SK281954B6 - Spôsob diastereoselektívnej syntézy opticky aktívnych cis-nukleozidov a ich analógov a derivátov, medziprodukty a spôsob ich prípravy - Google Patents

Spôsob diastereoselektívnej syntézy opticky aktívnych cis-nukleozidov a ich analógov a derivátov, medziprodukty a spôsob ich prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK281954B6
SK281954B6 SK1294-93A SK129493A SK281954B6 SK 281954 B6 SK281954 B6 SK 281954B6 SK 129493 A SK129493 A SK 129493A SK 281954 B6 SK281954 B6 SK 281954B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
oxathiolane
sulfonyl
carboxylate
formula
cis
Prior art date
Application number
SK1294-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK129493A3 (en
Inventor
Tarek Mansour
Haolun Jin
Allan H. L. Tse
M. Arshad Siddiqui
Original Assignee
Biochem Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24825144&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK281954(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biochem Pharma Inc. filed Critical Biochem Pharma Inc.
Publication of SK129493A3 publication Critical patent/SK129493A3/sk
Publication of SK281954B6 publication Critical patent/SK281954B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Vehicle Step Arrangements And Article Storage (AREA)

Abstract

Opisuje sa spôsob diastereoselektívnej syntézy opticky aktívnych cis-nukleozidov a ich analógov a derivátov všeobecného vzorca (I), kde W predstavuje atóm síry, sulfinylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka; X predstavuje atóm síry, sulfinylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka; R1 predstavuje atóm vodíka alebo acylskupinu; a R2 predstavuje zvyšok purínovej alebo pyrimidínovej zásady nachádzajúcej sa v nukleozidoch vyskytujúcich sa v prírode alebo jej analógu, alebo derivátu, glykozyláciou požadovanej purínovej alebo pyrimidínovej zásady, alebo jej analógu, alebo derivátu medziproduktom všeobecného vzorca (IIA) alebo (IIB), kde R3 predstavuje substituovanú karbonylskupinu alebo jej derivát a L predstavuje odstupujúcu skupinu, použitím Lewisovej kyseliny.ŕ

Description

Vynález sa týka spôsobu diastereoselektívnej syntézy opticky aktívnych czs-nukleozidov a ich analógov a derivátov. Nové spôsoby podľa vynálezu umožňujú stereoregulovanú syntézu daného enantioméru požadovaného cis-nukleozidu alebo jeho analógu, alebo derivátu vo vysokej optickej čistote. Vynález sa tiež týka nových medziproduktov, ktoré sú užitočné pri spôsoboch podľa vynálezu.
Doterajší stav techniky
Nukleozidy a ich analógy a deriváty tvoria dôležitú triedu terapeutických činidiel. Tak napríklad mnoho nukleozidov má protivírusovú účinnosť proti retrovírusom, ako je vírus humánnej imunitnej nedostatočnosti (HIV), vírus hepatitis B (HBV) a humánny T-lymfotropický vírus (HTLV), pozri PCT publikáciu číslo WO 89/04662 a európsku patentovú prihlášku 0 349 232 A2. Z nukleozidov, pri ktorých sa zistila protivírusová účinnosť, možno uviesť 3'-azido-3'-deoxytimidín (AZT) a 2', 3’-dideoxycytidín (DDC), 2-hydroxymetyl-5-(cytozín-ľ-yl)-l,3-oxatiolán a2-hydroxymetyl-4-(guanín-9'-yl)-1,3-dioxolán (európska patentová prihláška číslo 0 382 526 A2 a európska patentová prihláška číslo 0 377 713 A2).
Väčšina nukleozidov a nukleozidových analógov a ich derivátov obsahuje aspoň dve chirálne centrá (ktoré sú vo vzorci (A) označené hviezdičkou) a existujú vo forme dvoch párov optických izomérov (t. j. dva izoméry s ciskonfiguráciou a dva izoméry s ŕrarzs-konfiguráciou). Užitočnú biologickú účinnosť však obvykle majú len cis-izoméry.
x, .purí.nová alebo pyrimídinová báza (A)
Rôzne enantiomérne formy rovnakého cw-nukleozidu však majú veľmi rozdielne protivírusové účinnosti (M. M. Mansuri a ďalší, „Preparation of the Geometrie Isomers of DDC, DDA, D4C and D4T as Potential Anti-HIV Agents“, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1 (1), str. 65 - 68 (1991)). Dôležitou úlohou je preto vyvinúť všeobecne použiteľný a z ekonomického hľadiska atraktívny spôsob stereoselektívnej syntézy enantiomérov biologicky účinných c/s-nukleozidov.
Mnoho zo známych spôsobov výroby opticky aktívnych nukleozidov a ich analógov a derivátov modifikuje v prírode sa vyskytujúce (t. j. opticky aktívne) nukleozidy alteráciou zásady alebo alteráciou cukru prostredníctvom redukčných postupov, ako je deoxygenácia alebo redukcia iniciovaná radikálmi (C. K. Chu a ďalší „Generál Synthesis of 2',3'-Dideoxynucleosides and 2',3’-Didehydro-2',3'-dideoxynucleosides,“ J. Org. Chem., 54, str. 2217 - 2225 (1989)). Tieto transformácie zahŕňajú mnohé stupne, ako je chránenie chrániacimi skupinami (protekcia) a odštiepovanie chrániacich skupín (deprotekcia) a obvykle majú nízke výťažky. Okrem toho, vychádza sa pri ich z opticky aktívneho východiskového nukleozidu a v priebehu transformácií sa táto optická aktivita zachováva. Nukleozidy, ktoré sú vyrobené týmito postupmi, sa teda obmedzujú na špecifické analógy enantiomémej formy nukleozidu, ktorá sa vyskytuje v prírode. Tieto postupy okrem toho tiež vyžadujú, aby boli nukleozidy v prírode sa vyskytujúce, ktoré často predstavujú nákladné východiskové látky, dostupné.
Iné známe postupy opticky aktívnych nukleozidov sú založené na konvenčných glykozylačných postupoch, ktorými sa na zásade aduje cukrový zvyšok. Tieto postupy vždy poskytujú anoméme zmesi cis- a trans-izomérov, ktoré vyžadujú prácnu separáciu. V dôsledku toho sa i pri týchto postupoch dosahujú nízke výťažky požadovaných biologicky účinných cw-nukleozidov. Zlepšené glykozylačné metódy, ktoré sa vyvinuli preto, aby sa získali len cis-nukleozidy, vyžadujú zavedenie substituenta do polohy 2' alebo 3' cukru. Vzhľadom na to, že 2'- alebo 3'-substituent je užitočný pri riadení syntézy cis-nukleozidu len v jednej konfigurácii (keď je 2'- alebo 3'-substituent v polohe trans vzhľadom na 4'-substituenta) treba pre zavedenie tohto substituenta v správnej polohe mnoho stupňov. 2'- alebo 3’- substituent je po glykozyláciu nutné opäť odštiepiť, čo vyvoláva nutnosť prídavných reakčných stupňov (L. Wilson a D. Liotta, „A Generál Method for Controlling Stereochemistry in the Synthesis of 2'-Deoxyribose Nucleosides“, Tetrahedron Lett., 31, str. 1815 - 1818 (1990)). Okrem toho, aby sa získal opticky čistý nukleozidový produkt, musí byť východiskový cukor tiež opticky čistý. To tiež vyžaduje sériu zdĺhavých syntetických a purifikačných stupňov.
Podstata vynálezu
Vynález umožňuje prekonať nedostatky doterajšieho stavu techniky. Jeho predmetom je spôsob výroby opticky aktívnych cw-nukleozidov (1,3-oxatiolánov, 2,4-dioxolánov a 1,3-ditiolánov) alebo nukleozidových analógov a derivátov všeobecného vzorca (I) (I)>
kde
W predstavuje atóm síry, sulfinylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
X predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
R1 predstavuje atóm vodíka alebo acylskupinu; a R2 predstavuje zvyšok požadovanej purínovej alebo pyrimidínovej zásady, alebo jej analógu, alebo derivátu;
Spôsoby podľa vynálezu zahŕňajú stupeň glykozylácie požadovanej purínovej alebo pyrimidínovej zásady alebo jej analógu, alebo derivátu medziproduktom všeobecného vzorca (Ha) alebo (Ilb)
(Ha) (Ilb), kde
R3 predstavuje substituovanú karbonylskupinu alebo jej derivát a
L predstavuje odstupujúcu skupinu.
Glykozylácia sa uskutočňuje použitím Lewisovej kyseliny všeobecného vzorca (III)
SK 281954 Β6
R6
R-Ši-R1
Ŕ7 (m), kde R5, R6, R7 a R8 majú uvedený význam a výsledný medziprodukt sa redukuje na nukleozid alebo nukleozidový analóg, alebo derivát všeobecného vzorca (I).
Spôsoby podľa vynálezu sú výhodné v tom, že umožňujú výrobu nukleozidov všeobecného vzorca (I) (alebo ich analógov, alebo derivátov) bez použitia nákladných východiskových látok, nevýhodných protekčných alebo deprotekčných stupňov alebo adície a odštiepovania 2'-alebo 3'-substituenta. Spôsobmi podľa vynálezu možno získať nukleozidy vo vysokých výťažkoch s vysokou čistotou a vysokou optickou špecificitou. Ďalšou výhodou spôsobu podľa vynálezu je, že ich pomocou možno získať nukleozidy, ktorých stereoizomerickú konfiguráciu možno ľahko regulovať voľbou vhodných východiskových látok
Pri opise spôsobu výroby opticky aktívnych zlúčenín podľa vynálezu, ktorý je selektívny vzhľadom na konfiguráciu a diastereoselektívny, sa používajú niektoré pojmy, ktoré sú definované.
Pod pojmom „purínová alebo pyrimidínová zásada alebo jej analóg, alebo derivát“ (vo význame symbolu R2) sa rozumie purínová alebo pyrimidínová zásada, ktorá je prítomná v nukleozidoch vyskytujúcich sa v prírode (ďalej „prírodné nukleozidy“ či „prírodné zásady“). Analógom takejto zásady je zásada, ktorá napodobňuje prírodné zásady tým, že sa jej štruktúra (druh atómu a jej usporiadanie) podobá štruktúre prírodnej zásady, ale môže obsahovať buď prídavné funkčné vlastnosti, alebo jej môžu chýbať niektoré z funkčných vlastností prírodných zásad. Také analógy zahrnujú látky, ktoré sa získajú nahradením skupiny CH atómom dusíka (ako je to napríklad pri 5-azapyrimidínoch ako 5-azacytozínu) alebo naopak nahradením atómu dusíka skupinou CH (ako je to napríklad pri 7-deazapurinoch, ako je 7-deazaadenín alebo 7-deazaguanín) alebo obidvomi týmito postupmi (ako je to napríklad pri 7-deaza-8-azapurínoch). Pod pojmom „deriváty týchto zásad alebo analógy“ sa rozumejú také zásady, do ktoiých sa zaviedli alebo sa v nich odštiepili, alebo sa v nich modifikovali konvenčné substituenty, ktoré sú obvyklé v tomto odbore, ako je napríklad halogén, hydroxyskupina, aminoskupina a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka. Také purínové alebo pyrimidínové zásady, ich analógy a deriváty sú dobre známe odborníkom v tomto odbore.
Pod pojmom „nukleozidový analóg alebo derivát“ sa rozumie 1,3-oxatiolán, 2,4-dioxolán alebo 1,3-ditiolán, ktorý sa modifikoval ktorýmkoľvek z ďalej uvedených spôsobov alebo ich kombináciami: modifikáciou zásady, ako je zavedenie substituenta (napríklad 5-fluórcytozín) alebo nahradenie jednej skupiny izostérickou skupinou (napríklad 7-deazaadenín); modifikáciou cukru, ako je substitúcia C-2 a C-3 hydroxyskupín akýmkoľvek substituentom, vrátane atómu vodíka (napríklad 2',3'-dideoxynukleozidy); zmenou miesta pripojenia cukru ku zásade (napríklad pyrimidínové zásady, ktoré sú obvykle pripojené k cukru v mieste N-l, môžu byť napríklad pripojené v mieste N-3 alebo C-6 a puríny, ktoré sú obvykle pripojené v mieste N-9, môžu byť napríklad pripojené v mieste N-7); zmenou miesta pripojenia zásady k cukru (napríklad zásada môže byť pripojená k cukru v mieste C-2, ako je to pri iso-DDA); alebo zmenou konfigurácie väzby cukor-zásada (napríklad cis- alebo írans-konfigurácia).
Symbol R3 predstavuje karbonyl, ktorý je substituovaný atómom vodíka; hydroxyskupinou; trialkylsilylskupinou; trialkylsiloxyskupinou; alkylskupinou s 1 až 30 atómami uhlíka; aralkylskupinou so 7 až 30 atómami uhlíka; alkoxyskupinou s 1 až 30 atómami uhlíka; amínovou skupinou (primárnou, sekundárnou alebo terciámou) s 1 až 30 atómami uhlíka; tiolovou skupinou s 1 až 30 atómami uhlíka; arylovou skupinou so 6 až 20 atómami uhlíka; alkenylskupinu s 1 až 20 atómami uhlíka; alkinylskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka; 1,2-dikarbonylskupinou, ako je skupina vzorca o O II II CHj—C-C— substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinou so 6 až 20 atómami uhlíka; anhydridovou skupinou, ako je skupina vzorca o o II II substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinou so 6 až 20 atómami uhlíka; azometínovou skupinou, ktorá je substituovaná na atóme dusíka vodíkom, alkylskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 10 atómami uhlíka alebo dialkylaminoskupinou s 1 až 10 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov alebo ktorá je substituovaná na atóme uhlíka vodíkom, alkylskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka; tiokarbonylskupinou (C=S), ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka alebo tiolovou skupinou s 1 až 20 atómami uhlíka; homológom karbonylovej skupiny, napríklad skupinou vzorca o II —CCH,— homológom tiokarbonylovej skupiny, ako je napríklad skupina vzorca s II —cch2— alebo homológom azometínovej skupiny, ako je napríklad skupina vzorca
N— II —cch2—
Prednostnými substituovanými karbonylovými skupinami alebo ich derivátmi sú alkoxykarbonylové skupiny, ktoré ako substituent obsahujú také skupiny, ako je metyl, etyl, izopropyl, terc-butyl a mentyl; karboxylové skupiny, dietylkarboxamidové skupiny; amidové zvyšky odvodené od pyrolidínu; a zvyšky metylketónu a fenylketónu. Ešte väčšia prednosť sa zo substituovaných karbonylskupín a ich derivátov dáva csterovým skupinám a karboxylovým skupinám a vôbec najväčšia prednosť sa dáva esterovým skupinám.
