TW487704B - Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues - Google Patents

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487704 第84104194號專利申請荼 中立說明喜修7f頁（86年2月） A7 B7 五、發明説明（） 終X 福充 Γ« 本發明係關於一種非對映選 似物與衍生物之方法。 核脊類及其類似物與衍生物 干核苷類似物已顯現其對抗反 乏症病毒（HIV) 、Β型肝炎病 病毒（HTLV))之抗病毒活性 歐洲專利公告0349242 Α2)。 特定言之，揭示於國際申請 W 091/17159號之如下式4-胺基 硫戊環- 5S-基）-1Η-嘧啶-2-酮 症（lamivudine))和其醫藥 擇性製備旋光性順式核脊類 是重要的醫療劑。例如，若 轉錄病毒（如：人類免疫缺 毒（HBV)和人類T -親淋巴性 (PCT 公告案 W089/04662和 案 PCT/GB91/00706 ，公告第 -1-(2R -羥基甲基-[1,3]氧 (亦已知為3TCTM或蘭密福 上可接受之衍生物， N- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HOCH， 〇· Σ"ί·

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 已被述為具有抗病毒活性》特別是抗反轉錄病毒，如：人 類免疫缺乏症病毒（HIVs)，即AIDS的病原（W091/17159 )，和B型肝炎病毒（Η Β V)(歐洲專利申請案公告第 04741 1 9 號）〇 大部份核眘類和核苷類似物與衍生物至少含有兩個對掌 中心（如式（Α)所示之*)且Κ兩對旋光異構物的形式存 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格Γ2β><2Ρ7公釐） 487704 HOCH.

A7 B7 五、發明説明（2 ) 在（即，兩個為順史姐態和兩個反皮ja態）。然而，通常 只有i式異構物表現出有用之生物活性。因此，順尤核苷 類似物之一般立體選擇性合成法是一個重要的目標。 0 嘌呤或嘧啶鹼基 ㈧ 然而，相同順式核苷類似物之不同對映異構形式可能有 很不一樣之抗病毒活性。M.M.麥蘇利（Mansuri)等人發表 之備DDC，DDA，D4C和D4T之幾何異構物作為有效之抗 -Η I V 試劑” ，R i ο 〇 r g . Med. C h ft m > Lett. , 1(1), p p · 6 5-68 (1991 )。S此，該具生物活性之順式核苷類似物對 映異構物之一般且經濟上吸引立體選擇性合成法是一 * ·. 個重要的目標。 u 國際專利申請案公告第W092/20669號揭示了一種非對映 選擇性製造式（I)旋光性順…式核苷類似物和衍生物的方法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其中， W為S s = o so： R.OCH.

(I) 或ο 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210Χ.297公釐） 487704 A7 B7 五、發明説明（3 ) X 為 S 9 S= 0 ’S〇2 ’ 或 〇 ; Ri為氫或醸基；而 ’ ♦· ， R2為一種所需之嘌呤或喃啶鹼基，或其類似锪或衍生物； 該方法包括由所需之嘌呤或嘧啶驗.基或其類似物與中間物 式（Ila)或（lib)反應的步驟 (lla) R3,m，

(Hb) 其中， R3經取代之羰基或羰基衍生物；而 L是釋離基； 其係利用式（III)之路易士 （Lewis)酸進行

Re I Si — R ； (III) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 7

Si :矽 其中， Rs，Re和R7係分別選自：氫；視需要經氟、溴、氯、碘、 烷氧基或Ce-20芳氧基取代之烷基；視需要經 一 6 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487704 A7 B7 五、發明説明（4 ) 齒素* C1-20燒基或C1-20院氧基取代之C7-20芳院基； 視需要經氟、溴、氯、碘、烷基或Ca-2〇烷氧基取_上-代之Ce-20芳基；三烷矽烷基；氟；溴；氯和碘；而 R8係選自氟；溴；氯；碘；視需要經氟；溴；氯或碘取代 之Ca -20磺酸酯；視需要經氟；溴；氯或碘，多價鹵化物 取代之“-2〇烷基酯；通式（R5)(Re)(R7)Si之三取代甲矽 烷基（其中R5 * Re和I如上所述定義）；飽和或不飽和硒 醯Ce -20芳基；取代或未取代之Ce -2。芳硫基；取代或未 取代之Ce -20烷氧基烷基；和三烷矽烷氧基。 W092/20669之方法可Μ自（Ila)和（lib)等莫耳混合物 中，控制立體性地合成外消旋I式…核苷類似物，且若該起 始物質是純旋光性（I la)或（lib)時，則可控制立體性地 合成所需高旋光純磬之順.1核脊類似物特定對映異構物。 然而，W0 92/20669之方法係依賴使用式（III)之路易士酸 ° ^ 使用這類路易士酸有若干缺點。特別是，它們為高度反 應性且不穩定的化合物*而因此使用時有危險。此外，它 們很貴且有顯著毒性。這些缺點對工廠中大規模生產核苷 類似物時特別重要。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 我們現已發現，藉由正確選擇中間物（Ila)和（lib)中 之釋雛基L ，與嘌呤或嘧啶鹼基或其類似物之反應可不添 加路易士酸催化劑，特別是不添加式（III)之路易士酸） 即可成功地進行。 因此，本發明提供了一種立體選擇性製備式（I)之順忒 一 7 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487704 第84104194號專利申請案 中說明喜修7F百（86年2月） 五、發明説明（ 核苷類似物和衍生物的方法。 R^CH.

