FI109025B - Diastereoselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten cis-nukleosidien valmistamiseksi - Google Patents

Diastereoselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten cis-nukleosidien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI109025B
FI109025B FI935150A FI935150A FI109025B FI 109025 B FI109025 B FI 109025B FI 935150 A FI935150 A FI 935150A FI 935150 A FI935150 A FI 935150A FI 109025 B FI109025 B FI 109025B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
substituted
group
formula
unsubstituted
alkyl
Prior art date
Application number
FI935150A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI935150A (fi
FI935150A0 (fi
Inventor
Tarek Mansour
Allan Tse
Original Assignee
Iaf Biochem Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24825144&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI109025(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Iaf Biochem Int filed Critical Iaf Biochem Int
Publication of FI935150A publication Critical patent/FI935150A/fi
Publication of FI935150A0 publication Critical patent/FI935150A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI109025B publication Critical patent/FI109025B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Vehicle Step Arrangements And Article Storage (AREA)

Description

, 109025 i
Diastereoselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten cis-nukleosidien valmistamiseksi - Diastereoselektiv metod för att tillverka optiskt aktiva cis-nukleosider Tämä keksintö koskee diastereoselektiivistä menetelmää optisesti aktiivisten cis-nukleosidien ja nukleosidianalogien ja johdannaisten valmistamiseksi. Tämän keksinnön uusi menetelmä mahdollistaa halutun cis-nukleosidin tai nukleosidianalogin tai johdannaisen halutun enantiomeerin syntetisoimisen optisesti erittäin puhtaana.
Keksinnön tausta
Nukleosidit ja niiden analogit ja johdannaiset muodostavat tärkeän terapeuttisten aineiden luokan. Joukolla nukleosideja on esimerkiksi osoittautunut olevan virustenvastainen aktiivisuus retroviruksiin, kuten ihmisen immuunipuutosvirus (HIV), hepatiitti B -virus (HBV) ja ihmisen T-lymfotrooppinen virus (HTLV) (PCT-julkaisu WO 89/04662 ja EP-julkaisu 0349242 A2). Virusten-vastaista aktiivisuutta omaavien nukleosidien joukossa ovat 3'-atsido-3'-deoksitymidiini (AZT) ja 2'3'-dideoksisytidiini (DDC).
Useimmat nukleosidit ja nukleosidianalogit ja johdannaiset sisältävät ainakin kaksi kiraalista keskusta (osoitettu *:llä kaavassa (A)), ja ne esiintyvät kahden optisen isomeeriparin muo- if>: dossa (s.o. kaksi cis-konfiguraationa ja kaksi trans-konfiguraa- : tiona) . Yleensä kuitenkin vain cis-isomeereillä on käyttökelpoi- ;··« nen biologinen aktiivisuus.
·*#* o. puriini- tai pyrimidiiniemäs ’ V H0 >/ : ··: Saman cis-nukleosidin eri enantiomeerimuodoilla voi kuitenkin ·"*: olla hyvin erilaiset virustenvastaiset aktiivisuudet. M.M. Man-suri et ai., "Preparation of the Geometric Isomers of DDC, DDA, '·*, D4C and D4T as Potential Anti-HIV Agents", Bioorq.Med.Chem.
Lett., 1 (1), s. 65-68 (1991). Sen vuoksi tärkeänä päämääränä
I * I
2 109025 on biologisesti aktiivisten cis-nukleosidienantiomeerien yleinen ja taloudellisesti houkutteleva stereoselektiivinen synteesi.
Monet tunnetuista menetelmistä optisesti aktiivisten nukleosidi-en ja niiden analogien ja johdannaisten valmistamiseksi modifioivat luonnossa esiintyviä (s.o. optisesti aktiivisia) nukle-osideja vaihtamalla emästä tai vaihtamalla sokeria pelkistys-menetelmien, kuten deoksygenaation tai radikaalin aloittamien pelkistysten avulla. C.K. Chu et ai., "General Synthesis of 2',3'-Dideoxynucleosides and 2',3'-Didehydro-2',3'-Dideoxynucle-osides," J.Orq.Chem.. 54, ss. 2217-2225 (1989). Näissä transformaatioissa on monia vaiheita, kuten suojaus ja suojauksen poisto, ja niistä saadaan tavallisesti pienet saannot. Lisäksi ne aloittavat ja säilyttävät lähtönukleosidin optisen aktiivisuuden. Niinpä näillä menetelmillä valmistetut nukleosidit ovat rajoittuneet luonnossa esiintyvän nukleosidin enantiomeerimuodon tiettyihin analogeihin. Lisäksi nämä menetelmät vaativat luonnossa esiintyvän nukleosidin saatavuutta, joka usein on kallista lähtöainetta.
Muut tunnetut menetelmät optisesti aktiivisten nukleosidien valmistamiseksi pohjautuvat tavanomaisiin glykosylaatioihin sokerin lisäämiseksi emäkseen. Nämä menetelmät antavat vaihtelevasti cis- ja trans-isomeerien anomeerisiä seoksia, jotka vaativat pitkäveteisen erotuksen, ja niistä saadaan halutun biologisesti aktiivisen cis-nukleosidin osalta pieniä saantoja. Parannetut ·,· · glykosylaatiomenetelmät, jotka on suunniteltu vain cis-nukle-:··: osidin saamisksi, vaativat 2'- tai 3'-substituentin lisäämisen ; sokeriin. Koska 2'- tai 3'-substituentti on käyttökelpoinen vain < t * * kontrolloitaessa cis-nukleosidisynteesiä yhdessä konfiguraatios-sa (kun 2'- tai 3'-substituentti on trans-asemassa 4'-substi- • k · tuenttiin nähden), tarvitaan monia vaiheita tämän substituentin ,, , liittämiseksi sopivaan asemaan. 2'- tai 3'-substituentti täytyy : t·’sitten poistaa glykosylaation jälkeen, joka vaatii uusia vaihei- • I » ‘ta. L. Wilson and D. Liotta, "A General Method for Controlling •/••Stereochemistry in the Synthesis of 2'-Deoxyribose Nucleosides", .·.·Tetrahedron Lett.. 31, pp. 1815-1818 (1990). Lisäksi optisesti puhtaan nukleosidituotteen saamiseksi täytyy lähtösokerin olla •‘ ’optisesti puhdasta. Tämä vaatii myös sarjan aikaavieviä syn-’ 'teesejä ja puhdistusvaiheita.
3 109025
Keksinnön yhteenveto Tämän keksinnön avulla voitetaan tekniikan tason vaikeudet ja puutteet ja saadaan käyttöön diastereoselektiivinen menetelmä kaavan (I) mukaisten optisesti aktiivisten cis-nukleosidien ja nukleosidianalogien ja johdannaisten valmistamiseksi R2
/V
RiOCH2 > / 1 (I) jossa Ri on vety tai asyyli; R2 on puriini- tai pyrimidiiniemäs tai niiden analogi tai johdannainen W on S, S=0, tai S02, O, NZ tai CH2; X on O, S, S=0, tai S02, NZ, CH2, CHF, CH, CHN3 tai CHOH; Y on O, S, CH2, CH, CHF tai CHOH; ja Z on vety, hydroksyyli, alkyyli tai asyyli; sillä edellytyksellä, että W ei ole O, S, S=0 tai S02 kun Y on CH2 ja X on O, S, S=0 tai S02.
Keksinnön menetelmälle on tunnusomaista se, mikä on esitetty patenttivaatimusten tunnusmerkkiosissa.
Tämän keksinnön menetelmä käsittää vaiheen, jossa glykosyloidaan puriini- tai pyrimidiiniemäs tai niiden analogi tai johdannainen kaavan (II) mukaisen yhdisteen yksittäisellä enantiomeerillä * * · · * * * * > < < / \ (id jossa R3 on substituoitu karbonyyli tai karbonyylijohdannainen ja ·:··· L on jäljempänä määritelty poistuva ryhmä. Glykosylointi suori-tetaan käyttäen kaavan (III) mukaista Lewis-happoa R6 ....: I.
Rc S ΐ Rg R? dii) 4 109025 jossa R5/ R6, R7 ja Rs on jäljessä määritelty, ja saatu välituote pelkistetään, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen cis-nukleosidi tai nukleosidianalogi tai johdannainen.
Tämän keksinnön menetelmillä on etuja, jotka mahdollistavat kaavan (I) mukaisen nukleosidin (tai sen analogien tai johdannaisten) valmistamiseksi käyttämättä kalliita lähtöaineita, vaivalloisia suojaus- ja suojauksenpoistovaiheita tai 2’- tai 3'-subs-tituenttien lisäämistä ja poistamista. Tämän keksinnön menetelmillä nukleosidit saadaan suurilla saannoilla, erittäin puhtaina ja optisesti erittäin spesifeinä. Tämän keksinnön menetelmillä on edelleen se etu, että siinä syntyy nukleosideja, joiden ste-reoisomeeristä konfiguraatiota voidaan helposti kontrolloida yksinkertaisesti valitsemalla sopivat lähtöaineet.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Menetelmissä tämän keksinnön optisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi konfiguraatio- ja diastereoselektiivisellä tavalla käytetään seuraavia määritelmiä: R2 on puriini- tai pyrimidiiniemäs tai niiden analogi tai johdannainen.
Puriini- tai pyrimidiiniemäs on luonnossa esiintyvissä nukleo-sideissa oleva puriini- tai pyrimidiiniemäs. Niiden analogi on emäs, joka matkii tällaisia luonnossa esiintyviä emäksiä siten, . että niiden rakenteet (atomilajit ja niiden järjestys) ovat sa- * mat kuin luonnossa esiintyvässä emäksessä, mutta niissä voi joko
Ml I
olla enemmän tai puuttua tiettyjä luonnossa esiintyvien emästen ; ,·. funktionaalisia ominaisuuksia. Näitä analogeja ovat ne, jotka on I 1 · ;'.V saatu korvaamalla CH-osa typpiatomilla, esim. 5-atsapyrimidii- * 1 nit, kuten 5-atsasytosiini) tai päin vastoin (esim. 7-deatsa- * 1 » '·’ ’ puriinit, kuten 7-deatsa-adeniini tai 7-deatsaguaniini) tai molemmat (esim. 7-deatsa,8-atsapuriinit). Näiden emästen tai ana-‘ ’ logien johdannaisilla tarkoitetaan niitä emäksiä, joissa renkaan ’,,,· substituentteja on joko lisätty, poistettu tai modifioitu ta-vanomaisilla alalla tunnetuilla substituenteilla, esim. halo- I · geenillä, hydroksyylillä, aminolla, Ci-6-alkyylillä. Tällaiset • · puriini- tai pyrimidiiniemäkset, analogit ja johdannaiset ovat • » » ; .1 alan ammattimiesten hyvin tuntemia.