Symbol R4 predstavuje chirálnu pomocnú skupinu. Pod pojmom „chirálna pomocná skupina“ sa myslí zvyšok asymetrickej molekuly, ktorá sa používa na chemické štiepenie racemickej zmesi. Také chirálne pomocné látky môžu obsahovať jedno chirálne centrum, ako je to pri metylbenzy lamíne alebo niekoľko chirálnych centier, ako je to pri mentole. Účelom chirálnej pomocnej skupiny, zabudovanej do východiskovej látky, je umožniť jednoduchú separáciu výslednej diastereomémej zmesi (pozri napríklad J. Jacques a ďalší, Enantiomers, Racemates and Resolutions, str. 251 -369, John Wiley & Sons, New York (1981).
Významy symbolov R5, R6 a R7 sa nezávisle volia zo súboru, ktorý zahrnuje atóm vodíka; alkylskupiny s 1 až 20 atómami uhlíka (ako je napríklad metyl, etyl a terc-butyl), ktoré sú prípadne substituované halogénom (fluórom, chlórom, brómom alebo jódom), alkoxyskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka (ako je napríklad metoxyskupina) alebo aryloxyskupinou so 6 až 20 atómami uhlíka (ako je napríklad fenoxyskupina); aralkylskupiny so 7 až 20 atómami uhlíka (ako je napríklad benzylskupina), ktoré sú pripadne substituované halogénom, alkylskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka (ako je napríklad p-metoxybenzylskupina); arylskupiny so 6 až 20 atómami uhlíka (ako je napríklad fenyl), ktoré sú prípadne substituované halogénom, alkylskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka; trialkylskupiny; a atómy halogénu (fluóru, chlóru, brómu alebo jódu).
Významy symbolov R8 sa volia zo súboru, ktorý zahrnuje atómy halogénu (fluóru, chlóru, brómu alebo jódu); zvyšky esterov sulfónových kyselín s 1 až 20 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované halogénom (ako je napríklad trifluórmetánsulfonátová skupina); zvyšky alkylesterov s 1 až 20 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované halogénom (ako je napríklad trifluóracetátový zvyšok); monovalentné polyhalogénové zvyšky (ako je napríklad trijodid); trisubstituované silylové skupiny všeobecného vzorca R5R6R7Si (kde symboly R5, R6 a R7 majú uvedený význam); nasýtené alebo nenasýtené selenenylarylskupiny so 6 až 20 atómami uhlíka; substituované alebo nesubstituované arylsulfenylskupiny so 6 až 20 atómami uhlíka; substituované alebo nesubstituované alkoxyalkylskupiny s s 1 až 20 atómami uhlíka; a trialkylsiloxyskupiny.
Symbol L predstavuje odstupujúcu skupinu, t. j. atóm alebo skupinu, ktorý možno odštiepiť pri reakcii s vhodnou purínovou alebo pyrimidínovou zásadou, prípadne za prítomnosti Lewisovej kyseliny. Ako vhodné odstupujúce skupiny možno uviesť acyloxyskupiny, alkoxyskupiny, napríklad alkoxykarbonylskupiny, ako je etoxykarbonylskupina; halogény, ako je jód, bróm, chlór alebo fluór; amidoskupiny; azidoskupiny; izokyanátové skupiny; substituované alebo nesubstituované, nasýtené alebo nenasýtené tiolátové skupiny, ako je tiometyl alebo tiofenyl; substituované alebo nesubstituované, nasýtené alebo nenasýtené selenoskupiny, seleninylskupiny alebo selenonylskupiny, ako je fenylselenidová alebo alkyíselenidová skupina.
Vhodnou odstupujúcou skupinou môže byť tiež skupina vzorca -OR kde R predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú, nasýtenú alebo nenasýtenú alkylskupinu, napríklad alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylskupinu; substituovanú alebo nesubstituovanú alifatickú alebo aromatickú acylovú skupinu, napríklad alifatickú acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je acetyl a substituovanú alebo nesubstituovanú aromatickú acylovú skupinu ako je benzoyl; substituovanú alebo nesubstituovanú, nasýtenú alebo nenasýtenú alkoxyskupinu alebo aryloxykarbonalskupinu, ako je metylkarbonátová alebo fenylkarbonátová skupina; substituovanú alebo nesubstituovanú sulfonylimidazolidovú skupinu; substituovanú alebo nesubstituovanú alifatickú alebo aromatickú aminokarbonylovú skupinu, ako je fenylkarbamátová skupina; substituovanú alebo nesubstituovanú alkylimidátovú skupinu, ako je trichlóracetamidátová skupina; substituovanú alebo nesubstituovanú, nasýtenú alebo nenasýtenú fosfonátovú skupinu, ako je dietylfosfonátová skupina; substituovanú alebo nesubstituovanú alifatickú alebo aromatickú sulfinylskupinu alebo sulfonylskupinu, ako je toluénsufonátová (tosylátová) skupina; alebo atóm vodíka.
Pod označením „alkylskupina“, ktoré sa používa v tomto opise, sa rozumie uhľovodíkový zvyšok s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom, ktorý je prípadne substituovaný halogénom, hydroxyskupinou alebo arylskupinou so 6 až 20 atómami uhlíka, a ktorý· obsahuje 1 až 30 atómov uhlíka, prednostne 1 až 6 atómov uhlíka.
Pod označením „alkenylskupina“, ktoré sa používa v tomto opise, sa rozumie uhľovodíkový zvyšok s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom, ktorý je prípadne substituovaný halogénom, hydroxyskupinou alebo arylskupinou so 6 až 20 atómami uhlíka, a ktorý obsahuje 1 až 20 atómov uhlíka, prednostne 1 až 5 atómov uhlíka, a ktorý obsahuje najmenej jednu nenasýtenú skupinu (ako je napríklad allyl).
Pod označením „alkoxyskupina“, ktoré sa používa v tomto opise, sa rozumie substituovaná alebo nesubstituovaná alkylskupina, obsahujúca 1 až 30 atómov uhlíka a prednostne 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá sa kovalentne viaže ku susednému prvku prostredníctvom atómu kyslíka (ako je napríklad metoxyskupina a etoxyskupina).
Pod označením „aminoskupiny“ sa rozumejú alkylskupiny, arylskupiny, alkenylskupiny, alkinylskupiny alebo aralkylskupiny, obsahujúce 1 až 30 atómov uhlíka a prednostne 1 až 12 atómov uhlíka, ktoré sa kovalentne viažu ku susednému prvku prostredníctvom atómu dusíka (napríklad zvyšok pyrolidínu). Tieto skupiny zahŕňajú zvyšky primárnych, sekundárnych a terciámych amínov a kvartémych amóniových solí.
Pod označením „tiolové skupiny“ sa rozumejú alkylskupiny, arylskupiny, alkenylskupiny, alkinylskupiny alebo aralkylskupiny, obsahujúce 1 až 30 atómov uhlíka a prednostne 1 až 6 atómov uhlíka, ktoré sa kovalentne viažu k susednému prvku prostredníctvom atómu síry (napríklad tiometylskupina).
Pod označením „arylskupiny“ sa rozumejú karbocyklické zvyšky, ktoré sú prípadne substituované aspoň jedným heteroatómom (napríklad atómom dusíka, kyslíka alebo síry), a ktoré obsahujú aspoň jedno jadro benzénového typu, pričom tieto skupiny majú prednostne 6 až 15 atómov uhlíka (napríklad fenyl a naftyl).
Pod označením „aralkylskupiny“ sa rozumejú arylové skupiny, ktoré sú pripojené ku susednému atómu prostredníctvom alkylskupiny (ako je napríklad benzylskupina).
Pod označením „alkoxyalkylskupiny“ sa rozumejú alkoxyskupiny, ktoré sú pripojené k susednej skupine prostredníctvom alkylskupiny (napríklad metoxymetylskupina).
Pod označením „araloxyskupiny“ sa rozumejú arylové skupiny, ktoré sú prípadne substituované halogénom, trifluórmetylskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, a ktoré sa kovalentne viažu prostredníctvom atómu kyslíka (ako je napríklad fenoxyskupina).
Pod označením „acylskupiny“ sa rozumejú zvyšky odvodené od karboxylovej kyseliny, ktorá je prípadne substituovaná halogénom ako fluórom, chlórom, brómom alebo jódom, arylskupinou so 6 až 20 atómami uhlíka alebo alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom tieto zvyšky sa od karboxylových kyselín odvodia odštiepením hydroxyskupiny. Podobne ako kyselina, od ktorej je acylový zvyšok odvodený, môže byť tento acylový zvyšok alifatický alebo aromatický, substituovaný (halogénom, alkoxyalkylskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, nitroskupinou alebo O2)
SK 281954 Β6 alebo nesubstituovaný, pričom či je už štruktúra zvyšku molekuly akákoľvek, vlastnosti tejto funkčnej skupiny zostávajú v podstate rovnaké (ako je napríklad acetyl, propionyl, izobutanoyl, pivaloyl, hexanoyl, trifluóracetyl, chlóracetyl a cyklohexanoyl).
Kľúčovým znakom spôsobu podľa vynálezu je použitie substituovaných karbonylových skupín alebo ich derivátov vo význame symbolu R3 miesto chránenej hydroxymetylskupiny, prípad ktorý bol už predtým opísaný v literatúre. S prekvapením sa zistilo, že substituovaná karbonylskupina alebo jej derivát sa neodštiepuje pri expozícii Lewisovej kyseline, ako by odborníci v tomto odbore mohli očakávať, keď sa Lewisova kyselina všeobecného vzorca (III) pridá ku zmesi silylovanej purínovej alebo pyrimidínovej zásade a chirálnej pomocnej cukrovej zlúčeniny, získanej v stupni 3. Namiesto toho, substituovaná karbonylová skupina alebo jej derivát v medziprodukte všeobecného vzorca (VI) núti purínovú alebo pyrimidínovú zásahu (R2) k adícii v cis-konfigurácii vzhľadom na substituovanú karbonylovú skupinu alebo jej derivát. Pokiaľ substituovaná karbonylová skupina alebo jej derivát nie je pripojený k atómu C4' (keď sa napríklad namiesto nej použije hydroxymetylskupina), majú kondenzačné postupy, ktoré sa opisujú v stupni 4, za následok vznik zmesi cis- a íraos-izoméru.
Ďalším kľúčovým znakom spôsobu podľa vynálezu je voľba Lewisovej kyseliny. Lewisove kyseliny, ktoré sa používajú pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (I) majú všeobecný vzorec (III)
R® R-Si-R8 (III), kde R5, R6, R7 a R8 majú uvedený význam. Tieto Lewisove kyseliny možno vytvárať in situ alebo pripravovať akýmikoľvek postupmi, ktoré sú známe v tomto odbore (pozri napríklad A. H. Schmidt, „Bromotrimethylsilane and Iodotrimethylsilane-Versatile Reagents for Organic Synthesis“, Aldrichimica Acta, 14, str. 31 - 38 (1981). Prednostnými Lewisovými kyselinami podľa vynálezu sú jódtrimetylsilán a trimetylsilyltrifluórmetansulfonát. Prednostnými skupinami R5, R6 a R7 sú metylskupiny alebo atómy jódu. Vôbec najväčšia prednosť sa dáva metylskupinám. Prednostnými skupinami R8 sú jód, chlór, bróm alebo zvyšky esterov sulfónových kyselín. Zo skupiny R8 sa vôbec najväčšia prednosť dávajóduatrifluórmetánsulfonátovej skupine.
Pri prednostnom spôsobe podľa vynálezu, ktorý je ilustrovaný v schémach 1 a 2 sa cis-izomér od írans-izoméru cukru všeobecného vzorca (II) (II) oddeľuje frakčnou kryštalizáciou a vyberá sa požadovaný konfiguračný izomér. Zvolený cis- alebo trans-izomér sa potom môže chemicky štiepiť použitím chirálneho pomocného činidla, enzymaticky alebo inými postupmi, ktoré sú známe v tomto odbore. Čistý diastereomér sa potom kondenzáciou pripojí ku silylovanej purínovej alebo pyrimidínovej zásade za prítomnosti Lewisovej kyseliny, pričom vzniká opticky aktívny nukleozid v cis-konfigurácii, ktorý sa následne redukuje na nukleozid všeobecného vzorca (I).
Tento prednostný postup je znázornený v schémach IA a IB pre akúkoľvek látku, zvolenú zo súboru, 1,3-oxatiolánov, 2,4-dioxolánov a 1,3-ditiolánov.
Schéma IA
<IV)
IV1
<Hf
(cia)
Itrtna) (»)-chirálne . (-)-chiEáln* pomocná lltka f porušená látka stnpaä 3
...... \.J (Vil yy
| sťjpefl 4
1VI:1
j atupeň S 1
fCOQto W ,Ra u
O atupeft 1
Schéma IB (♦l-eftísálM pomocná látka
stupeň 2 cueeft 3
W
L, ι-1-chiráln* ocnccná Utká
Rôzne stupne, ktoré sú v schémach IA a IB ilustrované, možno charakterizovať krátko takto:
SK 281954 Β6
Stupeň 1
Východiskový karbonylcukor všeobecného vzorca (IV) sa môže vyrobiť akýmkoľvek spôsobom známym v tomto odbore (pozri napríklad J. M. Mcíntosh a ďalší, „2-Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5-Dihydrotiophenes Írom
1.3- Oxatiolan-5-ones“, Can. J. Chem., 61, str. 1872 - 1875 (1983)). Karbonylová skupina tejto východiskovej látky sa chemoselektívne redukuje vhodným redukčným činidlom ako je disiamylbóran, pričom vzniká cis- a trans-izomér zlúčeniny všeobecného vzorca (V). Obvykle vznikne menej cw-izoméru ako trans-izoméru.