⑴ 其中， W 為S，S=0，S02 ，或 0; X 為 S ， S=0 ， S〇2 ，或 ο ; Ri為氫或_基；而 R2為嘌呤或嘧啶鹼基，或其類似物或衍生物； 該法包括將所需之嘌呤或嘧啶鹼基，或其類似物經式 (I V a )或（I V b)中間物糖化的步驟。

(IVb) I-------Φ------、玎------· (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中，R3為一經取代之羰基或羰基衍生物；而 G代表鹵素，氰基或1^$〇2-，其中RQ代表視需要經一涸或 多個鹵素取代之烷基，或視需要經取代之苯基； 其特徵為該糖化反應可未添加路易士酸催化劑而進行。 在較佳具體實施例中，本發明提供立體選擇性製備如前 述定義之式（I)順式核苷類似物和衍生物的方法，其包括 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格C21§X297公釐） 487704 A7 B7 五、發明説明（6 ) 將嘌呤或嘧瞼鐮基，或其類似物或衍生物與如前所定義之 式（IVa)或（IVb)中間物糖化的歩·驟，特徵是進行該糖化反 應時可不添加式（III)路易士酸：

Re

I R5 - S i - R8 (III)

I r7 其中， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R5，Re和R7係分別選自：氫·，視需要經氟、溴、氯、碘、 烷氧基或—芳氧基取代之Ck。烷基；視需要經 齒素* Cl-20院基或Cl-ZO燒氧基取代之C7-2。芳燒基； 視需要經氟、溴、氯、碘、CiM。烷基或Ck。烷氧基取 代之Ce -20芳基；三烷矽烷基；氟；溴•，氯和碘；而 IU係選自氟；溴；氯；碘；視需要經氟；溴·，氯或碘取代 之Ci -2。磺酸酯；視需要經氟；溴；氯或碘*多價鹵化物 取代之Ci—o烷基酯；通式（R5) (Re) (R?)S i之三取代矽烷 基（其中R5，Re和R7如上述定義）；飽和或不飽和晒醯 Ce-2〇芳基；取代或未取代之Ce -20芳硫基；取代或未取 代之Ce-2。烷氧基烷基；和三烷矽烷氧基。 咸了解，若該糖化步驟是利用中間物（IVa)和（IVb)之 等莫耳混合物來進行時，將可得到順式核苷類似物之外消 __ - 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 487704 A7 B7 ---- 一 __________________________________________________ 五、發明説明（7 ) 4、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 旋混合物。然而，最好利用式（IVa)和（IVb)純旋光性化 合物完成糖化，因而產生所需之^高旋光純度的順忒梭苷類 似物。 ”核苷”之定義為任何由嘌呤或嘧啶鹼基連接五碳糖姐成 之化合物。 如本文所用的，”核苷類似物或衍生物”是一種含有 1,3-氧硫戊環，1,3-二氧戊環（1,3-dioxolane)或 1,3-二 硫戊環（1,3-dithiolane)連接嘌呤或嘧啶鹼基或其類似 物之化合物*其可用下列或合併下列方法來修飾：鹼基之 修飾，如添加取代基（如：5-氟代胞嘧啶）或用等排性基 團置換一個基團（如：7-脫氮雜腺嘌呤）；糖之修飾，如 用任何取代基或改變糖附著至該鹼基之位置來取代羥基（ 如：通常於NH位置與-糖附著之嘧啶鹼基可改在H-3或N-6 位置附著，而通常於N-9位置附著之嘌呤可改於N-7附著 )° ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 嘌呤或嘧啶鹸基意指於自然生成之核苷中所發現之嘌呤 或嘧啶鹼基。其類似物是一種模仿這類自然生成鹼基之鹼 基，因為它的結構（原子種類和排列方式）類似自然生成 之鹼基但可能額外擁有或缺少某些天然鹼基之官能性質。 這類類似物包括那些源自由氮原子置換CH部分（如：5-氮 雜胞嘧啶之5-氮雑嘧啶類）或相反地（如：如7-脫氮雜腺 嘌呤或7-脫氮雜鳥糞嘌呤等之7-脫氮雜嘌呤類）或二者皆 有（如7-脫氮雜，8-氮雜嘌呤）。那些鹼基之衍生物或類 似物意指，其中環狀取代基可用相關技藝所熟知之取代基 一 10 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 487704 A7 B7 五、發明説明（） i (如：鹵素、羥基、胺基、Ci-e烷基）來併入、移除或修 飾之鹼基。這類嘌呤或嘧啶鹸基·'，類似物和衍生物為热諳 此藝者所热知的。 - 本文所用的鹵素意指溴、氯、氟·或碘。 本文所用的烷基（除非有不同的敘述）意指直鏈、分支 鏈或環狀飽和烴基，或其混合物。 視需要經取代之苯基意指未取代之笨基或經一個或多個 Ci-e烷基，硝基，胺基，鹵素或氰基取代之苯基。 較佳之R2是一種嘧啶鹼基。更佳之R2是胞嘧啶或5-氟代 胞嘧啶。 R3是連接至氬，羥基，三烷矽烷基，三烷矽烷氧基' Cl-30焼基，Ct-3。芳焼基，eCl-30烧氧基，Cl-30.焼胺 基（二级或三級）rCi-3。烷硫基；C5-2〇.芳基·-20 烯P ; C2-2〇炔基之羰基； 或者1?3為1,2-二羰基，如： - 0 〇