> » I
• t 5 109025 "Nukleosidianalogi tai johdannainen" on nukleosidi, jota on modifioitu jollakin seuraavalla tavalla tai seuraavien tapojen yhdistelmällä: emäsmodifikaatiot, kuten substituentin lisäys (esim. 5-fluorisytosiini) tai korvaamalla ryhmä isosteerisellä ryhmällä (esim. 7-deatsa-adeniini); sokerimodifikaatioilla, kuten C-2 ja C-3 hydroksyyliryhmien substituoiminen millä tahansa substituentilla, mukaanluettuna vedyllä (esim. 2',3'-dideoksi-nukleosidit), minkä tahansa renkaassa olevan CH-ryhmän tai hapen korvaaminen heteroatomilla; sokerin emäksessä olevan kiinnityskohdan muuttaminen (esim. pyrimidiiniemäkset, jotka tavallisesti on liitetty kohtaan N-l, voidaan esimerkiksi liittää kohtaan N-3 tai N-6, ja puriinit, jotka tavallisesti on liitetty kohtaan N-9, voidaan esimerkiksi liittää kohtaan N-7); emäksen sokerissa olevan kiinnityskohdan muuttaminen (esim. emäs voi olla liitetty sokeriin kohdassa C-2, kuten iso-DDA); tai vaihtamalla sokeri-emäs-sidoksen konfiguraatiota (esim. cis- tai trans-konfiguraa-tiot).
R3 on karbonyyli substituoituna vedyllä, hydroksilla, trialkyyli- ... silyylillä, trialkyylisiloksilla, Ci-30-alkyylillä, C7-3o_aralkyy-
Iillä, Ci-30-alkoksilla, Ci-30-amiinilla (primäärinen, sekundääri- ··· j nen tai tertiäärinen) , Ci-30-tiolilla; C6-2o-aryylillä; Ci-20-alke-• · · ·
’ ‘ nyylillä; Ci-20-alkynyylillä; 1,2-dikarbonyyli, kuten :v! O O
M ch3- U- • · · substituoituna Ci-6-alkyylillä tai C6-2o-aryylillä;
:.'i O O
anhydridi, kuten CH3—<ϋ—O—substituoituna Ci-6-alkyylillä tai ....: C6-2o-aryylillä; atsometiini, jossa typpi on substituoitu vedyllä, ,···. Ci -20 alkyylillä tai Ci-io— alkoksilla tai Ci-io—dialkyyliaminolla, tai hiili on substituoitu vedyllä, Ci-20-alkyylillä tai Ci-2o~al-:.· koksilla; tiokarbonyyli (C=S) substituoituna hydroksyylillä, ‘C*: Ci-20-alkoksilla tai Ci-20-tiolilla; karbonyylihomologi, esim.
O
-tcHa-;
S
tiokarbonyylihomologi, esim. -tcH2-; tai atsometiinihomologi, 6 109025 Ν' kuten -fccHz- .
Edullisia substituoituja karbonyyli/karbonyylijohdannaisia ovat alkoksikarbonyylit, kuten metyyli-, etyyli-, isopropyyli-, t-butyyli-, ja mentyyli; karboksyylit; dietyylikarboksamidi; pyr-rolidiniamidi; metyyliketoni ja fenyyliketoni. Edullisempia kar-bonyyli/karbonyylijohdannaisia ovat esterit ja karboksyylit ja kaikkein edullisimpia ovat esterit.
R4 on kiraalinen apuryhmä. Termi "kiraalinen apuryhmä" kuvaa asymmetrisiä molekyylejä, joita käytetään aikaansaamaan raseemi-sen seoksen kemiallinen resoluutio. Tällaisissa kiraalisissa apuryhmissä voi olla yksi kiraalinen keskus, kuten metyylibent-syyliamiinissa, tai useita kiraalisia keskuksia, kuten mentolissa. Kiraalisen apuryhmän tarkoitus, kun se on liitetty lähtöaineeseen, on mahdollistaa saadun diastereomeerisen seoksen yksinkertainen erottaminen. Katso esimerkiksi J. Jacques et ai., Enantiomers, Racemates and Resolutions, s. 251-369, John Wiley &
Sons, New York (1981).
•
Rs, Rö ja R? on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, johon ’ kuuluvat vety, Ci-20-alkyyli (esim. metyyli, etyyli, t-butyyli), * * valinnaisesti substituoituna halogeeneilla (F, Cl, Br, I), Ci-6- :.· : alkoksilla (esim. metoksi) tai C6-2o aryylioksilla (esim. fenok-* · · si) ; C7-2o_aralkyyli (esim. bentsyyli) , valinnaisesi substituoitu- na halogeenilla, Ci-20-alkyylillä tai Ci-20-alkoksilla (esim. p- metoksibentsyyli) ; C6-2o~aryyli (esim. fenyyli) , valinnaisesti : substituoituna halogeeneilla, Ci-20-alkyylillä tai Ci-20-alkoksil-> » * * · ,···, la; trialkyylisilyyli; halogeenit (F, Cl, Br, I) .
·;··· R8 on valittu ryhmästä, johon kuuluvat halogeeni (F, Cl, Br, I) ; Ci-20-sulfonaattiesterit, valinnaisesti substituoituna halogeeneilla (esim. trifluorimetaanisulfonaatti) ; Ci-2o_alkyyliesterit, : valinnaisesti substituoituna halogeeneilla (esim. trifluoriase-* ‘ taatti); moniarvoiset halogenidit (esim. trijodidi); trisubsti-tuoidut silyyliryhmät, joilla on yleinen kaava (R5) (Re) (R7)Si (jossa R5, Rö ja R7 ovat kuten edellä määriteltiin); tyydyttynyt tai tyydyttymätön selenyyli-C6-2o-aryyli; substituoitu tai substi-tuoimaton C6-2oaryylisulfenyyli; substituoitu tai substituoimaton 7 109025
Ci-20-alkoksialkyyli; ja trialkoksisiloksi.
L on "poistuva ryhmä", joka on korvattavissa reaktion kuluessa puriini- tai pyrimidiiniemäksellä, Lewis-hapon läsnäollessa tai ilman sitä. Poistuvia ryhmiä ovat asyylioksiryhmät, alkoksiryh-mät, esim. alkoksikarbonyyliryhmät, kuten etoksikarbonyyli; halogeenit, kuten jodi, bromi, kloori tai fluori; amido; atsido; isosyanaatti; substituoidut tai substituoimattomat, tyydyttyneet tai tyydyttymättömät tiolaatit, kuten tiometyyli tai tiofenyyli; substituoidut tai substituoimattomat, tyydyttyneet tai tyydyttymättömät seleno-, seleninyyli- tai selenonyyliyhdisteet, kuten fenyyliselenidi tai alkyyliselenidi.
Poistuva ryhmä voi myös olla -OR, jossa R on substituoitu tai substituoimaton, tyydyttynyt tai tyydyttymätön alkyyliryhmä, esim. Ci-6-alkyyli- tai alkenyyliryhmä; substituoitu tai substituoimaton alifaattinen tai aromaattinen asyyliryhmä, esim. Ci-6-alifaattinen asyyliryhmä, kuten asetyyli, tai bentsoyyli; substituoitu tai substituoimaton, tyydyttynyt tai tyydyttymätön alkoksi- tai aryylioksikarbonyyliryhmä, kuten metyylikarbonaatti ja fenyylikarbonaatti; substituoitu tai substituoimaton sulfo-nyyli-imidatsoli; substituoitu tai substituoimaton alifaattinen tai aromaattinen aminokarbonyyliryhmä, kuten fenyylikarbamaatti; substituoitu tai substituoimaton alkyyli-imidiaattiryhmä, kuten triklooriasetamidaatti; substituoitu tai substituoimaton, tyydyttynyt tai tyydyttymätön fosfonaatti, kuten dietyylifosfonaat-ti; substituoitu tai substituoimaton alifaattinen tai aromaatti- * nen sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmä, kuten tosylaatti; tai vety.
* * · t Käytettynä tässä hakemuksessa termi "alkyyli" on substituoitu ’* (halogeenilla, hydroksyylillä tai C6-2o_aryylillä) tai substituoi- * * * : *.* maton suorakejuinen, haarautunut tai syklinen hiilivetyosa, jos-V · sa on 1-30 hiiliatomia, ja edullisesti 1-6 hiiliatomia.
,ti>; Termit "alkenyyli" ja "alkynyyli" esittävät substituoitua (halo-... geenillä, hydroksyylillä tai C6-2o-aryylillä) tai substituoimaton-·;· ta suoraketjuista, haarautunutta tai syklistä hiilivetyketjua, I » * jossa on 1-20 hiiliatomia ja edullisesti 1-5 hiiliatomia, ja •:"i sisältää ainakin yhden tyydyttymättömän ryhmän (esim. allyyli).
» » * ί V Termi "alkoksi" merkitsee substituoitua tai substituoimatonta alkyyliryhmää, jossa on 1-30 hiiliatomia ja edullisesti 1-6 hii- β 109025 liatomia, jossa alkyyliryhmä on kovalenttisesti sitoutunut viereiseen alkuaineeseen hapen välityksellä (esim. metoksi ja etok-si) .
Termi "amiini" merkitsee alkyyli-, aryyli-, alkenyyli-, alkynyy-li- tai aralkyyliryhmiä, jotka sisältävät 1-30 hiiliatomia ja edullisesti 1-12 hiiliatomia, kovalenttisesti sitoutuneena viereiseen alkuaineeseen typpiatomin välityksellä (esim. pyrroli-diini). Ne ovat primäärisiä, sekundäärisiä ja tertiäärisiä amiineja sekä kvaternäärisiä ammoniumsuoloja.
Termi "tioli" merkitsee alkyyli-, aryyli-, aralkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmiä, jotka sisältävät 1-30 hiiliatomia ja edullisesti 1-6 hiiliatomia, kovalenttisesti sitoutuneena viereiseen alkuaineeseen rikkiatomin välityksellä (esim. tiometyy-li) .
Termi "aryyli" merkitsee karbosyklistä osaa, joka voi olla substituoitu ainakin yhdellä heteroatomilla (esim. N, O tai S) ja sisältää ainakin yhden bentsenoidityyppisen renkaan ja edullisesti sisältää 6-15 hiiliatomia (esim. fenyyli ja naftyyli).
Termi "aralkyyli" merkitsee aryyliryhmää, joka on liittynyt viereiseen atomiin alkyylin välityksellä (esim. bentsyyli).
Termi "alkoksialkyyli" merkitsee alkoksiryhmää liittyneenä • · · viereiseen ryhmään alkyyliryhmän välityksellä (esim. metoksi- | · f( · metyyli) .
t · · · • « , . Termi "aryylioksi" merkitsee substituoitua (halogeenilla, tri-* 1 1 fluorimetyylillä tai Ci-5-alkoksilla) tai substituoimatonta : aryyliosaa, joka on kovalenttisesti sitoutunut happiatomin '·' ’ välityksellä (esim. fenoksi) .
Termi "asyyli" viittaa radikaaliin, joka on saatu karboksyyliha- »· · • · · 9 109025 posta, substituoidusta (halogeenilla (F, Cl, Br, I), C6_20-aryy-lillä tai C^-alkyylillä) tai substituoimattomasta, korvaamalla ryhmä -OH. Kuten happo, josta se on saatu, asyyliradikaali voi olla alifaattinen tai aromaattinen, substituoitu (halogeenilla, C^-alkoksialkyylillä, nitrolla tai 02:lla) tai substituoimaton, ja mikä lopun molekyylin rakenne sitten onkaan, funktionaalisen ryhmän ominaisuudet pysyvät oleellisesti samoina (esim. asetyy-li, propionyyli, isobutanoyyli, pivaloyyli, heksanoyyli, tri-fluoriasetyyli, klooriasetyyli ja sykloheksanoyyli).
