NO313096B1 - Fremgangsmåte for å öke utbyttet av nukleosidanaloger - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å øke utbyttet av nukleosidanaloger.

Nukleosider og deres analoger og derivater er en viktig klasse av terapeutiske midler. Således har for eksempel en rekke nukleosidanaloger vist antiviral virkning mot retrovirus som f. eks. HIV (human immuno deficiency virus, hepatitt B virus (HBV) og HTLV (human T-lymphotropic virus) (PCT publikasjon WO 89/04662 og europeisk patentpublikasjon 0349242 A2).

Særlig er 4-amino-l-(2R-hydroksymetyl-[l,3]oksatiolan-5S-yl)-lH-pyrimidin-2-on som kan gjengis med følgende formel:

(også kjent som 3TC™ eller lamivudine) og dens farmasøytisk akseptable derivater, beskrevet i internasjonal søknad PCT/GB91/00706, publikasjon nr. W091/17159, angitt å ha antiviral virkning, særlig mot retrovirus, som f.eks. human immunsvikt virus HIV som er midler som forårsaker AIDS (W091/17159) og hepatitt B virus (HBV) (europeisk patentsøknad publikasjon nr. 0474119).

De fleste nukleosider og nukleosidanaloger og derivater inneholder minst to chirale sentra (vist som <*> i formel (A)) og eksisterer i form av to par optiske isomerer (dvs. to i cis-konfigurasjon og to i transkonfigurasjon). I alminnelighet oppviser imidlertid bare cis-isomeren egnede biologiske virkninger. En generell stereoselektiv syntese av cis-nukleosidanaloger er derfor et viktig mål. ;Ulike enantiomere former av den samme cis-nukleosidanalog kan imidlertid ha meget forskjellige antivirale virkninger. M.M. Mansuri, et al., "Preparation of The Geometric Isomers of DDC, DDA, D4C and D4T As Potential Anti-HIV Agents", Bioorg. Med. Chem. Lett., 1(1), s.65-68 (1991). En generell og økonomisk gunstig stereoselektiv syntese av enantiomerene av den biologisk aktive cis-nukleosidanalog er derfor et viktig mål. ;Internasjonal patentsøknad publikasjon nr. WO92/20669 beskriver en diastereoselektiv prosess for fremstilling av optisk aktive cis-nukleosidanaloger og derivater med formel (I). ;hvor ;W er S, S=0, S02 eller O; ;X er S, S=0, S02 eller O; ;Ri er hydrogen eller acyl; og ;R2 er en ønsket purin- eller pyrimidinbase eller en analog eller et derivat derav, hvor fremgangsmåten omfatter at den ønskede purin- eller pyrimidinbase, eller analog derav, omsettes med et mellomprodukt med formel (Ila) eller (Ilb) ;;hvor ;R3 er substituert karbonyl eller et karbonylderivat; og ;L er en utgående gruppe, ;ved å benytte en Lewissyre med formelen (III) ;;hvor ;R-5, Ré og R7 uavhengig av hverandre, er valgt fra gruppen bestående av hydrogen; Ci_2o-alkyl som eventuelt er substituert med fluor, brom, klor, jod, Ci.6-alkoksy eller C6-20-aryl°ksy; C7.2o-aralkyl som eventuelt er substituert med halogen, Ci.2o-alkyl eller Ci.2o-alkoksy; C6.2o-aryl som eventuelt er substituert med fluor, brom, klor, jod, Ci_2o-alkyl eller Ci.2o-alkoksy; trialkylsilyl; fluor; brom; klor og jod; og ;Rg er valgt fra gruppen bestående av fluor; brom; klor; jod; Ci.2o-sulfonatestere, eventuelt substituert med fluor, brom, klor eller jod; Ci_2o-alkylestere som eventuelt er substituert med fluor, brom, klor eller jod, polyvalente halogenider; trisubstituerte silylgrupper med den generelle formel (R5)(R6)(R7)Si (hvor R5, R6 og R7 er som definert ovenfor); mettet eller umettet selenenyl-C6-2o-aryl; substituert eller usubstituert C6-20-arylsulfenyl; substituert eller usubstituert C6-2o-alkoksyalkyl; og trialkylsiloksy. ;Fremgangsmåten ifølge WO92/20669 muliggjør stereokontrollert syntese av en racemisk cis-nukleosidanalog