CZ293827B6 - Diastereoselektivní způsob výroby nukleosidových analogů a salicylát nukleosidových analogů - Google Patents

Diastereoselektivní způsob výroby nukleosidových analogů a salicylát nukleosidových analogů Download PDF

Info

Publication number
CZ293827B6
CZ293827B6 CZ19963096A CZ309696A CZ293827B6 CZ 293827 B6 CZ293827 B6 CZ 293827B6 CZ 19963096 A CZ19963096 A CZ 19963096A CZ 309696 A CZ309696 A CZ 309696A CZ 293827 B6 CZ293827 B6 CZ 293827B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
ivb
process according
reaction
iva
Prior art date
Application number
CZ19963096A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ309696A3 (en
Inventor
Hillámalcolmáleithead
Whiteheadáandrewájonathan
Hornbyároy
Hallettápeter
Goodyearámichaeládavid
Dwyeráowenáp
Original Assignee
Glaxoágroupálimited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27267157&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ293827(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB9408103A external-priority patent/GB9408103D0/en
Priority claimed from GB9408091A external-priority patent/GB9408091D0/en
Priority claimed from GB9408112A external-priority patent/GB9408112D0/en
Application filed by Glaxoágroupálimited filed Critical Glaxoágroupálimited
Publication of CZ309696A3 publication Critical patent/CZ309696A3/cs
Publication of CZ293827B6 publication Critical patent/CZ293827B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Treatment Of Water By Oxidation Or Reduction (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Diastereoselektivní způsob výroby nukleosidových analogůŹ obecného vzorce IŹ spočívá v tomŹ že se purinová nebo pyrimidinová báze nebo její analog nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce IVa nebo IVbŹ přičemž reakce s purinovou nebo pyrimidinovou bází nebo jejím analogem se provádí bez přidání Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru@ Výsledné produkty je možno použít jako protivirovou látkuŕ

Description

(57) Anotace:
Diastereoselektivní způsob výroby nukleosidových analogů, obecného vzorce I, spočívá v tom, že se purinová nebo pyrimidinová báze nebo její analog nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce IVa nebo IVb, přičemž reakce s purinovou nebo pyrimidinovou bází nebo jejím analogem se provádí bez přidání Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru. Výsledné produkty je možno použít jako protivirovou látku.
Z 293827 B6
Rj.../Wx^g (IVa) X—' X—' (I) (IVb)
Diastereoselektivní způsob výroby nukleosidových analogů a salicylát nukleosidových analogů
Oblast techniky
Vynález se týká diastereoselektivního způsobu výroby cis-nukleosidových analogu a derivátu těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Nukleosidy a jejich analogy a deriváty tvoří důležitou skupinu účinných látek, používaných k léčebným účelům. U řady nukleosidových analogů bylo například prokázáno, že mají protivirový účinek proti retrovirům, například proti viru lidské imunodeficience HIV, viru hepatitidy B, HBV a proti lidskému T-lymfotropnímu viru HTLV podle WO 89/05662 a EP 0349242 A2.
Specificky 4-amino-l-(2R-hydroxymethyl-/l,3/oxathiolan-5S-yl)-lH-pyrimidin-2-on vzorce nh2
uváděný také jako 3TC nebo lamivudin a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, popsané v mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB 91/00706, zveřejněné pod č. WO91/17159 byl popsán jako látka s protivirovým účinkem, zvláště proti retrovirům, například proti viru lidské imunodeficience HIV, který vyvolává onemocnění AIDS (WO91/17159) a proti viru hepatitidy B, HBV (EP 047119).
Většina nukleosidů a nukleosidových analogů a derivátů obsahuje nejméně dva středy chirality, které jsou dále ve vzorci A označen hvězdičkami, tyto látky proto existují ve formě dvou párů optických izomerů, to znamená ve formě dvou látek s konfigurací cis a dvou látek s konfigurací trans. Obvykle však mají biologickou účinnost pouze jejich cis-izomery. Z tohoto důvodu je obvykle vyvíjena snaha navrhnout obecný stereoselektivní syntetický postup pro výrobu cis-nukleosidových analogů. Tyto látky je možno vyjádřit obecným vzorcem A purinová nebo pyrimidinová baze
Různé enanciomerní formy téhož cis-nukleosidového analogu však mohou mít velmi odlišnou protivirovou účinnost, jak bylo popsáno v publikaci Μ. M. Mansuri a další, Preparation ofThe Geometrie Isomers of DDC, DDA, D4C a D4T As Potential Anti-HIV Agents, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1(1), str. 65 - 68, 1991. Z tohoto důvodu je důležité mít k dispozici obecný a hospodárný stereoselektivní způsob výroby enanciomerů biologicky účinným cis-nukleosidových analogů.
-1 CZ 293827 B6
Ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce WO92/2P669 se popisuje diastereoselektivní způsob výroby opticky aktivních cis-nukleosidových analogů a derivátů obecného vzorce I
kde
W znamená S, S=O, SO2 nebo O,
X znamená S, S=O, SO2 nebo O,
Ri znamená atom vodíku nebo acyl a
R2 znamená určenou purinovou nebo pyrimidinovou bázi nebo její analog nebo derivát, postup spočívá v tom, že se nechá reagovat požadovaná purinová nebo pyrimidinová báze nebo její analog s meziproduktem obecného vzorce Ha nebo lib (Ha)
kde
W a X mají svrchu uvedený význam,
R3 znamená substituovaný karbonyl nebo karbonylový derivát a
L znamená odštěpitelnou skupinu, při použití Lewisovy kyseliny obecného vzorce III
kde
R5, Rý a R7 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem fluoru, bromu, chloru nebo jodu, alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aryloxyskupinou o 6 až 20 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 20 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, alkylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 20 atomech uhlíku, aryl o 6 až 20 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem fluoru, bromu, chloru, jodu, nebo alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 20 atomech uhlíku, trialkylsilyl, atom fluoru, bromu, chloru nebo jodu a
R8 znamená atom fluoru, bromu, chloru nebo jodu, sulfonátovou esterovou skupinu o 1 až atomech uhlíku, popřípadě substituovanou atomem fluoru, bromu, chloru nebo jodu, alkylesterovou skupinu o 1 až 20 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou atomem fluoru, bromu, chloru nebo jodu, nebo polyvalentními halogenidy, trisubstituované silylové skupiny obecného vzorce (R5)(R<>)(R7)Si, kde R5, R« a R7 mají svrchu uvedený význam, nasycený nebo nenasycený selenemylaryí o 6 až 20 atomech uhlíku, substituovaný nebo nesubstituovaný arylsulfenyl o 6 až 20 atomech uhlíku, substituovaný nebo nesubstituovaný alkoxyalkyl o 6 až 20 atomech uhlíku nebo trialkylsiloxyskupinu.