Tämän keksinnön menetelmien avainpiirre on substituoidun kar-bonyylin tai karbonyylijohdannaisen käyttäminen R3:na suojatun hydroksimetyyliryhmän sijasta, kuten alalla aikaisemmin on kuvattu. Yllättäen substituoitu karbonyyli tai karbonyylijohdannainen ei lohkea joutuessaan Lewis-hapon kanssa tekemisiin, kuten alan ammattimies voisi odottaa, kun kaavan (III) mukaista Lewis-happoa lisätään silyloidun puriini- tai pyrimidiiniemäksen ja kaavan (II) mukaisen sokeriyhdisteen seokseen. Sen sijaan substituoitu karbonyyli/karbonyylijohdannainen kaavan (VI) mukaisessa välituotteessa pakottaa puriini- tai pyrimidiiniemäksen (R2) ottamaan mukaan cis-konfiguraation suhteessa substituoituun karbonyyli/karbonyylijohdannaisryhmään. Ilman substituoitua kar-bonyyliä tai karbonyylijohdannaista liittyneenä asemaan C4' (esimerkiksi kun sen sijaan käytetään hydroksimetyyliryhmää) vaiheessa 4 jäljessä kuvatut kytkentämenetelmät antavat tulokseksi cis- ja trans-isomeerien seoksen.
Toinen avainpiirre tämän keksinnön menetelmissä on Lewis-hapon ,·. valinta. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käyte- a # · tyillä Lewis-hapoilla on yleiskaava (III) :y r, I6
Rs - si - *8 jossa R5/ R6, R7 ja R8 ovat kuten edellä on kuvattu. Nämä Lewis-.hapot voivat syntyä reaktiotilanteessa tai voidaan valmistaa .käyttäen mitä tahansa alalla tunnettua menetelmää (esim. A.H.
Schmidt, "Bromotrimethylsilane and Iodotrimethylsilane-Versatile 10 109025
Reagents for Organic Synthesis"/ Aldrichixnica Acta. 14, ss. 31-38 (1981). Edullisia tämän keksinnön Lewis-happoja ovat joditri-metyylisilaani ja trimetyylisilyylitriflaatti. Edullisia R5-/ R6-ja R7-ryhmiä ovat metyyli tai jodi. Edullisin R5-/ R6- ja R7-ryhmä on metyyli tai jodi. Edullisia Re-ryhmiä ovat jodi/ kloori, bromi tai sulfonaattiesterit. Edullisimmat ryhmät R8 ovat jodi ja tri-fluorimetaanisulfonaatti.
Edullisessa tämän keksinnön menetelmässä kaavan (II) mukaisen sokerin cis- ja trans-isomeerit (II)
x-—Y
erotetaan fraktiokiteytyksellä ja haluttu konfiguraatioisomeeri valitaan. Valittu cis- tai trans-isomeeri voidaan sitten kemiallisesti erottaa käyttäen kiraalista apuryhmää. Puhdas kiraalinen apuryhmä-sokeri-diastereomeeri kytketään sitten silyloituun pu-riini- tai pyrimidiiniemäkseen Lewis-hapon läsnäollessa optisesti aktiivisen nukleosidin saamiseksi, jolla on cis-konfiguraa-tio, ja joka sitten pelkistetään, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen nukleosidi.
Kaavat IA ja IB kuvaavat tätä edullista menetelmää, jota käytetään mihin tahansa kaavan (I) mukaiseen nukleosidiin.
i < » I I • · * • ♦ » I 1 t ' » 1 ' ' I f I I f ' I t < »
* I
> « · r
f I I
·· t f
I I I
f »♦111 lit I i t ♦
? 1 I
I I t
* f 1 ♦ » t I
KAAVIO IA
109025 vaihe 1 W^^OH w λΟΗ
"»-( T —- "»-< T ♦ ",-C Y
^ (IV) \-Ϋ w \-v vaihe 2 , en) w (TRANS)
R>—( T (CIS) + ]\L
x—Y x—Y
(+JCIRAALINEN / \ /\ KIRAALINEN APURYHMÄ j APURYHMÄ ^ VAIHE3
/''N'·"1· B.» /S-·"1- «*4 ,W^L
R,.Y T v-R,,\J 'Kj + "Ύ T
R4 X Y ”4 X—"Y X--Y X Y
I I
/S-"1· Rs /S^L
R/’ \ ] (VI) ^—C J
«4 X—-Y X—Y
| vaihe 4 | ”«« W^>*R>
.....( I (vn) *,—( J
R«N X-—v χ—Y
| vaihe 5 | R’0C% w. .Λ R,OCH, w^-R,
X i CD \T
X—^ \—Y
12 109025
KAAVIO IB
W^,0 VAIHE 1 VV^^OH W ov0H
R3~( T —- R>-< T + R>-< Ύ x"" (IV) (V) VAIHE 2 w L ® (TRANS)
Rj—\ I (CIS) + r3^X pt
X~~~Y x—Y
, \ KIRAALINEN . v- . KIRAALINEN APURYHMA
{+) APURYHMA. \ 1(-) jr VAIHE 3 /S> /S-"L *«* R«« /s^l
! R3‘*-< f + Rj·—< / Rj*-< I + I
\_Y r/ \—y \-Y \-Y
I ^ j
..-kV \.....(V
*«' \-Y \-Y
:’· j VAIHE 4 j : /V"1 R% /S··'"*’ R/K T ^ "» < l
R« X—-T -Y
j VAIHE 5 | ^ R’oc^ vv *Ra x-y \-y 13 109025
Kaavoissa IA ja IB kuvatut eri vaiheet voidaan lyhyesti kuvata seuraavasti:
Vaihe 1: Lähtöaineena toimiva kaavan (IV) mukainen karbonyy-lisokeri voidaan valmistaa millä tahansa alalla tunnetulla menetelmällä, esim. Farina and Benigni, "A New Synthesis of 2,3'-Dideoxy-nucleosides for Aids Chemotherapy", Tetrahedron Letters.
29, ss. 1239-1242 (1988) ja M. Okabe et ai., "Synthesis of the Dideoxynucleosides ddC and CNT from Glutamic Acid, Ribonolactone and Pyrimidine Bases", J.Ora.Chem.. 53, pp. 4780-4786 (1988).
Tämän lähtöaineen karbonyyliryhmä pelkistetään kemoselektiivi-sesti sopivalla pelkistimellä, kuten disiamyyliboraanilla, jolloin saadaan kaavan (V) mukaiset cis- ja trans-isomeerit. Tavallisesti syntyy vähemmän cis-isomeeriä kuin trans-isomeeriä.
Vaihe 2: Hydroksyyliryhmä välituotteessa (V) muutetaan helposti poistuvaksi ryhmäksi millä tahansa alalla tunnetulla menetelmällä (esim. T.W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, ss. 50-72, John Wiley & Sons, New York (1981)), jolloin saadaan uudet kaavan (II) mukaiset välituotteet.
Tämä anomeerinen seos erotetaan sitten fraktiokiteytyksellä kahdeksi konfiguraatioisomeeriksi. Liuotin voidaan säätää valitsemaan joko cis- tai trans-isomeeri. D.J. Pasto and C.R. Johnson,
Organic Structure Determination, ss. 7-10, Prentice-Hall, Inc.
New Jersey (1969).
Vaihe 3: Joko kaavan (II) mukainen cis- (kaavio IA) tai trans-isomeeri (kaavio IB) hajotetaan kemiallisesti käyttäen kiraalis-ta apuryhmää (R4). Sopiva kiraalinen apuryhmä on sellainen, joka on optisesti erittäin puhdas ja jossa peilikuva on jo olemassa, kuten d- ja 1-mentoli. Saadut kaavan (VI) mukaiset diastereomee-rit erotetaan helposti fraktiokiteytyksellä. Vaihtoehtoisesti joko cis- tai trans-isomeeri voidaan hajottaa entsymaattisesti tai muilla alalla tunnetuilla menetelmillä. J. Jacques et ai., Enantiomers. Racemates and Resolutions, ss. 251-369, John Wiley & Sons, New York (1981).
Diastereomeerin (VI, VII tai I) optinen puhtaus voidaan määrittää kiraalisella HPLC-menetelmällä, mittaamalla spesifinen ro- 14 109025 taatio ja NMR-tekniikalla. Jos halutaan vastakkaista enantiomee-riä, se voidaan saada käyttämällä alunperin käytetyn kiraalisen apuryhmän peilikuvaa. Esimerkiksi, jos kiraalinen apuryhmä d-mentoli tuottaa (+)-enantiomeerinukleosidin, sen peilikuva 1-mentoli, tuottaa (-)-enantiomeerin.
Vaihe 4: Aikaisemmin silyloitu (tai itse reaktiossa silyloitu) puriini- tai pyrimidiiniemäs tai sen analogi tai johdannainen glykolysoidaan sitten saadun puhtaan diastereomeerin kanssa kaavan (III) mukaisen Lewis-hapon, kuten joditrimetyylisliaanin (TMSI) tai trimetyylisilyylitriflaatin (TMSOTf), läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (VII) mukainen nukleosidin cis-konfigu-raatio. Tämä nukleosidi on optisesti aktiivinen ja on olennaisesti vapaa vastaavasta trans-isomeeristä (t.s. se ei sisällä enempää kuin 25%, edullisesti ei enempää kuin 10% ja vielä edullisemmin ei enempää kuin 5% trans-isomeeriä). Kaavan (VI) mukaisen välituotteen liittäminen puriini- tai pyrimidiiniemäkseen tässä vaiheessa edistää cis-isomeerin suurempia saantoja.
Edullinen silyloiva aine pyrimidiiniemäksille on t-butyylidime-tyylisilyylitriflaatti. Uskotaan, että iso t-butyyliryhmä lisää saantoja herättämällä vuorovaikutuksen Lewis-hapon ja silyloidun pyrimidiiniemäksen välillä.
Edullinen menetelmä reagenssien sekoittamiseksi vaiheessa 4 on lisätä ensin kaavan (VI) mukainen kiraalinen apuryhmä-sokeri silyloituun puriini- tai pyrimidiiniemäkseen. Kaavan (III) mukainen Lewis-happo lisätään sitten seokseen.
Vaihe 5: Vaiheessa 4 saatu cis-nukleosidi voidaan sitten pel- kistää sopivalla pelkistimellä kiraalisen apuryhmän poistamiseksi, jolloin saadaan spesifinen kaavan (I) mukainen stereoisomee-ri. Tämän stereoisomeerin absoluuttinen konfiguraatio vastaa kaavan (VII) mukaisen nukleosidivälituotteen konfiguraatiota.
Kuten kaaviossa 1 on esitetty, joko cis- (kaavio IA) tai trans-; isomeerit (kaavio IB), jotka vaiheessa 2 saatiin, johtavat cis- lopputuotteeseen.