fra en ekvimolar blanding av (Ila) og (Ilb) og av en gitt enantiomer av en ønsket cis-nukleosidanalog i høy optisk renhet, dersom utgangsmaterialet er optisk rent (Ila) eller (Ilb). Fremgangsmåten ifølge WO92/20669 er imidlertid avhengig av en Lewissyre med formel (III). ;Anvendelsen av slike Lewissyrer er beheftet med en rekke ulemper. Spesielt ugjør de meget reaktive og ustabile forbindelser, og anvendelsen av disse er derfor forbundet med faremomenter. De er dessuten kostbare og har betydelige toksiske virkninger. Disse ulempene er av særlig betydning når det gjelder storskala-produksjon av nukleosidanaloger i fabrikken. ;Vi har nå gjennom fornuftig valg av en utgående gruppe i mellomproduktene (Ila) og (Ilb), funnet ut at reaksjonen med purin- eller pyrimidinbasen, eller analoger derav, kan gjennomføres uten tilsetning av en Lewissyrekatalysator, og særlig, uten tilsetning av en Lewissyre med formel (III). ;Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for å forsterke utbyttet av trans-isomerene (Va) og (Vb) hvor W er 0; ;XerS; ;R3 er substituert karbonyl eller et karbonylderivat, ;fra en blanding av trans- og cis-isomerer, kjennetegnet ved at den omfatter behandling av blandingen av trans- og cis-isomerer, i det minste delvis i løsning, med et middel som har evne til å tilveiebringe innbyrdes omdanning av isomerene uten fullstendig undertrykking av krystalliseringen til trans-isomerene, idet midlet er valgt fra alkoholer, organiske baser og Hunig's base. ;I henhold til en foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for som omfatter behandling av blandingen av isomerer, i det minste delvis i løsning med et middel som har evne til å tilveiebringe innbyrdes omdanning av isomerene uten fullstendig å undertrykke krystalliseringen av ønsket enkelt antiomer (Va) eller (Vb), idet midlet er valgt fra alkoholer, organiske baser og Hunig's base. ;Et "nukleosid" er definert som en hvilken som helst forbindelse som består av en purin- eller pyrimidinbase bundet til et pentose-sukker. ;I denne sammenheng er "en nukleosidanalog eller derivat" en forbindelse som inneholder en 1,3-oksatiolan-, 1,3-dioksolan- eller 1,3-ditiolangruppe bundet til en purin- eller pyrimidinbase, eller en analog derav, som kan være modifisert gjennom en av følgende kombinasjoner: modifikasjoner i basen, så som addisjon av en substituent (f.eks. 5-fluorcytosin) eller erstatning av en gruppe med en isosterisk gruppe (f.eks. 7-deazaadenin); sukker-modifikasjoner, så som substitusjon av hydroksylgrupper med en annen substituent eller endring av setet for tilknytning av sukkeret til basen (f.eks. pyrimidinbaser som vanligvis er bundet til sukkeret i N-l-setet, kan for eksempel være bundet til N-3 eller C-6-setet, og puriner som vanligvis er bundet til N-9-setet, kan for eksempel være bundet til N-7). ;En purin- eller pyrimidinbase betyr en purin- eller pyrimidinbase som finnes i naturlig forekommende nukleosider. En analog derav er en base som gjenspeiler slike naturlig forekommende baser, ved at strukturen (arten av atomer og deres anbringelse) tilsvarer de naturlig forekommende baser, men at de ytterligere har, eller mangler, visse av de naturlig forekommende basers funksjonelle egenskaper. Slike analoger inkluderer forbindelser oppnådd ved å erstatte en CH-del med et nitrogenatom (f.eks. 5-aza-pyirmidiner som 5-azacytosin) eller omvendt (f.eks. 7-deazapuriner, så som 7-deaza-adenin eller 7-deazaguanin) eller begge deler (f.eks. 7-deaza-8-azapuriner). Med derivater av slike baser eller