagy pirimidinbázisok, -analógok és -származékok a szakemberek számára jól ismertek.
Leírásunkban halogénatom alatt bróm-, klór-, fluorvagy jódatomot értünk.
Leírásunkban, ha csak másképp nem jelezzük, alkilcsoport alatt egyenes szénláncú, elágazó szénláncú vagy ciklusos, telített szénhidrogéncsoportot vagy ezek elegyét értjük.
Adott esetben szubsztituált fenilcsoport alatt szubsztituálatlan fenilcsoportot vagy olyan fenilcsoportot értünk, ami egy vagy több 1-6 szénatomos alkil-, nitro-, amino- vagy cianocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált.
Előnyösen R2 jelentése egy pirimidinbázis. Még előnyösebben R2 jelentése citozin vagy 5-fluor-citozin.
R3 jelentése karbonilcsoport, ami hidrogénatomhoz, hidroxil-, trialkil-szilil-, trialkil-sziloxi-, 1-30 szénatomos alkil-, 7-30 szénatomos aralkil-, 1-30 szénato3
HU 218 044 Β mos alkoxi-, (1-30 szénatomos alkil)-amin- (szekunder vagy tercier), (1-30 szénatomos alkil)-tio-, 6-20 szénatomos aril-, 2-20 szénatomos alkenil-, 2-20 szénatomos alkinilcsoporthoz kapcsolódik; vagy R3 jelentése 1,2-dikarbonilcsoport, mint például a képletű csoport, ami adott esetben 1-6 szénatomos alkilvagy 6-20 szénatomos arilcsoporttal szubsztituált; vagy R3 jelentése egy anhidridcsoport, mint például b képletű csoport, ami adott esetben 1-6 szénatomos alkil- vagy 6-20 szénatomos arilcsoporttal szubsztituált; vagy R3 jelentése azometincsoport, ami a nitrogénatomnál hidrogénatomhoz, 1-20 szénatomos alkilvagy 1-10 szénatomos alkoxicsoporthoz kapcsolódik, vagy (1-20 szénatomos dialkil)-amino-csoporthoz és a szénatomnál hidrogénatomhoz, 1-20 szénatomos alkilvagy 1-20 szénatomos alkoxicsoporthoz kapcsolódik, vagy R3 jelentése tio-karbonil-csoport (C = S), ami hidroxil-, 1-20 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-20 szénatomos tiollal szubsztituált.
Előnyösen R3 jelentése -C(=O)OR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport. Előnyösen R4 jelentése egy királis kiegészítő.
A „királis kiegészítő” kifejezéssel egy olyan aszimmetrikus molekulát jelzünk, amelyet racém elegyek kémiai rezolválásának befolyásolására szoktak használni. Ilyen királis kiegészítők egy királis központtal - mint például α-metil-benzil-amin - vagy több királis központtal - mint például mentol - rendelkeznek. A királis kiegészítők a kiindulási anyagba beépülve a kapott diasztereomer elegy egyszerű szétválasztását teszik lehetővé. Lásd például a következő irodalmi helyen található ismertetést: J. Jacques és munkatársai: Enantiomers, Racemates and Resolutions, 251-369. oldal, John Wiley & Sons, New York (1981).
Előnyösen az R4 királis kiegészítő a következő lehet: (d)-mentil, (l)-mentil, (d)-8-fenil-mentil, (l)-8-fenil-mentil, (+)-norefedrin és (-)-norefedrin. Még előnyösebben R4 jelentése (l)-mentil vagy (d)-mentil, legelőnyösebben (l)-mentil.
Előnyösen W jelentése O.
Előnyösen X jelentése S.
Előnyösen G jelentése halogénatom, mint például klór-, bróm- vagy jódatom, még előnyösebben klóratom.
A IVa és (Vb általános képletű intermediereket izolálhatjuk vagy kényelmesen in situ alakíthatjuk ki.
A IVa és IVb általános képletű intermediereket előnyösen a megfelelő Va és Vb általános képletű transzalkoholokból alakíthatjuk ki, ahol a képletekben R3, W és X jelentése az előzőekben megadottakkal azonos, vagy kialakíthatjuk az Ve és Vd általános képletű epimer cisz-alkoholokból egy, a G csoport bevezetésére megfelelő reagenssel történő reakcióval.
A G csoport bevezetésére megfelelő reagensek a szakember számára kézenfekvőek, és magukban foglalják a halogénezőszereket, mint például oxalil-bromidot. Előnyös halogénezőszerek a Vilsmeier-típusú reagensek, amelyeket hagyományos módon in situ alakíthatunk ki egy Ν,Ν-diszubsztituált-amid, mint például dimetil-formamid (DMF) és halogénezőszerek, mint például oxalil-halogenidek, ezen belül is oxalil-klorid, tionil-halogenidek, ezen belül is tionil-klorid, foszforhalogenidek, ezen belül is foszfor(III)-klorid vagy foszfor-triklorid-oxid, alkil- vagy fenil-szulfonil-halogenidek vagy -anhidridek reakciójával. A halogénezőreakciót előnyösen hagyományos reakciókörülmények között kivitelezzük.
