CN106674189A - 一种高立体选择性合成恩曲他滨及拉米夫定共同中间体的方法 - Google Patents

一种高立体选择性合成恩曲他滨及拉米夫定共同中间体的方法 Download PDF

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李天赋
周彬
祝飞
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    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
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Abstract

本发明公开了一种高立体选择性合成恩曲他滨及拉米夫定共同中间体的方法，是以反式‑5‑羟基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸‑L‑薄荷醇酯为原料，在手性相转移催化剂的作用下，使用廉价的氯代试剂——盐酸作为氯代试剂，高立体选择性的合成反式‑5‑氯‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸‑L‑薄荷醇酯。本发明具有应条件温和、立体选择性高、易操作、安全可靠等特点。

Description

一种高立体选择性合成恩曲他滨及拉米夫定共同中间体的 方法
一、技术领域
本发明涉及一种药物中间体的合成方法，具体地说是一种高立体选择性合成恩曲他滨及拉米夫定共同中间体的方法。
二、背景技术
恩曲他滨(Emtricitabine)，其中文化学名为5-氟-1-(2R,5S)-[2-羟甲基-1,3-氧环-5-酰]胞嘧啶，其英文化学名为5-fluoro-1-(2R,5S)-[2-(hydroxymethyl)-1-3-oxathiolan-5-y1]cytosine，商品名为Emtriva，分子式为：C8H10FN3O3S，分子量为247.24，其化学结构式如下：
恩曲他滨是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂，对HIV-1、HIV-2、HBV病毒具有很好的抑制活性。由美国Emory大学研制，Gilead Science和Royalty Pharma公司于2003年7月联合在美国申请上市。
拉米夫定中文化学名为(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，英文化学名为5-fluoro-1-(2R,5S)-[2-(hydroxymethyl)-1-3-oxathiolan-5-y1]cytosine，商品名为Lamivudine，分子式为：C8H11N3O3S，分子量为247.24，其化学结构式如下：
拉米夫定是一种新型的核苷类似物，为核苷类逆转录酶抑制剂，抑制人免疫缺陷病毒(HIV)和乙型病毒性肝炎(HBV)的复制，拉米夫定是由加拿大葛兰素威康公司开发的核苷类抗病毒药物，于1995年获美国FDA批准上市。
恩曲他滨和拉米夫定这两种药物的关键中间体I是反式-5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯，其结构式如下：
目前文献报道中，大都是先合成反式-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯，然后进行氯代反应生成中间体I。合成中间体I的方法主要有三种，一是二氯亚砜作为氯代试剂，这是研究及使用最多的一种方法，如专利：CN102796089、CN101914086、CN1201510410255.X、CN200410023744.1、CN200810100831.7、CN2003135330.4、WO9529174、WO03027106、论文J.Org.Chem.,1992,57(8),2217、Tetrahedron Lett.,1992,33(32),4625等；二是三光气法，如专利CN201610603187.3，这是最新报道的一种用于此中间体合成的方法；三是三氯甲基碳酸二酯法(精细化工,2010,27(6),589)。用廉价的氯化亚砜作为氯代试剂是目前使用最为广泛的一种方法，但此反应过程中会产生大量二氧化硫废气，对设备腐蚀严重，并会给环境带来很大的污染；在使用时，三光气相对于光气而言是比较安全的，但在工业生产中对反应条件的要求要严格，如果处理不当会产生很大的安全隐患；用(三氯甲基)碳酸酯代替氯化亚砜，氯代反应后副产物为二氧化碳，虽然操作安全性增加，但原子经济性很低，会产生大量的废固，不利于工业化生产。
迄今为止，所报道的合成中间体I的方法中，没有发现有关中间体I立体选择性的文献，而此步的立体选择性的优劣对最终产品的得率及产品的质量有很大的影响。
三、发明内容
本发明旨在提供一种高立体选择性合成恩曲他滨及拉米夫定共同中间体——反式-5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯的方法，以反式-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(化合物II)为原料，应用手性相转移催化剂，以盐酸/ZnCl2作为氯代试剂，高立体选择性地合成了中间体I。本发明合成方法反应条件温和、立体选择性高、易操作、安全可靠。
本发明高立体选择性合成恩曲他滨及拉米夫定共同中间体的方法，包括如下步骤：
向反应器中加入化合物II—反式-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯和二氯甲烷，搅拌至固体完全溶解后加入ZnCl2水溶液和手性相转移催化剂，然后滴加盐酸，室温下搅拌直至反应完成，水洗有机层，无水硫酸钠干燥，蒸除有机溶剂，硅胶柱层析(洗脱液为：乙酸乙酯:石油醚＝1:6，v/v)得目标产物。
所述手性相转移催化剂是金鸡纳生物碱季铵盐，其结构式如下：
手性相转移催化剂添加的摩尔量为化合物II摩尔量的1～10％，优选为1％；
ZnCl2添加的摩尔量为化合物II摩尔量的5～15％，优选为10％。
盐酸的浓度为6M，化合物II与盐酸中HCl的摩尔比为1:1～2.4，优选为1:1～1.8；
本发明反应路线如下：
本发明以反式-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯(化合物II)为原料，应用手性相转移催化剂，以盐酸/ZnCl2作为氯代试剂，高立体选择性地合成了中间体I。本发明合成方法反应条件温和、立体选择性高、易操作、安全可靠。
四、具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：
在三口烧瓶中加入化合物II(14.4g，0.05mol)和二氯甲烷(100mL)，搅拌至固体完全溶解后加入ZnCl2(5mmol，34g，20％水溶液，)及滴加入盐酸(10mL，6M)和手性相转移催化剂(2.76g，5mmol)，室温下搅拌直至反应完成，水洗有机层，无水硫酸钠干燥，蒸除有机溶剂，硅胶柱层析(洗脱液为：乙酸乙酯:石油醚＝1:6，v/v)分离纯化得到12.4g(81％)的产物，产率为81％；测量de值为96％。
1H NMR(CDCl3。500MHz)δ：5.54(t,1H),4.73(m,1H),4.06(m,1H),3.54(m,1H),3.14(s,1H),2.03(m,2H),1.68(m,1H),1.50(m,1H),1.42(m,1H),1.22(t,3H),1.04(m,2H),0.91(d,3H),0.90(d,3H),0.76(d,2H).
按照实施例1的基本操作步骤，在不同条件下进行氯代反应的结果如表1所示。
表1不同条件下氯代反应结果一览表

Claims (8)

1.一种高立体选择性合成恩曲他滨及拉米夫定共同中间体的方法，其特征在于包括如下步骤：
向反应器中加入化合物II—反式-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯和二氯甲烷，搅拌至固体完全溶解后加入ZnCl2水溶液和手性相转移催化剂，然后滴加盐酸，室温下搅拌直至反应完成，水洗有机层，无水硫酸钠干燥，蒸除有机溶剂，硅胶柱层析得目标产物；
所述手性相转移催化剂是金鸡纳生物碱季铵盐，其结构式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
手性相转移催化剂添加的摩尔量为化合物II摩尔量的1～10％。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：
手性相转移催化剂添加的摩尔量为化合物II摩尔量的1％。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
ZnCl2添加的摩尔量为化合物II摩尔量的5～15％。
5.根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于：
ZnCl2添加的摩尔量为化合物II摩尔量的10％。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
盐酸的浓度为6M，化合物II与盐酸中HCl的摩尔比为1:1～2.4。
7.根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于：
化合物II与盐酸中HCl的摩尔比为1:1～1.8。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
柱层析分离时的洗脱液为：乙酸乙酯/石油醚＝1/6，v/v。
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