analoger menes baser hvor ringsubstituenter enten er inkorporert, fjernet eller modifisert med kjente konvensjonelle substituenter, f.eks. halogen, hydroksyl, amino, Ci-6-alkyl. Slike purin- eller pyrimidinbaser, analoger og derivater, er velkjente på området. ;I denne sammenheng står halogen for brom, klor, fluor eller jod. ;I denne sammenheng betyr alkyl rettkjedede, forgrenede eller cyklisk mettede hydrokarbongrupper eller blandinger derav, med mindre annet er angitt. ;Eventuelt substituert fenyl betyr usubstituert fenyl eller fenyl substituert med én eller flere Ci.6-alkyl-, nitro-, amino-, halogen- eller cyanogrupper. ;Fortrinnsvis står W for O. ;Fortrinnsvis står X for S. ;Mellomproduktene med formel (IVa) og (IVb) kan isoleres eller eventuelt lett utvikles in situ. Hensiktsmessig utvikles mellomproduktene med formel (IVa) og (IVb) fra de tilsvarende transalkoholer med formel (Va) og (Vb) ;hvor R3, W og X er som tidligere definert, eller fira de epimere cis-alkoholene med formel (Vc) og (Vd): ;ved omsetning med et reagens, egnet for å innføre gruppen G. ;Passende reagenser for innføring av gruppen G, vil være kjent for fagmannen og inkluderer halogeneringsmidler som for eksempel oksazolylbromid. Foretrukne halogeneringsmidler er reagenser av Vilsmeier-type som lett utvikles in situ ved omsetning av et N,N-disubstituert amid, så som dimetylformamid (DMF) og et halogeneringsmiddel, så som et oksalylhalogenid, f.eks. oksalylklorid, et tionyl-halogenid, f.eks. tionylklorid, et fosforhalogenid, f.eks. fosfortriklorid eller fosfor-oksyklorid, et alkyl- eller fenyl-sulfonylhalogenid eller -anhydrid. Halogenerings-reaksjonen foretas hensiktsmessig under konvensjonelle betingelser. ;Mellomproduktet med formel (IVa) eller (IVb) omsettes med en silylert purin- eller pyrimidinbase, hensiktsmesig i et egnet organisk løsningsmiddel som f.eks. et hydro-karbon, for eksempel toluen, et halogenert hydrokarbon så som diklormetan, et nitril, så som acetonitril, et amid, så som dimetylformamid, en ester så som etylacetat, en eter så som tetrahydrofuran eller et keton som aceton, eller en blanding derav, fortrinnsvis ved høyere temperatur, som f.eks. kokepunktet for det valgte løsningsmiddel. ;Silylerte purin- og pyrimidinbaser kan fremstilles som beskrevet i WO92/20669 som herved med hele sitt innhold inkorporeres i foreliggende beskrivelse, for eksempel ved å omsette purin- eller pyrimidinbasen med et silyleringsmiddel, som f.eks. t-butyldimetylsilyl-triflat, 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan, trimetylsilyl-triflat eller trimetylsilylklorid, med en sur eller eventuelt basisk katalysator. Egnede metoder er mer detaljert beskrevet i de ledsagende eksempler. ;Cis-nukleosidanalogen oppnådd ved omsetningen av forbindelsen med formel (I) med purin- eller pyrimidinbasen eller en analog derav, kan deretter reduseres for å gi en bestemt stereoisomer med formel (I). Passende reduksjons-midler, som vil være kjent for fagmannen, inkluderer for eksempel hydrid-reduksjonsmidler som litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid eller natrium-borhydrid. Vi har funnet at stereointegriteten bibeholdes ved å benytte natrium-borhydrid i nærvær av en fosfat- eller boratbuffer, for eksempel dikaliumhydrogenfosfat, som reduksjonsmiddel. ;I henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, så vel som fremgangsmåten beskrevet i WO92/20669, oppnås sluttproduktet i alminnelighet som en løsning i et polart løsningsmiddel, så som et vandig løsningsmiddel. ;De