A IVa vagy IVb általános képletű intermediereket egy szililált purin- vagy pirimidinbázissal reagáltatjuk hagyományos körülmények között egy megfelelő szerves oldószerben, mint például egy szénhidrogénben, ezen belül is toluolban, halogénezett szénhidrogénben, ezen belül is diklór-metánban, egy nitrilben, ezen belül is acetonitrilben, egy amidban, ezen belül is dimetilformamidban, egy észterben, ezen belül is etil-acetátban, egy éterben, ezen belül is tetrahidrofuránban vagy egy ketonban, ezen belül is acetonban, vagy ezek elegyében, előnyösen emelt hőmérsékleten, mint például a választott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten (reflux).
A szililált purin- vagy pírimidinbázisokat a WO 92/20669 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett módon állíthatjuk elő, például oly módon, hogy a purin- vagy pirimidinbázist egy szililezőreagenssel, mint például (terc-butil)-dimeti 1-szilil-trifláttal, 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánnal, trimetil-szilil-trifláttal vagy trimetil-szilil-kloriddal történő reakcióval, egy sav vagy bázikus katalizátor jelenlétében. Megfelelő eljárási módszereket részletezünk a példákban.
Az I általános képletű vegyületek purin- vagy pirimidinbázissal vagy ezek analógjaival történő reakciójával kapott cisz-nukleozid-analógokat ezután redukálhatjuk az I általános képletű specifikus sztereoizomer előállítására. A megfelelő redukálószerek a szakemberek számára közismertek, és magukban foglalják például a hidrid típusú redukálószereket, mint például lítium-alumínium-hidridet, lítium-bór-hidridet vagy nátrium-bór-hidridet. Úgy találtuk, hogy a sztereointegritás megmarad, ha redukálószerként egy foszfát- vagy borát-puffer jelenlétében nátrium-bór-hidridet alkalmazunk, mint például dikálium-hidrogén-foszfátot.
A találmány szerinti eljárással, csakúgy, mint a WO 92/20669 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásban is a végterméket általában egy poláris oldószer, mint például egy vizes oldószer oldatában kapjuk. Ez gyakorlati problémát nem vet fel, mivel az I általános képletű vegyületeknek poláris közegben nagy az oldékonyságuk és ezáltal az ilyen közegekből izolálásuk nehézkes. Úgy találtuk, hogy az I általános képletű vegyületeket poláris oldószerekkel alkotott oldatukból könnyen izolálhatjuk olyan sóknak a kialakításával, amelyeknek a vizes oldékonysága igen kicsi. Kívánt esetben a vízben oldhatatlan sót szabad bázissá alakíthatjuk vagy egy eltérő sóvá alakíthatjuk hagyományos módszerek alkalmazásával. Úgy találtuk továbbá, hogy a szalicilátsó különösen megfelelő erre a célra.
így találmányunk tárgya továbbá olyan eljárás, ami az előzőekben ismertetett eljáráshoz képest egy további
HU 218 044 Β lépést tartalmaz, amelyben az I általános képletü vegyületeket vízben oldhatatlan só formájában, előnyösen szalicilátsó formájában izoláljuk.
Az I általános képletü vegyületek szalicilátsói a 03 82 526 számon közzétett szabadalmi bejelentésben ésaWO91/17159 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett és igényelt, gyógyszerészetileg elfogadható származékok körébe tartozik, de ezen sókat ott nem specifikálták. Ezért az ilyen sók újak, és a jelen találmány további tárgyához tartoznak.
így a találmányunk további vagy alternatív módon vonatkozik az I általános képletü vegyületek szalicilátsóira, illetve ezek hidrátjaira.
Közelebbről, úgy találtuk, hogy a 4-amino-l-(2Rhidroxi-metil-[ 1,3]oxatiolán-5 S-il)-1 H-pirimidin-2-onszalicilátsó (lamivudin, 3TC) kialakítása különös előnyökkel szolgál, a vegyület poláris oldószerekből történő izolálása során.
Találmányunk előnyös kiviteli alakja a 4-amino-l(2R-hidroxi-metil-[l,3]oxatioIán-5S-il)-ÍH-pirimidin2-on-szalicilát vagy ennek hidrátjai.
A lamivudin szalicilátsója egy gyógyszerészetileg elfogadható só, és ily módon ezt a sót és hidrátjait antivirális szerként lehet alkalmazni, amint azt a WO 91/17159 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetik.
A lamivudin szalicilátsóját, illetve ennek hidrátjait a WO 91/17159 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett módon gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk.
Az I általános képletü vegyületek szalicilátsóit oly módon állíthatjuk elő, hogy az I általános képletü vegyületek oldatát szalicilsavval kezeljük. Megfelelő oldószerek például a víz és poláris, szerves oldószerek, mint például éterek, ezen belül is a tetrahidrofurán vagy dioxán, és alkoholok, ezen belül is a metanol és etanol, vagy ezen oldószerek elegye, különösen olyan elegyek, amelyek egy szerves oldószerből és vízből állnak.
A szalicilátsókat hagyományos módszerekkel, kívánt esetben a megfelelő szabad bázissá alakíthatjuk egy bázissal, mint például egy tercier aminnal, úgymint trietil-aminnal történő kezeléssel.
A technika állásában járatos szakemberek számára egyéb megfelelő, vízben oldhatatlan sók, ezek előállítási módszerei és ezek szabad bázisokká történő átalakítása ismert.
Az Va és Vb általános képletü intermedier alkoholokat és az Ve és Vd általános képletü epimer cisz-alkoholokat a WO 92/20669 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő, mint például a megfelelő karbonilvegyületek redukciójával vagy egy R3-CHO általános képletű aldehid vagy származékának hidroxi-acetaldehiddel vagy merkapto-acetaldehiddel, vagy ezek megfelelő származékával történő kondenzációjával állíthatjuk elő. Az ilyen alkoholok előállítására további részleteket szolgáltatunk a bemutatott példáinkban.
