CN103864835A

CN103864835A - 一种提高拉米夫定中间体立体选择性制备方法

Info

Publication number: CN103864835A
Application number: CN201310058127.4A
Authority: CN
Inventors: 梁永明; 汪海孙; 邢怀阳; 柏俊; 程杰; 汤军
Original assignee: ANHUI BIOCHEM UNITED PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: ANHUI BIOCHEM UNITED PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2013-03-26
Filing date: 2013-03-26
Publication date: 2014-06-18

Abstract

本发明公开了一种提高拉米夫定中间体的非对映选择性制备方法。所述的中间体即（2R,5S）-5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧基-L-薄荷基酯（Ⅴ）是以结构如式（Ⅰ）所示的（2R,5S）-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧基-L-薄荷基酯为原料，通过氯代反应得到结构如式（Ⅱ）所示的氯代物，在手性季铵盐的作用下，与结构如式（Ⅳ）所示的N,O-二（三甲硅基）-5-氟胞嘧啶缩合制得。本发明是以由金鸡纳生物碱衍生的手性季铵盐代替现有技术中的三乙胺作为手性诱导剂和催化剂，可以得到较高的立体选择性和产率，提供了一种适合工业化生产的工艺方法，而该类手性季铵盐具有来源广、易制备、用量少等优点。

Description

一种提高拉米夫定中间体立体选择性制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及拉米夫定关键中间体制备过程中对化合物（Ⅱ）异构体控制的一种方法，使得拉米夫定中间体收率和纯度更高。

背景技术

拉米夫定( Lamivudine)为核苷类HIV- I逆转录酶抑制剂，于1995年获美国FDA批准上市，临床用于乙肝和艾滋病的治疗。其结构中具有两个手性中心，4个光学异构体除拉米夫定(2R，5S)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮外，还可能存在3个光学异构体杂质。糖苷化反应异构体的质量控制直接影响到拉米夫定原料药的质量，由于拉米夫定右旋体的细胞毒性较强，因此，需要严格控制右旋体的含量。

1989年O′Donnell等首次将金鸡纳生物碱衍生得到的季铵盐用于催化二苯亚胺甘氨酸叔丁酯的不对称烷基化反应，并证明了对该反应具有较好的对映选择性，近年来在不对称催化反应（如烷基化、Michael加成、Mannich反应、环氧化及还原反应）中都表现出较高的对映选择性。由金鸡纳碱衍生得到的季铵盐类催化剂一般是通过有机卤代物与金鸡纳碱反应修饰而得。理想的手性季铵盐，其结构应具有较强的刚性，分子的手性中心不仅表现在碳原子上，最好还包括季铵氮原子。

中国专利200510015609.7，拉米夫定核苷类衍生物、其制备方法及其应用。该专利采用了昂贵的有机氟硅烷化试剂为硅烷化试剂，三甲基碘硅烷作为路易斯酸催化剂，得到的缩合物收率较高，但成本很高，并且未能解决该中间体的异构体杂质高的问题。

美国专利WO9529174公开了一种拉米夫定的非对映选择性制备方法，该方法是以乙醛酸光学活性酯为起始原料，利用其不对称诱导作用于2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，得反式-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯，经卤代后与硅烷化的胞嘧啶在三乙胺的催化条件下，经糖苷化反应得关键中间体（Ⅴ），但该反应过程复杂，出现较多异构体杂质和不易纯化等缺点，因此，如何简洁、高效的提高拉米夫定原料药的手性纯度，所得产品质量才符合美国药典要求的标准，成为生产企业和研发机构面临的一项重要的工程技术问题。

发明内容

为了解决上述异构体杂质含量高的问题，本发明提供了一种化合物（Ⅴ）的异构体含量相对较低、收率较高的工艺方法，从而解决拉米夫定成品中异构体杂质高的问题。

一种提高拉米夫定中间体立体选择性制备方法，主要步骤为：

化合物（Ⅰ）经氯化亚砜的氯化后与硅烷化保护的胞嘧啶在金鸡纳碱季铵盐的诱导催化条件下缩合，得到化合物（Ⅱ）。

此工艺中加入一定量的季铵盐来替代三乙胺，得到的化合物（Ⅱ）异构体的杂质含量更少，季铵盐与化合物（Ⅱ）的质量比例为0.5~3: 100，优选选用1.5 : 100。改进后的工艺降低了成本，缩短了反应时间，简化了操作，提高了手性纯度，同时使中间体的总收率有所提高。