intermediære alkoholene (Va) og (Vb) kan fremstilles etter fremgangs-måtene beskrevet i WO92/20669, for eksempel ved reduksjon av de tilsvarende karbonylforbindelser eller ved kondensasjon av et aldehyd med formel R3-CHO, eller et derivat derav, med hydroksyacetaldehyd eller merkaptoacetaldehyd eller passende derivater av disse. Ytterligere detaljer angående fremstillingen av slike alkoholer fremgår av de etterfølgende eksempler. ;Forbindelsene med formel (Va) og (Vb) er avgjørende mellomprodukter for ;fremstillingen av enantiomert rene cis-nukleosidanaloger eller derivater i henhold til oppfinnelsen. Den absolutte stereokonfigurasjon av gruppen R3, W og X i (Va) eller (Vb) bibeholdes i den resulterende cis-nukleosidanalog eller derivat med formel (I). ;Reaksjoner for fremstilling av alkoholer med formel (Va) og (Vb) og deres cis-epimerer (Vc) og (Vd), resulterer i alminnelighet i dannelse av blandinger av isomerer. Når forbindelser med formel (Va) eller (Vb) isoleres ved krystallisasjon fra blandinger som inneholder deres enantiomerer og/eller deres cis-stereoisomerer, kan utbyttet være begrenset av andelen av den ønskede isomer (Va) eller (Vb) som forekommer i løsningen. ;Vi har dessuten oppdaget at når R3 er en chiral del, kan en enkelt transen-antiomer med formel (Va) eller (Vb) selektivt krystalliseres fra en blanding av stereoisomerer. ;Midler som kan bevirke omdannelse av isomerene uten fullstendig under-trykkelse av krystallisasjonen av transisomerene, innbefatter for eksempel alkoholer som f.eks. metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol, t-butanol og organiske baser, særlig tertiære aminer, for eksempel pyridin og trietylamin og Hunig's base. Et foretrukket middel er trietylamin. ;Omdannelsen av isomerer kan foretas i et passende løsningsmiddel eller en passende blanding av løsningsmidler som ikke ellers reagerer med alkoholene (Va) eller (Vb) eller deres cis-isomerer, under konsentrasjons- og temperaturbetingelser som muliggjør krystallisasjon av de ønskede isomerer og som ikke bevirker vesentlig nedbrytning av de ønskede isomerer. Egnede løsningsmidler kan for eksempel være alifatiske eller aromatiske hydrokarboner, etere, estere og klorerte hydrokarboner. Omdannelsen vil fortrinnsvis skje ved en temperatur på ca. -20° til 120°C, helst i området fra ca. -10° til 80°C, som f.eks. 0° til 50°C. ;Det vil for fagmannen være klart at valget av løsningsmiddel, temperatur, omdannelsesmiddel og særlig mengden av omdannelsesmiddel, best foretas som en integrert del som avhenger av naturen av de R3-, X- og W-gruppene som forekommer i isomerene. Når det benyttes en organisk base som omdannelsesmiddel, er imidlertid den foretrukne mengde generelt lavere enn to molekvivalenter beregnet på basis av alle foreliggende isomerer av (Va) og (Vb). ;Ytterligere hjelp med hensyn til foretrukne reaksjonsbetingelser kan oppnås fra de etterfølgende eksempler. ;Omdannelsen av isomerer kan foretas adskilt fra fremstillingen av isomer-blandingen, men foretas hensiktsmessig samtidig med fremstillingen. ;Denne omdannelsesprosess kan også benyttes for å forbedre den isomere renhet av isolert (Va) eller (Vb). ;Ved hjelp av omdannelsesprosessen kan utbyttet av de ønskede isolerte isomerene (Va) eller (Vb) forbedres til mer enn 50% av det teoretiske (basert på dannelsen av samtlige stereoisomerer), typisk til mellom ca. 60% og ca. 90% av det teoretiske, selv om det ikke utelukkes at tilnærmet 100% utbytte kan oppnås. ;En særlig foretrukket utførelsesform av prosessen ifølge