Toinen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden diastereo-selektiiviseen synteesiin on kuvattu kaaviossa 2. Kaavion 2 me- 1S 109025 netelmä on käyttökelpoinen, kun optisesti puhdas lähtöaine voidaan helposti saada kaupallisesti tai helposti valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Optisesti aktiivinen lähtöaine pelkistetään kemoselektiivisesti ja saatu hydroksyyliryhmä muutetaan poistuvaksi ryhmäksi. Dia-stereomeerinen seos voidaan edelleen muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi kaaviossa 1 kuvatun tavan kanssa analogisella tavalla. Valinnaisesti diastereomeeriseos voidaan erottaa frak-tiokiteytyksellä ja kukin erotettu optisesti aktiivinen diaste-reomeeri voidaan edelleen muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi.
Kaavio 2 kuvaa tämän keksinnön toista menetelmää, joka sopii mille tahansa nukleosidille.
KAAVIO 2 16 109025 ^./wy0 \__/ (IV) VAIHE 1 v
Ra/'"··..^^ ^j^0H (V) Rj'Ν^...·''ΟΗ
X-Y X-Y
1 VAIHE 2
T
X-Y X-Y
VAIHE 3 \._/ (vni) VAIHE 4 R-ock, w \—! © 17 109025
Kaaviossa 2 kuvatut kaavan (I) nukleosidien synteesiin liittyvät eri vaiheet voidaan lyhyesti kuvata seuraavasti:
Vaihe 1: Kaavan (IV) mukainen lähtöaine voidaan saada kaupallisesti puhtaana tai valmistaa Farina and Benignin menetelmällä "A New Synthesis of 2,3'-Dideoxynucleosides for Aids Chemotherapy", Tetrahedron Letters. 29, ss. 1239-1242 (1988) ja M. Okabe et al.:n menetelmällä "Synthesis of the Dideoxynucleosides ddC and CNT from Glutamic Acid, Ribonolactone and Pyrimidine Bases", J.Ora. Chem.. 53, ss. 4780-4786 (1988). Kaavan (IV) mukainen yksittäinen isomeeri pelkistetään kemoselektiivisesti sopivalla pelkistimellä, kuten disiamyyliboraanilla, jolloin saadaan seos kahdesta kaavan (V) mukaisesta diastereomeeristä.
Vaihe 2: Kaavan (V) mukaisen kahden diastereomeerin hydroksyyli-ryhmät muutetaan poistuviksi ryhmiksi millä tahansa alalla tun-| netulla menetelmällä, jolloin saadaan seos kahdesta kaavan (II) mukaisesta diastereomeeristä.
Vaihe 3: Kaavan (II) mukaisen diastereomeeriseoksen annetaan reagoida aikaisemmin silyloidun (tai itse reaktiossa silyloidun) puriini- tai pyrimidiiniemäksen tai analogin tai johdannaisen kanssa. Sitten kaavan (III) mukaisen Lewis-hapon, kuten joditri-metyylisilaanin (TMSI) tai trimetyylisilyylitriflaatin (TMSOTf), lisäys tuottaa kaavan (VIII) mukaisen nukleosidin cis-konfigu-raation. Tämä nukleosidi on olennaisesti vapaa vastaavasta trans-isomeeristä.
Vaihe 4: Kaavan (VIII) mukainen optisesti aktiivinen cis-nukle-osidi pelkistetään stereospesifisesti pelkistimellä, edullisesti litiumtrietyyliboorihydridillä tai litiumalumiinihydridillä ja vielä edullisemmin natriumboorihydridillä sopivassa liuottimes-sa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste.
Vaihtoehtoisesti vaiheen 2 lopussa joko cis- tai trans-isomeeri voidaan erottaa kaavan (II) mukaisesta diastereomeeriseoksesta i fraktiokiteytyksellä tai kromatografiällä. Liuotin voidaan säätää valitsemaan joko cis- tai trans-isomeeri. Yksittäinen kaavan (II) diastereomeeri voitaisiin sitten käsitellä edelleen kuten 1β 109025 vaiheissa 3 ja 4 kuvattiin kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.
Kaaviot 3, 4 ja 5 kuvaavat kaavion 2 menetelmän käyttöä cis-di-deoksinukleosidianalogien enantiomeerien synteesiin.
Vaikka menetelmää kuvataan käyttäen spesifisiä reagensseja ja lähtöaineita, on alaan perehtyneelle ilmeistä, että sopivia analogisia reagensseja ja lähtöaineita voidaan käyttää analogisten yhdisteiden valmistamiseksi.
i > t i • 1 * ; \ i i t 109025 KAAVIO 3 ΛΧ VAIHE 1
AY- ♦ AY
VAIHE 2
T
o 0 o 0 AAAA*’ A^0\-"°'CH* ° CA + O' VAIHE 3 t nh, . A’
ä AY
:·: : VAIHE 4 ’ ^
;·> T N>V
i I
: ___CHj /°\ Y
H "\ / \_/ (xm) lii·· 20 109025
Kaaviossa 3 esitettyjä eri vaiheita voidaan lyhyesti kuvata seuraavasti:
Vaihe 1: Lähtöainetta (2R)-5-okso-2-tetrahydrofuraanikarboksyy-lihappoa (IX) on kaupallisesti saatavana tai voidaan saada syntetisoimalla D-glutamiinihaposta M. Okabe et al.:n mukaan: "Synthesis of the Dideoxynucleosides ddC and CNT from Glutamic Acid, Ribono-lactone and Pyrimidine Bases", J. Orq. Chem♦. 53, ss. 4780-4786 (1988). Lähtöaine esteröidään alkoholin, kuten etanolin, kanssa asyloivan aineen, kuten oksalyylikloridin ja esteröintikatalyytin, kuten 4-dimetyyliaminopyrimidiinin, ja emäksen, kuten pyridiinin, läsnäollessa yhteensopivassa liuotti-messa, kuten dikloorimetaanissa. Esteröity yhdiste pelkistetään sopivan pelkistimen, kuten disiamyyliboraanin, kanssa yhteensopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa (A. Pelter et ai., "Borane Reagents", Academic Press, s. 426 (1988)), jolloin saadaan kaavan (X) mukaisia yhdisteitä.
Vaihe 2: Kaavan (X) mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida hap-pokloridin tai happoanhydridin, kuten etikkahappoanhydridin, kanssa pyridiinin ja asylointikatalyytin, kuten 4-dimetyyli-aminopyridiinin, läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (XI) mukaisia yhdisteitä.
Vaihe 3: Kaavan (XI) mukaisen cis- ja trans-asetoksiyhdisteiden seoksen annetaan reagoida 5-fluorisytosiinin tai muun pyrimi- diiniemäksen tai sen analogin kanssa. Puriini- tai pyrimidiini- . ..'emäs tai sen analogi silatoidaan edullisesti heksametyyli-« ;,· :disilatsaanilla tai edullisemmin silyloidaan reaktion tapahtues-”.”:sa t-butyylidimetyylisilyylitriflaatilla yhteensopivassa or-;:’:gaanisessa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, joka sisältää suojattua emästä, edullisesti 2,4,6-kollidiinia.
• »
Lewis-happoa, joka edullisesti on saatu kaavan (III) mukaisista .yhdisteistä, edullisemmin joditrimetyylisilaanista tai trimetyy-lisilyylitriflaatista, lisätään sitten antamaan kaavan (XII) mukainen cis-yhdiste erittäin diastereoselektiivisellä tavalla.
I I « * · *; yaihe 5. Kaavan (XII) mukainen optisesti aktiivinen cis-nukle-.osidi (mukana jonkin verran trans-isomeeriä) pelkistetään ste- • · 2i 109025 reospesifisesti pelkistimellä, edullisesti natriumboorihydridillä sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa, jolloin puhdistuksen jälkeen saadaan kaavan (XIII) mukainen yhdiste.
Alan ammattimiehelle on ilmeistä, että jos halutaan saada kaavan (XIII) mukainen enantiomeeri, kaavan (IX) mukainen lähtöaine olisi (2S)-5-okso-2-tetrahydrofuraanikarboksyylihappo (kaavio 4) ja prosessi etenisi juuri kuten kaaviossa 3 on kuvattu.
; i i · · ! » 1 · • · » · 109025 22
KAAVIO A
Λχχ VAIHE 1 j + Λ>" VAIHE 2 VAIHE 3 . & VAIHE 4 : ' nHj
ri .»V
Λ J
HOCK, O .N
s xr (ΧΙΠ) KAAVIO 5 23 1 0 9 0 2 5
Av \_/ OK) VAIHE 1 y VAIHE 2
o o T
J[ O OCCHj Π 11 e,</V V + A/°\,"0CCHj | \ f (xi) + ao χ j VAIHE 3' T Γ
i A
.·. E,° C 7 (xiv) * · · ••X VAIHE 4 ‘. x T NHj Λ m /V\ O «v, 24 1 0 9 0 2 5
Kaaviossa 5 esitettyjä eri vaiheita voidaan lyhyesti kuvata seuraavasti:
Vaihe 1: Lähtöaine (2R)-5-okso-2-tetrahydrofuraanikarboksyyli-happo (IX) esteröidään alkoholilla, kuten etanolilla, asyloivan aineen, kuten oksalyylikloridin, ja esteröintikatalyytin, kuten 4-dimetyyliaminopyrimidiinin, ja emäksen, kuten pyridiinin, läsnäollessa yhteensopivassa liuottimessa, kuten dikloorimetäänissä. Esteröity yhdiste pelkistetään sopivalla pelkistimellä, kuten disiamyyliboraanilla, yhteensopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, jolloin saadaan kaavan (X) mukaisia yhdisteitä.
Vaihe 2: Kaavan (X) mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida hap-pokloridin tai happoanhydridin, kuten etikkahappoanhydridin, kanssa pyridiinin ja asylointikatalyytin, kuten 4-dimetyyli-aminopyridiinin, läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (XI) mukaisia yhdisteitä.
Vaihe 3: Kaavan (XI) mukaisen cis- ja trans-asetoksiyhdisteiden seoksen annetaan reagoida N-asetyylisytosiinin tai muun pyrimi-diiniemäksen tai sen analogin kanssa. Puriini- tai pyrimidiini-emäs tai sen analogi silatoidaan edullisesti heksametyyli-disilatsaanilla tai edullisemmin silyloidaan reaktion tapahtuessa trimetyylisilyylitriflaatilla yhteensopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, joka sisältää suojattua emästä, edullisesti 2,4,6-kollidiinia.
'Lewis-happoa, joka edullisesti on saatu kaavan (III) mukaisista t '•‘’Yhdisteistä, edullisemmin joditrimetyylisilaanista, lisätään ; : sitten antamaan cis-nukleosidi erittäin diastereoselektiivisellä • ‘ ’itävällä. Puhdas cis-nukleosidi saadaan trituroimalla sopivan liuottimen, kuten etyyliasetaatin ja heksaanien kanssa.
.. .N-asetyyliryhmä hydrolysoidaan edullisesti happamissa olosuh-’.teissä ja edullisemmin trifluorietikkahapon kanssa yhteensopi-\vassa orgaanisessa liuottimessa, kuten isopropanolissa, edullisesti palautusjäähdytyksessä, jolloin saadaan kaavan (XIV) mu-itäisiä deasyloituja yhdisteitä.