Způsob podle mezinárodní přihlášky WO92/20669 popisuje stereospecificky řízenou syntézu racemického cis-nukleosidového analogu z ekvimolární směsi sloučenin Ha a lib za vzniku daného enanciomeru požadovaného cis-nukleosidového analogu s vysokou optickou čistotou v případě, že výchozí látkou je opticky čistá sloučenina vzorce Ha nebo lib. Uvedený postup je však vázán na použití Lewisovy kyseliny vzorce III.
S použitím Lewisovy kyseliny svrchu uvedeného typu je však spojená řada nevýhod. Tyto látky jsou vysoce reaktivní a nestálé a jejich použití je proto spojeno s rizikem. Mimoto jsou tyto látky nákladné a jedovaté. Tyto výhody zvláště vyniknou při provádění postupu ve velkém měřítku, zejména při výrobě nukleosidových analogů v průmyslovém měřítku.
Nyní bylo zjištěno, že při vhodné volbě odštěpitelné skupiny L v meziproduktech vzorce Ha a lib je možno reakci s purinovou nebo pyrimidinovou bází nebo s analogy těchto bází úspěšně uskutečnit i bez použití Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru a zvláště bez použití Lewisovy kyseliny obecného vzorce III.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří diastereoselektivní způsob výroby nukleosidových analogů, zvláště cis-nukleosidových analogů a derivátů obecného vzorce I
kde
W znamená S, S=O, SO2 nebo O,
X znamená S, S=O, SO2 nebo O,
Ri znamená atom vodíku nebo acyl a
R2 znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi nebo její analog, postup spočívá v tom, že se glykosyluje purinová nebo pyrimidinová báze nebo její analog nebo derivát působením meziproduktu obecného vzorce IVa nebo IVb (!Va)
(IVb), kde
R-3 znamená substituovaný karbonyl nebo karbonylový derivát a
G znamená atom halogenu, kyanoskupinu nebo skupinu R9SO2-, kde R9 znamená Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný nejméně jedním atomem halogenu nebo fenyl, případně substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny Cl-C6alkyl, nitroskupinu, aminoskupina, atom halogenu nebo kyanoskupina, přičemž reakce s purinovou nebo pyrimidinovou bází nebo jejím analogem se provádí bez přidání Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru.
Ve výhodném provedení tedy vynález navrhuje stereoselektivní způsob výroby cis-nukleosidových analogů a derivátů obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu, postup spočívá v tom, že se uskuteční glykosylace purinové nebo pyrimidinové báze nebo jejího derivátu nebo analogu působením meziproduktu obecného vzorce IVa nebo IVb, přičemž tato glykosylační reakce se uskuteční bez přidání Lewisovy kyseliny obecného vzorce III
kde
R5, Re a R7 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem fluoru, bromu, chloru nebo jodu, alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aryloxyskupinou o 6 až 20 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 20 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, alkylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 20 atomech uhlíku, aryl o 6 až 20 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem fluoru, bromu, chloru, jodu, nebo alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 20 atomech uhlíku, triaikylsilyl, atom fluoru, bromu, chloru nebo jodu a
Rg znamená atom fluoru, bromu, chloru nebo jodu, sulfonátovou esterovou skupinu o 1 až 20 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou atomem fluoru, bromu, chloru nebo jodu, alkylesterovou skupinu o 1 až 20 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou atomem fluoru, bromu, chloru nebo jodu, nebo polyvalentními halogenidy, trisubstituované silylové skupiny obecného vzorce (R5)(R6)(R7)Si, kde R5, Rý a R7 mají svrchu uvedený význam, nasycený nebo nenasycený selenemylaryl o 6 až 20 atomech uhlíku, substituovaný nebo nesubstituovaný arylsulfenyl o 6 až 20 atomech uhlíku, substituovaný nebo nesubstituovaný alkoxyalkyl o 6 až 20 atomech uhlíku nebo trialkylsiloxyskupinu.
Je zřejmé, že v případě, že se glykosylace uskuteční při použití ekvimolámího množství meziproduktů obecného vzorce IVa a IVb, získá se racemická směs cis-nukleosidových analogů. Je však výhodné provádět glykosylaci při použití opticky čisté sloučeniny obecného vzorce IVa nebo IVb a získat tak požadovaný cis-nukleosidový analog s vysokou optickou čistotou.
Nukleosid je v průběhu přihlášky definován jako sloučenina, tvořená purinovou nebo pyrimidinovou bází, vázanou na cukr pentosu.
Nukleosidový analog nebo derivát je sloučenina, tvořená 1,3-oxathiolanem, 1,3-dioxolanem nebo 1,3-dithiolanem, vázaným na purinovou nebo pyrimidinovou bázi nebo její analog,
-4CZ 293827 B6 popřípadě modifikovaný jakýmkoliv z následujících způsobů nebo kombinací těchto způsobů: jde o modifikace vazeb, například přidáním substituentu (jako 5-fluorocytosin) nebo nahrazením jedné skupiny izosterickou skupinou (například 7-deazaadenin), o modifikace cukru, například substituci hydroxylových skupin jakýmkoliv substituentem nebo o změnu místa vazby cukru na bázi (například může být pyrimidinová báze, obvykle vázaná na cukr v poloze N-l například vázána v poloze N-3 nebo C-6 a puriny, obvykle vázané v poloze N-9 mohou být například vázány v poloze N-7).