foreliggende oppfinnelse, hvor 1-mentol benyttes som chiral hjelpegruppe, er vist i Reaksjons-skjema 1 og beskrevet i detalj i de etterfølgende eksempler, som er å anse som illustrerende for oppfinnelsen. ;Oppfinnelsen illustreres ytterligere gjennom de etterfølgende eksempler. Alle temperaturer er angitt i °C. DMSO står for dimetylsulfoksyd. ;Eksempel 1 ;4-amino-l-(2R-hydroksymetyl-[l,3]oksatiolan-5S-yI)-lH-pyrimidin-2-on ;(a) (2R,5R)-5-hydroksy-[l,3]-oksatiolan-2-karboksylsyre-2S-isopropyl-5R-metyl-lR-cykloheksylester ;En blanding av 1-mentylglyoksylathydrat (25 g) og eddiksyre (2,5 mL) i toluen (125 mL) ble omrørt og oppvarmet til kokepunktet. Vann ble fjernet ved azeotropisk destillasjon via en Dean-Stark-felle. Den resulterende løsning av 1-mentylglyoksylat ble konsentrert ved destillasjon under redusert trykk under oppsamling av ca. 70 mL destillat og deretter avkjølt til 20-25°. Volumet ble justert til 75 mL ved tilsetning av ca. 15 mL toluen, hvorpå ditiandiol (8,25 g) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i ca. 1 time. Blandingen ble avkjølt til ca. 80° og filtrert. Filtratet ble avkjølt til 0-5° og i løpet av ca. 1,25 timer tilsatt en løsning av trietylamin (1,5 mL) i heksan (150 mL) ved 0-5°. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved 0-5° i ca. 6 timer, hvoretter produktet ble isolert ved filtrering. Produktet ble vasket med en blanding av toluen og heksan (1:3, ;2 x 50 mL) og tørket i vakuum ved 40-45° til konstant vekt. ;(b) (2R,5R)-5-(4-amino-2-okso-2H-pyrimidin-l-yl)-[l,3]oksatiolan-2-karboksylsyre-2S-isopropyl-5R-metyl-lR-cykloheksylester ;En løsning av (2R,5S)-5-klor-[l,3]oksatiolan-2-karboksylsyre-2S-isopropyl-5R-metyl-lR-cykloheksylester ble fremstillet som følger: En løsning av (2R,5R)-5-hydroksy-[l,3]oksatiolan-2-karboksylsyre-2S-iso-propyl-5R-metyl-lR-cykloheksylester (300 g) i diklormetan (3000 mL) inneholdende metansulfonsyre (0,7 mL), ble behandlet med dimetylformamid (85 mL), avkjølt til ca. 8° og i løpet av ca. 10 minutter tilsatt tionylklorid (80 mL). Den resulterende løsning ble omrørt ved 10-15° i ca. 1,5 timer og deretter konsentrert ved destillasjon under atmosfæretrykk (i løpet av ca. 1,5 timer) under oppsamling av ca. 2,1 L destillat. Løsningen ble avkjølt til 20-25°. ;En løsning av silylcytosin ble fremstillet som følger: ;En suspensjon av cytosin (115,5 g), metansulfonsyre (0,7 mL) og heksametyldisilazan (242 mL) ble kokt under tilbakeløpskjøling i toluen (290 mL) inntil det var oppnådd en klar løsning (ca. 1,5 timer). ;Løsningen av silylcytosin ble behandlet med trietylamin (145 mL), løsningen av (2R,5S)-5-klor-[l,3]oksatiolan-2-karboksylsyre-2S-isopropyl-5R-metyl-lR-cyklo-heksylester tilsatt under bibehold av en svak koking under innvasking med diklor-metan (300 mL). Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer og tilsatt til en blanding av trietylamin (73 mL) og vann (1200 mL) holdt ved 30-35°, i ca. 1,5 timer. Den resulterende suspensjon ble omrørt i ca. 45 minutter og deretter i løpet av ca. 10 minutter tilsatt heksan (1200 mL) ved 30-35°. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter filtrert. Faststoffet ble vasket med vann (2 x 600 mL) og isopropylacetat (2 x 600 mL) og deretter tørket i vakuum ved 40-45° til konstant vekt. ;<*>H NMR (D6-DMSO) 8H 0,75 (3H, d); 0,89 (d), 0,9 (m), 0,91 (d), 1,0-1,2 (m), (9H); (9H, m); 1,43, 1,50 (2H, m); 1,67 (2H, m); 1,9-2,0 (2H, m); 3,14 (1H, dd); 3,55 (1H, dd); 4,69 (1H, dt); 5,70 (1H, s); 5,80 (1H, d), 6,36 (1H, dd), 7,28 (brs), 7,33 (brs)