25 'i ϋ & O 2 5
Vaihe 4. Kaavan (XIV) mukainen optisesti aktiivinen cis-nukle-osidi pelkistetään stereospesifisesti pelkistimellä, edullisesti natriumboorihydridillä, sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa, jolloin saadaan kaavan (XV) mukainen yhdiste.
Tämän keksinnön diastereoselektiivisessä menetelmässä erityisen tärkeitä ovat seuraavat välituotteet:
Ri^v/ (II)
X--Y
W..L
„/·~Λ T <VI) x—*γ ......(Ύ <VII> ^ ♦ · • · ·
It» • . » · I'r’. ........^WXy""R' <VIII)
X-Y
I » · » * » * I · * » » . « » » « · 26 109025 joissa R3, R4 ja L ovat kuten edellä on määritelty; cis- ja trans-2R-karboetoksi-5-hydroksitetrahydrofuraani; cis- ja trans-2S-karboetoksi-5-hydroksitetrahydrofuraani; cis-j a trans-2R-karboetoksi-5-asetoks itetrahydrofuraani; cis-ja trans-2S-karboetoksi-5-asetoksitetrahydrofuraani; 1'S-(N-4-asetyylisytosin-l-yyli)-4'R-karboetoksitetrahydrofuraa-ni; 1'S-(sytos in-1-yyli)-4'R-karboetoks itetrahydro furaani; 1'R-(5-fluorisytosin-1-yyli)-4'S-karboetoksitetrahydrofuraani j a 1'S-(5-fluorisytosin-l-yyli)-4'S-karboetoksitetrahydrofuraani; ja ; 1'S-(5-fluorisytosin-l-yyli)-4'R-karboetoksitetrahydrofuraani ja | 1'R-(5-fluorisytosin-l-yyli)-4'R-karboetoksitetrahydrofuraani.
Seuraavat esimerkit valaisevat tästä keksinnöstä tapaa, jolla sitä voidaan toteuttaa, mutta sellaisenaan niiden ei tulisi rajoittaa tämän keksinnön menetelmien kokonaislaajuutta. Milloin erityisesti ei ole ilmaistu, kaikki [o^]D-mittaukset rekisteröitiin ympäristön lämpötilassa.
• ' i * V, Esimerkki 1
!' ’ 2R-KARBOETOKSI-5-OKSO-TETRAHYDROFURAANI
» i > E "°Λ'(Υ • » « * * ‘ .Kylmään (0°C) sekoitettuun 5-okso-2R-tetrahydrofuraanikarboksyy- * s » lihapon (3 g, 23 mmol), 4-dimetyyliaminopyridiinin (141 mg, 0,05 "Ekvivalenttia) ja pyridiinin (3,92 ml, 2,1 ekvivalenttia) seokseen dikloorimetaanissa (15 ml) lisättiin argonilmakehässä oksa-Xyylikloridia (2,11 ml, 1,05 ekvivalenttia) 30 minuutin kulues- I i i t t * » 27 109025 sa. Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä 10 minuuttia. Etanolia (2,0 ml, 1,5 ekvivalenttia) lisättiin ja sekoittamista jatkettiin vielä 1 tunti 40 minuuttia. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja dikloorimetaanil-la, jonka jälkeen sekoitettiin 10 minuuttia. Saatu seos siirrettiin erotussuppiloon. Vesifaasi poistettiin ja orgaaninen kerros pestiin 1 M HCl:llä, kyllästetyllä NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivattiin sitten (Na2S04) . Liuotin haihdutettiin alipaineessa ja näin saadulle epäpuhtaalle tuotteelle suoritettiin pylväskroma-tografia (1:1 EtOAc-heksaani), jolloin saatiin 3,23 g haluttua tuotetta siirappina.
XH NMR (CDC13):S 1.28 (tf 3H, J=7.1 Hz). 2.20-2.40 (m, 1H), 4.23 (d of q 2H, J=0.9, 7.1 Hz), 4.86-4.96 (m 1H).
! i
Esimerkki 2
CIS- JA TRANS-2R-KARBOETOKS1-5-HYDROKSITETRAHYDROFURAANI
ε.ο^ Α,οη
Disiamyyliboraaniliuos valmistettiin sekoittamalla 35 ml BH3 THF (IM THF:ssä) ja 35 ml 2-metyyli-2-buteenia (2M THF:ssä) 0°C:ssa, jonka jälkeen sekoitettiin 0°C:ssa 75 minuuttia. Tähän : liuokseen lisättiin 2R-karboetoksi-5-oksotetrahydrofuraania liu- otettuna THFsään (6 ml). Saadun seoksen annettiin hitaasti läm-metä huoneenlämpöön 2,5 tunnin kuluessa ja sekoitettiin sitten vielä 15 tuntia. Lisättiin kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta, jonka jälkeen laimennettiin EtOAc:llä. Edelläolevaa seosta se-,· koitettiin 10 minuuttia ja siirrettiin sitten erotussuppiloon.
: Orgaaninen faasi pestiin peräkkäin kyllästetyllä NH4Cl:llä, suo-laliuoksella, ja kuivattiin sitten (Na2S04). Liuotin poistettiin pyöröhaihduttajassa ja näin saatu epäpuhdas tuote puhdistettiin pyiväskromatografiällä (40% EtOAc-heksaanit). Halutut tuotteet 28 109025 eristettiin 70%:n saannolla (2,05 g) 2:3 isomeeriseoksena, joka oli epimeerinen C5:ssä. Jälkiä muodoltaan avoimesta isomeeristä havaittiin myös (¾ NMR). Otsikon yhdisteillä oli seuraavat spektriominaisuudet: 1H NMR (CDC13) : 6 1.28 (t, 2H, J=7.1 HZ), 1.30 (t, 1H, J=7.1 Hz), 1.85-2.70 (m, 4H) , 2.59 (d, 0.33H, J=5.5 Hz), 2.88 (d, 0.67H, J=3.1 Hz), 4.15-4.65 (m, 2H), 4.57 (d of d, 0.33H, J=6.4, 8.3 Hz), 4.70 (d of d, 0.67H, J=4.1, 8.7 Hz), 5.59 (m, 0.33H), 5.74 (m, 0.67H).
Esimerkki 3
CIS- JA TRANS-2R-KARBOETOKSI-5-ASETOKSITETRAHYDROFURAANI
Kylmään (-78°C) sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2:3 seos cis-ja trans-2R-karboetoksi-5-hydroksitetrahydrofuraania (2,04 g, 12,75 mmol), pyridiiniä (1,24 ml, 1,2 ekvivalenttia) ja 4-dime-tyyliaminopyridiiniä (16 mg, 0,01 ekvivalenttia) dikloorime-taanissa (20 ml), lisättiin asetyylikloridia (1,09 ml, 1,2 ekvivalenttia) 5 minuutin kuluessa. Saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia. -78°C:een jäähdyttävä haude korvattiin sitten jää-vesihauteella. Sekoittamista jatkettiin 4,5 tuntia samalla kun • hauteen lämpötilan annettiin hitaasti lämmetä huoneenlämpöön. Reaktioseos laimennettiin dikloorimetaanilla ja siirrettiin sit-ten erotussuppiloon. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin vedel-,·. lä, 1 M HClillä, kyllästetyllä NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivattiin sitten (Na2S04) . Liuotin poistettiin pyöröhaihdutta-jassa ja näin saatu epäpuhdas tuote puhdistettiin pylväskromato-’ grafialla (40% EtOAc-Heksaani), jolloin saatiin 1,757 g otsikon yhdisteitä (5:4 seos) paksuna öljynä, i _______ , n NMR (CDC13) ; S 1.28 (t, 1.68H, J=7.1 Hz), 1.29 (t, 1.32H, J=7.1 Hz), 1.90- 2.30 (m, 3H) , 2.30-2.50 (m, 1H), 4.10-4.30 (m, 2H) , i 4.59 (t, 0.44H, J=8.0 Hz), 4.70 (d of d, 0.56H, J=3.2, ".”i 8.9 HZ), 6.33 (d of d, 0.44H, J-l.l, 3.9 Hz), 6.46 (d, /;·, 0.56H, J=4.5 Hz) .
29 109025
Esimerkki 4
1' S-(N-4-ASETYYLISYTOSIN-1-YYLI\-4'R-KARBOETOKSITETRAHYDROFURAA-NI
O. M NHAc N-4-asetyylisytosiinin (50 mg, 0,298 mmol) sekoitettuun suspensioon dikloorimetaanissa (0,75 ml), joka sisälsi 2,6-lutidiinia (35 0,298 mmol) argonilmakehässä, lisättiin trimetyylisilyy- litrifluorimetaanisulfonaattia (58 yul, 0,298 mmol). Saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia, jolloin saatiin kevyt suspensio.
Liuos, jossa oli 5:4 seosta cis- ja trans-2R-karboetoksi-5-ase-toksitetrahydrofuraania (50 mg, 0,248 mmol) dikloorimetaanissa (1 ml) ja joditrimetyylisilaania (35 yul, 0,248 mmol), lisättiin edelläolevaan suspensioon homogeenisen liuoksen saamiseksi.
Reaktion annettiin tapahtua huoneenlämmössä 1 tunti 40 minuuttia ja pysäytettiin sitten Na2S203:n puolikyllästetyllä liuoksella.
Saatua seosta sekoitettiin 5 minuuttia ja siirrettiin erotussup-piloon lisäämällä avuksi dikloorimetaania. Vesifaasi poistettiin ja orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä Na2S203:lla, vedellä, suolaliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin (Na2S04). Yhdistetyt vesipitoiset pesunesteet uutettiin uudelleen dikloorimetaanilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja konsentroitiin alipaineessa, ’ ; jolloin saatiin 83 mg epäpuhdasta tuotetta. Epäpuhtaalle tuotteelle suoritettu *Η NMR-analyysi osoitti, että oli syntynyt ;/ odotettujen nukleosidien cis- ja trans-seos (4:1). Epäpuhdas tuote liuotettiin minimimäärään kloroformia. Lisäämällä tähän ' liuokseen 3:7 seos EtOAc-heksaaneita saatiin valkoinen saostuma, joka kerättiin talteen imusuodatuksella. Kuivaamalla tämä vakuu-; * : missä saatiin 25 mg (32%) otsikon yhdistettä.
*H NMR (CDCl,) : δ 1.33 (t, 3H, J=7.1 HZ), 1.90-2.08 (m, 1H), 2.08-2.30 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 4.20-4.40 (m, 2H), 4.64 (t, 1H, J=7.2 Hz), 6.15 (d of d, 1H, J=4.0, 5.9 Hz), 7.46 (d, 1H, J*=7.5 Hz), 8.34 (br s, 1H) , 8.82 (d, 1H, J=7.5 Hz).
30 1 0 9 0 2 5
Pesunesteet konsentroitiin, jolloin saatiin 58 mg otsikon yhdisteen cis- ja trans-seosta (5:2) ja sen 1'-isomeeri.