Purinovou nebo pyrimidinovou bázi se v průběhu přihlášky se rozumí báze, vyskytující se v přírodních nukleosidech. Analogem je báze, která napodobuje přírodní bázi svou strukturou (druhem atomů a jejich uspořádáním), avšak má některé funkční vlastnosti navíc nebojí některé funkční vlastnosti ve srovnání s přírodní bází scházejí. Analogy zahrnují sloučeniny, získané tak, že se skupina CH nahradí atomem dusíku (například 5-azapyrimidiny, jako 5-azacytosin) nebo naopak (například 7-deazapuriny, jako 7-deazaadenin nebo 7-deazaguanin), nebo se uskuteční obě tyto změny (například 7-deaza-8-azapuriny). Deriváty těchto bází nebo analogů jsou látky, v nichž jsou přidány substituenty na kruhu, nebo jsou tyto substituenty odstraněny nebo jsou modifikovány běžnými substituenty, které jsou v oboru známy, jako jsou atom halogenu, hydroxylová skupina, aminoskupina nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku. Takové purinové nebo pyrimidinové báze a jejich analogy a deriváty jsou v oboru dobře známé.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu.
Alkylový zbytek je nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, nebo může jít o směs těchto zbytků.
Případně substituovaný fenylový zbytek je nesubstituovaný fenyl nebo fenyl, substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, atom halogenu nebo kyanoskupina.
R2 s výhodou znamená pyrimidinovou bázi a zvláště cytosin nebo 5-fluorocytosin.
R3 znamená na karbonyl vázaný atom vodíku, hydroxyskupina, trialkylsilyl, trialkylsiloxyskupina, alkyl o 1 až 30 atomech uhlíku, aralkyl 7 až 30 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 30 atomech uhlíku, sekundární nebo terciární alkylamin o 1 až 30 atomech uhlíku, alkylthioskupinu, aryl o 6 až 20 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 20 atomech uhlíku nebo R3 ve 1,2-dikarbonyl, například skupina
0O
ItII
CH3 - c - c popřípadě substituovaná alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo arylovou skupinou o 6 až 20 atomech uhlíku, nebo R3 znamená zbytek anhydridu, například skupinu
OO
U<1 ch3 - C - 0 - C popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo arylovou skupinou o 6 až 20 atomech uhlíku, nebo R3 znamená azomethin, vázaný atomem dusíku na vodík, alkyl o 1 až 30 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku nebo dialkylaminoskupinu o 1 až 20 atomech uhlíku a atomem uhlíku na atom vodíku, alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 20 atomech uhlíku, nebo
-5CZ 293827 B6
R3 znamená thiokarbonyl C=S, substituovaný hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou o 1 až 20 atomech uhlíku nebo thiolovou skupinou o 1 až 20 atomech uhlíku.
S výhodou znamená R3 skupinu -C(=O)OR4, kde R4 znamená případně substituovaný alkyl, dalším výhodným významem pro R4 je chirální pomocná skupina.
Pod pojmem „chirální pomocná skupina“ se rozumí asymetrická molekula, užitá k usnadnění chemického dělení racemické směsi. Taková molekula může obsahovat jeden střed chirality, například jde o alfa-methylbenzylamin nebo větší počet takových středů, jako v případě metolu. Účelem použití chirální pomocné látky, vestavěné do výchozí látky je jednoduché oddělení složek výsledné diastereomemí směsi, tyto látky byly popsány například v publikaci J. Jacques a další, Enantiomers, Racemates and Resolutions, str. 251 - 369, John Wiley and Sons, New York, 1981.
Chirální pomocná skupina ve významu R4 se s výhodou volí ze skupiny (d)-methyl, (l)-methyl, (d)-8-fenylmenthyl, (l)-8-fenylmenthyl, (+)-norefedrin a (-)-norefedrin. Výhodným významem pro R4 je zvláště (l)-menthyl nebo (d)-menthyl, nejvýhodnější je (l)-menthyl.
Výhodným významem pro W je atom kyslíku, výhodným významem pro X je atom síry.
G s výhodou znamená atom halogenu, například chloru, bromu nebo jodu, zvláště chloru.
Meziprodukty obecného vzorce IVa a IVb je možno izolovat, je však možno je vytvořit přímo v reakční směsi.
Meziprodukty obecného vzorce IVa a IVb je možno snadno získat zodpovídajících trans-alkoholů obecného vzorce Va nebo Vb
kde R3, W a X mají svrchu uvedený význam, nebo z epimemích cis-alkoholů obecného vzorce Vc nebo Vd
působením reakčního činidla, vhodného pro zavedení požadované skupiny G.
Vhodné reakční činidlo pro zavedení skupiny G zahrnuje známé látky, například halogenační činidla, jako oxalylbromid. Výhodnými halogenačními činidly jsou činidla Vilsmeyerova typu, která je možno snadno vytvořit in šitu reakcí Ν,Ν-disubstituovaného amidu, například dimethylformamidu DMF a halogenačního činidla, například oxalylhalogenidu, jako oxalylchloridu, dále thionylhalogenidu, jako thionylchloridu, halogenidu fosforu, jako chloridu fosforitého nebo oxychloridu fosforečného, alkyl- nebo fenylsulfonylhalogenidu nebo anhydridu. Halogenační reakce se provádí za běžných podmínek.
Meziprodukt vzorce IVa nebo IVb se nechá reagovat se silylovanou purinovou nebo pyrimidinovou bází, běžně v organickém rozpouštědle, například uhlovodíku jako toluenu, halogenovaném
-6CZ 293827 B6 uhlovodíku, jako dichlormethanu, v nitrilu, například acetonitrilu, v amidu, jako dimethylformamidu, v esteru, například ethylacetátu, v etheru, například v tetrahydrofuranu nebo v ketonu, jako acetonu nebo také ve směsi těchto látek, s výhodou při vyšší teplotě, například při teplotě varu zvoleného rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Silylované purinové a pyrimidinové báze je možno připravit způsobem podle mezinárodní patentové přihlášky WO92/20669, například tak, že se nechá reagovat purinová nebopyrimidinová báze se silylačním činidlem, například s tórc-butyldimethylsilyltriflátem, 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanem, trimethylsilyltriflátem nebo trimethylsilylchloridem, v přítomnosti katalyzátoru kyselé nebo alkalické povahy podle potřeby. Vhodné postupy jsou dále podrobně popsány v příkladové části.