.IIII ch3-c-c- 視需要經〇：L-e烷基或Ce-2〇芳基取代； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或者R3為酸酐，如：

，其視需要經Ci-e烷基或Ce-2。芳基取代； 一 11 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487704 A7 B7 五、發明説明（9 ) 1，.. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或R3為甲亞胺，其於氮之位置連接氫、Ci-2。烷基或 ChtLO烷氧基或二烷胺基且於氍之位置連接氫、Cl-2。烷 基或Cko烷氧基； 或ϋ3是經經基、Cko烷氧基或匕心。硫醇基取代之硫羰 基（C=S ) 〇 較佳地，R3代表-C( = 0)0R4基團，其中R4代表視需要經 取代之烷基。較佳地，R 4代表對掌性輔基。 該名詞”對掌性輔基”是描述一種用於使外消旋混合物進 行化學解析作用的不對稱分子。這類對掌性輔基可能擁有 一個對掌中心（如：α-甲基苄胺）或數個對掌中心（如 :篕醇）。該對掌性輔基插進起始物質的目的便是要讓所 得之非對映異構混合物簡單的分離。例如：見J.傑克朗（ J· Jacques) 等人之/對鲎驊饞物，外消旋物和柝開,P P · 251-369 John Wiley & Sons, New York (1981) ° 較佳地，該對掌性輔基R4可選自（d卜蓋基、（1)-篕基、 (d)-8-苯基窆基、（1)-8-苯基g基、（ + )-原麻黃素和 (-卜原麻黃素，其中以（1)-蓋基為最佳。 ¥為氧較佳。 X為硫較佳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 較佳地，G代表鹵素，如：氯、溴或碘，又以氯更佳。 式（IVa)和（IVb)中間物可將之分離出來或當1 簡便地 生成。 中間物式（IVa)和（IVb)自式（Va)和（Vb)相應的反 類生成較適當： 一 12 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 487704 A7 B7 五、發明説明（ 10 W (Va) R3""".