Stupeň 2
Hydroxyskupina v medziprodukte všeobecného vzorca (V) sa ľahko prevedie na odstupujúcu skupinu akýmkoľvek spôsobom, známym v tomto odbore (pozri napríklad T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, str. 50 - 72, John Wiley & Sons, New York (1981)), pričom vzniká nový medziprodukt všeobecného vzorca (II).
Táto anorméma zmes sa potom rozdelí trakčnou kryštalizáciou na dva konfiguračné izoméry. Voľba rozpúšťadla sa uskutočňuje podľa toho, či sa vybral pre ďalšie reakcie cis- alebo trans-izomér (pozri D. J. Pasto a C. R. Johnson, „Organic Structure Determination“, str. 7-10, Prentice-Hall, Inc., New Jersey (1969)).
Stupeň 3
Cis-izomér (schéma IA) alebo trans-izomér (schéma 1B) všeobecného vzorca (II) sa chemicky štiepi použitím chirálnej pomocnej látky, ktorej zvyšok sa do zlúčeniny zavádza vo forme substituenta R4. Vhodnou chirálnou pomocnou látkou je látka s vysokou optickou čistotou, ktorej zrkadlový obraz je ľahko dostupný, ako je d- a 1-mentol. Výsledné diasteroméry všeobecného vzorca (VI) sa ľahko delia trakčnou kryštalizáciou. Alternatívne sa môže cis-izomér alebo trans-izomér štiepiť enzymaticky alebo inými postupmi, ktoré sú známe v tomto odbore (pozri napríklad Jacques a ďalší, „Enantiomers, Racemates and Resolutions“, str. 251 - 369, John Wiley & Sons, New York (1981)).
Optická čistota diastereoméru všeobecného vzorca (VI) , (VII) alebo (I) sa môže stanoviť chirálnymi metódami HPLC, meraním špecifickej rotácie a technikami NMR. Ako všeobecné pravidlo platí, že ak sa má získať opačný enantiomér, použije sa na počiatku zrkadlového obrazu chirálnej pomocnej látky. Tak napríklad, ak d-mentol, použitý ako chirálna pomocná látka, poskytne (+)-enantiomémy nukleozid, jeho zrkadlový obraz 1-mentol poskytne (-)-enantiomér.
Stupeň 4
Vopred silylovaná (alebo in situ silylovaná) purínová alebo pyrimidinová zásada, alebo jej analóg, alebo derivát sa glykozyluje výsledným čistým diasteromérom v prítomnosti Lewisovej kyseliny všeobecného vzorca (III), ako je jódtrimetylsilán (TMSI) alebo trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (TMSOTf), pričom vzniká nukleozid s cis-koníiguráciou všeobecného vzorca (VII). Tento nukleozid je opticky aktívny a v podstate neobsahuje zodpovedajúci trans-izomér (t. j. obsahuje menej ako 25 %, prednostne menej ako 10 % a najvýhodnejšie menej ako 5 % trans -izoméru). Kondenzácia medziproduktu všeobecného vzorca (VI) s purínovou alebo pyrimidínovou zásadou v tomto stupni prebieha s vyššími výťažkami použitím cís-izoméru.
Prednostným silylačným činidlom pre pyrimidínové zásady je íerc-butyldimetylsilyltrifluórmetánsulfonát,
1.1.1.3.3.3- hexametyldisilazán a trimetylsilyltrifluór metánsulfonát. Predpokladá sa, že objemná Zerc-butylskupina zvyšuje výťažky tým, že zoslabuje interakciu medzi Lewisovou kyselinou a silylovanou pyrimidínovou zásadou.
Pri prednostnom postupe sa reakčné zložky miešajú v stupni 4 tak, že sa najprv chirálna pomocná látka - cukor všeobecného vzorca (6) pridá k silylovanej purínovej alebo pyrimidínovej zásade a ku vzniknutej zmesi sa potom pridá Lewisova kyselina všeobecného vzorca (III).
Stupeň 5
Cŕs-nukleozid, ktorý sa získa v stupni 4 sa potom môže redukovať vhodným redukčným činidlom, aby sa odštiepila chirálna pomocná skupina a získal špecifický stereoizomér všeobecného vzorca (I). Absolútna konfigurácia tohto stereoizoméru zodpovedá konfigurácii intermediálneho nukleozidu všeobecného vzorca (VII). Ako je to zrejmé zo schémy 1, tak cís-izomér (schéma IA), ako trans-izomér (schéma 1B), získaný v stupni 2, poskytuje cís-izomémy koncový produkt.
Schémy 2A a 2B ilustrujú použitie spôsobu znázorneného v schémach IA a 1B na syntézu enantiomérov cis-2-hy droxymety l-5-(cytozín- ľ-y 1)-1,3 -oxatiolánov. T ento spôsob sa síce ilustruje použitím špecifických reakčných činidiel a východiskových látok, ale odborníkom v tomto odbore je zrejmé, že na výrobu analogických zlúčenín sa môžu použiť vhodné analogické reakčné činidlá a východiskové látky.
ScMma 2A
stupeň 1
J stupeň. 2
d-MENTHOL / stuceň 3
Schéme 28
Rôzne stupne ilustrované v schémach 2A a 2B možno v krátkosti charakterizovať takto:
Stupeň 1
Monomémy merkaptoacetaldehyd, ktorý je prednostne vyrobený z diméru, ako 2,5-dihydroxy-l,4-ditianu, vo vodnom rozpúšťadle (prednostne Zerc-butylmetyléteri) sa nechá reagovať s glyoxylovou kyselinou, pričom vzniká výlučne transhydroxykyselina vzorca (VIII).
Stupeň 2
Kyselina vzorca (VIII) sa nechá reagovať s chloridom kyseliny, ako acetylchloridom, za prítomnosti pyridínu a acylačného katalyzátora, ako 4-dimetylaminopyridínu, alebo prednostne s anhydridom kyseliny, ako acetanhydridom, za prítomnosti kyseliny octovej a acylačného katalyzátora, ako je kyselina sírová, pričom vzniká diastereoméma zmes cis- a rrans-acetoxykyselín vzorca (IX).
Racemát diastereomémej zmesovej kyseliny, ktorý sa získal v stupni 2, sa delí trakčnou kryštalizáciou použitím akejkoľvek vhodnej kombinácie rozpúšťadiel (prednostne benzénu a éteru), pričom vzniká výlučne buď cis- alebo trans-acetoxykyselina vzorca (IX), z ktorých každá sa vyskytuje vo forme racemickej zmesi.
Stupeň 3
Buď cis- alebo trans-acctoxykyselina vzorca (IX) sa nechá reagovať s vhodnou chirálnou pomocnou látkou, prednostne 1-mentolom alebo d-mentolom, vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, použitím aktivačného činidla, ako je dicyklohexylkarbodiimid a esterifikačného katalyzátora, ako je 4-dimetylaminopyridín, pričom vzniká diastereoméma zmes cis- alebo trans-esterov.
Alternatívne sa môže zlúčenina vzorca (IX) previesť na chlorid kyseliny akýmkoľvek spôsobom, ktorý je známy v tomto odbore, ako pomocou oxalylchloridu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne alebo N,N-dimetylformamide. Chlorid kyseliny sa potom môže nechať reagovať s chirálnym pomocným činidlom vo vhodnom organickom rozpúšťadle použitím esterifikačného katalyzátora.
Stupeň 4
Uvedená diastereoméma zmes buď cis- alebo trans-esterov sa podrob! frakčnej kryštalizácii použitím akejkoľvek vhodnej kombinácie rozpúšťadiel (prednostne éteru a petroléteru s rozmedzím teploty varu 40 až 60 °C), prednostne pri nízkej teplote, pričom sa výlučne získa buď cis- alebo ŕrans-acetoxymentylester vzorca (X).
Stupeň 5
Buď cis- alebo /rans-acetoxyzlúčenina vzorca (X) sa nechá reagovať s cytozinom alebo inou purínovou alebo pyrimidínovou zásadou alebo jej analógom. Purínové alebo pyrimidínové zásady, alebo ich analógy sa prednostne vopred silylujú hexametyldisilazánom alebo, čo je výhodnejšie, silylujú in situ terc-butyldimetylsilyltrifluórmetánsulfonátom v kompatibilnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán s obsahom stéricky bránenej zásady, prednostne 2,4,6-kollidínu. Potom sa pridá Lewisova kyselina vzorca (III), prednostne jódtrimetylsilán alebo trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát, pričom vzniká cis-zlúčenina vzorca (IX), vysoko diastereoselektívnym spôsobom.
Stupeň 6
Opticky aktívny cis-nukleozid vzorca (IX) sa stereošpecificky redukuje redukčným činidlom, prednostne lítiumtrietylbórhydridom, alebo, ešte výhodnejšie, litiumalumíniumhydridrom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofúrán alebo dietyléter, pričom vzniká zlúčenina vzorca (XII) a mentolu.
Druhý spôsob diastereoselektivnej syntéz zlúčenín všeobecného vzorca (I) je ilustrovaný na schémach 3A a 3B a 4A a 4B. Pri spôsobe, ktorý je znázornený v schémach 3 A a 3B sa karbonylcukor so substituentom R3 na atóme uhlíka C4' nechá reagovať s chirálnou pomocnou látkou (ktorej zvyšok sa zavádza do zlúčeniny vo forme R4), pričom vzniká diastereoméma zmes dvoch opticky aktívnych produktov typu chirálna pomocná látka-cukor. Skutočne vyrábaný diastereomér závisí od toho, či sa použije (+)- alebo (-)-chirálna pomocná látka. Táto opticky aktívna zmes sa môže chemoselektívne redukovať a vzniknutá hydroxylová skupina sa prevedie na odstupujúcu skupinu, pričom vzniká diastereoméma zmes štyroch produktov typu chirálna pomocná látka-cukor (dva v czs-konfigurácii a dva v trans-konfigurácii, pozri schéma 3B). Nasledovnou trakčnou kryštalizáciou sa získa jediný diastereomér.
Alternatívne sa môže postupovať tak, že sa opticky aktívna zmes produktov chirálna pomocná látka-cukor najprv rozdelí chromatograflcky alebo frakčnou kryštalizáciou a až potom sa uskutoční redukcia a konverzia výsledných hydroxyskupín na odstupujúce skupiny (pozri schéma 3A). Nasledovnou frakčnou kryštalizáciou sa získa ktorýkoľvek z požadovaných diastereomérov. Rozpúšťadlo sa môže voliť podľa toho, či sa vybral cís-izomér alebo íra/is-izomér. Každý izolovaný opticky aktívny diastereomér sa môže rozdeliť na ďalšie dve zlúčeniny vzorca (I) podobným spôsobom, ako sa opisuje v schémach 1 a 2.
SK 281954 Β6
Schémy 3A a 3B znázorňujú druhý spôsob podľa vynálezu aplikovaný na ľubovoľnú látku zo súboru 1,3-oxatiolánov, 2,4-dioxalánov a 1,3-ditiolánov.
Schéma 3A
chtcálna ponocni stupeň 3
IXIV) stupeň 7 (VI
Schéma 3B stupeň 1, <IY1
1*1 «lečo 1Ί x—< X—' cniríin* poaocM
14tU (xiii) (XIV) p’ W _>0H R1 W <OH o.) W .OH Βι vv >OH | stupeň 5 (VII) stupeň 7
IľOCH......ni
Rôzne stupne syntézy nukleozidov všeobecného vzorca (I), ktoré sú znázornené v schéme 3A, možno krátko charakterizovať takto.
Stupeň 1
Východisková látka všeobecného vzorca (IV), ktorá sa pripravila akýmkoľvek spôsobom známym v tomto odbore, sa nechá reagovať s chirálnou pomocnou látkou (pozri napríklad T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wiley and Sons, New York (1981), pričom vzniká zmes dvoch diastereomérov všeobecného vzorca (XIII). Konkrétne vyrobená zmes bude závisieť od toho, či sa použilo (+)- alebo (-)-chirálne pomocné činidlo.
Stupeň 2
Zmes dvoch diastereomérov všeobecného vzorca (XIII) sa delí frakčnou kryštalizáciou alebo chromatografiou, pričom sa získa jediný diastereomér všeobecného vzorca (XIII).
Stupeň 3
Jediný izomér všeobecného vzorca (XIII) sa chemoselektivne redukuje vhodným redukčným činidlom, ako disiamylbóranom, pričom vzniká zmes dvoch diastereomérov všeobecného vzorca (XIV).
Stupeň 4
Hydroxylové skupiny dvoch diastereomérov všeobecného vzorca (XľV) sa prevedú na odstupujúce skupiny akýmkoľvek známym spôsobom v tomto odbore, pričom sa získa zmes dvoch diastereomérov všeobecného vzorca (VI).
Stupeň 5
Zo zmesi dvoch diastereomérov všeobecného vzorca (VI) , ktorá sa získala v stupni IV, sa frakčnou kryštalizáciou alebo chromatografiou oddelí buď cis- alebo trans-izomér. Rozpúšťadlo sa volí podľa toho, či sa má izolovať cis- alebo írmw-izomér.
Stupeň 6
Jediný diastereomér všeobecného vzorca (VI) sa nechá reagovať s predbežne silylovanou (alebo in situ silylovanou) purínovou alebo pyrimidínovou zásadou, alebo jej analógom, alebo derivátom. Potom sa pridá Lewisova kyselina všeobecného vzorca (III), ako jódtrimetylsilán (TMSI) alebo trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (TMSOTí). Získa sa nukleozid v «s-konfigurácii všeobecného vzorca (VII). Tento nukleozid v podstate neobsahuje zodpovedajúci írans-izomér.
Stupeň 7
Opticky aktívny cA-nukleozid všeobecného vzorca (VII) sa stereošpeciflcky redukuje redukčným činidlom, prednostne lítiumtrietylbórhydridom alebo ešte lepšie lítiumalumíniumhydridom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofiirán alebo dietyléter, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I) a mentolu.