Az Va és Vb általános képletü vegyületek kulcsintermedierek a tisztán cisz-nukleozid-analógok vagy
-származékok találmány szerinti előállítási eljárásában. Az Va vagy Vb általános képletü vegyületekben az R3, W és X csoportok abszolút sztereokémiája megmarad a kapott cisz-nukleozid-analógban vagy az I általános képletű származékokban.
Az Va és Vb általános képletü alkoholok és az Ve és Vd általános képletü cisz-epimerjeinek az előállítási reakcióiban általában izomerek elegye képződik. Ha az Ve vagy Vb általános képletü vegyületeket az elegyből, ami ezek enantiomerjeit és/vagy cisz-sztereoizomerjeit tartalmazza, kristályosítással izoláljuk, a hozam felső határát a kívánt Va vagy Vb általános képletü izomer oldatban lévő részaránya határozza meg.
Úgy találtuk, hogy az Va és Vb általános képletü transz-izomerek kristályosodása a megfelelő Ve és Vd cisz-izomerek kristályosodásához viszonyítva kedvezőbb. Abban az esetben, ha R3 jelentése egy akirális csoport, az Va, Vb, Ve és Vd általános képletü cisz- és transz-izomerek elegyéből az Va és Vb általános képlet ű transz-izomerek 1:1 arányú elegye kristályosodik. Ennek megfelelően találmányunk tárgya továbbá eljárás az Va és Vb általános képletü transz-izomerek hozamának a transz- és cisz-izomerek elegyéből történő fokozására, amely eljárás során a transz- és cisz-izomerek elegyét, legalább részben oldatban, egy szerrel kezeljük, amely szer képes az izomerek egymásba alakulását elősegíteni anélkül, hogy a transz-izomerek kristályosodását teljesen visszaszorítaná.
Továbbá úgy találtuk, hogy abban az esetben, ha R3 jelentése egy királis csoport, az Va vagy Vb általános képletü egyedi transz-enantiomereket szelektíven kristályosíthatjuk a sztereoizomerek elegyéből.
így például az olyan Va általános képletü vegyületek, amelyekben R3 jelentése -C(=O)R4 jelentése 1mentilcsoport, szelektíven kristályosodhatnak a sztereoizomerek elegyéből, különösen az Va, Vb általános képletű alkoholokat tartalmazó elegyből és az Ve és Vd általános képletü epimer cisz-alkoholokat tartalmazó elegyekből.
Hasonlóan, az olyan Vb általános képletü vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése -C(=O)R4, ahol R4 jelentése d-mentil-csoport, szelektíven kristályosodhatnak a sztereoizomerek elegyeiből, különösen az Va és Vb általános képletü alkoholokat tartalmazó elegyekből és az Ve és Vd általános képletü epimer cisz-alkoholok elegyéből.
Ily módon találmányunk egyik előnyös megvalósítási módjában eljárást szolgáltat az Va vagy Vb általános képletü egyedi enantiomerek hozamának növelésére izomerek elegyéből, amely eljárás során az izomerek eiegyét legalább részben oldatban egy olyan szerrel kezeljük, amely alkalmas az izomerek interkonverzióját elősegíteni anélkül, hogy a kívánt Va vagy Vb általános képletü egyedüli enantiomer kristályosodását teljesen visszaszorítaná.
A szerek, amelyek képesek az izomerek egymásba alakulását elősegíteni anélkül, hogy a transz-izomerek kristályosodását teljesen visszaszorítanák, magukban foglalják például a következő szereket: alkoholok, mint például metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-bu5
HU 218 044 Β tanol, i-butanol, terc-butanol, és szerves bázisok, előnyösen tercier aminok, mint például piridin és trietilamin, valamint Hunig-féle bázis. Előnyös szer a trietilamin.
Az izomerek interkonverzióját bármilyen megfelelő oldószerben vagy oldószerek elegyében, amelyek egyébként nem reagálnak az Va vagy Vb általános képletű alkoholokkal vagy ezek cisz-izomerjeivel, kivitelezhetjük olyan koncentráció- és hőmérsékleti körülmények mellett, amelyek a kívánt izomer vagy izomerek kristályosodását lehetővé teszik, és amelyek a kívánt izomer vagy izomerek jelentős bomlását nem okozzák. Megfelelő oldószerek például az alifás vagy aromás szénhidrogének, éterek, észterek és klónozott szénhidrogének. Az interkonverziót előnyösen körülbelül -20 °C és 120 °C, még előnyösebben körülbelül -10 °C és 80 °C, és legelőnyösebben körülbelül 0-50 °C közötti hőmérsékleten kivitelezzük.
A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy az oldószer, a hőmérséklet, az interkonverziós szer és különösen az interkonverziós szer mennyiségét az izomerekben jelen lévő R3, X és W csoportok természetét figyelembe véve kell kiválasztani. Mindazonáltal, ha interkonverziós szerként egy szerves bázist alkalmazunk, az előnyös mennyiség általában kevesebb, mint 2 mólekvivalens a jelen lévő Va és Vb általános képletű izomerek összes mennyiségére vonatkoztatva.
Az előnyös reakciókörülményekre további útmutatásokat szolgáltatunk bemutatott példáinkban.