Cis-nukleosidové analogy, získané reakcí sloučeniny obecného vzorce I s purinovou nebo pyrimidinovou bází nebo jejím analogem je pak možno redukovat za vzniku specifického stereoizomeru obecného vzorce I. Příslušná redukční činidla může volit každý odborník, jde například o redukční činidla typu hydridu, jako lithiumaluminiumhydrid, hydroborát lithia nebo hydroborát sodíku. Bylo prokázáno, že při použití hydroborátu sodného v přítomnosti fosfátového nebo borátového pufru, například hydrogenfosforečnanu draselného je možno udržet stereointegritu produktu.
Při provádění způsobu podle vynálezu, stejně jako v případě provádění způsobu podle mezinárodní patentové přihlášky WO 92/20669 se výsledný produkt typicky získá ve formě roztoku v polárním rozpouštědle, například ve vodném rozpouštědle. Tato skutečnost vede k tomu, že v případě, že produkty obecného vzorce I jsou v polárním prostředí vysoce rozpustné, je jejich účinná izolace z tohoto prostředí obtížné. Nyní bylo prokázáno, že účinné izolace sloučeniny obecného vzorce I z takového roztoku je možno dosáhnout tvorbou soli s malou rozpustností ve vodě. V případě potřeby je pak možno takovou sůl opět převést na volnou bázi nebo na jinou sůl běžným způsobem. Bylo také zjištěno, že zvláště salicylát je vhodnou solí pro použití při izolaci.
Posledním stupněm způsobu podle vynálezu je tedy izolační stupeň, v němž se sloučenina obecného vzorce I izoluje ve formě své ve vodě nerozpustné soli, zvláště ve formě salicylátu.
Salicyláty sloučenin obecného vzorce I sice spadají do rozsahu farmaceuticky přijatelných derivátů, které byly popsány vEP 382 526 a ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce WO 91/17159, nejsou však v těchto spisech specificky uvedeny. Jde tedy o nové soli, které tvoří rovněž součást podstaty vynálezu.
Součást podstaty vynálezu tedy tvoří salicyláty sloučenin obecného vzorce I a jejich hydráty.
Bylo prokázáno, že zejména při tvorbě salicylátu 4-arnino-l-(2R-hydroxymethyl-/l,3/oxathiolan-5S-yl)-lH-pyrimidin-2-onu (lamivudin, 3TC) je možno dosáhnout velkých výhod při izolaci výsledného produktu z roztoku v polárních rozpouštědlech.
Ve výhodném provedení se tedy vynález týká salicylátu 4-amino-l-(2R-hydroxymethyl-/l,3/oxathiolan-5S-yl)-lH-pyrimidin-2-onu nebo jeho hydrátů.
Salicylát lamivudinu je farmaceuticky přijatelná sůl a její hydráty je možno použít jako protivirové látky způsobem, popsaným ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce WO91/17159.
Způsobem, uvedeným ve svrchu uvedené přihlášce je možno zpracovat salicylát lamivudinu nebo jeho hydráty na farmaceutické prostředky.
Salicyláty sloučenin obecného vzorce I je možno připravit tak, že se roztok, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, nechá reagovat s kyselinou salicylovou. Vhodným rozpouštědlem
-7CZ 293827 B6 je například voda a další polární organická rozpouštědla, jako ethery, například tetrahydrofuran nebo dioxan a také alkoholy, například methanol a ethanol nebo směsi těchto látek, zvláště směsi organického rozpouštědla a vody.
Salicyláty je v případě potřeby možno snadno převést na odpovídající volné báze působením zásady, vhodnou zásadou je terciární amin, například triethylamin.
Další vhodné ve vodě nerozpustné soli a způsoby jejich výroby i jejich přeměny na volné báze může snadno navrhnout každý odborník.
Meziprodukty, a to alkoholy obecného vzorce Va a Vb i epimemí cis-alkoholy vzorce Vc a Vd je možno připravit způsobem, popsaným v patentové přihlášce WO 92/20669, například redukcí odpovídajících karbonylových sloučenin nebo kondenzací aldehydu obecného vzorce R3 - CHO nebo jeho derivátu s hydroxyacetaldehydem nebo merkaptoacetaldehydem nebo jeho vhodným 15 derivátem. Další podrobnosti, týkající se přípravy těchto alkoholů budou popsány v příkladové části.
Sloučeniny obecného vzorce Va a Vb jsou klíčovými meziprodukty pro výrobu enanciomemě čistých cis-nukleosidových analogů nebo derivátů způsobem podle vynálezu. Ve výsledném 20 cis-nukleosidovém analogu nebo derivátu obecného vzorce I je zachována absolutní stereochemie skupin R3, W a X ve sloučeninách vzorce Va nebo Vb.
Reakce pro výrobu alkoholů obecného vzorce Va a Vb a jejich cis-epimerů vzorce Vc a Vd typicky vedou ke tvorbě směsí izomeru. V případě, že se sloučeniny obecného vzorce Va nebo 25 Vb izolují krystalizací ze směsí enanciomerů a/nebo jejich cis-stereoizomerů, může být výtěžek omezen v závislosti na podílu požadovaného izomeru vzorce Va nebo Vb v příslušném roztoku.
Nyní bylo zjištěno, že krystalizace trans-izomerů vzorce Va a Vb probíhá výhodněji než krystalizace odpovídajících cis-izomerů vzorce Vc a Vd. V případě, že R3 znamená achirální 30 skupinu, je možno ze směsí cis a trans-izomerů vzorce Va, Vb, Vc a Vd vykrystalizovat směs transizomerů vzorce Va a Vb v poměru 1:1.
Znamená to, že jako další provedení navrhuje vynález způsob zvýšení výtěžku trans-izomerů vzorce Va a Vb ze směsi trans a cis-izomerů, postup spočívá vtom, že se na směs trans 35 a cis-izomerů alespoň částečně v roztoku působí činidlem, schopným uskutečnit vzájemnou přeměnu izomerů bez úplného potlačení krystalizace trans-izomerů.
Dále bylo zjištěno, že v případě, že R3 znamená chirální skupinu, je možno selektivně krystalizovat jeden z trans-enanciomerů vzorce Va nebo Vb ze směsi stereoizomerů.
Například sloučeniny obecného vzorce Va, v nichž R3 znamená skupinu -C(=O)R4, v níž R, znamená 1-menthyl, mohou selektivně krystalizovat ze směsi stereoizomerů, zvláště ze směsi, obsahující alkoholy vzorce Va a Vb a epimemí cis-alkoholy vzorce Vc a Vd.