OH

、i\ 〇H (Vb) 其中，R3、W和X如前述定義 體異構物順_式…醇類： 或來自式（Vc)和（Vd)差向立

丫）.“'OH (Vc)

(Vd) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其係與一種 引入基團 鹵化試劑· V i1smer e) 胺（如：二 化物（例： 磷鹵化物（ 化物或酸酐 較適當。 將中間物 應，宜於適 化烴（例： :經濟部中央標準局員工消費合作社印製 適於引入基團G的試劑反應。 G之適當試劑為热諳此藝者咸了解者，且包括 如：草醯溴。較佳之鹵化試劑為維爾士美爾（ —型試劑，其可當場簡便地藉由二取代醸 甲基甲醸胺（DMF))和鹵化試劑，如草醸基鹵 草醯氯）、亞硫釀鹵化物（例：亞硫醯氯）、 例·•三氯化磷或磷醯氯）、烷基或苯基磺醯鹵 反應而生成。該鹵化反應在热知之條件下進行 式（IVa)或（IVb)與矽烷化嘌呤或嘧啶鹸基反 當之有機溶劑中進行，如烴（例·•甲苯）、鹵 二氯甲烷）、腈（例：乙腈）、醯胺（例：二 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487704 第841041 94號專利申請案 中文說明書修正頁（90年9月）A7 — B7 、發明説明（’ ’ ） ------------'·*--—— I 一 _ 一 i 甲基甲醯胺）、酯（例：乙酸乙酯）、醚（例：四氫呋喃 )或嗣（例：丙_)或其混合物、又於加溫下（如：所選 定溶劑之回流溫度）為較佳。 矽烷化嘌呤和嘧啶鹼基之製法可如Ϊ/092/20669所述，其 内容已併為本文之參考文獻，例如由嘌呤和嘧啶鹼基與矽 烷化試劑（如··三级丁基二甲矽烷基三氟甲磺酸鹽、 1 , 1 ,1 , 3 , 3 , 3 -六甲基二矽胺烷、三甲矽烷基三氟甲磺酸 鹽或三甲矽烷基氯）若適當時，和酸或鹼催化劑反應。適 當之方法詳述於附隨之實例中。 然後，可將式（IVa)或式（IVb)化合物與嘌呤或嘧啶鹼基 或其類似物反應所得之順式核苷類似物還原而得式（I)特 定立體異構物。熟諳此藝者咸了解，適當遷原試劑包括， 如氫化物遷原劑（例：氫化鋁鋰、氫硼化鋰或氫硼化鈉） 。我們已發現，要維持立體完整性，可在磷酸鹽或硼酸鹽 緩衝劑（如：磷酸氫二鉀）的存在下使用氫硼化納做為還 原劑。 根據本發明之方法以及述於W092/20669之方法，最終化 合物典型地是於極性溶劑中（如：水性溶劑）圼溶液態而 得。這顯現出一個實際問題，因為式（I)化合物在極性介 質中具有高溶解度，使得它們很難自這類介質中有效分離 。我們現B發現式（I)化合物可藉由形成具有低水溶性之 鹽類而有效地自極性溶劑之溶液中分離出來。若需要，該 水不溶性鹽類可接著用熟知之方法轉化成游離鹼或其不同 鹽類。我們更進一步地發現水楊酸鹽類特別適於此目的。 因此，本發明提供了一種更甚於前述之方法，其另包括 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 487704 A7 _ B7 五、發明説明（12 ) λ Μ水不溶性鹽類（特別是水楊酸鹽）形式分離式（I)化合 物之步驟。 . 式（I)化合物之水楊酸鹽類涵括在歐洲專利申請案公告 第0382526號和公告第W091/17159號所說明及申請專利之 醫藥上可接受衍生物的範圍內，但其中並未特別地揭示。 因此，這類鹽類是新穎的且成了本發明另一個主題。 就更進一步或另一個一主題來看，本發明提供了式（I) 化合物之水楊酸鹽類或其水合物。 特定言之，我們已發琨形成4-胺基-1-(2R-羥基甲基 -[1,3]氧硫戊環-5S-基）-1Η-嘧啶-2-酮（蘭密福啶， 3TCTM )之水楊酸鹽對自極性溶劑分離出該化合物提供了 不少優點。 因此在較佳具體實/施例中，本發明提供了 4-胺基-1-( 2R-羥基甲基-[1,3]氧硫戊環-5S-基）-1Η-嘧啶-2-酮水楊 酸鹽，或其水合物。 蘭密福啶之水楊酸鹽是醫藥上可接受之鹽類，Μ至於其 本身和其水合物可如W091/17159所述》作為抗病毒試劑使 用，該文獻已併為本文之參考文獻。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 .(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 蘭密福啶之水楊酸鹽或其水合物可如W0 91/17159所述調 配為翳藥姐合物。 製備式（I)化合物之水楊酸鹽類可由水楊酸處理含有式 (I)化合物之溶液。適當溶劑包括如水和極性有機溶劑* 例：醚類（如四氫呋喃或二氧陸園）和醇類（如：甲醇和 乙醇）），或溶劑之混合物，特別是含有有機溶劑和水之 一 15 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 487704 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13 ) _ 混合物。 若需要鹼鹽（M三級胺較適露，如三乙胺）處理，可簡* 便地將水楊酸鹽類轉變成相應之游離鹼。 其他適當水不溶性鹽類及製法，和轉變成游離鹼之方法 為那些熟諳此藝者咸了解的。 中間物醇類（Va)和（Vb)及差向立體異構物m醇類 (Vc)和（Vd)可如W092/20669所述之方法製備，例如：遷原 相應之羰基化合物或由式R3-CH0之醛類或其衍生物與羥基 乙醛或毓基乙醛或其適當之衍生物縮合。這類醇類之製備 更詳細的敘述可見於隨附之實例中。 根據本發明之方法，式（Va)和（Vb)化合物是製備對映異 構純順式梭苷類似物或衍生物之關鍵中間物。式（Va.)或 (Vb)中之基團R^、W、和X的絕對立體化學仍保留在式（I) 之最終順式核苷類似物或衍生物中。 