Az izomerek interkon verzióját az izomer elegy előállításától elkülönítve vezethetjük, mindazonáltal kényelmesen, ennek előállításával egyidejűleg végezzük.
Az interkonverziós eljárást alkalmazhatjuk izolált Va vagy Vb általános képletű izomerek tisztaságának a növelésére is.
Az interkonverziós eljárással az Va vagy Vb általános képletű kívánt izomer izolált hozamát az elméleti hozam (az összes sztereoizomert tekintetbe véve) 50%ánál nagyobb hozamra növelhetjük, általában az elméleti hozam körülbelül 60-90%-ánál nagyobb hozamra, de nincs kizárva, hogy a hozam egészen az elméleti hozam 100%-át is elérheti.
A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös megvalósítási módját, amelyben királis kiegészítőként 1-mentolt alkalmazunk, az 1. reakció vázlaton illusztráljuk és a következő példákban részletesen bemutatjuk, amely példák - a korlátozás igénye nélkül - illusztrálásra szolgálnak.
1. példa
4-Amino-1 -(2 R-hidroxi-metil- [ 1,3] oxatiolán-5 S-il)1 H-pirimidin-2-on
a) (2R,5R)-5-Hidroxi-[l,3]oxatiolán-2-karbonsav-2Sizopropil-5R-metil-lR-ciklohexil-éter 25 g 1-mentil-glioxilát-hidrátot, 2,5 ml ecetsavat és
125 ml toluolt tartalmazó reakcióelegyet kevertetés közben, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A vizet Dean-Stark-csapda alkalmazása mellett azeotropos desztillációval eltávolítjuk. Az 1-mentil-glioxilát kapott oldatát vákuum alkalmazása mellett desztillálással koncentráljuk körülbelül 70 ml térfogatig, majd a koncentrátumot 20-25 °C hőmérsékletre hűtjük. A maradék térfogatát körülbelül 15 ml toluol adagolásával 75 ml-re állítjuk be, majd 8,25 g ditián-diolt adagolunk az oldathoz, és a kapott elegyet 1 órán át visszafolyató hűrő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet körülbelül 80 °C hőmérsékletre hűtjük, és szűrjük. A szűrletet 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és 150 ml hexánban oldott 1,5 ml trietil-amint adunk hozzá körülbelül 1,25 óra alatt, 0-5 °C hőmérsékleten. A kapott szuszpenziót 0-5 °C-on körülbelül 6 órán át kevertetjük, majd a terméket szűréssel izoláljuk. A terméket 2 χ 50 ml toluol/hexán (1:3) eleggyel mossuk, majd vákuum alkalmazása mellett 40-45 °C hőmérsékleten, állandó tömegig vízmentesítjük.
b) (2R,5R)-5-(4-Amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il)[l,3]oxatiolán-2-karbonsav-2S-izopropil-5R-metil1 R-ciklohexd-észter
A (2R,5S)-5-klór-[ 1,3]oxatiolán-2-karbonsav-2Sizopropil-5R-metil-lR-ciklohexil-észter oldatát a következő módon állítjuk elő: 300 g (2R,5R)-5-hidroxi[ 1,3]oxatiolán-2-karbonsav-2S-izopropil-5R-metil1 R-ciklohexil-észtert 3000 ml diklór-metánban, ami 0,7 ml metánszulfonsavat tartalmaz, oldva, 85 ml dimetil-formamiddal kezelünk, az oldatot körülbelül 8 °C hőmérsékletre hűtünk, majd körülbelül 10 perc alatt 80 ml tionil-kloridot adunk hozzá. A kapott oldatot körülbelül 1,5 órán át 10-15 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd atmoszféranyomáson, desztillációval koncentráljuk (körülbelül 1,5 órán át), és körülbelül 2,1 1 desztillátumot gyűjtünk össze. Az oldatot 20-25 °C hőmérsékletre hűtjük.
A szilil-citozin-oldatot a következőképpen készítjük: 115,5 g citozint, 0,7 ml metánszulfonsavat és 242 ml hexametil-diszilazánt tartalmazó szuszpenziót 290 ml toluolban, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett addig forralunk, amíg tiszta oldatot nem kapunk (körülbelül 1,5 óra).
A szilil-citozin-oldatot 145 ml trietil-aminnal kezeljük, a (2R,5S)-5-klór-[l,3]oxatiolán-2-karbonsav-2Sizopropil-5R-metil-lR-ciklohexil-észter oldatát hozzáadjuk visszafolyató hűtő alkalmazása melletti enyhe forrással, 300 ml diklór-metánnal bemosva. A kapott elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 73 ml trietil-amin és 1200 ml víz elegyét adjuk hozzá, és a reakcióelegyet körülbelül 1,5 órán át 30-35 °C hőmérsékleten tartjuk. A kapott szuszpenziót körülbelül 45 percen át kevertetjük, majd körülbelül 10 perc alatt 30-35 °C hőmérsékleten 1200 ml hexánt adunk hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot χ 600 ml vízzel és 2 χ 600 ml izopropil-acetáttal mossuk, majd vákuum alkalmazásával 40-45 °C-on vízmentesítjük.
Ή-NMR-spektrum (D6-DMSO) δΗ (ppm): 0,75 (3H, d), 0,89 (d), 0,9 (m), 0,91 (d), 1,0-1,2 (m, 9H), (9H, m), 1,43, 1,50 (2H, m), 1,67 (1H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 3,14 (1H, dd), 3,55 (1H, dd), 4,69 (1H, dt), 5,70 (1H, s), 5,80 (1H, d), 6,36 (1H, dd), 7,28 (széles s), 7,33 (széles s, 2H), 7,97 (1H, d).