Alternatívne, ako sa to znázorňuje v schéme 3B, sa zmes diastereomérov všeobecného vzorca (XIII) chemoselektívne redukuje vhodným redukčným činidlom, ako je disiamylbóran, pri vzniku štyroch diastereomérov všeobecného vzorca (XIV). Hydroxyskupiny v tejto zmesi štyroch diastereomérov všeobecného vzorca (XIV) sa prevedú na odstupujúce skupiny akýmkoľvek spôsobom, ktorý je známy v tomto odbore, pri vzniku zmesi štyroch diastereomérov všeobecného vzorca (VI). Z tejto zmesi štyroch diastereomérov všeobecného vzorca (VI) sa frakčnou kryštalizáciou alebo chromatografiou oddelí buď cis- alebo trans-izomér všeobecného vzorca (VI). Rozpúšťadlo sa volí podľa toho, či sa má izolovať cis- alebo írans-izomér. Jedi
SK 281954 Β6 ný diastereomér všeobecného vzorca (VI) sa nechá reagovať s predbežne silylovanou (alebo in situ silylovanou) purínovou alebo pyrimidínovou zásadou alebo jej analógom, alebo derivátom. Potom sa pridá Lewisova kyselina všeobecného vzorca (III), ako jódtrimetylsilán (TMSI) alebo trimetylsilytrifluórmctánsulfonát (TMSOTf). Získa sa nukleozid v cís-konfigurácii všeobecného vzorca (VII), ktorý sa redukuje vhodným redukčným činidlom na špecifický stereoizomér všeobecného vzorca (I).
Schémy 4A a 4B ilustrujú aplikáciu spôsobu znázorneného v schéme 3 na syntézu enantiomérov cis-2-hydroxymetyl-5-(cytozín-1 ’-yl)-1,3-oxatiolánov. Tento postup je síce ilustrovaný použitím špecifických reakčných činidiel a východiskových látok, odborníkom v tomto odbore je však zrejmé, že na výrobu analogických zlúčenín možno použiť analogické reakčné činidlá a východiskové látky.
ŽChána 4A (XV) ? - a_o
HSCHjCOjH + 4co,h β—J (XVT)
(χνπ)
Seháai 41
Ο β
(χνΐ) ttuoaň 2
HSOijCGjH - Η (XV)
tuptn <
<xvm> U
1^ee-4^11 7 ά
Rôzne stupne, ktoré sú súčasťou reakčnej sekvencie na získanie nukleozidov všeobecného vzorca (I), znázornené v schéme 4, možno v krátkosti opísať takto.
Stupeň 1
Známa merkaptooctová kyselina všeobecného vzorca (XV) sa nechá reagovať s vhodným aldehydom všeobecného vzorca R3CHO, kde R3 prednostne predstavuje alkoxykarbonylskupinu, ako je mentylglyoxylátový zvyšok alebo ešte lepšie karboxyskupinu, ako je zvyšok glyoxylovej kyseliny (J. M. Mclntosh a ďalší, „2-Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5-Dihydrothiophenes fŕom l,3-Oxathiolan-5ones“, Can. J. Chem., 61, str. 1872 - 1875 (1983)) v kompatibilnom organickom rozpúšťadle, ako je toluén, pričom vzniká medziprodukt vzorca (XIV).
Stupeň 2
Zlúčenina vzorca (XVI) sa nechá reagovať s vhodnou chirálnou pomocnou látkou, prednostne 1-mentolom alebo d-mentolom v kompatibilnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, použitím aktivačného činidla, ako je dicyklohexylkarbodiimid a esterifikačného katalyzátora, ako je 4-dimetylaminopyridín, pričom vznikajú zlúčeniny vzorca (XVII).
Stupeň 3
Diastereomerické zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) sa od seba prednostne oddelia frakčnou kryštalizáciou (schéma 4A), ale ďalej sa môže postupovať i bez tejto separácie (schéma 4B).
Stupeň 4
Zlúčeniny vzorca (XVII) sa redukujú vhodným redukčným činidlom, ako je disiamylbóran, v kompatibilnom organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, (pozri A. Pelter a ďalší, „Borane Reagents“, Academíc Press, str. 426 (1988)), pričom vznikajú zlúčeniny vzorca (XVIII).
Stupeň 5
Zlúčeniny vzorca (XVIII) sa nechajú reagovať s chloridom kyseliny alebo anhydridom kyseliny, ako acetanhydrid, v prítomnosti pyridínu a acylačného katalyzátora, ako je 4-dimetylaminopyridm, pričom vznikajú zlúčeniny vzorca (X).
Stupeň 6
Diastereoméme zlúčeniny vzorca (X), ak už neboli oddelené (schéma 4A) sa teraz od seba oddelia, prednostne frakčnou kryštalizáciou (schéma 4B), pričom vzniká buď cis- alebo rrans-acetoxyzlúčenina vzorca (X).
Stupeň 7
Sama cis- alebo sama tnzus-acetoxyzlúčenina vzorca (X) sa nechá reagovať s cytozínom alebo inou purínovou alebo pyrimidínovou zásadou, alebo jej analógom. Purínová alebo pyrimidínová zásada, alebo jej analóg sa prednostne vopred silyluje hexametyldisilazánom alebo, ešte lepšie, silyluje in situ terc-butyldimetylsilyltrifluóracetátom v kompatibilnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, s obsahom stéricky bránenej zásady, prednostne 2,4,6-kollidínu. Potom sa pridá Lewisova kyselina, prednostne odvodená od zlúčenín všeobecného vzorca (III), prednostne jódtrimetylsilán alebo trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát a tak sa získa cú-zlúčenina vzorca (XI) vysoko diastereoselektívnym spôsobom.
SK 281954 Β6
Stupeň 8
Opticky aktívny cw-nukleozid vzorca (XI) sa stereošpecificky redukuje redukčným činidlom, prednostne lítiumtrietylbórhydridom alebo, ešte lepšie, lítiumalumíniumhydridom, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofúrán alebo dietyléter, pričom vzniká zlúčenina vzorca (ΧΠ).
Pri diastereoselektívnych postupoch podľa tohto vynálezu sú obzvlášť dôležité nasledovné medziprodukty.
(VI)
(VIII
(IVa) kde R3, R4 a L majú uvedený význam;
/rans-5-hydroxyoxatiolán-2-karboxylová kyselina; (l'Ä,2'5,5'Ä)-mentyl-l,3-oxatiolan-5-ón-2S-karboxylát;
(1 'Ä,2'S',5'R)-mentyl-l ,3-oxatiolan-5-ón-2Ä-karboxylát;
(1 ,Ä,2'Sl,5'R)-mentyl-55-hydroxy-1,3-oxatiolán-2S-karboxylát;
(l'Ä,2'Y,5'Ä)-mentyl-5R-hydroxy-l,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát;
(1 ’Ä,2'S,5'Ä)-mcntyl-5.S'-hydroxy-1,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát;
(l'Ä,2'5',5'R)-mentyl-5Ä-hydroxy-l,3-oxatiolán-2S,-karboxylát;
(1 'Ä,2'5,5'Ä)-mentyl-55-acetoxy-1,3 -oxatiolán-25-karboxylát;
(l’R,2’S',5’Ä)-mentyl-5R-acetoxy-l,3-oxatiolán-2R-karboxylát;
(l'Ä,2'5,5'R)-mentyl-55-acetoxy-1,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát;
(l'/?,2'5,5'Ä)-mentyl-5R-acetoxy-l,3-oxatiolán-2S'-karboxylát;
(l’5,2'Ä,5'5)-mentyl-5R-acetoxy-l,3-oxatiolán-2S-karboxylát;
(1 'S',2'Ä,5'5)-mentyl-5S-acetoxy-1,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát;
(1 'S',2'Ä,5'Ä)-mentyl-5Ä-acetoxy-1,3 -oxatiolán-2Ä-karboxylát;
(l'5,2'Ä,5'S)-mentyl-5S-acetoxy-l,3-oxatiolán-2S'-karboxylát;
(1'R,2'5,5'Ä)-mentyl-5S-(cytozín-l-yl)-l,3-oxatiolán-2R-karboxylát;
(1 '5,2'R,5,5)-mentyl-5S'-(cytozín-1 ”-yl)-1,3-oxatiolán-2Ä
-karboxylát; (l'Ä,2'5,5,Ä)-mentyl-5R-(cytozín-l-yl)-l,3-oxatiolán-2S'-karboxylát;
(l'S,2'Ä,5'S')-mcntyl-5Ä-(cytozín-l”-yl)-l,3-oxatiolán-2S’-karboxylát;
(l'7J,2'5,5'R)-mentyl-57?-(5-fluórcytozín-l-yl)-l,3-oxatiolán-2S-karboxylát;
(l,Y,2'7?,5’5)-mentyl-5S-(5l,-fluórcytozín-l-yl)-l,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát;
(ľY,2'Ä,5'S)-mentyl-5S-(N-4-acetylcytozín-l-yl)-l,3-oxatiolán-2R-karboxylát;
(1 ,S',2'Ä,5'S)-mentyl-1,3-oxatiolán-27?-karboxylát: (l'S',2'R,5'S)-mentyl-4R-hydroxy-l,3-oxatiolán-2R-karboxyláta (l'S',2'Ä,5'S)-mentyl-4S-hydroxy-l,3-oxatioIán-2Ä-karboxylát;
(1,5',2'Ä,5'ó)-mentyl-4/?-chlór-1,3-oxatiolán-2R-karboxylát a (1 ,S,2’Ä,5'5')-mentyl-4.S’-chlór-1,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát; cís-2(N-mentyl-N-metoxyaminokarbonyl)-5-(uracil-ľ-yl)-1,3-oxatiolán;
cis-a Zrans-2-benzoyl-5-acetoxy-1,3-oxatiolán; cis-2-( 1 '-pyrolidinokarbonyl)-5-acetoxy-1,3-oxatiolán; czs-2-metoxykarbonyl-5-(5'-brómuracil-ľ-yl)-l,3-oxatiolán;
cís-2-karboxy-5 -(uracil-1 '-y 1)-1,3 -oxatiolán; cŕs-2-(ľ-pyrolidinokarbonyl)-5-(uracil-ľ-yl)-l,3-oxatiolán; czs-2-benzoyl-5-(uracil-ľ-yl)-l,3-oxatiolán;
cis- a írans-izopropyl 5-acetoxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylát; czs-izopropyl-5-(cytozin-ľ-yl)-l,3-oxatiolán-2-karboxylát; cis- a írzzns-Zerc-butyl 5-acetoxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylát; cZs-Zerc-butyl-5-(cytozín-ľyl)-l,3-oxatiolán-2-karboxylát; cis- a írans-2-N,N-dietylaminokarbonyl-5-acetoxy-l,3-oxatiolán;
cŕs-2-N,N-dietylaminokarbonyl-5-(cytozin-1 ’-yl)-1,3-oxatiolán;
cis- a Zrans-2-etoxykarbonyl-4-acetoxy-l,3-dioxolán; cis- aZrans-2-etoxykarbonyl-4-(tymin-ľ-yl)-l,3-dioxolán a cis- a /ranj-2-etoxykarbonyl-4-(N-4'-acetylcytozin-ľ-yl)-1,3-dioxolán;
Vynález je bližšie objasnený v nasledovných príkladných uskutočneniach. Tieto príklady však majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Ak nie je uvedené inak, všetky merania optickej rotácie (a)D sa uskutočňovali pri teplote miestnosti. V údajoch NMR znamená, v súlade s medzinárodne uznávanou nomenklatúrou, skratka „br“ široký a výraz „d of d“ či „dd“ dublet dubletov a pod.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1,3-Oxatiolan-5-ón-2-karboxylová kyselina (CTI)
Toluén (700 ml), kyselina merkaptooctová (38 ml, 50,03 g, 0,543 mol) a kyselina p-toluénsulfónová (1,0 g) sa pridá k roztoku monohydrátu glyoxylovej kyseliny (50,0 g, 0,543 mol) v 200 ml tetrahydrofuránu v dvojlitrovej banke s gu ľatým dnom, ktorá má spätný chladič s Dean-Starkovým odlučovačom vody. Výsledná reakčná zmes sa 3 hodiny refluxuje, pokým sa azeotropicky neoddelí 24,0 ml vody. Reakčná zmes sa ochladí, potom sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo a tak sa získa špinavobiela pevná látka. Táto látka sa prečistí rekryštalizáciou (použitím systému hexánov - etylacetát), pričom sa získa 60,0 g produktu vo forme kryštalickej bielej pevnej látky s teplotou topenia 140 až 143 °C.
'H NMR (DMSO) δ 3,84 (q, 2H, JAB = 16,7 Hz), 6,00 (s, 1H).
Príklad 2 írans-5-Hydroxyoxatiolán-2-karboxylová kyselina o
Suspenzia ditian-l,4-diolu (82,70 g, 0,54 mol) a monohydrátu glyoxylovej kyseliny (100,0 g, 1,09 mol) v terc-butylmetyléteri (1,1 1) sa mieša pod atmosférou dusíka a refluxuje, pričom voda sa oddeľuje v Dean-Starkovom odlučovači. V refluxovaní sa pokračuje počas 8 hodín a v priebehu tohto času sa oddelí 15,3 ml (0,85 mol) vody. Mierne zakalená zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje pri atmosférickom tlaku až na celkový objem zvyšku 600 ml. Pridá sa cyklohexán (340 ml) a roztok sa ochladí na 5 °C. Potom sa tento roztok naočkuje kryštálmi a pri miešaní sa nechá prebiehať kryštalizácia. Suspenzia sa 2 hodiny mieša pri 0 až 5 °C. Vzniknutý produkt sa odfiltruje, premyje 100 ml zmesi terc-butylmetyléteru a cyklohexánu (2:1) a vysuší pri vákuu cez noc pri teplote miestnosti. Získa sa 94,44 g produktu s teplotou topenia 94,5 °C. Ή NMR (DMSO) δ 2,85 (dd, 1H, J = 2,4,10,5 Hz), 3,13 (dd, 1H, J = 4,3,10,5 Hz), 5,47 (s,lH), 5,84 (brs, 1 H), 6,95 (d, 1 H, J = 4,7 Hz).