製備式（Va)和（Vb)醇類和它們之順式立體異構物（Vc)和 (Vd)的反應典型地會造成異構混合物之形成。當式（Va)和 (Vb)化合物Μ結晶法自含有它們的對映異構物和/或II式· 立體異構物之混合物中分雛出來時*該產率會受限於存於 溶液中所需異構物（Va)和（Vb)之比例。 我們現已發現反式異構物（Va)和（Vb)之結晶比相應之I t異構物（Vc)和（Vd)的結晶更有利。其中R3為非對掌性部 分時，可自順1和反式異構物（Va)、（Vb)、（Vc)和（Vd)之 混合物中結晶出反式異構物（Va)和（Vb)之1:1混合物。 因此本發明進一步或另一項主題係提供一種自該反式和 一 16 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） I 訂 * 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A 7 〜一 _B7 ________ 五、發明説明（14) — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) E^：異構混合物中提高反式異構物（Va)和（Vb)產率的方法 •其方法包括在不完全抑制該厄式異構物之結晶下，至少 部分於溶液中，使用可使異構物互變的試劑處理反式和順 式異構混合物。 我們已更進一步發現，當R3為對掌性部分時，式（V a)或 (Vb)之單一反式_對映異構物可選擇性地自立體異構物中結 晶出來。 因此，例如式（Va)化合物（其中R3代表-C( = 0)R4，其中 R4為d-藎基）可選擇性地自立體異構混合物中結晶出來， 特定言之自含有醇類（Va)、（Vb)和差向立體異構之享 類（Vc)和（Vd)之混合物中結晶。 同樣地，式（Vb)化合物（其中R3代表-C( = 0)IU，其中 1U為d-£基）可選擇性地自立體異構物中結晶出來，特定 言之自含有醇類（Va)、（Vb)和差向立體異構之醇類 (Vc)與（Vd)之混合物中結晶。·· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 因此，就較佳之觀點看來，本發明提供了自異構混合物 提高式（Va)或（Vb)之單一對映異構物產率的方法，其方法 包括在不完全抑制所需單一對映異構物（V a)或（Vb)之結晶 下，至少部分於溶液中，使用可使異構物互變的試劑處理 異構混合物。 可在不完全抑制該反式異構物之結晶而使異構物互變的 試劑包括如：醇類（例如像：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙 醇、正丁醇、異丁醇、三級丁醇）和有機鹼，特別是三級 胺（如：吡啶和三乙胺和哈尼格氏（Hunig’s)鹼）。較佳 一 17 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487704 A7 B7 五、發明説明（15 ) λ . 試劑為三乙胺。 異構物之互變可於任何適當之·溶劑或溶劑之混合物中進 行，且其除非在允許所需異構物或異構物們結晶化且不會 引起所需異構物或異構物們降解之濃度和溫度下，才會與 式（Va)或（Vb)之醇類或其m異構物反應。適當之溶劑可 包括如：脂族或芳香族烴類、醚類、酯類和氯化烴類。互 變作用在溫度約-20 t：到120Ό 下進行較佳，更佳範圍在 約-10 1C至801C (如：約0它至50它）。 熟諸此藝者咸了解，溶劑、溫度、互變試劑及特別是該 互變試劑用量的選擇最好Μ整體之運作，視存於該異構物 之基團R3、X和W的本質而定來進行。然而，當使用有機 鹼作為互變試劑時，較佳用量通常少於（Va)和（Vb)所有異 構物總含量之2莫耳/當量。 為達較佳反應條件，進一步指示可得自隨附之實例。 異構物之互變可與異構混合物之製備分開進行；然而， 宜與其製備一同進行。 該互變製程也可用Μ增加所分離（Va)或（Vb)之異構物純 度。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉由該互變方法，可提高所需異構物（Va)或（Vb)之分離 產率至理論值之50!« Μ上（K所有立體異構物之形式為基 準計），典型地約為理論值之60¾至約90¾ ;但是也不排 除產率可能達到理論值之100¾。 本發明方法之特別佳具體賁施例（其使用卜篕醇作為對 掌性輔基）示於圖1且詳细述於隨附之實例中，該圖係本 一 1 8 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 487704 A7 B7 五、發明説明（16 ) 發明之解說且未加以限制。 _1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格.（210X297公釐） 487704 A7 B7 五、發明説明（17 ) 本發明更進一步由下列非限制性實例來解說。所有溫度 K攝氏度數表之。D MS 0意指二电基亞碾。 啻例1 4-防某-1-(2R-禪某甲某-Π. 31氯硫戊環-5S-某）-1H-嘧啶 -2 -麵 (2R . 5R)-卜锊某-「1 . 31氣硫戊環-2-羧醸，2S-逞丙某 -5 R -甲某-1 R -環R酯 將卜藎基二羥醋酸酯水合物（25克）和醋酸（2.5毫升 )之混合物於甲苯中（125毫升）攪拌並加熱迴流。經由 迪恩一斯塔克（Dean-St ark)閥共沸蒸餾移去水份。所得 1-篕基二羥醋酸酯之溶液於減壓下蒸餾濃縮，收集約75毫 升餾出物，然後冷卻至20— 25° 。加入約15毫升甲苯，將 體積調整至75毫升，-加入二噻烷二醇（8.25克）並將該混 合物加熱迴流約1小時。該混合物冷卻至約80*0並使之澄 清。將滤液冷卻至0— 5° ，並在約1.25小時内，於0-5° ，添加於己烷（150毫升）中之三乙胺（1.5毫升）溶液 。