Podobně sloučeniny obecného vzorce Vb, v nichž R3 znamená skupinu -C(=O)R4, v níž R4 znamená d-menthyl, mohou selektivně krystalizovat ze směsi stereoizomerů, zvláště ze směsi, obsahující alkoholy vzorce Va a Vb a epimemí cis-alkoholy vzorce Vc a Vd.
V dalším výhodném provedení se tedy vynález týká způsobu zvýšení výtěžku jednoho 50 z enanciomerů vzorce Va nebo Vb ze směsi izomerů, postup spočívá v tom, že se na směs izomerů, alespoň částečně v roztoku, působí činidlem, schopným vyvolat vzájemnou přeměnu izomerů bez úplného potlačení krystalizace požadovaného enanciomerů vzorce Va nebo Vb.
Činidlem, schopným uskutečnit vzájemnou přeměnu izomerů bez úplného potlačení krystalizace 55 trans-izomerů je například alkohol, jako methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol,
-8CZ 293827 B6 izobutanol, terc-butanol a také organické báze, zvláště terciární aminy, například pyridin a triethylamin a Hunigova báze. Výhodným činidlem pro toto použití je triethylamin.
Vzájemnou přeměnu izomerů je možno uskutečnit v jakémkoliv vhodném rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, které nereagují jiným způsobem s alkoholy obecného vzorce Va nebo Vb nebo s jejich cis-izomery za podmínek koncentrace a teploty pro krystalizaci požadovaného izomeru ze směsi izomerů a které nezpůsobují významnější degradaci požadovaného izomeru nebo izomerů. Vhodným rozpouštědlem jsou například alifatické a aromatické uhlovodíky, ethery, estery a chlorované uhlovodíky. Vzájemná přeměna se může uskutečnit při teplotě v rozmezí -20 až 120 °C, s výhodou 10 až 80 °C, například 0 až 50 °C.
Je zřejmé, že volba rozpouštědla, teplota, činidlo pro vzájemnou přeměnu a zvláště množství tohoto činidla se nejvýhodněji uskuteční ve formě integrovaných pokusů, v závislosti na povaze přítomných skupin R3, X a W. Avšak v případě, že se jako činidlo pro vzájemnou přeměnu izomerů použije organická báze, je výhodné množství této báze obvykle nižší než 2 molámí ekvivalenty, vztaženo na celkové množství všech izomerů obecného vzorce Va a Vb ve zpracovávané směsi.
Další údaje o výhodných reakčních podmínkách jsou zřejmé z příkladové části přihlášky.
Vzájemnou přeměnu izomerů je možno uskutečnit odděleně od přípravy směsi izomerů, je však výhodné uskutečnit oba tyto stupně současně.
Vzájemnou přeměnu jednotlivých izomerů je možno využít také ke zvýšení izomerní čistoty již izolovaných sloučenin obecného vzorce Va nebo Vb.
Vzájemnou přeměnou ve svrchu uvedeném smyslu je možno zvýšit výtěžek izolovaného požadovaného izomeru vzorce Va nebo Vb na více než 50 % teoretického množství (vevztahu ke tvorbě všech stereoizomerů), typicky až na 60 až 90 % teoretického množství. Je však možno dosáhnout i výtěžků, které se blíží 100 % teoretického množství.
Zvláště výhodné provedení způsobu podle vynálezu, při němž se užívá L-mentol jako chirální pomocná látka, je znázorněno v následujícím schématu 1 a pak podrobně popsáno v následujících příkladech.
-9CZ 293827 B6
Schéma 1
NHj
(nebylo izolováno)
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Všechny teplotní údaje v příkladové části jsou uvedeny ve °C. Zkratka DMSO znamená dimethylsulfoxid.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-amino-l-(2R-hydroxymethyl-/l,3/oxathiolan-5S-yl)-lH-pyrimidin-2-on
a) 2S-izopropyl-5R-methyl-l R-cyklohexylester kyseliny (2R,5R)-5-hydroxy-/l ,3/oxathiolan-2-karboxylové
Směs 25 g 1-methylglyoxylát hydrátu a 2,5 ml kyseliny octové ve 125 ml toluenu se míchá a současně vaří pod zpětným chladičem. Pak se voda odstraní azeotropní destilací při použití Dean-Starkova přístroje. Výsledný roztok 1-methylglyoxylátu se zahustí destilací za sníženého tlaku, odebere se přibližně 70 ml destilátu a pak se roztok zchladí na 20 až 25 °C. Objem se upraví na 75 ml přidáním přibližně 15 ml toluenu, pak se přidá ještě 8,25 g dithiandiolu a směs se
-10CZ 293827 B6 přibližně 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na teplotu přibližně 80 °C a vyčeří filtrací. Filtrát se zchladí na teplotu 0 až 5 °C a pak se v průběhu 1,25 hodiny při teplotě 0 až 5 °C přidá roztok 1,5 ml triethylaminu ve 150 ml hexanu. Výsledná suspenze se ještě přibližně 6 hodin míchá při teplotě 0 až 5 °C a pak se produkt izoluje filtrací. Pak se produkt ještě promyje 2 x 50 ml směsi toluenu a hexanu 1 : 3, načež se suší ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C až do dosažení stálé hmotnosti.
b) 2S-izopropyl-5R-methyl-l R-cyklohexylester kyseliny (2R,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2Hpyrimidin-l-yl)-/l ,3/-oxathiolan-2-karboxylové
Roztok 2S-izopropyl-5R-methyl-lH-cyklohexylesteru kyseliny (2R,5S)-5-chlor-/l,3/oxathiolan-2-karboxylové se připraví následujícím způsobem.
Roztok 300 g 2S-izopropyl-5R-methyl-lR-cyklohexylesteru kyseliny (2R,5R)-5-hydroxy/l,3/oxathiolan-2-karboxylové ve 3000 ml dichlormethanu s obsahem 0,7 ml kyseliny methansulfonové se zpracovává přidáním 85 ml dimethylformamidu, zchlazeného na 8 °C a 80 ml thionylchloridu, tyto látky se přidají v průběhu 10 minut. Výsledný roztok se ještě 1,5 hodiny míchá při teplotě 10 až 15 °C a pak se v průběhu přibližně 1,5 hodiny zahustí destilací za atmosférického tlaku, odebere se přibližně 2,1 litru destilátu. Pak se roztok zchladí na 20 až 25 °C.