Príklad 3 trans-5-Acetoxy-1,3-oxatiolán-2-karboxylová kyselina o
K dôkladne miešanému roztoku trans-5-hydroxyoxatiolán-2-karboxylovej kyseliny (7,0 g, 46,7 mmol) v ľadovej kyseline octovej (40 ml) a acetánhydridu (15 ml, 15,9 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá jedna kvapka koncentrovanej kyseliny sírovej. Výsledný číry roztok sa 1 hodinu mieša, a potom sa naleje do zmesi drveného ľadu a roztoku chloridu sodného (20 ml). Táto zmes sa extrahuje dichlórmetánom (100 ml) a spojený extrakt sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a tak sa získa 8,5 g (95 %) svetložltého sirupu, ktorý sa skladá z trans- a czs-5-acetoxy-l,3-oxatiolán-2 karboxylovej kyseliny v pomere 2:1. Táto zmes sa rozpustí v benzéne (20 ml) a počas noci sa nechá stáť. Počas tohto času sa utvoria biele kiyštály. Pridá sa malé množstvo éteru a pevná látka sa odfiltruje a premyje ďalším množstvom éteru. Získajú sa 2 g (22 %) trans-5-acetoxy-l,3-oxatiolán-2 karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 111,3°C.
Ή NMR (DMSO) δ 2,03 (s, 3H), 3,21 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,32 (dd, 1H, J = 3, 12 Hz), 5,65 (s, 1H), 6,65 (d, lh, J = 4 Hz);
13C NMR (DMSO) δ 20,91, 36,51, 78,86, 99,15, 169,36, 170,04.
Príklad 4 cz>5-Acetoxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylová kyselina (IX)
HO
Filtrát, ktorý sa získal z príkladu 3 sa skoncentruje pri zníženom tlaku a znovu sa rozpustí v éteri. Vzniknutý roztok sa udržiava pri teplote miestnosti a pomaly z neho vykryštalizuje c/s-5-acetoxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylová kyselina vo forme bielej pevnej látky (2,1 g, 23 %) s teplotou topenia 111,7 °C.
'H NMR (DMSO) δ 1,96 (s, 3H), 3,25 až 3,33 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 3 Hz);
13C NMR (DMSO) δ 21,0, 37,16, 79,57, 98,58, 169,36, 170,69.
Príklad 5 (17?,2'5,57?)-Mcntyl-1,3-oxatiolan-5-ón-25-karboxylát a (l'Ä,2'5,5'Ä)-mentyl-l,3-oxatiolan-5-ón-2R-karboxylát
Oxalylchlorid (11 ml, 123,6 mmol) sa kvapkacou nálevkou pridá v priebehu 30 minút k miešanému roztoku l,3-oxatiolan-5-ón-2-karboxylovej kyseliny (12,2 g, 82,4 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (20 ml) a dichlórmetáne (40 ml) pri teplote miestnosti pod atmosférou argónu. Výsledný roztok sa 30 minút zahrieva na 65 “C a potom sa pri vákuu skoncentruje na olejovitý produkt (11,6 g, 90 %). Získaný surový chlorid kyseliny sa znovu rozpustí v suchom dichlórmetáne (40 ml) a roztok sa ochladí na 0 °C. K tomuto ochladenému roztoku sa pomaly pridá roztok (17?,25,5Ä)-mentolu (12,8 g, 82,4 mmol) v dichlórmetáne (25 ml). Výsledný roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom (200 ml) a premyje vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom chloridu sodného a potom vysuší bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a získaný surový produkt sa prefiltruje cez krátky stĺpec silikagélu (100 g, Merck). Produkt sa eluuje zmesou etylacetátu a hexánov. Skoncentrovaním vodných frakcií sa získa zmes (ľÄ,2'S,5'Ä)-mentyl-l,3-oxatiolan-5-ón-2S-karboxylátu a (l'Ä,2'S,5'Ä)-mentyl-l,3-oxatiolan-5-ón-27í-karboxylátu v pomere 1:1 (20 g, celkový výťažok 84,7 %) vo forme viskózneho oleja.
'H NMR (CDC13) δ 0,77 (3H), 0,91 (6H), 1,00 až 12,15 (2H), 1,409 až 2,10 (6H), 3,56 (1H), 4,80 (1H), 5,62 (1H); 13C NMR δ 16,7,21,2,21,3,22,5,23,80,23,84,26,7,26,8,
30,6, 31,91, 31,94, 34,57, 40,6, 41,07, 47,5, 47,6, 74,1, 74,2, 77,7, 168,1, 172,8.
Táto zmes (20 g) sa rozpustí v minimálnom množstve zmesi pentánu a petroléteru s teplotou varu v rozmedzí od 40 do 60 °C (1 : 2, 30 ml). Výsledný roztok sa 10 minút chladí pri teplote -70 °C a vzniknutá kryštalická zlúčenina sa rýchle odfiltruje a premyje ďalším množstvom chladného petroléteru (10 ml). Túto kryštalickú zlúčeninu, ktorá sa izoluje vo výťažku 12,5 %, tvorý jediný izomér, ako uka žuje ’H NMR a 13C NMR - spektroskopia. Teplota topenia tohto izoméru je 78,5 °C.
[a]D = + 31,7 °C (c, 0,984, CHC13);
‘H NMR 0,77 (3H), 0,91 (6H), 1,00 až 1,15 (2H), 1,40 až
2,10 (6H), 3,56 (1H), 3,82 (1H), 4,79 (1H), 5,62 (1H);
13C NMR (CDC13) δ 16,7, 21,2, 22,5, 23,8, 26,7, 30,0, 32,0, 34,6,41,1,47,6, 77,7, 168,1,172,9.
Príklad 6 (1 'Ä,2'S,5'Ä)-Mentyl-5S-hydroxy-1 ,3-oxatiolán-25'-karboxylát, (1 'R,2'S,5 'Ä)-men tyl-5 Λ-hydroxy-1,3-oxatiolán-27?-karboxylát, (1 'Ä,2'ó',5'Ä')-menty1-55-hydroxy-1,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát, (1 'Ä,2'S,5’Ä)-mentyl-5Ä-hydroxy-1,3-oxatiolán-25-karboxylát.
Čerstvo pripravený roztok disiamylbóranu (13,4 mmol, 0,5M roztok v tetrahydroíuráne) sa pridá kanylou k miešanému roztoku zmesi mentylesterkarboxylátov v pomere 1 : 1 vzorca XVII (1,28 g, 4,47 mmol) v tetrahydroíuráne (10 ml) pri teplote 0 °C pod atmosférou argónu. Výsledný číry roztok sa 15 minút mieša pri 0 °C a 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží metanolom (5 ml), skoncentruje a zriedi metylénchloridom (20 ml). Výsledný roztok sa premyje roztokom chloridu sodného (5x2 ml) a vysuší bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a tak sa získa číry olej. Tento olej sa podrobí stĺpcovej chromatografii na silikagéli použitím zmesi etylacetátu a hexánovej zmesi v objemovom pomer 1:2. Získa sa 0,65 g (50 %) očakávaných laktolov v štyroch diastereomémych formách.
*H NMR (CDC13) δ 0,71 až 2,09, (m, 18H), 3,01 až 3,09 (m, 1H), 3,24 až 3,33 (m, 1H), 4,66 až 4,83 (m, 1H), 5,53 až 5,59 (m, 1H), 5,88 až 6,09 (m, 1H).
Príklad 7 (1 'Ä,2'5,5'Ä)-Mentyl-5>S'-acetoxy-1,3 -oxat iolán-25-karbox ylát, (1 'Ä,2'S,5'Ä)-mentyl-5R-acetoxy-1,3 -oxatiolán-2Ä-karboxylát, (17?,2'S,57?)-mentyl-55-acetoxy-1,3-oxatiolán-2R-karboxylát, (17?,2'5,5'7?)-mentyl-5Ä-acetoxy-1,3-oxatiolán-2S-karboxylát.
Metóda A
Laktoly vzorca (XVIII) (0,65 g, 2,25 mmol) sa rozpustia v bezvodom pyridíne (1,5 ml) a metylénehlóride (5 ml). K vznikunutému roztoku pri teplote 0 °C sa pridá acetylchlorid (0,5 ml, 7,0 mmol). Výsledná biela suspenzia sa 3 hodiny mieša pri teplote okolia, Potom sa reakčná zmes rozloží nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (1 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom (5 x 2 ml) a spojené extrakty sa skoncentrujú, pričom sa získa hnedá živicová látka. Táto látka sa podrobí stĺpcovej chromatografii (zmes etylacetátu a hexánu, 1:3, objemovo). Získa sa 0,3 g štyroch acetátov vo forme svetložltého oleja. 'H NMR (CDClj) δ 0,75, (d, 6H), J = 7 Hz), 0,78, (d, 6H, J = Ί Hz), 0,88 až 0,94 (m, 24H), 0,97 až 2,03 (m, 36H), 2,10 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 3,15 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,23 až 3,30 (m, 4H), 3,42 (dd, 1H, J = 4,12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 4,65 až 4,75 (m, 4H), 5,61 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,63 (s, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 6,64 (m, 4H).
Metóda B
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (21,86 g, 0,106 mol), v dichlórmetáne (100 ml) sa pridá do 500 ml banky s guľatým dnom, obsahujúcej roztok trans- a cís-5-acetoxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylovej kyseliny vzorca (IX) (18,5 g, 0,096 mol), (IR(2S, 5Ä)-(-)-mentolu (16,5 g, 0,106 mol) a 4-dimetylaminopyridínu (1,17 g, 9,63 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) pri 0 °C. Výsledná biela hustá suspenzia sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a v priebehu tohto času sa k nej pridá metanol (4, 0 ml) a ľadová kyselina octová (2,0 ml). Zmes sa 10 minút mieša a potom sa zriedi hexánovou zmesou (200 ml) a prefiltruje cez Celit. Rozpúšťadlo sa odstráni a tak sa získa 32,5 g surového produktu. Táto látka sa znovu rozpustí v hexánoch (100 ml), roztok sa prefiltruje cez Celit a skoncentruje. Získa sa 30,5 g látky, ktorá sa ďalej prečistí stĺpcovou chromatogfrafiou použitím gradientu od 100 % hexánov do 5 % etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 5,5 g zmesi (v pomere asi 1 : 1) (l'R,2’S’,5'Ä)-mentyl-5Ä-acetoxy-l,3-oxatiolán-2S'-karboxylátu a (l'Ä,2'S,5'R)-mentyl-5S-acetoxy-l ,3-oxatiolán-27?-karboxylátu; 10,28 g látky, ktorá obsahuje prevažne dva uvedené diastereoméry, spolu s (VR,2'S,5'R)-mentyl-5S-acetoxy-1,3-oxatiolán-2S-karboxylátom a (1 'Ä,2'S,5'Ä)-mentyl-5Ä-acetoxy-1,3-oxatiolán-2/?-karboxylátom; 7,6 g štatistickej zmesi uvedených štyroch diastereomérov; a 2,2 g zmesi (v pomere 1 : 1) (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5S-acetoxy-l,3-oxatiolán-2S-karboxylátu a (l'R,2'S,57?)-mentyl-5Ä-acetoxy-l,3-oxatiolán-2Ä-karboxylátu.
Príklad 8 (l'Ä,2'S,5'R)-Mentyl-5R-acetoxy-l,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát
Štyri titulné zlúčeniny sa vyrobia vo forme zmesi nasledovnými dvomi metódami.
(l’Ä,2'S',5'Ä)-mentyl-5Ä-acetoxy-l,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát sa vyrobí nasledovnými tromi metódami.
Metóda A
Zmes (l'Ä,2'5',5,R)-mentyl-55-acetoxy-l,3-oxatiolán-25-karboxylátu a (l'Ŕ,2'5,5'R)-mentyl-5Ä-acetoxy-l,3-oxatiolán-2Ä-karboxylátu (5,5 g), ktorá sa získala podľa príkladu 7, sa rozpustí v petroléteri s rozmedzím teploty varu
SK 281954 Β6
- 60 °C s obsahom minimálneho množstva dietyléteru a roztok sa ochladí v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu. Vzniknutá biela pevná zrazenina sa ihneď odsaje a tak sa získa 1,6 g (17?,2'5’,5'l?)-mentyl-5/?-acetoxy-l,3-oxatiolán-2Ä-karboxylátu s teplotou topenia 105,2 °C; [a]D = -60 °C (c, 0,51, (CHClj);
*H NMR (CDClj) δ 0,77 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,91 (d, 3H, J = = 7 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,86 - 2,06 (m, 9H), 2,10 (s, 3H), 3,16 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 4,74 (dt, 1H, J = 5, 12 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 4 Hz);
,3C NMR (CDClj) δ 16,16, 20,74, 21,11, 21,97, 23,29, 26,08, 31,38, 34,13, 37,24, 40,62, 47,07, 76,11, 79,97, 99,78,168,60, 169,68.
Metóda B
Zmes štyroch diastereomérov vzorca (X) (300 mg) sa rozpustí v n-pentáne s obsahom minimálneho množstva dietyléteru a vzniknutý roztok sa 24 hodín udržiava pri teplote -20 °C. Vzniknuté biele ihlice sa rýchle, ešte pri chlade, odfiltrujú a tak sa získa 25 mg látky. Táto látka je vo všetkých ohľadoch identická s látkami, ktoré vznikli metódou A alebo C.
Metóda C
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (1,362 g, 6,6 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá do 50 ml banky s guľatým dnom, ktorá obsahuje roztok /ranj-5-acetoxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylovej kyseliny (1,16 g, 6,04 mmol), (1Ä,2S,5R)-(-)-mentolu (1,038 g, 6,60 mmol) a 4-dimetlylaminopyridínu (75 mg, 0,62 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) pri 0 “C. Výsledná biela suspenzia sa tri hodiny mieša pri teplote miestnosti a v priebehu tohto času sa pridá metanol (0,2 ml) a ľadová kyselina octová (0,2 ml). Zmes sa 10 minút mieša, zriedi sa hexánovou zmesou (25 ml), prefiltruje cez Celit a skoncentruje. Takto získaný surový produkt sa rozpustí v zmesi hexánov (25 ml), prefiltruje cez Celit a skoncentruje. Získa sa 1,98 g (100 %) (1 '7?,2'S,57?)-mentyl-5R-acetoxy-l,3-oxatiolán-2R-karboxylátu a (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5S-acetoxy-1,3-oxatiolán-2S-karboxylátu.
*H NMR (CDClj) δ 0,75, (d, 3H, J = 7 Hz), 0,78 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,85 - 0,92 (m, 12H), 0,95 - 2,19 (m, 18H), 2,10 (s, 6H), 3,15 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 4,74 (dt, 2H, J = 5, 12 Hz), 5,61 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,55 (s, 2H).