Esimerkki 5
fi-L-2'.3'-DIDEOKSISYTIDIINI
°v\ M NH, V v HOH2C, o *
Seosta, jossa oli l'S-(N-4-asetyylisytosin-l-yyli)-4'R-karbo-etoksitetrahydrofuraania (49 mg, 0,158 mmol, sisältäen n. 4% vastaavaa 1'R-isomeeriä) ja trifluorietikkahappoa (24 μΐ, 2 ekvivalenttia) etanolissa (1 ml), palautusjäähdytettiin argonilma-kehässä 2 tuntia 40 minuuttia. Saatu seos, joka sisälsi l'S-(sy-tosin-l-yyli)-4'R-karboetoksitetrahydrofuraania ja sen l'-epi-meeriä, jäähdytettiin huoneenlämpöön ja laimennettiin sitten etanolilla (0,5 ml). Natriumboorihydridiä (18 mg, 3 ekvivalenttia) lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Lisää pelkistintä (6 mg) lisättiin ja sekoittamista jatkettiin vielä 1 tunti 20 minuuttia. Reaktio pysäytettiin lisäämällä 2 tippaa konsentroitua ammoniumhydroksidia, jonka jälkeen sekoitettiin voimakkaasti 15 minuuttia. Liuotin haihdutettiin alipaineessa ja saadulle epäpuhtaalle tuotteelle suoritettiin pylväskromatogra-fia (30% MeOH-EtOAc), jolloin saatiin 28 mg (84%) otsikon yhdis- tettä. Tämän aineen *H NMR-spektri osoitti, että läsnä on noin 3% vastaavaa 1'R-isomeeriä. Tämä aine liuotettiin minimimäärään • metanolia. Dietyylieetterin lisääminen tähän liuokseen synnytti :V 20 mg (60%) otsikon yhdistettä kiteisenä valkoisena sakkana, jossa ei ollut 1'R-isomeeriä (XH NMR) . Otsikon yhdisteellä oli * seuraavat spektritiedot: A
;v: NMR (CD^OD):& 1.60-2.00 (m, 3H), 2.25-2.43 (m, 1H) , :7: 3.59 (d of d, 1H, J=4.1, 12.2 Hz), 3.78 (d Of d, 1H, J=3.1, 12.2 HZ), 4.00-4.12 (O, 1H) , 5.78 (d, 1H, J=7.4 Hz), 5.92 (d of d, 1H, J=3.1, 6.7 Hz), 8.02 (d, 1H, tilit J=7.5 Hz).
« i · 31 109025
Esimerkki 6
1fR-(5-FLUORISYTOSIN-1-YYLI1-4 *S-KARBOETOKSITETRAHYDROFURAANI JA 1'S-/5-FLUORISYTOSIN-1-YYLI)-4'S-KARBOETOKSITETRAHYDROFURAANI
VyHj
E,0’cyy»-AF
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 5-fluorisytosiinia (192 mg, 1,49 mmol) dikloorimetaanissa (2 ml) sisältäen 2,6-lutidiinia (346 μΐ, 2,98 mmol) argonilmakehässä, lisättiin t-butyylidime-tyylisilyylitrifluorimetaanisulfonaattia (678 μΐ, 2,98 mmol).
Saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia homogeenisen liuoksen saamiseksi. Tähän liuokseen lisättiin vähän kerrallaan liuos, jossa oli 2:1 seos 2S-karboetoksi-5R-asetoksitetrahydrofuraania ja 2S-karboetoksi-5S-asetoksitetrahydrofuraania (250 mg, 1,24 mmol) dikloorimetaanissa (2 ml) ja joditrimetyylisilaanissa (176 μΐ, 1,24 mmol). Reaktion annettiin edetä huoneenlämmössä 1 tunti 30 minuuttia ja pysäytettiin sitten Na2S203:n puolikyllästetyllä liuoksella. Saatua seosta sekoitettiin 5 minuuttia ja siirrettiin sitten erotussuppiloon. Vesifaasi poistettiin ja orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä Na2S203:lla, vedellä, suolaliuoksel-la ja sen jälkeen kuivattiin (Na2S04). Liuotin poistettiin ali-'paineessa, jolloin saatiin epäpuhdas tuote, jolle suoritettiin : f t · pylväskromatografia (15% MeOH-EtOAc), jolloin saatiin 199 mg : ·. (59%) otsikon yhdisteitä seoksena [7:1 (lfR,4'S):(l'S,4'S) *H NMRsllä]. Tuotteella oli seuraavat spektritiedot:
*H
V * NMR (CDC13) : δ 1.15-1.40 (2 overlapping t, 3H) , 1.90-2.15 (m, 2H), 2.25-2.55 (m, 2H), 4.15-4.35 (m, 2H), ;·: 4.54 (m, 0.87 Hz), 4.82 (d of d, 0.13H, J-=4.4, 8.0 Hz), 5.70-6.80 (unresolved m, 1H) , 6.09 (m, 1H) , 7.40 (d, ‘ , 0.13H, J=6.7 Hz), 7.90-8.60 (unresolved m, 1H), 8.48 (d, 0.87H, J=6.7 Hz).
109025
Esimerkki 7
1'S-(5-FLUORISYTOSIN-l-YYLI1-4'R-KARBOETOKSITETRAHYDROFURAANI JA 1 'R- f 5-FLUQRISYTOSIN-l-YYLI1-4'R-KARBQETOKSITETRAHYDROFURAANI
O. N NH2 Ε,0ί\/°γΧΧ
CT
Sekoitettuun 5-fluorisytosiinin (38 mg, 0,297 mmol) suspensioon dikloorimetaanissa (1 ml), joka sisälsi 2,6 lutidiinia (69 μΐ, 0,594 mmol) argonilmakehässä, lisättiin t-butyylidimetyylisilyy-litrifluorimetaanisulfonaattia (137 μΐ, 0,594 mmol). Saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia, jolloin saatiin homogeeninen liuos. Liuosta, jossa oli 5:4 seosta 2R-karboetoksi-5S-asetoksi-tetrahydrofuraania ja 2R-karboetoksi-5R-asetoksitetrahydrofuraania (50 mg, 0,248 mmol) dikloorimetaanissa (1 ml) ja joditrime-tyylisilaania (35 μΐ, 0,248 mmol) lisättiin vähän kerrallaan ylläolevaan liuokseen. Reaktion annettiin edetä huoneenlämmössä 1 tunti 45 minuuttia ja pysäytettiin sitten Na2S203:n puolikyl-lästetyllä liuoksella. Saatua seosta sekoitettiin 5 minuuttia ja siirrettiin sitten erotussuppiloon. Vesifaasi poistettiin ja orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä Na2S203:lla, vedellä, .. suolaliuoksella ja kuivattiin sen jälkeen (Na2S04). Liuotin pois- ···’ tettiin alipaineessa, jolloin saatiin epäpuhdas tuote, jolle * * Ξ suoritettiin pylväskromatografia (15% MeOH-EtOAc), jolloin saa-'·”· tiin 52 mg (77%) otsikon yhdisteitä 11:2 seoksena [(l'R,4'R): ,· | (l'S,4'R)] (¾ NMR). Tuotteella oli seuraavat spektritiedot:
Γν "H
ί I · v : NMR (CDCl3):i 1.15-1.40 (2 overlapping t, 3H), 1.90- 2.10 (m, 2H), 2.25-2.60 (m, 2H), 4.15-4.35 (m, 2H), 4.57 (m, 0.85 Hz), 4.84 (d of d, 0.15H, J=4.2, 7.8 Hz) , 5.50-6.30 (unresolved m, 1H), 6.09 (m, 1H), 7.43 (d, t 0.15H, J=6.7 Hz), 7.50-9.00 (unresolved m, 1H), 8.56 (d, 0.85H, J=6.7 Hz).
» »
t I t · I
33
Esimerkki 8 109025
β-L-(5-FLUORI1-2'.3'-DIDEOKSISYTIPIINI
°wNHi
Kylmään (0°C) sekoitettuun suspensioon, jossa oli l'R-(5-fluo-risytosin-l-yyli)-4Ή-karboetoksitetrahydrofuraania ja l'S-(5-fluorisytosin-l-yyli)-4'R-karboetoksitetrahydrofuraania [307 mg, 1,133 mmol isomeeriseosta 4:1 (l'R,4'R):(l'S,4'R)] 4 mlsssa etanolia, lisättiin natriumboorihydridiä (86 mg, 2 ekvivalenttia).
Saatua seosta sekoitettiin 5 minuuttia ja jäähdytyshaude poistettiin. Sekoittamista jatkettiin 75 minuuttia huoneenlämmössä. Reaktio pysäytettiin lisäämällä 4 tippaa konsentroitua ammonium-hydroksidia. Kun seosta oli sekoitettu 15 minuuttia, liuotin poistettiin alipaineessa ja epäpuhtaalle tuotteelle suoritettiin pylväskromatografia (25% MeOH-EtOAc), jolloin saatiin 197 mg (76%) odotettuja 4'-hydroksimetyylituotteita 4:1 - seoksena.
Yhden talteenotetun fraktion todettiin sisältävän otsikon yhdistettä 97% puhtaana (¾ NMR). Tämä fraktio konsentroitiin, jolloin saatiin 14 mg vaalean beigen väristä vaahtoa.
UV (A ): 282.7, 236.4 , 206.7 run (MeOH); [α]0-81· (c, 0.7 MeOH); 1H NMR (CD^OD): S 1.77-. Γ.90 (m, 2H) , 1.90-2.03 (m, 1H), 2.25-2.42 (m, 1H) , ** 1 I 3.61 (d of d, 1H, J=3.3, 12.3 Hz), 3.82 (d of d, 1H, :/: J=2.8, 12.3 Hz), 4.06 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 8.32 (d, 1H, J=7.0 HZ) .
• * V Esimerkki 9
β-Ρ-(5-FLUORI)-2'.3'-DIPEOKSISYTIDIINI
* * k · * · 0. M nh2
VV
f » I * · l · ♦ 34 109025
Kylmään (0°c) sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1'R-(5-fluo-risytosin-l-yyli)-4'S-karboetoksitetrahydrofuraania ja l'S-(5-fluorisytosin-l-yyli)-4'S-karboetoksitetrahydrofuraania [199 mg, 0, 734 mmol isomeeriseosta 7:1 (1'R, 4 ' S) : (1' S, 4 ' S) ] 3 mlrssa etanolia, lisättiin natriumboorihydridiä (56 mg, 2 ekvivalenttia.
Saatua seosta sekoitettiin 5 minuuttia ja jäähdytyshaude poistettiin. Sekoittamista jatkettiin yön yli (n. 16 tuntia) huoneenlämmössä. Reaktio pysäytettiin lisäämällä 4 tippaa konsentroitua ammoniumhydroksidia. Kun seosta oli sekoitettu 15 minuuttia, liuotin poistettiin alipaineessa ja epäpuhtaalle tuotteelle suoritettiin pylväskromatografia (20% MeOH-EtOAc), jolloin saatiin 112 mg (67%) odotettuja 4'-hydroksimetyylituotteita 7:1 seoksena (1'R,4'S):(1'S,4'S) (aH NMR) . Yhden talteenotetun fraktion todettiin sisältävän vain otsikon yhdistettä (H NMR). Tämä fraktio konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 27 mg valkoista vaahtoa.