HU 218 044 Β
c) 4-Amino-l-(2R-hidroxi-metil-[l,3] oxatiolán-5S-il)lH-pirimidin-2-on-monoszalicilát
137 g dikálium-hidrogén-foszfátot és 150 ml vizet tartalmazó oldatot körülbelül 20 °C hőmérsékleten kevertetünk, majd az oldathoz 100 g (2R,5R)-5-(4-amino2-oxo-2H-pirimidin-l-il)-[l,3]oxatiolán-2-karbonsav2S-izopropil-5R-metil-lR-ciklohexil-észtert adunk. A reakcióelegybe 750 ml IMS-t adunk, és a kapott szuszpenziót 10 percen át kevertetjük. A szuszpenzióhoz 200 ml vízben, ami 2 ml 25 tömeg%-os nátriumhidroxidoldatot tartalmaz, oldott 20 g nátrium-bór-hidridet adunk 70 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 15-30 °C-on tartjuk. Az adagolótölcsért 50 ml vízzel kiöblítjük, és az elegyet 15-30 °C hőmérsékleten addig kevertetjük, amíg a nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat azt nem jelzi, hogy a reakció teljesen végbement (150 perc). A reakcióelegyet ezután ülepedni hagyjuk, és az alsó vizes réteget eltávolítjuk. A szerves fázis pH-értékét 27 ml koncentrált hidrogénklorid adagolásával 4-4,5 közé állítjuk be, miközben a hőmérsékletet 20-25 °C-on tartjuk. Az adagolótölcsért 20 ml vízzel kiöblítjük, majd az oldat pH-értékét 110 ml, 2 mol/1 nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 6,8-7,2 közé állítjuk be. Az adagolótölcsért 20 ml vízzel kiöblítjük, és a reakcióelegyet desztillálóedénybe 50 ml vízzel bemossuk, és a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot körülbelül 6,45 ml térfogatra koncentráljuk atmoszféranyomáson, majd 20-25 °C-ra hűtjük.
A mentolt toluollal (500 ml, 2 χ 200 ml) extrakcióval eltávolítjuk, a vizes fázist 255 ml vízzel hígítjuk, majd 36 g szalicilsavval kezeljük és 40 ml vízzel mossuk. A kapott elegyet 71 °C hőmérsékleten az oldat kialakulásáig melegítjük, majd 58 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatot lamivudin-szaliciláttal beoltjuk, és körülbelül 4 óra alatt 5-10 °C hőmérsékletre hűtjük. A terméket 1x100 ml és 2x200 ml vízzel mossuk, majd 40-50 °C hőmérsékleten, vákuum alkalmazásával tömegállandóságig vízmentesítjük.
Ή-NMR-spektrum (D6-DMSO) δΗ (ppm):
3,11 (dd), 3,45 (dd, 2H), 3,77 (2H, m), 5,20 (1H, m), 5,82 (1H, d), 6,22 (1H, m), 6,91 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,62 (2H, széles), 7,80 (1H, dd), 7,92 (lH,d).
d) 4-Amino-l-(2R-hidroxi-metil-[l,3]oxatiolán-5S-il)1 H-pirimidin-2-on
66,7 g 4-amino-l-(2R-hidroxi-metil-[l,3]oxatiolán-5S-il)-lH-pirimidin-2-on-monoszalicilátot 470 ml IMS-sel elkeverünk, és 70-75 °C hőmérsékleten oldat kialakulásáig melegítünk. Az oldatot kristályosítóedénybe helyezzük, és további 170 ml IMS-sel átöblítjük. 26 ml trietil-amint adunk hozzá, és az oldatot 280 ml-re desztilláljuk. Az oldatot 20 perc alatt 70 °C hőmérsékletre hűtjük, beoltjuk, majd 600 ml, 60 °C-on tartott izopropil-acetátot adunk hozzá 2,25 óra alatt, miközben a hőmérsékletet 55 °C fölött tartjuk. Az elegyet egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hűtjük, majd 8-10 °C hőmérsékletre hűtjük és 1 órán át kevertetjük. A terméket szűréssel izoláljuk (a szűrőre 30 ml izopropil-acetáttal vesszük fel), 2x130 ml izopropilacetáttal mossuk, majd 40-45 °C hőmérsékleten, vákuum alkalmazásával tömegállandóságig vízmentesítjük.
iH-NMR-spektrum (D6-DMSO) Ő„ (ppm): 3,10 (1H, dd), 3,39 (1H, dd), 3,72 (2H, m), 5,15 (1H, t), 5,29 (1H, t), 5,72 (1H, d), 6,19 (1H, dd), 7,17 (1H, széles s), 7,22 (1H, széles s), 7,80 (1H, d).