Uvedená zmes diastereomérov sa rozpustí v petroléteri (s rozmedzím teploty varu 40 až 60 °C) s obsahom minimálneho množstva dietyléteru a vzniknutý roztok sa ochladí v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu. Biela pevná zrazenina sa ihneď odsaje. Táto látka (620 mg) sa prekryštalizuje znova v rovnakých podmienkach a tak sa získa 450 mg bielej pevnej látky. Táto zlúčenina je vo všetkých ohľadoch totožná so zlúčeninami, ktoré sa pripravili metódou A alebo B.
Príklad 9 (l'Ä,2'Ä,5'5)-Mentyl-5S-acetoxy-],3-oxatiolán-2S'-karboxylát
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (491 mg, 2,38 mmol) v dichlórmetáne (7 ml) sa pridá do 50 ml banky s guľatým dnom, ktorá obsahuje roztok /rans-5-acetoxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylovej kyseliny vzorca (IX) (416 mg, 2,2 mmol), (lS,2Ä,5S)-(+)-mentolu (372 mg, 2,38 mmol) a 4-dimetlylaminopyridínu (26 mg, 0,21 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) pri 0 °C. Výsledná biela suspenzia sa tri hodiny mieša pri teplote miestnosti a v priebehu tohto času sa pridá metanol (0,2 ml) a ľadová kyselina octová (0,2 ml). Zmes sa 10 minút mieša, zriedi sa hexánovou zmesou (25 ml), prefiltruje cez Celit a skoncentruje. Takto získaný surový produkt sa rozpustí v zmesi hexánov (25 ml), prefiltruje cez Celit a skoncentruje. Získa sa 0,715 mg (100 %) dvoch diastereomérov, totiž (l'S,2'R,5'S)-mentyl-5S-acetoxy-l,3-oxatiolán-2ó'-karboxylátu a (l'5,2'Ä,5'5)-mentyl-5Ŕ-acetoxy-1,3-oxatiolán-2Ä-karboxylátu.
'H NMR (CDClj) δ 0,75 (d, 6H, J = 7 Hz), 0,85 - 0,92 (m, 12H), 0,95 - 2,19 (m, 18H), 2,10 (s, 6H), 3,15 (d, 2H, J = = 12 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 4,72 (dt, 2H, J = 5, 12 Hz) 5,61 (s, 1H), 6,65 (S, 2H).
Uvedená zmes diastereomémych acetoxymentylesterov sa rozpustí v petroléteri (s teplotou varu v rozmedzí od 40 do 60 °C) s obsahom minimálneho množstva dietyléteru a vzniknutý roztok sa ochladí v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu. Biela pevná zrazenina sa ihneď oddelí odsatím. Táto látka (200 mg) sa znovu prekryštalizuje pri rovnakých podmienkach a tak sa získa 130 mg (34 %, vztiahnuté na jeden enantiomér, (l’S,2'Ä, 5'5)-mentyl-55-acetoxy-l,3-oxatiolán-2S'-karboxylátu.
T. t. 104,2 °C;[a]D +59,2 (c, 1,02,(CDClj); Ή NMR (CDClj) δ 0,77 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,91 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,91 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,86 - 2,06 (m, 9H), 2,10 (s, 3H), 3,16 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4,12 Hz), 4,74 (dt, 1H, J = 5,12 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 4 Hz);
13C NMR (CDClj) δ 16,16, 20,74, 21,11, 21,97, 23,29, 26,08, 31,38, 34,13, 37,24, 40,62, 47,07, 76,11, 79,96, 99,78,168,60,169,68.
Príklad 10 (1 'Ä,2'5,5'Ä)-Mentyl-5Ä-acetoxy-1,3-oxatiolán-2S-karboxylát
(l'R,2'S,5'R)-mentyl-5Ä-acetoxy-l,3-oxatiolán-2S'-karboxylát sa vyrobí nasledovnými dvomi metódami.
Metóda A
Vyrobí sa nasýtený roztok zmesi štyroch diastereomérov (12,28 g), ktoré sa získali podľa príkladu 7, použitím petroléteru s obsahom minimálneho množstva dietyléteru a ten sa 72 hodín udržiava pri -20 °C. Biela kryštalická pevná látka, ktorá vznikne, sa izoluje filtráciou a tak sa získa 1,6 g (1 'R,2'S,5 'Ä)-mentyl-5Ä-acetoxy-1,3 -oxatiolán-2S-karboxylátu s teplotou topenia 110,2 °C.
(a)D -177 (c, 0,7, CHClj); 'H NMR (CDClj) δ 0,785 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,88 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,97 - 2,02 (m, 9H), 2,12 (s, 3H), 3,22 (d, 1H, J = 11 Hz), 3,29 (dd, 1H, J = č, 11 Hz), 4,74 (dt, 1H, J = 4, 11 Hz), 5,63 (s,lH),6,65(d,lH,J = 3Hz);
,3C NMR (CDClj) δ 16,9, 20,69, 21,19, 21,95, 23,29, 26,10,31,34, 34,0,37,62,40,32,46,82,75,69,80,20,99,36, 168,55,170,23.
Metóda B
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (118 mg, 0,572 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá do 25 ml s guľatým dnom, ktorá obsahuje roztok cís-5-acetoxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylovej kyseliny (100 mg, 0,52 mmol), (1R,2S,5Ä)-(-)-mentolu (85 mg, 0,54 mmol) a 4-dimetlylaminopyridínu (DMAP) (8 mg, 0,053 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) pri 0 °C. Výsledná biela suspenzia sa tri hodiny mieša pri teplote miestnosti a v priebehu tohto času sa pridá metanol (0,1 ml) a ľadová kyselina octová (0,1 ml). Zmes sa 10 minút mieša, zriedi sa hexánovou zmesou (15 ml), prefiltruje cez Celit a skoncentruje. Takto získaný surový produkt sa rozpustí v zmesi hexánov (15 ml), prefiltruje cez Celit a skoncentruje. Získa sa 170 mg (100 %) (l'Ä,2'5,5'R)-mentyl-5Ä-acetoxy-l,3-oxatiolán-25-karboxylátu a (l'Ä,2'5,5'5)-mentyl-55-acetoxy-l ,3-oxatiolán-2Ä-karboxylátu.
'H NMR (CDClj) δ 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,78 (d, 3H, J = = 7 Hz), 0,88 - 0,94 (m, 12H), 0,97 - 2,03 (m, 18H), 2,10 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,23 - 3,30 (m, 4H), 4,65 - 4,75 äm, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,64 (m, 2H).
Uvedená zmes diastereomérov sa pri teplote miestnosti prekryštalizuje z petroléteru s rozmedzím teploty varu 40 až 60 °C, ktorý obsahuje minimálne množstvo dietyléteru. Vzniknutá biela kryštalická látka (95 mg) sa odfiltruje. Táto látka sa znovu prekryštalizuje zo zmesi dietyléteru a petroléteru a tak sa získa 74 mg (78 %, vztiahnuté na jeden enantiomér) (1 ’Ä,2'5,5'Ä)-mentyl-5R-acetoxy-1,3-oxatiolán-25-karboxylátu.
Príkladll (l'5,2'R,5'5)-Mentyl-55-acetoxy-l,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát <-) o <x) x
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (1,588 mg, 7,7 mmol) v dichlórmetáne (7 ml) sa pridá do 50 ml s guľatým dnom, ktorá obsahuje roztok cis-5-acetoxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylovej kyseliny (1,36 g, 7 mmol), (15,27?,55)-(+)-mentolu (1,216 mg, 7, 7 mmol) a 4-dimetlylaminopyridínu (DMAP) (85 mg, 0,7 mmol) v dichlórmetáne (16 ml) pri 0 °C. Výsledná biela suspenzia sa tri hodiny mieša pri teplote miestnosti a v priebehu tohto času sa pridá metanol (0,4 ml) a ľadová kyselina octová (0,4 ml). Zmes sa 10 minút mieša, zriedi sa hexánovou zmesou (25 ml), prefiltruje cez Celit a skoncentruje. Takto získaný surový produkt sa rozpustí v zmesi hexánov (25 ml), prefiltruje cez Celit a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 2,3 mg (100 %) pevnej bielej látky, ktorá sa skladá z (l'5,2'Ä,5'5)-mentyl-5S-acetoxy-l ,3-oxatiolán-2R-karboxylátu a (l'S,Ŕ'S,5'S)-mentyl-55-acetoxy-1,3 -oxatiolán-25-karboxylátu.
’H NMR (CDClj) δ 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,78 (d, 3H, J = = 7 Hz), 0,88 - 0,94 (m, 12H), 0,97 - 2,03 (m, 18H), 2,10 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,23 - 3,30 (m, 4H), 4,65 - 4,74 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,64 (m, 2H).
Uvedená zmes diastereomérov sa pri teplote miestnosti prekryštalizuje z petroléteru s rozmedzím teploty varu 40 až 60 °C, ktorý obsahuje minimálne množstvo dietyléteru. Vzniknutá biela pevná látka (1,3 mg) sa prekryštalizuje zo zmesi dietyléteru a petroléteru s rozmedzím teploty varu 40 až 60 °C a tak sa získa 900 mg (78 %, vztiahnuté na jeden enantiomér) (l'5,2'Ä,5'5)-mentyl-55-acetoxy-l,3-oxatiolán-25-karboxylátu s teplotou topenia 110,2 °C; (a)D = +177 (c, 1,0, CDClj); 'H NMR (CDClj) δ 0,75, (d, 3H, J = 7 Hz), 0,89 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,98 - 2,02 (m, 9H), 2,12 (s, 3Z), 3,22 (d, 1H, J = 11 Hz), 3,29, ädd, 1H, J = 4,11 Hz), 4,74 (dt, 1H, J = 11,4 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 3 Hz);
13C NMR (CDClj) δ 16,9, 20,69, 21,19, 21,95, 23,29, 26,10, 31,34, 34,09, 37,62, 40,32, 46,82, 75,79, 80,20, 99,36, 168,55,170,23.
Príklad 12 (1 'Ä,2'5,5'Ä)-Mentyl-55-(cytozin-1 -yl)-1,3-oxatiolán-2R-karboxylát
K suspenzii cytozinu (0,27 g, 2,5 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) s obsahom 2,4,6-kollidinu (0,65 ml, 4,92 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá ŕerc-butyldimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (1,1 ml, 4,79 mmol). Výsledná zmes sa 15 minút mieša, a pritom vznine číry roztok. Pridá sa roztok (l'R,2'5,5’Ä)-mentyl-5Ä-acetoxy-l,3-oxatiolán-25-karboxylátu (0,66 g, 1,99 mmol) v metylénchloride (1,5 ml) a v miešaní zmesi sa 5 minút pokračuje. K vznikutej zmesi sa prikvapká jódtrimetlsilán (0,31 ml, 2,18 mmol) a po dokončení príkvapu vznikne biela zrazenina. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša a potom sa rozloží prídavkom nasýteného vodného roztoku tiosíranu sodného (10 ml) a dichlórmetánu (30 ml). Organická vrstva sa oddelí a premyje roztokom chloridu sodného (2 x 10 ml). Rozpúšťadlo sa pri vákuu odparí a získaný viskózny olej sa suspenduje v dietyléteri (30 ml). K tejto suspenzii sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) pri intenzívnom miešaní. Objaví sa biela zrazenina a výsledná suspenzia sa zriedi hexánovou zmesou (10 ml). Zrazenina sa odfiltruje a tak sa získa 0,57 g (75 %) pevnej bielej látky. 'H NMR spektrum tejto látky ukazuje, že ide o zmes cis- a /raus-diastereoméru očakávaného nukleozidu v pomere 23 : 1.
Tento produkt sa ďalej prečistí prekryštalizovaním zo zmesi etylacetát-zmes hexánov-metanol. (a)D = -144° (c, 1,02, trichlórmetán); t. t. 129 °C (rozklad); ’H NMR (CDClj) δ 0,76, (d, 3H, J = 7 Hz), 0,85 - 0,94 (m, 6H), 1,02 -1,10 (m, 2H), 1,42 - 2,06 (m, 7H), 3,14 (dd, 1H, J = = 6,6,12,1 Hz), 3,54 (dd, 1H, J = 4,7, 12,1 Hz), 4,72 - 4,78 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,99 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 7,6 Hz);
13C NMR δ 16,1, 20,7, 21,9, 23,2, 26,4, 31,4, 34,0, 36,3,
40,7, 47,1, 76,7, 78,4, 90,3, 94,6, 141,8, 155,4, 165,6, 169,8.
Príklad 13 (1 '5,2'R,5'5)-Mentyl-5S-(cytozin-1 -yl)-1,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát
SK 281954 Β6
K suspenzii cytozínu (133,3 mg, 1,2 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa pri teplote miestnosti a pod argónovou atmosférou postupne pridá 2,4,6-kollidín (0,317 ml, 2,4 mmol) a tere-butyldimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (0,551 ml, 2,4 mmol). Výsledná zmes sa 15 minút mieša a pritom vznikne číry roztok. Pridá sa roztok (l'S,2'Ä,5'S)-mentyl-5S-acetoxy-l,3-oxatiolán-2A-karboxylátu (330 mg, 1 mmol) v metylénchloride (0,5 ml) a jódtrimetylsilán (0,156 ml, 1,1 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša, potom sa zriedi dichlórmetánom (20 ml) a postupne sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie zo zmesi éteru a hexánov (1:1,10 ml). Extrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) a v miešaní sa pokračuje počas 15 minút. Vodná vrstva sa oddelí a organická fáza sa odstredí. Získaná biela pevná látka sa premyje hexánovou zmesou (3x5 ml) a pri vákuu sa vysuší. Táto látka, totiž (l'S,2'Ä ,5 ’S)-mentyl-5S-(cytozin-1 -yl)-1,3 -oxatiolán-2Ä-karboxylát (380 mg, 100 %) je znečistená asi 3 % (1 'S',2lÄ,5'5)-mentyl-5Ä-(cytozin-1 -yl)-1,3-oxatiolán-2A-karboxylátu (ako ukazuje jej ’H NMR spektrum). Táto látka sa prekryštalizuje z metanolu a tak sa získa výsledný produkt, (ľ5’,2'Ä,5'5)-mentyl-5S-(cytozin-l -yl)-1,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát. (a)D = -58 (c, 0,506, CDC13); t. t.: 235 °C (počas rozkladu); Ή NMR (CDC13) δ 0,80 (3H), 0,92 (6H), 1,06 (2H), 1,37 - 2,10 (7H), 3,11 (1H), 3,55 (1H), 4,77 (1H), 5,47 (1H), 5,79 (1 H), 6,49 (1H), 8,37 (1H);
13C NMR (CDC13) δ 6,8, 21,3,22,5, 23,9,26,8, 32,0, 34,6, 37,0,40,7,47,4, 77,3,79,3, 90,9, 95,3,142,9,155,1,164,9,
170,1.