所得懸浮液於0— 5°攪拌約6小時，然後過滤分雛出該 產物。用甲苯和己烷混合物（1:3 ，2x50毫升）沖洗該產 物，並於40 — 45 °將之真空乾燥至恆定重量。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (b) (2R,5R)-5-U-胺某-2-氬- 2H-嘧 某）-M.31 氯硫 戍環-2-羧務，2S-異丙某-5R-甲某-1R-環Η酯 如下述製備（2R,5S)-5-氯-[1,3]氧硫戊環-2-羧酸， 2S-異丙基-5R-甲基-1R-環己酯之溶液： 用二甲基甲醯胺（85毫升）處理含有甲磺酸（0.7毫升 一 20 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487704 A7 B7 五、發明説明（18 ) — )之二氯甲烷（ 3000毫升）中之（2R,5R)-5-羥基-[1,3]氧 硫戊環-2-羧酸，2S-異丙基- 51U甲基-1R-環己酯溶液，冷 卻至約8°並在約10分鐘内添加亞硫醯氯（80毫升）。將 所得溶液於10— 15°攪拌約1.5小時，然後在大氣壓下蒸 餾濃縮（約1 · 5小時），收集約2 · 1升的餾出物。該溶液 冷卻至20 — 25° 。 如下所述製備矽烷基胞嘧啶溶液： 胞嘧啶（115.5克）、甲磺酸（0·7毫升）和六甲二矽 胺氮烷（ 242毫升）之懸浮液於甲苯（ 290毫升）中加熱 迴流直到得一澄清溶液（約1 · 5小時）。 用三乙胺（145毫升）處理矽烷基胞嘧啶溶液後，添加 (2R,5S)-5-氯-[1,3]氧硫戊環-2-狻酸，2S-異丙基-5R-甲 基-1R-環己酯，並維·持溫和之迴流，再用二氯甲烷（300 毫升）清洗。將所得混合物加熱迴流4小時*並約在1.5 小時内，將之加到維持在30— 3.5°之三乙胺（73毫升）和 水（1200毫升）之混合物中。攪拌所得懸浮液約45分鐘* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 然後約在10分鐘内，30— 35 °下，添加己烷（1200毫升） 。該懸浮液於室溫攪拌一夜，然後過濾。用水（2x600毫 升）和醋酸異丙酯（2x600毫升）清洗該固體，並於40 — 45°將之真空乾燥至恆定重量。iHNMR (De-DMS0)SH 0.75 (3H, d)； 0.89 (d), 0.9 (m), 0.91 (d), 1·0-1·2 (m) (9H); (9H, m); 1.43, 1.50 (2H, m); 1·67 (2H， m); 1·9-2·0 (2H, m); 3·14 (1H, dd); 3.55 (1H, dd)； 4.69 (1H, dt)； 5·70 (1H, s)； 5·80 -21 — 本紙張尺度適用中國國家#準(CNS ) A4規格（210X297公釐） i 487704 A7 ___B7 _·_ 五、發明説明（19 ) i.. (1H, d); 6·36 (1H, dd), 7·28 (brs), 7·33 (brs) (2H); 7·97 (1H, d卜 ， (〇)4-胺某-1-(21?-筠某甲某-「1.31氬硫戊擐-55-基）-11 -嘧啶-2-_簠7k堪酴豳 在約20°攪拌於水（150毫升）中之磷酸氫二鉀（137 克）溶液，並添加 （2R,5R)-5-(4-胺基-2-氧-2H-嘧啶-1 -基）-[1,3]氧硫戊環-2-羧酸，2S-異丙基-5R-甲基-1R-環 己酯（100克）。加入IMS (750毫升），並攪拌該懸浮液 10分鐘。在70分鐘内，添加含有氫氧化納溶液的氣硼化納 (20克）水（ 200毫升）溶液，25»； w/w (2毫升）並維持 溫度在15 — 30°之範圍内。用水（50毫升）沖洗滴加漏斗 ，且在15— 30°攪拌該混合物直到HPLC判讀該反應完全（ 150分鐘）。靜置該-混合物，並拋棄下層水溶液。用濃鹽 酸（27毫升）將剩餘有機相之pH值調整至4-4.5 ，同時維 持溫度範圍在20— 25°内。用水（20毫升）沖洗該滴加漏 斗，然後用2M氫氧化鈉溶液（110毫升）調整溶液pH值至 6·8-7·2 。用水（20毫升）沖洗該滴加漏斗，並將該反應 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 混合物轉移至蒸餾器、用水（50毫升）清洗，且加熱迴流 該溶液。在大氣壓下將該溶液濃縮至體積約6.45，然後冷 卻至 20— 25 ° 。 用甲苯（500毫升，2x200毫升）萃取以移去窆醇，用水 ( 255毫升）稀釋水相然後Μ水楊酸（36克）處理，用水 (40毫升）清洗。加熱該混合物而得到溶液（於71° )， 然後冷卻至58° 。用真正之蘭密福啶水楊酸鹽播晶種至該 一 22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 487704 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2Q) 溶液，然後在約4小時内冷卻至5 - 1 0 ° 。在此溫度攪拌該 懸浮液1小時，然後過濾。用水* ( 1 X 1 〇 〇毫升，2 X 2 0 0毫 升）清洗該產物，並於45 — 50°真空乾燥至恆定重量。 XH NMR (De-DMSO) δ η 3·11 (dd), 3.45 (dd) (2H)； 3·77 (2Η, m); 5·20 (1Η, m); 5·82 (1Η, d); 6·22 (1H, m); 6·91 (2H， m); 7·48 (1H, m); 7·62 (2H, br); 7·80 (1H, dd); 7·92 (1H, d)。