Claims (22)
1. Sztereoszelektív eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
W jelentése S, S=O, SO2 vagy O;
X jelentése S, S=O, SO2 vagy O;
R, jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport és R7 jelentése egy purin- vagy pirimidinbázis, vagy ezek analógja vagy származéka, amely eljárás magában foglalja a purin- vagy pirimidmbázis, vagy ezek analógja egy (IVa) vagy (IVb) általános képletű intermedierrel történő reagáltatásának lépését, ahol a képletekben
R3 jelentése szubsztituált karbonilcsoport vagy karbonilszármazék,
G jelentése halogénatom, cianocsoport vagy R9SO2, ahol
R9 jelentése alkilcsoport, ami adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a reakciót a purin- vagy pirimidinbázissal, vagy ezek analógjával Lewis-sav katalizátor adagolása nélkül játszatjuk le.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás továbbá magában foglalja az R3 csoport R |OCH2 csoporttá történő redukálásának lépését.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót nátrium-bór-hidriddel egy borát- vagy foszfátpuffer jelenlétében kivitelezzük.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése egy pirimidinbázis, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése citozin vagy 5-fluor-citozin, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IVa) vagy (IVb) általános képletű intermediert alkalmazunk, ahol R3 jelentése -C(=O)OR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R4 helyében egy királis kiegészítőt tartalmazó intermediert alkalmazunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R4 helyében (d)-mentil-, (l)-mentil-, (d)-8-fenilmentil-, (l)-8-fenil-mentil-, ( + )-norefedrin és (-)norefedrincsoportot tartalmazó intermediert alkalmazunk.
HU 218 044 Β
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol W jelentése O és X jelentése S, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagot alkalmazunk.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IVa) vagy (IVb) általános képletű intermediert alkalmazunk, ahol G jelentése Cl, Br vagy I.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet vízben oldhatatlan sóként izoláljuk.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként 4-amino-l-(2R-hidroxi-metil-[l,3]oxatiolán-5S-il)1 H-piridin-2-ont vagy ennek szalicilátsóját állítjuk elő.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IVa) és (IVb) általános képletű intermediereket (Va) és (Vb) általános képletű megfelelő transz-alkoholokból - ahol R3, W és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos - vagy epimer cisz-alkoholokból a G csoport bevezetésére alkalmas reagenssel alakítjuk ki.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IVa) és (IVb) általános képletű intermediereket in situ alakítjuk ki.
15. Eljárás az (Va) és (Vb) általános képletű transzizomerek - ahol R3, W és X jelentése az 1. igénypontban megadott - hozamának fokozására transz- és ciszizomerek elegyéből, azzal jellemezve, hogy a transz- és cisz-izomerek elegyét, legalább részben oldatban, egy olyan reagenssel kezeljük, amely képes az izomerek interkonverzióját a transz-izomerek kristályosodásának teljes visszaszorítása nélkül befolyásolni, ahol a reagenst alkoholok, szerves bázisok és Hunig-féle bázis közül választjuk meg.
16. Eljárás egy (Va) vagy (Vb) általános képletű - ahol R3, W és X jelentése az 1. igénypontban megadott - egyedi enantiomerhozamának fokozására izomerek elegyéből, azzal jellemezve, hogy az izomerek elegyét, legalább részben oldatban, egy olyan reagenssel kezeljük, ami képes az izomerek interkonverzióját a kívánt egyedüli (Va) vagy (Vb) enantiomer kristályosodásának teljes visszaszorítása nélkül befolyásolni, ahol a reagenst alkoholok, szerves bázisok és Hunig-féle bázis közül választjuk meg.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás (Va) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése -C(=O)OR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 1-mentilcsopoit, szelektív kristályosítására (Va), (Vb) és az epimer cisz-alkoholokat tartalmazó sztereoizomerek elegyéből, azzal jellemezve, hogy a megfelelő reagenseket alkalmazzuk.
18. A 16. igénypont szerinti eljárás (Vb) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése -C(=O)OR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése (d)-mentil-csoport, szelektív kristályosítására (Va), (Vb) és az epimer cisz-alkoholokat tartalmazó sztereoizomerek elegyéből, azzal jellemezve, hogy a megfelelő reagenseket alkalmazzuk.
19. A 17. igénypont szerinti eljárás (2R,5R)-5-hidroxi-[l,3]oxatiolán-2-karbonsav-2S-izopropil-5R-metil-lR-ciklohexil-észter szelektív kristályosítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő reagenseket alkalmazzuk.
20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kívánt egyedüli enantiomer kristályosodásának teljes visszaszorítása nélkül az izomerek interkonverzióját befolyásolni képes szerként trietil-amint alkalmazunk.
21. Az (I) általános képletű vegyületek szalicilátsói vagy ezek hidrátjai, ahol a képletben
W jelentése S, S=O, SO2 vagy O;
X jelentése S, S=O, SO2 vagy 0;
Rí jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport és R2 jelentése egy purin- vagy pirimidinbázis, vagy ezek analógja vagy származéka.