Príklad 14 (1 'Äjž'S.S'Äj-mentyl-SÄ-ícytozin-1 -yl)-l,3-oxatiolán-2.ST-karboxylát
K suspenzii cytozínu (133,3 mg, 1,2 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa pri teplote miestnosti a pod atmosférou argónu postupne pridá 2,4,6-kollidín (0,317 ml, 2,4 mmol) a terc-butyldimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (0,551 ml, 2,4 mmol). Zmes sa 15 minút mieša a pritom vznikne číry roztok. Pridá sa roztok (1Ά,2'5,5 'Ä)-mentyl-5A-acetoxy-l,3-oxatiolán-25'-karboxylátu (330 mg, 1 mmol) v mctylénchloride (0,5 ml) a jódtrimetylsilán (0,156 ml, 1,1 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša, potom sa zriedi dichlórmetánom (20 ml) a postupne sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie zo zmesi éteru a hexánov (1 : 1, 10 ml). Extrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) a v miešaní sa pokračuje počas 15 minút. Vodná vrstva sa oddelí a organická fáza sa odstredí. Získaná biela pevná látka sa premyje hexánovou zmesou (3x5 ml) a pri vákuu sa vysuší. Táto látka, totiž (l'A,2'5,5'A)-mentyl-5A-(cytozín-l-yl)-l,3-oxatiolán-2S-karboxylát (336,3 mg, 88 %) je znečistená asi 6 % (1 'A,2'A,5'A)-mentyl-5S-(cytozin-1 -yl)-1,3-oxatiolán-2S-karboxylátu (ako ukazuje jej NMR spektrum). Táto látka sa prekryštalizuje z metanolu a tak sa získa výsledný produkt.
(ot)D = +56 °C (c, 1,08, CHC13); t.t.: 235 °C (počas rozkladu);
Ή NMR (CDClj) δ 0,80 (3H), 0,91 (6H), 1,00 (2H), 1,37 2,10 (7H), 3,11 (1H), 3,55 (1H), 4,77 (1H), 5,47 (1H), 5,79 (1H), 6,49 (1H), 8,37 (1H);
13C NMR (CDC13) δ 16,8, 21,3, 22,5, 23,9, 26,8, 32,0,
34.6, 36,8, 40,7, 47,4, 77,1, 78,8, 90,9, 95,6, 141,9, 156,3, 166,6,170,2.
Príklad 15 (l'5,2'Ä,5'S)-Mentyl-5Ä-(cytozin-1 ”-yl)-1,3-oxatiolán-25-karboxylát r
A .A0
K suspenzii cytozínu (44 mg, 0,4 mmol) v dichlórmetáne (0,5 ml) sa pri teplote miestnosti a pod atmosférou argónu postupne pridá 2,4,6-kollidin (0,106 ml, 0,8 mmol) a terc-butyldimetylsilyltrifluórmetánsulfonát. Výsledná zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti a pritom vznikne číry roztok. Pridá sa roztok (l'>S,2'Ä,5'S)-mentyl-5S-acetoxy-l,3-oxatiolán-2A-karboxylátu (110 mg, 0,33 mmol) v metylénchloride (0,3 ml) a jódtrimetylsilán (0,052 ml, 0,36 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa zriedi dichlórmetánom (10 ml) a postupne sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie zo zmesi éteru a hexánov (1:1,5 ml). Extrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1 ml) a v miešaní sa pokračuje počas 20 minút. Vodná vrstva sa oddelí a organická fáza sa odstredí. Získaná biela pevná látka sa premyje hexánovou zmesou (3x5 ml) a pri vákuu sa vysuší. Získa sa 65 mg (51,2 %) (l'5,2'Ä,5'S)-mentyl-5Ä-(cytozin-l-yl)-l,3-oxatiolán-25-karboxylátu,ktorý je znečistený asi 5 % (l'S,2A,5’5)-mentyl-55-(cytozin-l-yl)-l,3-oxatiolán-2S'-karboxylátu (ako ukazuje jeho ’H NMR spektrum). Táto látka sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a etylacetátu a tak sa získa výsledný produkt.
1.1.210 - 211 C; [a]D + 179° (c, O,66,CHC1}); Ή NMR (CDC13) δ 0,77 (3H), 0,92 (6H), 1,00 (2H), 1,37-2,10 (6H), 3,14 (1H), 3,55 (1H), 4,76 (1H), 5,46 (1H), 5,88 (1H), 6,46 (1H), 8,38 (1H);
13C NMR (CDC13) δ 16,8, 21,3, 21,8, 22,5, 23,9, 31,9,
34.7, 38,7,40,9,47,4,76,4, 80,8,100,0,169,1,170,8.
Premývacie lúhy sa spoja so supematantom a premyjú IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa získa 53 mg (48 %) nezreagovaného (l'S,2'R,5'S)-mentyl-5S-acetoxy-1,3-oxatiolán-2A-karboxylátu.
Príklad 16
2Ä-Hydroxymetyl-5>S-(cytozin-1 ’-yl)-1,3-oxatiolán
SK 281954 Β6
Roztok (l'R,2'S,5'Ä)-mentyl-55-(cytozin-1 -yl)-l ,3-oxatiolán-2Ä-karboxylátu (67 mg, 0,18 mmol) v tetrahydrofuránc (1 ml) sa pomaly pridá k miešanej suspenzii lítiumalumíniumhydridu (19 mg, 0,5 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) pri teplote miestnosti a pod atmosférou argónu. V miešaní sa pokračuje počas 30 minút. Reakčná zmes sa rozloží metanolom (3 ml), a potom sa k nej pridá silikagél (5 g). Výsledná suspenzia sa 30 minút mieša, a potom sa prevedie do krátkej kolóny naplnenej Celitom a silikagélom. Elúcia sa uskutočňuje zmesou etylacetát : hexán : : metanol (1 :1 :1) s objemom 50 ml. Eluát sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografiije na silikagéli použitím zmesi etylacetát:hexán:metanol (1:1:1), pričom sa získa živicová pevná látka. Táto pevná látka sa azeotropicky vysuší použitím toluénu a tak sa získa 38 mg (94 %) požadovaného produktu.
(a)D -122° (c, l,01,MeOH); t.t. 128 - 130 °C; 'H NMR (CDClj) δ 3,05 (dd, 1H, J = 4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 5,3. 11,9 Hz), 3,76 - 3,89 (m, 2H), 5,19 - 5,21 (m, 1H),
5,81 (d, 1H, J = 7, 6 Hz), 6,20 - 6,23 (m, 1H), 7,01 - 7,16 (brm, 2H, vymeniteľná), 7,98, (d, lh, J = 7, 5 Hz);
13C NMR (CDjOD) δ 38,5, 64,1, 88,0, 88,9, 95,7, 142,8,
157,9,167,7.
Príklad 17
2S'-Hydroxymetyl-5 ff-(cytozin- ľ-y 1)-1,3 -oxatiolán
Roztok (l'R,2'S,5 'Ä)-mentyl-5Ä-(cytozin-1 -yl)-1,3-oxatiolán-2.$’-karboxylátu (102 mg, 0,27 mmol) v tetrahydroforáne (3 ml) sa pomaly pridá k miešanej suspenzii lítiumalumíniumhydridu (20 mg, 0,54 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) pri teplote miestnosti a pod atmosférou argónu. V miešaní sa pokračuje počas 30 minút. Reakčná zmes sa rozloží metanolom (5 ml), a potom sa k nej pridá silikagél (7 g). Výsledná suspenzia sa 30 minút mieša, a potom sa prevedie do krátkej kolóny naplnenej Celitom a silikagélom. Elúcia sa uskutočňuje zmesou etylacetát : hexán : : metanol (1 : 1 :1) s objemom 50 ml. Eluát sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografiije na silikagéli použitím zmesi etylacetát: hexán : metanol (1:1:1), pričom sa získa živicová pevná látka. Táto pevná látka sa azeotropicky vysuší použitím toluénu a tak sa získa 50 mg (82 %) produktu vo forme bielej pevnej látky.
(a)D = +125° (c,1,01, MeOH);, t.t. 130 - 132 °C; 'H NMR (CDCh) δ (dd, 1H, J = 4,3,11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 5,3, 11,9 Hz), 3,76 - 3,89 (m, 2H), 5,19 -5,21 (m, 1H), 5,81 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,20 - 6,23 (m, 1H), 7,01 - 7,16 (brm, 2H, vymeniteľné), 7,98 (d, 1H, J = 7,5 Hz);
13C (CD3OD) δ 38,5, 64,1, 88,0, 88,9, 95,7, 142,8, 157,9,
167,7.
Príklad 18 (1 'R^’S.S'Äj-Mentyl-SÄ-fé'-fluórcytozin-1 -yl)-1,3-oxatiolán-2S-karboxylát
K suspenzii 5-fluórcytozínu (155 mg, 1,2 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa pri teplote miestnosti a pod atmosférou argónu postupne pridá 2,4,6-kollidín (0,317 ml, 2,4 mmol) a íerc-butyldimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (0,551 ml, 2,4 mmol). Výsledná zmes sa 15 minút mieša, a pritom vznikne číry roztok. Pridá sa roztok (l'Ä,2'S,5'R)-mentyl-5Ä-acetoxy-l,3-oxatiolán-2S-karboxylátu (330 mg, 1 mmol) v metylénchloride (0,5 ml) ajódtrimetylsilán (0,156 ml, 1,1 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša, potom sa zriedi dichlórmetánom (20 ml) a postupne premyje nasýteným vodným roztokom hydrogensiričitanu sodného a roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie zo zmesi éteru a hexánu (1:1, 10 ml). Exktrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) a v miešaní sa pokračuje počas 15 minút. Vodná vrstva sa oddelí a organická fáza sa odstredí. Získaná biela pevná látka sa premyje hexánovou zmesou (3x5 ml) a pri vákuu vysuší. Takto získaný produkt, totiž (ľÄ,2'5',5'R)-mentyl-5Ä-(5-fluórcytozin-ľ'-yl)-l,3-oxatiolán-25,-karboxylát (350 mg, 88 %), je znečistený asi 6 % (l'Ä,2'S,5'Ä)-menty1-5S-(5-fluórcytozin-l-yl)-l,3-oxatiolán-2S-karboxylátu (ako ukazuje jeho NMR spektrum). Táto látka sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu, dichlórmetánu a benzénu a tak sa získa výsledný kryštalický produkt.
(ct)D 26 = +22° (c, 0,19, metanol); teplota topenia 216 - 218 °C, *H NMR (CDC13) δ 0,78 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,91 (t, 6H, J = 7,3 Hz), 1,00 (m, 2H), 1,39 - 2,04 (m, 7H), 3,12 (dd, 1H, J = 6 Hz, 6,1 Hz), 3,52 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, 6,1 Hz), 4,79 (dt, 1H, J = 4 Hz, 4,3 Hz), 5,46 (S, 1H), 5,75 (bs, 1H, vymeniteľné), 6,42 (5t, 1H, J = 5,0 Hz), 8,10 (bs, 1H, vymeniteľné), 8,48 (d, 1H, J = 6,6 Hz);
13C NMR (CDCl3-DMSO-d6): δ 16,1, 21,2, 22,4, 23,7,
26,6,31,8,34,4,36,6,40,5,47,2,77,1,79,1, 90,8, 126,3 (d, J = 33 Hz), 137,1 (d, J = 244 Hz), 154,2, 158,3 (d, J = 15 Hz), 170,1.
Príklad 19 (1 '5,2'Ä,5'5)-Mentyl-5S-(5-fluórcytozin-l ”-yl)-1,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát
K suspenzii 5-fluórcytozínu (180,0 mg, 1,4 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa pri teplote miestnosti a pod atmosférou argónu postupne pridá 2,4,6-kollidín (0,46 ml, 3,5 mmol) a zerc-butyldimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (0,67 ml, 2,9 mmol). Výsledná zmes sa 15 minút mieša a pritom vznikne číry roztok. Pridá sa roztok (l'S^'R.S'Sj-mentyl-5S-acetoxy-l,3-oxatiolán-2Ä-karboxylátu (414 mg, 1,25 mmol) v metylénchloride (0,6 ml) ajódtrimetylsilán (0,18 ml, 1,27 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, potom sa zriedi dichlórmetánom (20 ml) a postupne premyje nasýteným vodným roztokom hydrogensiričitanu sodného a roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie zo zmesi éteru a hexánov (1 : 1, 10 ml). Exktrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) a v miešaní sa pokračuje počas 15 minút. Vodná vrstva sa oddelí a organická fáza sa odstredí.Získaná biela pevná látka sa premyje hexánovou zmesou (3x5 ml) a pri vákuu vysuší. Takto získaný produkt, totiž (l'S,2'Ä,5'S)-mentyl-55'-(5-fluórcytozin-l16
-yl)-l,3-oxatiolán-2/?-karboxylát (454 mg, 91 %), je znečistený asi 7 % (ľS,2'Ä,5'ó')-mentyl-5Ä-(5-fluórcytozin-l-yl)-l,3-oxatiolán-2Ä-karboxylátu (ako ukazuje jeho *H NMR spektrum). Táto látka sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu, dichlórmetánu a benzénu a tak sa získa výsledný produkt. [a]D 26 = -20° (c, 0,072, metanol); teplota topenia 220- 222 °C (počas rozkladu),1H NMR (CDClj) δ 0,80 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,90 (t, 6H, J = 7 Hz), 1,0 (m, 2H), 1,39 - 2,04 (m, 7H), 3,12 (dd, 1H, J = 6,6 and 6 Hz), 3,52 (dd, 1H, J = 5 and 6 Hz), 4,8 (dt, 1H, J = 4,4 and 4,3 Hz), 5,46 (s, 1H), 5,78 (bs, 1H, vymeniteľné), 6,42 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,1 (bs, 1H, vymeniteľné), 8,5 d, 1H, J = 6,6 Hz);
13C (CDClj) δ 16,2, 20,7, 21, 9, 23,3, 26,2, 31,4, 34,0, 36,3, 40,1, 46,8,, 76,7, 78,7, 90,5, 125,9 (d. J = 33 Hz), 136,5 (d, J = 242 Hz), 153,7,158,2 (d, J = 14 Hz), 169,6.