Roztok silylcytosinu se připraví následujícím způsobem:
Suspenze 115,5 g cytosinu, 0,7 ml kyseliny methansulfonové a 242 ml hexamethyldisilazanu se vaří ve 290 ml toluenu pod zpětným chladičem až do vzniku čirého roztoku, přibližně 1,5hodiny.
K roztoku silylcytosinu se přidá 145 ml triethylaminu, roztok 2S-izopropyl-5R-methyl-lRcyklohexylesteru kyseliny (2R,5S)-5-chlor-/l,3/oxathiolan-2-karboxylové, který se pak přidá, se udržuje na mírném varu pod zpětným chladičem a promyje se 300 ml dichlormethanu. Výsledná směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se přidá ke směsi 73 ml triethylaminu a 1200 ml vody, udržované na teplotě 30 až 35 °C, v průběhu 1,5 hodiny. Výsledná suspenze se míchá přibližně 45 minut a pak se v průběhu přibližně 10 minut při teplotě 30 až 35 °C přidá 1200 ml hexanu. Suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Pevný podíl se promyje 2 x 600 ml vody a 2 x 600 ml izopropylacetátu a pak se suší ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C do stálé hmotnosti.
'HNMR (D6-DMSO) δΗ 0,75 (3H, d); 0,89(d), 0,9(m), 0,91 (d), 1,0 - l,2(m) (9H); (9H, m); 1,43, 1,50 (2H, m); 1,67 (2H, m); 1,9 - 2,0 (2H, m); 3,14 (1H, dd); 3,55 (1H, dd); 4,69 (1H, dt); 5,70 (1H, s); 5,80 (1H, d); 6,36 (1H, dd), 7,28 (brs), 7,33 (brs) (2H); 7,97 (1H, d)
c) 4-amino-l-(2R-hydroxymethyl-/l,3/oxatuiolan-5S-yl)-lH-pyrimid-2-onmonosalicylát
Roztok 137 g hydrogenfosforečnanu draselného ve 150 ml vody se míchá při teplotě přibližně 20 °C a přidá se 100 g 2S-izopropyl-5R-methyl-lR-cyklohexylesteru kyseliny (2R,5R)-5-(4amino-2-oxo-2H-pyrimidin-l-yl)-/l,3/oxathiolan-2-karboxylové. Pak se přidá 750 ml IMS a suspenze se ještě 10 minut míchá. Pak se v průběhu 70 minut přidá roztok 20 g hydroborátu sodného ve 200 ml vody s obsahem 2 ml roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 25 % hmotnostních, přičemž teplota se udržuje v rozmezí 15 až 30 °C. Přidávací nálevky se propláchne 50 ml vody a směs se míchá při teplotě 15 až 30 °C tak dlouho, až je podle výsledků HPLC reakce ukončena (150 minut). Pak se směs nechá ochladit a spodní vodná vrstva se odloží. Zbývající organická fáze se upraví na pH 4 až 4,5 přidáním 27 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a současně se teplota udržuje v rozmezí 20 až 25 °C. Přidávací nálevka se propláchne 20 ml vody a pH roztoku se upraví na 6,8 až 7,2 přidáním 110 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Pak se přidávací nálevka propláchne 20 ml vody, reakční směs se přenese do destilační nádoby, promyje se 50 vody a roztok se vaří pod zpětným chladičem. Pak se roztok
-11 CZ 293827 B6 zahustí na přibližně 6,45 objemů za atmosférického tlaku, načež se zchladí na teplotu 20 až 25 °C.
Mentol se odstraní extrakcí 500 ml a pak 2 x 200 ml toluenu, vodná fáze se zředí 255 ml vody, přidá se 36 g kyseliny salicylové a směs se promyje 40 ml vody. Pak se směs zahřívá až do vzniku roztoku (při teplotě 71 °C), načež se zchladí na 58 °C. Pak se roztok naočkuje malým množstvím lamivudinsalicylátu, načež se na přibližně 4 hodiny zchladí na teplotu 5 až 10 °C. Pak se suspenze ještě 1 hodinu míchá při uvedené teplotě, načež se zfiltruje. Produkt se promyje 1 x 100 ml a pak 2 x 200 ml vody a pak se suší ve vakuu při teplotě 45 až 50 °C až do stálé hmotnosti.
’Η-NMR (Dí-DMSO): 3,11 (dd), 3,45 (dd) (2H), 3,77 (2H, m), 5,20 (1H, m), 5,82 (1H, d), 6,22 (1H, m), 6,91 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,62 (2H, br), 7,80 (IH, dd), 7,92 (1H, d).
d) 4-amino-l-(2R-hydroxymethyl-/1,3/oxathiolan-5 S—yl)— 1 H-pyrim idin-2-on
66,7 g 4-amino-l-(2R-hydroxymethyl-/l,3/oxathiolan-5S-yl)-lH-pyrimidin-2-onmonosalicylátu se míchá se 470 ml IMS a současně zahřívá na teplotu 70 až 75 °C až do vzniku roztoku. Roztok se přefiltruje do krystalizační nádoby a pak se ještě promyje 170 ml IMS. Přidá se 26 ml triethylaminu a roztok se destiluje tak dlouho, až se získá 280 ml koncentrátu. Pak se roztok 20 minut chladí na 70 °C, pak se v průběhu 2,25 hodin přidá 600 ml izopropylacetátu s teplotou 60 °C, přičemž teplota se udržuje na hodnotě vyšší než 55 °C. Směs se chladí přes noc na teplotu místnosti, pak se zchladí na 8 až 10 °C a ještě jednu hodinu se míchá. Produkt se izoluje filtrací (na filtr se přenese spolu s 30 ml izopropylacetátu), promyje se 2 x 130 ml izopropylacetátu a suší ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C až do stálé hmotnosti.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Diastereoselektivní způsob výroby nukleosidových analogů obecného vzorce I kde
    W znamená S, S=O, SO2 nebo O,
    X znamená S, S=O, SO2 nebo O,
    Ri znamená atom vodíku nebo aryl a
    R2 znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi nebo její analog nebo derivát,
    - 12CZ 293827 B6 vyznačující se tím, že se purinová nebo pyrimidinová báze nebo její analog nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce IVa nebo IVb (IVa) (IVb), kde
    R.3 znamená substituovaný karbonyl nebo karbonylový derivát a
    G znamená atom halogenu, kyanoskupinu nebo skupinu R9SO2-, kde R9 znamená Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný nejméně jedním atomem halogenu nebo fenyl, případně substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny Cl-C6alkyl, nitroskupina, aminoskupina, atom halogenu nebo kyanoskupina, přičemž reakce s purinovou nebo pyrimidinovou bází nebo jejím analogem se provádí bez přidání Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, a dále se redukuje skupina R3 na skupinu RiOCH2.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se redukce provádí při použití hydroborátu sodného v přítomnosti boritanového nebo fosfátového pufru.