附图说明：

图1是拉米夫定中间体的非对映选择性制备路线图；

图2是辛可宁或奎尼丁的衍生物和辛可尼丁或奎宁的衍生物化学结构式。

具体实施方式

以下通过具体实施例来对申请作进一步说明。

实施例1

往500 ml三口瓶中加入225 ml的干燥的二氯甲烷，甲磺酸0.2 g，50 g的（Ⅰ），搅拌溶解，加入干燥的DMF 14 g，保持5~10℃，滴加22.4 g的二氯亚砜，然后在10~15℃反应2小时。将反应液升温到40~45℃，回流反应2小时。继续升温至50℃，常压蒸馏出二氯甲烷100 ml后得氯化液，备用。氮气保护下，往另一500 ml三口瓶中加入90 ml干燥的甲苯，5-氟胞嘧啶22.5 g，六甲基二硅氮烷33 g，甲磺酸0.25 g，升温至115℃，回流3小时至溶液澄清。降温至70℃，减压蒸干甲苯，然后氮气保护下，加入金鸡纳碱季铵盐0.25 g，二氯甲烷75 ml，搅拌均匀，并于50℃左右，滴加氯化液至反应瓶，滴毕在该温度下反应5~7 h。HPLC检测合格后，有机层用100 ml水洗后，减压蒸干溶剂得黑色浓缩物。往里加入异丙醇200 ml，升温至回流，溶解澄清。将料液缓慢降至室温，并继续降温至5~10℃，保温搅拌1 h。抽滤，滤饼用冷异丙醇25 ml洗涤，抽干，并于70~75℃下烘干得约40 g灰白色固体。含量99.2%，异构体总含量0.5%，得率82%。

¹H NMR ( DMSO-d6 ) δ: 7.94 ( d, 1H ), 7.23 ( brs, 2H ), 6.34 ( t, 1H ), 5.78 ( d, 1H ), 5.69 ( s, 1H ), 4.70 ( dt, 1H ), 3.52 ( dd, 1H ), 3.12 ( dd, 1H ), 1.10-1.92 ( m, 9H), 0.92 ( dd, 6H ), 0.74 ( d, 3H ).

实施例2

往500 ml三口瓶中加入225 ml的干燥的二氯甲烷，甲磺酸0.2 g，50 g的（Ⅰ），搅拌溶解，加入干燥的DMF 14 g，保持5~10℃，滴加22.4 g的二氯亚砜，然后在10~15℃反应2小时。将反应液升温到40~45℃，回流反应2小时。继续升温至50℃，常压蒸馏出二氯甲烷100 ml后得氯化液，备用。氮气保护下，往另一500 ml三口瓶中加入90 ml干燥的甲苯，5-氟胞嘧啶22.5 g，六甲基二硅氮烷33 g，甲磺酸0.25 g，升温至115℃，回流3小时至溶液澄清。降温至70℃，减压蒸干甲苯，然后氮气保护下，加入金鸡纳碱季铵盐0.75 g，二氯甲烷75 ml，搅拌均匀，并于50℃左右，滴加氯化液至反应瓶，滴毕在该温度下反应5~7小时。HPLC检测合格后，有机层用100 ml水洗后，减压蒸干溶剂得黑色浓缩物。往里加入异丙醇200 ml，升温至回流，溶解澄清。将料液缓慢降至室温，并继续降温至5~10℃，保温搅拌1 h。抽滤，滤饼用冷异丙醇25 ml洗涤，抽干，并于70~75℃下烘干得约40.9 g灰白色固体。含量99.7%，异构体总含量0.2%，得率84%。