(d) 4-胺某- W2R-锊某田某-「V.31氯硫戊環-5S-某）-1H -嘧啶-2-麵 用IMS ( 470毫升）攪拌4-胺基-：l-(2R-羥基甲基-[1,3] 氧硫茂環-5$-基）-1Η-嘧啶-2-酮單水楊酸鹽（66.7克）， 並加熱至70 — 75°而得到溶液。溶液澄清後，加至結晶器 中，再用170毫升IMS沖洗。添加三乙胺（26毫升）並蒸 餾該溶液直至刺餘280毫升。在20分鐘内將該溶液冷卻至 70° ，播晶種*然後在2.25小時内，添加保持60°之醋酸 異丙基酯（600毫升），同時維持溫度在55° Μ上。該混 合物冷卻至室溫一夜，然後冷卻至8-10°並攪拌1小時。 過滤分離該產物（用30毫升醋酸異丙酯將之轉移至過滹器 )，用醋酸異丙酯（2x130毫升）清洗並於40— 45°真空 乾燥至恆定重量。1H NMR (De-DMS0)SH 3·10 (1Η, dd), 3·39 (1H, dd); 3·72 (2H, m); 5·15 (1H, t); 5·29 (1H, t); 5·72 (1H, d); 6·19 (1H, dd); 7·17 (1H, brs); 7,22 (1H, brs); 7·80 (1H, d)。 一 23 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：Z97公釐） — 訂 ί - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 487704 第84104194號專利申請案 A8 B8 中文申請專利範圍修正本（90年9月） g88 申請裊利範圍^公告衣 ifo# °ΙηΤ，\ 種製備式（ι)化合物之立體選ϋϋ RpCH