  3. 3. Způsob podle některého z nároků 1 až 2, v y z n a č u j í c í se t i m , že se nechá reagovat pyrimidinová báze.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím,žeR2 znamená cytosin nebo 5-fluorcytosin.
  5. 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se k reakci užije meziprodukt vzorce IVa nebo IVb, v němž R3 znamená skupinu -C(=O)OR4, kde R4 znamená alkyl, popřípadě substituovaný.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se k reakci užije meziprodukt vzorce IVa nebo IVb, v němž Rt znamená chirální pomocnou skupinu.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se kreakci užije meziprodukt vzorce IVa nebo IVb, v němž R4 se volí ze skupiny (d)-methyl, (l)-methyl, (d)-8-fenylmenthyl, (l)-8-fenylmenthyl, (+)-norefedrin a (-)-norefedrin.
  8. 8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se k reakci užije meziprodukt vzorce IVa nebo IVb, v němž W znamená atom kyslíku a X znamená atom síry.
  9. 9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8, v y z n a č u j í c í se t í m, že se k reakci užije meziprodukt vzorce Via nebo IVb, v němž G znamená atom chloru, bromu nebo jodu.
  10. 10. Způsob podle některého z nároků 1 až 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že se sloučenina obecného vzorce I izoluje jako sůl nerozpustná ve vodě.
  11. 11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I izoluje jako 4-amino-l-(2R-hydroxymethyl-/l,3/oxathiolan-5S-yl)-lHpyrimidin-2-on nebo jeho salicylát.
    -13<
    '<
  12. 12. Způsob podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že se použijí meziprodukty obecného vzorce IVa a IVb vytvořené z odpovídajících transalkoholů obecných vzorců Va a Vb a* OH (Vb)
    X kde R-3, W a X mají význam, uvedený v nároku 1, nebo zepimemích cis-alkoholů reakcí s reakčním činidlem, schopným zavést skupinu G.
  13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se meziprodukty obecných vzorců IVa a IVb vytvoří in šitu.
  14. 14. Salicylát nukleosidových analogů obecného vzorce I z nároku 1, nebo jeho hydrát.
  15. 15. Salicylát podle nároku 14, kterým je 4-amino-l-(2R-hydroxymethyl-/l,3/oxathiolan-5Syl)-lH-pyrimidin-2-on-salicylát a jeho hydráty.
CZ19963096A 1994-04-23 1995-04-21 Diastereoselektivní způsob výroby nukleosidových analogů a salicylát nukleosidových analogů CZ293827B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9408103A GB9408103D0 (en) 1994-04-23 1994-04-23 Chemical compounds
GB9408091A GB9408091D0 (en) 1994-04-23 1994-04-23 Process
GB9408112A GB9408112D0 (en) 1994-04-23 1994-04-23 Process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ309696A3 CZ309696A3 (en) 1997-04-16
CZ293827B6 true CZ293827B6 (cs) 2004-08-18

Family

ID=27267157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19963096A CZ293827B6 (cs) 1994-04-23 1995-04-21 Diastereoselektivní způsob výroby nukleosidových analogů a salicylát nukleosidových analogů

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6051709A (cs)
EP (1) EP0757684B1 (cs)
JP (2) JP4056558B2 (cs)
KR (1) KR100241842B1 (cs)
CN (2) CN1151146C (cs)
AP (1) AP704A (cs)
AT (1) ATE181326T1 (cs)
AU (1) AU696612B2 (cs)
BG (1) BG62810B1 (cs)
BR (1) BR9507499A (cs)
CZ (1) CZ293827B6 (cs)
DE (1) DE69510347T2 (cs)
DK (1) DK0757684T3 (cs)
EE (1) EE03442B1 (cs)
ES (1) ES2133769T3 (cs)
FI (1) FI120401B (cs)
GR (1) GR3031043T3 (cs)
HK (1) HK1004221A1 (cs)
HU (1) HU218044B (cs)
IL (1) IL113432A (cs)
IS (1) IS1844B (cs)
NO (2) NO307179B1 (cs)
NZ (1) NZ285396A (cs)
PL (1) PL180090B1 (cs)
RO (2) RO117916B1 (cs)
RU (1) RU2158736C2 (cs)
SK (1) SK281327B6 (cs)
TW (1) TW487704B (cs)
UA (1) UA43362C2 (cs)
WO (1) WO1995029174A1 (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6175008B1 (en) * 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
EP0869953A1 (en) * 1994-10-22 1998-10-14 Chong Kun Dang Corp Nucleoside derivatives and process for preparing thereof
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
US6113920A (en) * 1996-10-31 2000-09-05 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions
RU2439069C2 (ru) * 1998-08-12 2012-01-10 Гайлид Сайенсиз, Инк. Способ получения 1,3-оксатиолановых нуклеозидов
GB9820417D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
US6432966B2 (en) 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
CA2690137C (en) * 2001-03-01 2012-11-13 Gilead Sciences, Inc. Polymorphic and other crystalline forms of cis-ftc
US6600044B2 (en) 2001-06-18 2003-07-29 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
WO2003027106A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-03 Cadila Healthcar Limited Process for the preparation of crystalline polymorph ii of lamivudine
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
US20050187913A1 (en) 2003-05-06 2005-08-25 Yoram Nelken Web-based customer service interface
CN101307048B (zh) * 2007-05-18 2011-03-23 上海迪赛诺医药发展有限公司 立体选择性制备拉米夫定的方法
US20100190982A1 (en) * 2007-09-17 2010-07-29 Janardhana Rao Vascuri Process for the preparation of lamivudine form i
EP2048151A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-15 Cilag AG Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base