实施例3

往500 ml三口瓶中加入225 ml的干燥的二氯甲烷，甲磺酸0.2 g，50 g的（Ⅰ），搅拌溶解，加入干燥的DMF 14 g，保持5~10℃，滴加22.4 g的二氯亚砜，然后在10~15℃反应2小时。将反应液升温到40~45℃，回流反应2小时。继续升温至50℃，常压蒸馏出二氯甲烷100 ml后得氯化液，备用。氮气保护下，往另一500 ml三口瓶中加入90 ml干燥的甲苯，5-氟胞嘧啶22.5 g，六甲基二硅氮烷33 g，甲磺酸0.25 g，升温至115℃，回流3小时至溶液澄清。降温至70℃，减压蒸干甲苯，然后氮气保护下，加入金鸡纳碱季铵盐1.5 g，二氯甲烷75 ml，搅拌均匀，并于50℃左右，滴加氯化液至反应瓶，滴毕在该温度下反应5~7小时。HPLC检测合格后，有机层用100 ml水洗后，减压蒸干溶剂得黑色浓缩物。往里加入异丙醇200 ml，升温至回流，溶解澄清。将料液缓慢降至室温，并继续降温至5~10℃，保温搅拌1 h。抽滤，滤饼用冷异丙醇25 ml洗涤，抽干，并于70~75℃下烘干得约39.5 g灰白色固体。含量99.5%，异构体总含量0.5%，得率81%。

对比例1

往500 ml三口瓶中加入225 ml的干燥的二氯甲烷，甲磺酸0.2 g，50 g的（Ⅰ），搅拌溶解，加入干燥的DMF 14 g，保持5~10℃，滴加22.4 g的二氯亚砜，然后在10~15℃反应2小时。将反应液升温到40~45℃，回流反应2小时。继续升温至50℃，常压蒸馏出二氯甲烷100 ml后得氯化液，备用。氮气保护下，往另一500 ml三口瓶中加入90 ml干燥的甲苯，5-氟胞嘧啶22.5 g，六甲基二硅氮烷33 g，甲磺酸0.25 g，升温至115℃，回流3小时至溶液澄清。降温至70℃，减压蒸干甲苯，然后氮气保护下，加入三乙胺18.5 g，二氯甲烷75 ml，搅拌均匀，并于50℃左右，滴加氯化液至反应瓶，滴毕在该温度下反应5~7小时。HPLC检测合格后，往另一1000ml的三口瓶中加入300 ml的纯化水，三乙胺12.5 g，搅拌均匀后于30℃左右，往里加入缩合液，然后在30~35℃，保温5小时。静置分层，有机层用100 ml水洗后，减压蒸干溶剂得黑色浓缩物。往里加入异丙醇200 ml，升温至回流，溶解澄清，将料液缓慢降至室温，并继续降温至5~10℃，保温搅拌1 h。抽滤，滤饼用冷异丙醇25 ml洗涤，抽干，并于70~75℃下烘干得约38.5 g灰白色固体。含量96.2%，异构体总含量2.5%，得率79%。

Claims

1.一种提高拉米夫定中间体光学纯度的非对映选择性制备方法，包括以下步骤：

S1：以（2R,5S）-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧基-L-薄荷基酯（Ⅰ）为原料，通过氯代反应得到结构如式（Ⅱ）所示的氯代物；

S2：以结构如式（Ⅱ）的化合物与硅烷化的胞嘧啶在手性季铵盐的催化条件下缩合制得。

2.如权利要求1所述的其特征在于步骤S1中所用的氯代试剂为氯化亚砜和/或硫酰氯和/或三氯化磷和/或草酰氯与N,N-二甲基甲酰胺，优先选用氯化亚砜。

3.如权利要求1所述的其特征在于步骤S1中所用的手性季铵盐为金鸡纳生物碱衍生的手性季铵盐，这一类手性季铵盐可分为两组，一组为辛可宁或奎尼丁的衍生物，另一组为辛可尼丁或奎宁的衍生物，

。

4. 如权利要求1所述的其特征在于步骤S2中所用的手性季铵盐和化合物（Ⅰ）的质量比为1.5 : 100。

5.如权利要求1所述的其特征在于S2中的油浴加热温度为50～55℃、时间为5-8 h。

6.如权利要求1所述的其特征在于S2中的溶剂为乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷，优先选用二氯甲烷，并对溶剂进行冷凝回流。

7.如权利要求1所述的其特征在于S2中使用的化合物（Ⅰ）和胞嘧啶的摩尔比为1.24 : 1。