22. 4-Amino-1 -(2R-hidroxi-metil-[l,3]oxatiolán-5Sil)- lH-pirimidin-2-on-szalicilát és ennek hidrátjai.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9408112A GB9408112D0 (en) | 1994-04-23 | 1994-04-23 | Process |
| GB9408103A GB9408103D0 (en) | 1994-04-23 | 1994-04-23 | Chemical compounds |
| GB9408091A GB9408091D0 (en) | 1994-04-23 | 1994-04-23 | Process |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9602925D0 HU9602925D0 (en) | 1996-12-30 |
| HUT76296A HUT76296A (en) | 1997-07-28 |
| HU218044B true HU218044B (hu) | 2000-05-28 |
Family
ID=27267157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9602925A HU218044B (hu) | 1994-04-23 | 1995-04-21 | Eljárás nukleozid analógok diasztereoszelektív szintézisére, valamint az eljárással előállított vegyületek szalicilátsói és ezek hidrátjai |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6051709A (hu) |
| EP (1) | EP0757684B1 (hu) |
| JP (2) | JP4056558B2 (hu) |
| KR (1) | KR100241842B1 (hu) |
| CN (2) | CN1290841C (hu) |
| AP (1) | AP704A (hu) |
| AT (1) | ATE181326T1 (hu) |
| AU (1) | AU696612B2 (hu) |
| BG (1) | BG62810B1 (hu) |
| BR (1) | BR9507499A (hu) |
| CZ (1) | CZ293827B6 (hu) |
| DE (1) | DE69510347T2 (hu) |
| DK (1) | DK0757684T3 (hu) |
| EE (1) | EE03442B1 (hu) |
| ES (1) | ES2133769T3 (hu) |
| FI (1) | FI120401B (hu) |
| GR (1) | GR3031043T3 (hu) |
| HK (1) | HK1004221A1 (hu) |
| HU (1) | HU218044B (hu) |
| IL (1) | IL113432A (hu) |
| IS (1) | IS1844B (hu) |
| NO (2) | NO307179B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ285396A (hu) |
| PL (1) | PL180090B1 (hu) |
| RO (2) | RO117916B1 (hu) |
| RU (1) | RU2158736C2 (hu) |
| SK (1) | SK281327B6 (hu) |
| TW (1) | TW487704B (hu) |
| UA (1) | UA43362C2 (hu) |
| WO (1) | WO1995029174A1 (hu) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5684164A (en) * | 1988-04-11 | 1997-11-04 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| IL113432A (en) * | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
| WO1996012716A1 (en) * | 1994-10-22 | 1996-05-02 | Chong Kun Dang Corp. | Nucleoside derivatives and process for preparing thereof |
| GB9506644D0 (en) * | 1995-03-31 | 1995-05-24 | Wellcome Found | Preparation of nucleoside analogues |
| US6113920A (en) * | 1996-10-31 | 2000-09-05 | Glaxo Wellcome Inc. | Pharmaceutical compositions |
| KR101208429B1 (ko) * | 1998-08-12 | 2012-12-05 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법 |
| GB9820417D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
| US6432966B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
| KR20040002871A (ko) | 2001-03-01 | 2004-01-07 | 트라이앵글 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 시스-ｆｔｃ의 다형 및 기타 결정형 |
| CA2351049C (en) | 2001-06-18 | 2007-03-13 | Brantford Chemicals Inc. | Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers |
| WO2003027106A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Cadila Healthcar Limited | Process for the preparation of crystalline polymorph ii of lamivudine |
| ITMI20030578A1 (it) * | 2003-03-24 | 2004-09-25 | Clariant Lsm Italia Spa | Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina |
| US20050187913A1 (en) | 2003-05-06 | 2005-08-25 | Yoram Nelken | Web-based customer service interface |
| CN101307048B (zh) | 2007-05-18 | 2011-03-23 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 立体选择性制备拉米夫定的方法 |
| US20100190982A1 (en) * | 2007-09-17 | 2010-07-29 | Janardhana Rao Vascuri | Process for the preparation of lamivudine form i |
| EP2048151A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-15 | Cilag AG | Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base |
| BRPI0820226A2 (pt) | 2007-11-29 | 2015-06-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Processo para o preparo de um 1,3-oxatiolana, para o preparo de lamivudina e para isolar lamivudina, lamivudina e composição farmacêutica |
| EP2227465A1 (en) * | 2007-11-29 | 2010-09-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form i of lamivudine and its preparation |
| WO2009069012A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process and intermediates for the preparation of substituted 1, 3-oxathiolanes, especially lamivudine |
| US8350030B2 (en) * | 2007-12-07 | 2013-01-08 | Matrix Laboratories Limited | Process for producing 5-fluoro-1-(2R, 5S)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine |
| CN101391997B (zh) * | 2008-09-18 | 2010-12-22 | 江苏科本医药化学有限公司 | 一种恩曲他滨中间体的合成方法 |
| CN101362752B (zh) * | 2008-09-18 | 2011-12-28 | 浙江教育学院 | 一种拉米夫定中间体的合成方法 |
| US20110282046A1 (en) | 2009-01-19 | 2011-11-17 | Rama Shankar | Process for preparation of cis-nucleoside derivative |
| KR101474570B1 (ko) | 2009-04-13 | 2014-12-19 | 주식회사 대희화학 | 라미부딘의 신규한 중간체 및 이의 제조방법 |
| CN101544632B (zh) * | 2009-04-24 | 2011-09-07 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 拉米夫定非对映选择合成方法 |
| WO2011045815A2 (en) | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Matrix Laboratories Ltd. | Process for the preparation of lamivudine and novel salts in the manufacture thereof |
| KR101883750B1 (ko) | 2010-01-27 | 2018-07-31 | 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 | 항바이러스 치료 |
| WO2011095987A1 (en) | 2010-02-03 | 2011-08-11 | Matrix Laboratories Ltd. | Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative |
| CN102167696B (zh) | 2010-02-25 | 2013-09-18 | 南京正大天晴制药有限公司 | 拉米夫定草酸盐及其制备方法 |
| PL2542551T3 (pl) | 2010-03-04 | 2015-01-30 | Ranbaxy Laboratories Ltd | Sposób stereoselektywnego otrzymywania 5-fluoro-1-(2R,SS)-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan--5-ylo]cytozyny |
| CN101830893A (zh) * | 2010-05-31 | 2010-09-15 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备工艺 |