WO2009069013A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form i of lamivudine and its preparation
AU2008331167A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process and intermediates for the preparation of substituted 1, 3-oxathiolanes, especially lamivudine
WO2009069011A1 (en) 2007-11-29 2009-06-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
WO2009084033A2 (en) * 2007-12-07 2009-07-09 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yi]cytosine
CN101391997B (zh) * 2008-09-18 2010-12-22 江苏科本医药化学有限公司 一种恩曲他滨中间体的合成方法
CN101362752B (zh) * 2008-09-18 2011-12-28 浙江教育学院 一种拉米夫定中间体的合成方法
WO2010082128A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of cis-nucleoside derivative
KR101474570B1 (ko) 2009-04-13 2014-12-19 주식회사 대희화학 라미부딘의 신규한 중간체 및 이의 제조방법
CN101544632B (zh) * 2009-04-24 2011-09-07 湖南千金湘江药业股份有限公司 拉米夫定非对映选择合成方法
WO2011045815A2 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Matrix Laboratories Ltd. Process for the preparation of lamivudine and novel salts in the manufacture thereof
KR20170078868A (ko) 2010-01-27 2017-07-07 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 항바이러스 치료
US20120295930A1 (en) 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
CN102167696B (zh) 2010-02-25 2013-09-18 南京正大天晴制药有限公司 拉米夫定草酸盐及其制备方法
EP2542551B1 (en) 2010-03-04 2014-08-27 Ranbaxy Laboratories Limited A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
CN101830893A (zh) * 2010-05-31 2010-09-15 安徽一帆香料有限公司 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备工艺
CN102399213A (zh) * 2010-09-08 2012-04-04 重庆医药工业研究院有限责任公司 拉米夫定单邻苯二甲酸盐及其合成方法
WO2012062835A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel pharmaceutical compositions
ES2729824T3 (es) 2011-04-08 2019-11-06 Laurus Labs Ltd Formas sólidas de compuestos antirretrovirales, procedimiento para la preparación y composición farmacéutica de los mismos
CN102796088B (zh) * 2012-05-21 2015-06-10 湖南千金湘江药业股份有限公司 一种拉米夫定的制备方法
CN103450166A (zh) * 2012-05-31 2013-12-18 上海迪赛诺药业有限公司 制备核苷化合物的方法
CN103864835A (zh) * 2013-03-26 2014-06-18 安徽贝克联合制药有限公司 一种提高拉米夫定中间体立体选择性制备方法
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
CN103694231A (zh) * 2013-11-28 2014-04-02 安徽一帆香料有限公司 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备方法
US9571109B2 (en) * 2015-03-27 2017-02-14 International Business Machines Corporation Voltage controlled oscillator runaway prevention
CN106146481A (zh) * 2015-04-07 2016-11-23 江苏普信制药有限公司 一种核苷类似物的制备方法
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6175008B1 (en) * 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
PT674634E (pt) * 1989-02-08 2003-09-30 Iaf Biochem Int Processos para preparar 1,3-oxatiolanos substituidos com propriedades antivirais
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
DK0513917T4 (da) 1991-05-16 2001-06-25 Glaxo Group Ltd Antivirale kombinationer indeholdende nukleosidanaloger
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues

Also Published As

Publication number Publication date
RU2158736C2 (ru) 2000-11-10
RO118714B1 (ro) 2003-09-30
BG100916A (en) 1997-07-31
SK281327B6 (sk) 2001-02-12
CN1149871A (zh) 1997-05-14
FI964251A0 (fi) 1996-10-22
HU9602925D0 (en) 1996-12-30
JPH10502615A (ja) 1998-03-10
UA43362C2 (uk) 2001-12-17
AP9600871A0 (en) 1996-10-31
ES2133769T3 (es) 1999-09-16
EP0757684B1 (en) 1999-06-16
IL113432A (en) 2000-11-21
TW487704B (en) 2002-05-21
HU218044B (hu) 2000-05-28
US6051709A (en) 2000-04-18
BR9507499A (pt) 1997-09-23
IS4366A (is) 1996-09-27
CN1290841C (zh) 2006-12-20
NO964487L (no) 1996-12-17
JP4056558B2 (ja) 2008-03-05
FI964251A (fi) 1996-10-22
CN1151146C (zh) 2004-05-26
HK1004221A1 (en) 1998-11-20
WO1995029174A1 (en) 1995-11-02
US6329522B1 (en) 2001-12-11
PL316904A1 (en) 1997-02-17
NO313096B1 (no) 2002-08-12
IS1844B (is) 2003-01-30
NZ285396A (en) 1998-10-28
KR100241842B1 (ko) 2000-03-02
IL113432A0 (en) 1995-07-31
PL180090B1 (pl) 2000-12-29
AP704A (en) 1998-12-04
NO307179B1 (no) 2000-02-21
EE9600134A (et) 1997-04-15
ATE181326T1 (de) 1999-07-15
FI120401B (fi) 2009-10-15
BG62810B1 (bg) 2000-08-31
DE69510347D1 (de) 1999-07-22
DE69510347T2 (de) 1999-11-18
GR3031043T3 (en) 1999-12-31
NO995646L (no) 1999-11-17
RO117916B1 (ro) 2002-09-30
CN1500782A (zh) 2004-06-02
CZ309696A3 (en) 1997-04-16
NO995646D0 (no) 1999-11-17
NO964487D0 (no) 1996-10-22
EP0757684A1 (en) 1997-02-12
DK0757684T3 (da) 2000-01-17
SK135596A3 (en) 1997-07-09
EE03442B1 (et) 2001-06-15
AU696612B2 (en) 1998-09-17
JP2007217425A (ja) 2007-08-30
AU2447195A (en) 1995-11-16
HUT76296A (en) 1997-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293827B6 (cs) Diastereoselektivní způsob výroby nukleosidových analogů a salicylát nukleosidových analogů
FI109025B (fi) Diastereoselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten cis-nukleosidien valmistamiseksi
CZ293942B6 (cs) Způsob zvýšení výtěžku jednoho z enanciomerů alkoholů
US5763606A (en) Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicyclic intermediate
CA2188306C (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
MXPA96004880A (en) Procedure for the diasteros synthesiselectives of nucleus analogs

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20150421