UV
(Xmax) : 283.6, 238.2, 202.4 nm (MeOH) ; [a]D+96° (c, 0.7
Me OH) ; ^ NMR (CD3OD) : δ 1.77-1.90 (m, 2H) , 1.90-2.03 (m, 1H) , 2.25-2.42 (m, 1H) , 3.61 (d of d, 1H, J=3.3, f 12.3 Hz), 3.82 (d of d, 1H, J=2.8, 12.3 Hz), 4.06 (m, 1H) , 5.87 (m, 1H) , 8.32 (d, 1H, J=7.0 Hz).
• ·

Claims (8)

  1. 35 1 0 9 0 2 5
  2. 1. Diastereoselektiivinen menetelmä kaavan (I) mukaisten optisesti aktiivisten cis-nukleosidien ja nukleosidianalogien ja johdannaisten valmistamiseksi R^CHg | (I) jossa Ri on vety tai asyyli; R2 on puriini- tai pyrimidiiniemäs tai niiden analogi tai johdannainen W on S, S=0, tai S02, NZ tai CH2; X on O, S, S=0, tai S02, NZ, CH2, CHF, CH, CHN3 tai CHOH; Y on O, S, CH2, CH, CHF tai CHOH; ja Z on vety, hydroksyyli, alkyyli tai asyyli; sillä edellytyksellä, että W ei ole O, S, S=0 tai S02 kun Y on CH2 ja X on O, S, S=0 tai S02; tunnettu siitä, että puriini- tai pyrimidiiniemäs tai niiden analogi tai johdannainen glykosyloidaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen yksittäisellä enantiomeerillä o (il) : jossa R3 on substituoitu karbonyyli tai karbonyylijohdannainen; .· * L on poistuva ryhmä, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat asyylioksiryhmät; aikoksiryhmät; halogeenit; ·;··: amido; asido; isosyanaatti; substituoidut tai substi- tuoimattomat, tyydyttyneet tai tyydyttymättömät tio-laatit; substituoidut tai substituoimattomat, tyydyt-tyneet tai tyydyttymättömät seleno-, seleninyyli- tai selenonyyliyhdisteet; -OR, jossa R on substituoitu tai substituoimaton, tyydyttynyt tai tyydyttymätön alkyyli-ryhmä, substituoitu tai substituoimaton alifaattinen tai 3« 109025 aromaattinen asyyliryhmä, substituoitu tai substituoi-maton, tyydyttynyt tai tyydyttymätön alkoksi- tai aryy-lioksikarbonyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton sulfonyyli-imidatsolidi, substituoitu tai substituoimaton alifaattinen tai aromaattinen aminokarbonyyli-ryhmä, substituoitu tai substituoimaton alkyyli-imidi-aattiryhmä, substituoitu tai substituoimaton, tyydyttynyt tai tyydyttymätön fosfonaatti, substituoitu tai substituoimaton alifaattinen tai aromaattinen sulfinyy-li- tai sulfonyyliryhmä, tai vety; käyttäen kaavan (III) mukaista Lewis-happoa *6 Rc— Si—R8 R7 (III) jossa R5, R6 ja R7 on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, johon kuuluvat vety; Ci-2o-alkyyli valinnaisesti substi-tuoituna fluorilla, bromilla, kloorilla, jodilla, Ci-6-alkoksilla tai C6-2o-aryylioksilla; C7-2o-aralkyyli valinnaisesti substituoituna halogeenilla, Ci-20-alkyylillä tai Ci-2o-alkoksilla; Ce-2o-aryyli valinnaisesti substituoituna fluorilla, bromilla, kloorilla, jodilla, Ci-20-alkyylillä tai Ci-20-alkoksilla; trialkyylisilyyli; fluori; bromi; kloori ja jodi; I · : ja R8 on valittu ryhmästä, johon kuuluvat fluori; bromi; kloori; jodi; Ci-20-sulfonaattiesterit, valinnaisesti substituoituna fluorilla, bromilla, kloorilla tai jodilla; Ci-2o-alkyyliesterit, valinnaisesti substituoituna . fluorilla, bromilla, kloorilla tai jodilla; moniarvoiset halogenidit; trisubstituoidut silyyliryhmät, joilla on ·;·’ yleinen kaava (Rs) (Re) (R7)Si (jossa R5, R6 ja R7 ovat kuten edellä määriteltiin); tyydyttynyt tai tyydyttymätön ·;··· selenyyli-C6-2o-aryyli; substituoitu tai substituoimaton C6-2o-aryylisulfenyyli; substituoitu tai substituoimaton \ ·’ C6-2o-alkoksialkyyli; ja trialkyylisiloksi, 37 109025 mikä tuottaa kaavan (VII) mukaisen välituotteen vNR2 W'--- R3II"/ \ J \
  3. 4 X (VII) jossa W on O, S, S=0, S02, NZ tai CH2; X on O, S, S=0, S02, NZ, CH2, CHF, CH, CHN3 tai CHOH; Y on O, S, CH2, CH, CHF tai CHOH; Z on vety, hydroksyyli, alkyyli tai asyyli; sillä edellytyksellä, että kun Y on CH2 ja X on O, S, S=0 tai S02, W ei ole O, S, S=0 tai S02; R2 on puriini- tai pyrimidiiniemäs tai niiden analogi tai j ohdannainen; R3 on substituoitu karbonyyli tai karbonyylijohdannainen; ja R4 on kiraalinen apuryhmä, tai kaavan (VIII) mukaisen välituotteen x γ (VIII) jossa W on O, S, S=0, S02, NZ tai CH2; “j X on O, S, S=0, S02, NZ, CH2, CHF, CH, CHN3 tai CHOH; Y on O, S, CH2, CH, CHF tai CHOH; Z on vety, hydroksyyli, alkyyli tai asyyli; : ,·. sillä edellytyksellä, että kun Y on CH2 ja X on O, S, S=0 tai j ·'·’ S02, W ei ole O, S, S=0 tai S02; ! R2 on puriini- tai pyrimidiiniemäs tai niiden analogi tai t · · ’ johdannainen; ja R3 on substituoitu karbonyyli tai karbonyylijohdannainen, • ja että glykosyloidun puriini- tai pyrimidiiniemäksen tai niiden analogin tai johdannaisen ryhmä R3 pelkistetään, jolloin syntyy ’··, kaavan (I) mukainen optisesti aktiivinen cis-nukleosidi tai analogi tai johdannainen, \ 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, ' ’ että se edelleen käsittää vaiheen, jossa kaavan (II) mukainen 38 109025 yhdiste hajotetaan yksittäiseksi enantiomeeriksi käyttäen kiraalista apuryhmää ennen halutun puriini- tai pyrimidiini-emäksen glykosylointia.
  4. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yksittäinen enantiomeeri, joka on saatu hajottamalla kaavan (II) mukainen yhdiste käyttäen kiraalista apuryhmää ennen glykosylointia, on kaavan (VI) mukainen 4 \ R4 X (VI) jossa W on O, S, S=0, S02, NZ tai CH2; X on O, S, S=0, S02, NZ, CH2, CHF, CH, CHN3 tai CHOH; Y on O, S, CH2, CH, CHF tai CHOH; Z on vety, hydroksyyli, alkyyli tai asyyli; sillä edellytyksellä, että kun Y on CH2 ja X on O, S, S=0 tai S02, W ei ole O, S, S=0 tai S02; R3 on substituoitu karbonyyli tai karbonyylijohdannainen; R4 on kiraalinen apuryhmä; ja L on poistuva ryhmä, kuten on määritelty patenttivaatimuksessa 1.
  5. 4. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pyrimidiiniemäs R2 on sytosiini. » ·
  6. 5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, j / / tunnettu siitä, että pyrimidiiniemäs R2 on 5-fluorisytosiini.
  7. 6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Lewis-happo on valittu ryhmästä, johon kuuluvat trimetyylisilyylitriflaatti ja joditrimetyylisilaani. * * 7. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiraalinen apuryhmä on valittu ryhmästä, johon .··*. kuuluvat (d)-mentoli ja (1)-mentoli.
  8. 8. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on valittu ryhmästä, johon kuuluvat alkoksi- 109025 karbonyylit, karboksyylit, dietyylikarboksamidi, pyrrolidiini-amidi, metyyliketoni ja fenyyliketoni.
FI935150A 1991-05-21 1993-11-19 Diastereoselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten cis-nukleosidien valmistamiseksi FI109025B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70337991A 1991-05-21 1991-05-21
US70337991 1991-05-21
PCT/CA1992/000209 WO1992020696A1 (en) 1991-05-21 1992-05-20 Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
CA9200209 1992-05-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI935150A FI935150A (fi) 1993-11-19
FI935150A0 FI935150A0 (fi) 1993-11-19
FI109025B true FI109025B (fi) 2002-05-15

Family

ID=24825144

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI935150A FI109025B (fi) 1991-05-21 1993-11-19 Diastereoselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten cis-nukleosidien valmistamiseksi
FI935151A FI106377B (fi) 1991-05-21 1993-11-19 Menetelmiä nukleosidien diastereoselektiiviseen synteesiin
FI20001900A FI20001900A (fi) 1991-05-21 2000-08-29 Välituotteet

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI935151A FI106377B (fi) 1991-05-21 1993-11-19 Menetelmiä nukleosidien diastereoselektiiviseen synteesiin
FI20001900A FI20001900A (fi) 1991-05-21 2000-08-29 Välituotteet

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5756706A (fi)
EP (2) EP0515156B1 (fi)
JP (3) JP3330972B2 (fi)
KR (3) KR0160144B1 (fi)
CN (6) CN1038591C (fi)
AT (2) ATE157662T1 (fi)
AU (4) AU655973B2 (fi)
BG (2) BG61696B1 (fi)
CA (2) CA2069063C (fi)
CZ (3) CZ280857B6 (fi)
DE (2) DE69208144T2 (fi)
DK (2) DK0515156T3 (fi)
EE (1) EE03044B1 (fi)
ES (2) ES2104832T3 (fi)
FI (3) FI109025B (fi)
GR (2) GR3018941T3 (fi)
GT (1) GT199800047A (fi)
HK (2) HK132196A (fi)
HU (2) HU221850B1 (fi)
IE (2) IE76741B1 (fi)
IL (6) IL116109A (fi)
MD (1) MD1155C2 (fi)
MX (2) MX9202404A (fi)
NO (2) NO300593B1 (fi)
NZ (2) NZ242818A (fi)
OA (1) OA10212A (fi)
PL (3) PL168910B1 (fi)
RO (1) RO116812B1 (fi)
RU (4) RU2163909C2 (fi)
SG (1) SG43863A1 (fi)
SK (2) SK279438B6 (fi)
TW (4) TW467907B (fi)
WO (2) WO1992020696A1 (fi)
ZA (2) ZA923641B (fi)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6175008B1 (en) 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
PT674634E (pt) * 1989-02-08 2003-09-30 Iaf Biochem Int Processos para preparar 1,3-oxatiolanos substituidos com propriedades antivirais
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5914331A (en) * 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6069252A (en) * 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6005107A (en) * 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
WO1995007086A1 (en) * 1993-09-10 1995-03-16 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
AU722214B2 (en) 1995-06-07 2000-07-27 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity
AU7341896A (en) * 1995-11-02 1997-05-22 Chong Kun Dang Corporation Novel nucleoside derivatives and process for preparing the same
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US6005097A (en) * 1996-06-14 1999-12-21 Vion Pharmaceuticals, Inc. Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6022876A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
JP2001512453A (ja) 1997-02-13 2001-08-21 グラックス グループ リミテッド ベンゾイミダゾール誘導体
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
BR9810745A (pt) 1997-06-10 2001-03-13 Glaxo Group Ltd Derivados de benzimidazol
PL338454A1 (en) 1997-07-30 2000-11-06 Univ Michigan Lixofuranosilbenzimidazoles as antiviral agents
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
RU2439069C2 (ru) 1998-08-12 2012-01-10 Гайлид Сайенсиз, Инк. Способ получения 1,3-оксатиолановых нуклеозидов
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
JP2002533470A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 シャイアー・バイオケム・インコーポレイテッド 抗ウイルス性ヌクレオシド類似体
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
EP1214074B1 (en) * 1999-09-24 2004-06-16 Shire Biochem Inc. Dioxolane nucleoside analogs for the treatment or prevention of viral infection
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) * 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
CA2690137C (en) 2001-03-01 2012-11-13 Gilead Sciences, Inc. Polymorphic and other crystalline forms of cis-ftc
US6600044B2 (en) 2001-06-18 2003-07-29 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
CA2460911C (en) * 2001-10-01 2011-08-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof
ES2326040T3 (es) * 2001-10-19 2009-09-29 Isotechnika Inc. Sintesis de analogos de ciclosporina.