(2H); 7,97 (1H, d).

(c) 4-amino-l-(2R-hydroksymetyl-[l,3]oksatiolan-5S-yI)-lH-pyrimidin-2-on-monosalicylat

En løsning av dikaliumhydrogenfosfat (137 g) i vann (150 mL) ble omrørt ved ca. 20° og tilsatt (2R,5R)-5-(4-amino-2-okso-2H-pyrimidin-l-yl)-[l,3]oksatiolan-2-karboksylsyre-2S-isopropyl-5R-metyl-lR-cykloheksylester (100 g). IMS (750 mL) ble tilsatt og suspensjonen omrørt i 10 minutter. En løsning av natrium-borhydrid (20 g) i vann (200 mL), inneholdende natriumhydroksydløsning, 25 vekt% (2 mL) tilsatt i løpet av 70 minutter, hvorunder temperaturen ble holdt i området 15-30°. Dråpe-trakten ble renset med vann (50 mL) og blandingen omrørt ved 15-30° inntil reaksjonen ifølge HPLC ble ansett som fullført (150 minutter). Blandingen fikk separeres, hvoretter det nedre vandige lag ble kassert. pH i den gjenværende organiske fase ble justert til 4-4,5 med kons. saltsyre (27 mL) mens temperaturen ble holdt innen området 20-25°. Dråpetrakten ble renset med vann (200 mL), hvoretter pH av løsningen ble justert til 6,8-7,2 med 2 M natrium-hydroksydløsning (110 mL). Dråpetrakten ble renset med vann (20 mL) og reaksjonsblandingen overført til en destillasjonskolbe, vasket inn med vann (50 mL), hvorpå løsningen ble oppvarmet til kokepunktet. Løsningen ble konsentrert til ca. 6,45 vol under atmosfæretrykk og deretter avkjølt til 20-25°.