   Ο) 其中 V為0 ; X為S ; R 1為氫；而 R2為胞嘧啶或5-氟代胞嘧陡； 該方法包括將胞嘧啶或5-氟代胞嘧啶鹼基與式（IVa) 或（I V b )中間物反應之步驟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -^^丨 訂

   (IVb)’ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印袋 2. {IVa) R3i""..(Wy^G 其中，R3代表基團-C( = 〇)〇r4 ，其中代表視需要經取 代之Ci-30烷基；而 G代表Cl, Br或I ; 其特徵為與胞嘧啶或5 -氟代胞嘧啶鹼基之反應係在未添 加路易士酸催化劑時進行。 根據申請專利範圍第1項之方法，其更進一步包括將 R3邐原成基團RiOCHsi步驟。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） 487704 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3· 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該遷原係在硼酸 鹽或磷酸鹽緩衝劑的存在下，利用氫硼化鈉來進行。 4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中 R4代表對掌性輔基。 5· 根據申請專利範圍第4項之方法，其中R4係選自（d)-篕 基、（1)-S基、（d卜8-苯基篕基、（1)-8-苯基$基、 ( + )-原麻黃素和-原麻黃素。 6. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中該 式（I)化合物係圼水不溶性鹽類分離出。 7. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中該 式（I)化合物為4-胺基-1-(2R-羥基甲基-[1,3]氧硫戊 環-5S-基）-1Η-吡啶-2-嗣或其水楊酸鹽。 8. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中該 式（IVa)和（IVb)中間物係得自式（Va)和（Vb)相應之I 式類 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中，R3、W和X如申請專利範圍第1項之定義，或來 自差向異構性順式醇，其係藉由與適於引入基團G的試 劑反應得到。 9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中該式（IVa)和 (I V b )中間物係當場產生。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487704 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10 · —種自I和反-式異構物混合物中提高反忒異構物（V a )和 (Vb)之產率之方法，其方法包括在未完全抑制該反忒基 構物结晶下，至少部分於溶液中，用有機鹼來處理反忒 和順式異構混合物。 11· 一種自異構混合物中提高式（Va)或（vb)單一對映異構物 之產率之方法，其方法包括在未完全抑制所需單一對映 異構物（Va)或（Vb)结晶下，至少部分於溶液中用有機鹼 來處理該異構混合物。 12. 根據申請專利範圍第11項之方法，其係使式（Va)化合物 選擇性结晶，其中R3代表-C( = 0)0R4 ，其中1U為來自含 有醇類（V a )、（ V b )和差向異構腿醇類之立體異構混合 物中的卜£基。 13. 根據申請專利範圍第11項之方法，其係使式（Vb)化合物 選擇性结晶，其中R3代表-C ( = 0)0!U ，其中R4為來自含 有醇類（Va)、（Vb)和差向異構醒醇類之立體異構混合 物中的d-篕基。 14. 根據申請專利範圍第12項之方法，其係使（2R,5R)-5-羥 基-[1,3]氧硫戊環-2-羧酸，2S-異丙基-5卜甲基-1R-環 己酯選擇性结晶。 15·根據申請專利範圍第14項之方法，其中在未完全抑制所 需單一對映異構物结晶下，可使異構物互變之試劑為三 乙胺。 16 · —種式（I)化合物之水楊酸鹽。 17· 4-胺基-1-(2R-羥基甲基-[1,3]氧硫戊環- 5S-基）-1Η-嘧 啶-2-酮水楊酸鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11