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
WO2003051298A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Pharmasset Ltd. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
EP1467990B1 (en) 2002-01-25 2012-03-07 Shire BioChem Inc. Process for producing dioxolane nucleoside analogue precursors
US7365173B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-29 American National Red Cross Method for the production of pure virally inactivated butyrylcholinesterase
MXPA05001451A (es) 2002-08-06 2005-09-30 Pharmasset Ltd Procesos para preparar nucleosidos de 1,3-dioxolano.
ATE398455T1 (de) 2003-01-14 2008-07-15 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
US7785839B2 (en) 2004-02-03 2010-08-31 Emory University Methods to manufacture 1,3-dioxolane nucleosides
US7442687B2 (en) * 2004-08-02 2008-10-28 The University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
US7605143B2 (en) * 2004-08-02 2009-10-20 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5′-ribose groups having A2A agonist activity
WO2006028618A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
US7837651B2 (en) * 2004-08-31 2010-11-23 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Infusion pump
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
EP2086955A2 (en) * 2006-10-30 2009-08-12 Lupin Ltd. An improved process for the manufacture of cis(-)-lamivudine
EP2205073A4 (en) 2007-09-26 2013-03-06 Sinai School Medicine AZACYTIDINE ANALOGS AND USES THEREOF
WO2009069011A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
AU2008331167A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process and intermediates for the preparation of substituted 1, 3-oxathiolanes, especially lamivudine
WO2009084033A2 (en) * 2007-12-07 2009-07-09 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yi]cytosine
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
SG190618A1 (en) 2008-05-02 2013-06-28 Gilead Sciences Inc The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
WO2010082128A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of cis-nucleoside derivative
SG10201706215UA (en) 2009-02-06 2017-08-30 Gilead Sciences Inc Tablets for combination therapy
WO2011083484A2 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Hetero Research Foundation Improved process for nucleosides
KR20170078868A (ko) 2010-01-27 2017-07-07 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 항바이러스 치료
US20120295930A1 (en) * 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
EP2542551B1 (en) 2010-03-04 2014-08-27 Ranbaxy Laboratories Limited A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
WO2012062835A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel pharmaceutical compositions
WO2013021290A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Lupin Limited A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
LT2750768T (lt) 2011-08-30 2019-02-11 Astex Pharmaceuticals, Inc. Decitabino darinio kompozicijos
CN103242243B (zh) * 2013-01-08 2015-08-19 北京大学 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
AU2016287585B2 (en) 2015-07-02 2020-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical compositions
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法
MX2020001233A (es) 2017-08-03 2020-07-20 Otsuka Pharma Co Ltd Compuesto farmaceutico y metodos de purificacion del mismo.

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1445013A (fr) * 1964-07-09 1966-07-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer des nouveaux acides dioxolano-2-carboxyliques
US4383114A (en) * 1977-02-09 1983-05-10 Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
US4231945A (en) * 1978-11-08 1980-11-04 Schering Corporation S-5-(Azidomethyl or aminomethyl)-2-lower-alkoxytetrahydrofurans
US4479942A (en) * 1981-08-10 1984-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4855304A (en) * 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
DK363987A (da) * 1986-08-08 1988-02-09 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US4997926A (en) * 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
JPH022349A (ja) * 1988-02-17 1990-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジンアナログ耐性化遺伝子ｄｎａおよびその用途
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE3823127A1 (de) * 1988-07-08 1990-01-11 Rheinische Braunkohlenw Ag Vorrichtung und verfahren zur reinigung von abwasser
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
DE3827134A1 (de) * 1988-08-10 1990-03-15 Bayer Ag Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5075225A (en) * 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
IE902574A1 (en) * 1989-07-17 1991-02-27 Univ Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9014090D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Zaadunie Bv Improvements in or relating to organic compounds
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
NZ241625A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
CZ284975B6 (cs) 1999-04-14
SK129393A3 (en) 1994-07-06
CZ249393A3 (en) 1994-04-13
DK0515157T3 (da) 1997-09-29
AU655973B2 (en) 1995-01-19
AU1691392A (en) 1992-12-30
JP3229013B2 (ja) 2001-11-12
CA2069063A1 (en) 1992-11-22
ES2084937T3 (es) 1996-05-16
FI935151A (fi) 1993-11-19
IL101931A0 (en) 1992-12-30
HK1002431A1 (en) 1998-08-21
KR920021575A (ko) 1992-12-18
TWI245046B (en) 2005-12-11
IL116109A (en) 1998-12-27
BG98311A (bg) 1994-08-30
DE69208144T2 (de) 1996-09-05
CZ280857B6 (cs) 1996-04-17
NO921989D0 (no) 1992-05-20
ES2104832T3 (es) 1997-10-16
EP0515156A1 (en) 1992-11-25
CA2069024C (en) 1997-09-23
ATE133958T1 (de) 1996-02-15
RU2163909C2 (ru) 2001-03-10
PL170869B1 (pl) 1997-01-31
HUT67471A (en) 1995-04-28
IE921618A1 (en) 1992-12-02
TW467907B (en) 2001-12-11
FI935150A (fi) 1993-11-19
US5693787A (en) 1997-12-02
MD1155C2 (ro) 1999-10-31
ZA923641B (en) 1993-02-24
SK279438B6 (sk) 1998-11-04
TW366350B (en) 1999-08-11
CN1116204A (zh) 1996-02-07
RU2140925C1 (ru) 1999-11-10
PL176026B1 (pl) 1999-03-31
HU223838B1 (hu) 2005-02-28
NZ242818A (en) 1994-04-27
CN1229079A (zh) 1999-09-22
KR920021576A (ko) 1992-12-18
US5696254A (en) 1997-12-09
RO116812B1 (ro) 2001-06-29
CZ285220B6 (cs) 1999-06-16
NO301010B1 (no) 1997-09-01
AU668086B2 (en) 1996-04-26
ATE157662T1 (de) 1997-09-15
CZ249293A3 (en) 1994-03-16
RU2223960C2 (ru) 2004-02-20
CN1083450C (zh) 2002-04-24
EE03044B1 (et) 1997-10-15
SK281954B6 (sk) 2001-09-11
AU1639592A (en) 1992-11-26
GR3018941T3 (en) 1996-05-31
WO1992020669A1 (en) 1992-11-26
IL101931A (en) 1996-12-05
CN1035555C (zh) 1997-08-06
JP3704055B2 (ja) 2005-10-05
AU1690892A (en) 1992-12-30
DE69221936T2 (de) 1998-01-02
FI935151A0 (fi) 1993-11-19
SK129493A3 (en) 1994-11-09
BG61696B1 (bg) 1998-03-31
CN1229078A (zh) 1999-09-22
CN1097049C (zh) 2002-12-25
ZA923640B (en) 1993-02-24
DK0515156T3 (da) 1996-06-17
FI935150A0 (fi) 1993-11-19
MD950172A (en) 1996-08-30
RU2105009C1 (ru) 1998-02-20
GR3024617T3 (en) 1997-12-31
EP0515156B1 (en) 1996-02-07
MX9202404A (es) 1993-08-31
BG98310A (bg) 1994-01-03
IL116109A0 (en) 1996-01-31
FI20001900A (fi) 2000-08-29
OA10212A (en) 1997-10-07
MX9202395A (es) 1993-02-01
EP0515157B1 (en) 1997-09-03
NO921988D0 (no) 1992-05-20
CN1229080A (zh) 1999-09-22
IL101932A (en) 1997-04-15
BG61695B1 (bg) 1998-03-31
MD1155B2 (en) 1999-02-28
AU1639492A (en) 1992-11-26
US5744596A (en) 1998-04-28
HK132196A (en) 1996-07-26
HUT67726A (en) 1995-04-28
CN1109030C (zh) 2003-05-21
JPH05186465A (ja) 1993-07-27
IL101932A0 (en) 1992-12-30
IL116176A0 (en) 1996-01-31
CA2069024A1 (en) 1992-11-22
TW366349B (en) 1999-08-11
US5663320A (en) 1997-09-02
HU221850B1 (hu) 2003-02-28
GT199800047A (es) 1999-08-26
HU9303297D0 (en) 1994-03-28
CN1067245A (zh) 1992-12-23
NO921988L (no) 1992-11-23
EP0515157A1 (en) 1992-11-25
JP3330972B2 (ja) 2002-10-07
SG43863A1 (en) 1997-11-14
NO921989L (no) 1992-11-23
NZ242817A (en) 1995-03-28
JPH05186463A (ja) 1993-07-27
FI106377B (fi) 2001-01-31
JP2001354667A (ja) 2001-12-25
KR0160144B1 (ko) 1998-11-16
DE69208144D1 (de) 1996-03-21
HU9303296D0 (en) 1994-03-28
CN1038591C (zh) 1998-06-03
WO1992020696A1 (en) 1992-11-26
US5756706A (en) 1998-05-26
NO300593B1 (no) 1997-06-23
CN1050603C (zh) 2000-03-22
IE76741B1 (en) 1997-11-05
PL168910B1 (pl) 1996-05-31
KR100232012B1 (ko) 1999-12-01
DE69221936D1 (de) 1997-10-09
CA2069063C (en) 1997-07-15
IE921619A1 (en) 1992-12-02
KR100242921B1 (ko) 2000-03-15
CN1067654A (zh) 1993-01-06
IL116176A (en) 1998-02-08
CZ222496A3 (cs) 1999-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI109025B (fi) Diastereoselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten cis-nukleosidien valmistamiseksi
AP704A (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues.
CZ293942B6 (cs) Způsob zvýšení výtěžku jednoho z enanciomerů alkoholů
CA2188306C (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
MXPA96004880A (en) Procedure for the diasteros synthesiselectives of nucleus analogs

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: SHIRE CANADA INC.

Free format text: SHIRE CANADA INC.