| CN102399213A (zh) * | 2010-09-08 | 2012-04-04 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 拉米夫定单邻苯二甲酸盐及其合成方法 |
| CN103221037A (zh) | 2010-11-12 | 2013-07-24 | 葛兰素惠尔康制造业私人有限公司 | 新药物组合物 |
| WO2012137227A2 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Laurus Labs Private Limited | Solid forms of antiretroviral compounds, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof |
| CN102796088B (zh) * | 2012-05-21 | 2015-06-10 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 一种拉米夫定的制备方法 |
| CN103450166A (zh) * | 2012-05-31 | 2013-12-18 | 上海迪赛诺药业有限公司 | 制备核苷化合物的方法 |
| CN103864835A (zh) * | 2013-03-26 | 2014-06-18 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 一种提高拉米夫定中间体立体选择性制备方法 |
| CN103288806A (zh) * | 2013-07-02 | 2013-09-11 | 山东大学 | 一种曲沙他滨的合成方法 |
| CN103694231A (zh) * | 2013-11-28 | 2014-04-02 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备方法 |
| US9571109B2 (en) * | 2015-03-27 | 2017-02-14 | International Business Machines Corporation | Voltage controlled oscillator runaway prevention |
| CN106146481A (zh) * | 2015-04-07 | 2016-11-23 | 江苏普信制药有限公司 | 一种核苷类似物的制备方法 |
| CN105037340B (zh) * | 2015-07-14 | 2018-08-10 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5466806A (en) * | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5684164A (en) * | 1988-04-11 | 1997-11-04 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| JP3160291B2 (ja) * | 1989-02-08 | 2001-04-25 | バイオケム ファーマ インコーポレイテッド | 抗ウイルス特性を有する置換１，３‐オキサチオランを調製する方法 |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| GB9009861D0 (en) * | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5587480A (en) * | 1990-11-13 | 1996-12-24 | Biochem Pharma, Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties |
| IL100502A (en) * | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
| CZ285232B6 (cs) | 1991-05-16 | 1999-06-16 | Glaxo Group Limited | Protivirové směsi |
| GB9110874D0 (en) * | 1991-05-20 | 1991-07-10 | Iaf Biochem Int | Medicaments |
| ZA923641B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
| GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| IL113432A (en) * | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
-
1995
- 1995-04-20 IL IL11343295A patent/IL113432A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 RO RO96-02034A patent/RO117916B1/ro unknown
- 1995-04-21 KR KR1019960705918A patent/KR100241842B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 DE DE69510347T patent/DE69510347T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 EE EE9600134A patent/EE03442B1/xx unknown
- 1995-04-21 AP APAP/P/1996/000871A patent/AP704A/en active
- 1995-04-21 NZ NZ285396A patent/NZ285396A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 RO ROA200101248A patent/RO118714B1/ro unknown
- 1995-04-21 RU RU96122244/04A patent/RU2158736C2/ru active
- 1995-04-21 DK DK95918579T patent/DK0757684T3/da active
- 1995-04-21 SK SK1355-96A patent/SK281327B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 WO PCT/EP1995/001503 patent/WO1995029174A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-21 CZ CZ19963096A patent/CZ293827B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 ES ES95918579T patent/ES2133769T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 BR BR9507499A patent/BR9507499A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-21 PL PL95316904A patent/PL180090B1/pl unknown
- 1995-04-21 JP JP52734995A patent/JP4056558B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 CN CNB031452116A patent/CN1290841C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 AU AU24471/95A patent/AU696612B2/en not_active Expired
- 1995-04-21 HU HU9602925A patent/HU218044B/hu unknown
- 1995-04-21 US US08/722,224 patent/US6051709A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 AT AT95918579T patent/ATE181326T1/de active
- 1995-04-21 UA UA96103961A patent/UA43362C2/uk unknown
- 1995-04-21 CN CNB95193466XA patent/CN1151146C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 EP EP95918579A patent/EP0757684B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-27 TW TW084104194A patent/TW487704B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-27 IS IS4366A patent/IS1844B/is unknown
- 1996-10-16 BG BG100916A patent/BG62810B1/bg unknown
- 1996-10-22 FI FI964251A patent/FI120401B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 NO NO964487A patent/NO307179B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-27 HK HK98103525A patent/HK1004221A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-23 US US09/338,493 patent/US6329522B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 GR GR990402121T patent/GR3031043T3/el unknown
- 1999-11-17 NO NO19995646A patent/NO313096B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-16 JP JP2007130607A patent/JP2007217425A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU218044B (hu) | Eljárás nukleozid analógok diasztereoszelektív szintézisére, valamint az eljárással előállított vegyületek szalicilátsói és ezek hidrátjai | |
| RU2105009C1 (ru) | Способ диастереоселективного получения оптически активных цис-нуклеозидов, аналогов нуклеозидов или производных и промежуточные продукты для этого способа | |
| US8304540B2 (en) | Process for stereoselective synthesis of lamivudine | |
| CZ293942B6 (cs) | Způsob zvýšení výtěžku jednoho z enanciomerů alkoholů | |
| NZ267379A (en) | Process for production of cis-2-carboxylic or thiocarboxylic acid nucleoside analogues using a bicyclic intermediate | |
| CA2188306C (en) | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues | |
| MXPA96004880A (en) | Procedure for the diasteros synthesiselectives of nucleus analogs | |
| BR9607850B1 (pt) | compostos intermediários para sìntese de nucleosìdeos. |