Mentol ble fjernet ved ekstraksjon med toluen (500 mL, 2 x 200 mL), den vandige fase fortynnet med vann (255 mL) og deretter behandlet med salicylsyre

(36 g) vasket inn med vann (40 mL). Blandingen ble oppvarmet for å oppnå en løsning (ved 71°) og deretter avkjølt til 58°. Løsningen ble podet med autentisk lamivudine-salicylat og deretter avkjølt til 5-10° i løpet av ca. 4 timer. Suspensjonen ble omrørt i 1 time ved denne temperatur og deretter filtrert. Produktet ble vasket med vann (1 x 100 mL, 2 x 200 mL) og tørket i vakuum ved 45-50° til konstant vekt.

taMR (D6-DMSO) 5H 3,11 (dd), 3,45 (dd) (2H); 3,77 (2H, m); 5,20 (1H, m); 5,82 (1H, d); 6,22 (1H, m); 6,91 (2H, m); 7,48 (1H, m); 7,62 (2H, br); 7,80 (1H, dd); 7,92 (1H, d).

(d) 4-amino-l -(2R-hydroksy metyl- [ 1,3] oksatiolan-5S-y l)-lH-py rimidin-2-on

4-amino-1 -(2R-hydroksymetyl-[ 1,3 ] oksatiolan-5 S-yl)-1 H-pyrimidin-2-on-monosalicylat (66,7 g) ble omrørt med IMS (470 mL) og oppvarmet til 70-75° for å gi en løsning. Løsningen ble filtrert over i en krystallisasjonskolbe og renset med ytterligere 170 mL IMS. Trietylamin (26 mL) ble tilsatt og løsningen destillert inn til det var igjen 280 mL. Løsningen ble avkjølt til 70° i løpet av 20 minutter, podet og deretter tilsatt isopropylacetat, holdt ved 60° (600 mL), i løpet av 2,25 timer, hvor-under temperaturen ble holdt høyere enn 55°. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur over natten og deretter til 8-10° og omrørt i 1 time. Produktet ble isolert ved filtrering (overført til filteret med 30 mL isopropylacetat), vasket med isopropylacetat (2 x 130 mL) og tørket i vakuum ved 40-45° til konstant vekt.

'HNMR (D6-DMSO) 5h 3,10 (1H, dd); 3,39 (1H, dd); 3,72 (2H, m); 5,15 (1H, t); 5,29 (1H, t); 5,72 (1H, d); 6,19 (1H, dd); 7,17 (1H, brs); 7,22 (1H, brs); 7,80

(1H, d).

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for å forsterke utbyttet av trans-isomerene (Va) og (Vb) hvor W er 0; X er S; R3 er substituert karbonyl eller et karbonylderivat, fra en blanding av trans- og cis-isomerer, karakterisert ved at den omfatter behandling av blandingen av trans- og cis-isomerer, i det minste delvis i løsning, med et middel som har evne til å tilveiebringe innbyrdes omdanning av isomerene uten fullstendig undertrykking av krystalliseringen til trans-isomerene, idet midlet er valgt fra alkoholer, organiske baser og Hunig's base.

2. Fremgangsmåte for å forsterke utbyttet av en enkelt enantiomer ifølge formel (Va) eller (Vb) fra en blanding av isomerer, karakterisert ved at den omfatter behandling av blandingen av isomerer, i det minste delvis i løsning, med et middel som har evne til å tilveiebringe innbyrdes omdanning av isomerene uten fullstendig å undertrykke krystalliseringen av ønsket enkelt antiomer (Va) eller (Vb), idet midlet er valgt fra alkoholer, organiske baser og Hunig's base.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den er for selektiv krystallisasjon av forbindelser ifølge formel (Va), hvori R3 er -C(=0)OR4, hvor R4 er 1-mentyl fra en blanding av stereoisomerer inneholdende alkoholene (Va), (Vb) og epimeriske cis-alkoholer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den er for selektiv krystallisering av forbindelsene ifølge formel (Vb), hvori R3 representerer -C(=0)OR4, hvor R4 er d-mentyl fra en blanding av stereoisomerer inneholdende alkoholene (Va), (Vb) og epimeriske cis-alkoholer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at den er for selektiv krystallisering av (2R,5R)-5-hydroksy-[l,3]oksatiolan-2-karboksylsyre-2S-isopropyl-5R-metyl-1 R-cykloheksylester.

6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at midlet som har evne til å tilveiebringe innbyrdes omdanning av isomerene uten fullstendig å undertrykke krystalliseringen av ønsket enkelt enantiomer er trietylamin.