Príklad 20
2S-Hydroxymetyl-5Ä-(5'-fluórcytozin-1 ’-y 1)-1,3-oxatiolán
K suspenzii lítiumalumíniumhydridu (10 mg, 0,54 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa pri teplote miestnosti a pod atmosférou argónu pomaly pridá roztok (VR,2'S,5'R)-mentyl-5R-(5-fluórcytozin-1 -yl)-1,3-oxatiolán-25’-karboxylátu (54 mg, 0,135 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml). Reakčná zmes sa 30 minút mieša, potom sa rozloží nadbytkom metanolu a pridá sa k nej silikagél (3 g). Výsledná suspenzia sa podrobí stĺpcovej chromatografii na silikagéli (etylacetát:hexán:metanol, 1:1:1), pričom sa získa živicová pevná látka, ktorá sa vysuší azeotropickým sušením s toluénom. Získa sa 20,7 mg (63 %) bielej pevnej látky, ktorá tvorí titulný produkt.
Príklad 21
2Ä-Hydroxymetyl-5S-(5'-fluórcytozin-1 -yl)-1,3-oxatiolán
K miešanej suspenzii lítiumalumíniumhydridu (22 mg,
1.13 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa pri teplote miestnosti a pod atmosférou argónu pomaly pridá roztok (l,Ä,2'S',5'R)-mentyl-5S'-(5,'-fluórcytozin-l-yl)-l,3-oxatiolán-2Ä-karboxylátu (91 mg, 0,23 mmol) v tetrahydrofuráne (8 ml). Reakčná zmes sa 120 minút mieša, potom sa rozloží prídavkom metanolu (3 ml) a pridá sa k nej silikagél (5 g). Výsledná suspenzia sa 30 minút mieša, a potom sa nechá previesť cez krátky stĺpec Celitu a silikagélu. Elúcia sa uskutočňuje zmesou etylacetát: hexán : metanol (1:1:1), celkom 10 x 5 ml. Eluát sa skoncentruje a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli. Elúcia sa uskutočňuje zmesou etylacetát:hexán:metanol (1:1:1). Získa sa živicová pevná látka, ktorá sa vysuší azeotropickým sušením s toluénom. Výťažok je 45 mg (80 %) požadovaného produktu. [a]D =26-119° (c, 1,01, MeOh), ’H NMR (DMSO-d6) δ
3.14 (dd, 1H, J = 4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 5,3, 11,9 Hz), 3,76 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,42 (t, 1H, J = 4,8 Hz),
6.14 (m, 1H), 7,59 (br m, 1H, vymeniteľné), 7,83 (br m, 1H, vymeniteľné), 8,20 (d, 1H, J = 7,66 Hz).
Príklad 22 cŕs-2-(N-Mentyl-N-metoxyaminokarbonyl)-5-(uracil-ľ-yl)-1,3-oxatiolán
Do miešanej suspenzie uracilu (31 mg, 0,276 mmol) v dichlórmetáne (1,5 ml) s obsahom kollidínu (73 μΐ, 0,552 mmol) sa pod atmosférou argónu uvedie trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (TMSOTf) (107 μΐ, 0552 mmol). Výsledná zmes sa 15 minút mieša, aby vznikol homogénny roztok. K tomuto roztoku sa pridá roztok írans-2-(N-metyl-N-metoxyaminokarbonyl)-5-acetoxy-l,3-oxatiolánu (50 mg, 0,23 mmol) v dichlórmetáne (1 ml), a potom jódtrimetylsilán (TMSI) (33 μΐ, 0,23 mmol). Reakcia sa nechá prebiehať počas 2,5-hodiny, a potom sa reakčná zmes rozloží prídavkom roztoku nasýteného hydrogenuhličitanu sodného a tiosíranu sodného (1 : 1). Výsledná zmes sa 5 minút mieša, a potom sa pomocou ďalšieho dichlórmetánu prevedie do deliacej nálevky. Vodná fáza sa oddelí a organická fáza sa premyje nasýteným roztokom tiosíranu sodného, vodou, roztokom chloridu sodného, a potom sa vysuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a tak sa získa surový produkt, ktorý sa trituruje so zmesou etylacetát : hexán (1 :1), pri vzniku 54 mg (87 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.
’H NMR (CDClj): δ 3,14 (dublet dubletov, 1H, J = 8,0,
11,8 Hz) 3,23 (s, 3H), 3,38 (dublet dubletov, 1H, J = 4,7,
11,8 Hz), 3,74 (s, 3H), 5,80 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,82 (s, 1H), 6,44 (dublet dubletov, 1H, J = 4,7, 8,0 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 9,64 (br s, 1H).
Príklad 23 cis- a írans-2-Benzoyl-5-acetoxy-l,3-oxatiolán c
Monohydrát fenylglyoxalu (608 mg, 4,0 mmol) a 2,5-dihydroxy-l,4-dityan (304 mg, 2,0 mmol) sa asi 5 minút zahrieva na 65 °C, t. j. tak dlho, pokým sa reakčné zložky neroztavia. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom (40 ml) a ku vzniknutému roztoku sa pri miešaní pri 0 °C pridá pyridín (1,32 ml, 16,0 mmol), 4-dimetylaminopyridín (DMAP) (48 mg) acetylchlorid (0,85 ml, 12,0 mmol). Reakčná zmes sa 4,5-hodiny mieša pri teplote miestnosti, a potom sa zriedi roztokom chloridu sodného (15 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje hydrogenuhličitanom sodným a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí na hnedú kvapalinu (1,80 g). Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa elúcia uskutočňuje zmesou hexány : etylacetát (3:1). Získa sa tak trans- a cis-izomér v pomere 2,4 :1.
(714 mg, 71 %); ’H NMR (CDClj) δ 2,0 (s,3H), 2,14 (s, 3H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,35 -3,45 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 2H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 7,9 - 8,0 (m, 2H).
Príklad 24 cís-2-( 1 '-Pyrolidinokarbonyl)-5-acctoxy-1,3-oxatiolán
QÄyK roztoku 5-acetoxyoxatiolán-2-karboxylovej kyseliny (576 g, 3,0 mmol), pyridínu (0,533 ml, 6,60 mmol) a dichlórmetánu (20 ml) sa pri 0 °C pridá oxalylchlorid (0,314 ml, 3,6 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri 0 °C, a potom sa ochladí na -70 °C a v tomto čase sa k nej naraz pridá pyrolidín (0,5 ml, 6,0 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, a potom sa k nej pridá IN kyselina chlorovodíková (5 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 0,851 g surového produktu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom elúcia sa uskutočňuje zmesou etylacetát : hexány (9 : 1). Získa sa 616 mg (84 %) požadovaného produktu.
'H NMR (CDC13): δ 1,80 - 2,00 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 3,20- 3,35 (m, 2H), 3,40 - 3,55 (m, 4H), 5,76 (s, IH), 6,60 (m, IH).
Príklad 25 cú-2-Metoxykarbonyl-5 -(5 ’-brómuracil-1 '-y 1)-1,3-oxatiolán
K suspenzii 5-brómuracilu (1,5 g, 7,9 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá bis-trimetylsilylacetamid (4 ml,
16,2 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút mieša, aby vznikol číry roztok. Potom sa k nej pridá dichlórmetánový (5 ml) roztok 2-metoxykarbonyl-5-acetoxy-l,3-oxatiolánu (1,6 g,
7,8 mmol, pomer cis.trans, 1:2) a potom TMSI (1,1 ml, 7,7 mmol).
Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, a potom sa k nej postupne pridá nasýtený vodný roztok tiosíranu sodného a hydrogenuhličitanu sodného, čím sa získa biela suspenzia. Táto suspenzia sa prefiltruje a pevná látka (nezreagovaná zásada) sa odfiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa trituruje so zmesou etylacetát : hexán (1 : 1). Získaná biela pevná látka sa odfiltruje, premyje a vysuší. Získa sa 0,98 g (38 %) produktu.
‘H NMR (CDClj) δ 3,2 (dd, Ih, J - 7 a 12 Hz), 3,47 (dd, IH, J = 5 a 12 Hz), 3,87 (s, IH), 5,50 (s, IH), 6,42 (dd, IH, J = 5 a 7 Hz), 8,72 (s, IH), 8,72 (s, IH), 9,19 (vbr s, IH).
Príklad 26 cŕs-2-Hydroxymetyl-5-(6'-chlóruracil-l ’-yl)-1,3-oxatiolán
ml, 27,3 mmol). Výsledný číry roztok sa pomaly zahreje na 60 °C a udržiava pri tejto teplote počas jednej hodiny. V priebehu tohto času sa objaví hustá zrazenina. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a biela zrazenina sa odfiltruje, premyje a vysuší. Získa sa 3,5 g (42 %) jediného cis-nukleozidesterového produktu (podľa *H NMR). K tetrahydrofiiránovej (50 ml) suspenzii tohto nukleozidového produktu (2,6 g, 8,5 mmol) sa pod atmosférou argónu pomaly pridá tetrahydroboritan lítny (0,4 g, 18,6 mmol). Reakčná zmes sa päť hodín mieša, a potom sa rozloží metanolom. Rozpúšťadlo sa odparí a výsledná živicová látka sa podrobí stĺpcovej chromatografii (použitím elučného činidla etylacetát hexán metanol, objemovo 2 : 2). Tak sa získa 1,9 g (85 %) titulného nukleozidu. Celkový výťažok týchto dvoch transformácií je 64 %, čistota podľa HPCL: 96 %, teplota topenia: 202 - 204 °C, 'H NMR (DMSO-D6) δ 3,09 - 3,30 (IH), 3,38 - 3,47 (IH), 3,60 -
- 3,72 (2H), 4,45 (IH), 5,05 - 5,09 (IH), 5,27 (IH), 5,59 -
- 5,62 (IH), 6,71 - 6,76 (IH);
13C NMR (DMSO-D6) δ 32,6, 63,2, 64,2, 84,7, 87,9, 94,4, 106,6,128,6,164,4.
Príklad 27 (1 'S,2'Ä,5'S)-Mentyl-5S'-(N-4-acetylcytozin-1 -yl)-l ,3-oxatiolán-2R-karboxylát
K miešanej suspenzii Ν-4-acetylcytozínu (68 mg, 0,4 mmol) v dichlórmetáne (0,5 ml) s obsahom 2,4,6-kollidínu (105 μΐ, 0,8 mmol) sa pod atmosférou argónu pridá trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (155 μ 1, 0,8 mmol). Výsledná zmes sa 15 minút mieša, aby vznikol homogénny roztok. Do uvedeného roztoku sa naraz pridá substrát, t. j. (l'5',2'Ä,5'5)-mentyl-5S-acetoxy-l,3-oxatiolán-2R-karboxylát (110 pg, 0,333 mmol). V oddelenej banke, ktorá má spätný chladič, sa pod atmosférou argónu 30 minút refluxuje roztok hexametyldisilazánu (34 μΐ, 0,167 ml). Po ochladení na teplotu miestnosti sa vzniknutý purpurový roztok prenesie injekčnou striekačkou do zmesi, ktorá obsahuje substrát a silylovanú zásadu.
Reakčná zmes sa 7 hodín udržiava pri teplote miestnosti, a potom sa rozloží roztokom, ktorý sa skladá zo zmesi nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasýteného roztoku tiosíranu sodného v pomere 1:1. Výsledná zmes sa 5 minút mieša, a potom sa prenesie pomocou ďalšieho dichlórmetánu do deliacej nálevky. Vodná fáza sa odstráni a organická zmes sa premyje nasýteným roztokom tiosíranu sodného, vodou, roztokom chloridu sodného, a potom sa vysuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a tak sa získa 153 mg surového produktu. Na stanovenie pomeru cís-[(TS,2'R,5'5)-mentyl-55-(N-4-acetylcytozin-l-yl)-l,3-oxatiolán-2R-karboxylátu] k Zranó--[(l'Á',2'/?,5'S)-mentyl-5S'-(N-4-acctylcytozin-1 -yl)-l,3-oxatiolán-2Ä-karboxylátu] sa surový produkt podrobí ’H NMR v CDC13. Na základe pomeru signálov protónov na C6 cytozínovom zvyšku cis-izoméru [δ 8,70 (d, J = 7,6 Hz)] k tým istým signálom pri trans-izomére [δ 7,79 (d, J = 7,6 Hz)] sa zistí, že tento pomer je 7:1.
K suspenzii bis-0-silyl-6-chlóruracilu (9,5 g, 32,6 mmol) a 2-etoxykarbonyl-5-acetoxyoxatiolánu (6,3 g, 27,4 mmol) v 1, 2-dichlóretáne (40 ml) sa pridá TMSOTf (4,5
SK 281954 Β6
Príklad 28 cí's-2-Carboxyl-5-(uracil-1 ’-yl)-1,3-oxatiolán
Príklad 30 cís-2-Benzoyl-5-(uracil-1 ’-yl)-1,3-oxatiolán
H
H
Jódtrimetylsilán (118 μΐ, 0,832 mmol) sa pridá k miešanej suspenzii bis-trimctylsilyluracilu (122 mg, 0,475 mmol) a írans-2-karboxy-5-acetoxy-l,3-oxatiolánu (76 mg, 0,396 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml) s obsahom kollidínu (53 μΐ, 0,396 mmol). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou argónu, a potom sa rozloží prídavkom 5 ml, 0,5M roztoku uhličitanu sodného. Vodná fáza sa okyslí IM roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 4, a potom sa extrahuje tetrahydrofiiránom (3x6 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa pri zníženom tlaku odstráni. Získaný surový produkt sa trituruje s dichlórmetánom a tak sa získa biela suspenzia. Biela pevná látka sa izoluje odstredením, a potom sa pri vákuu vysuší. Získa sa 27 mg požadovaného produktu, ktorého ’H NMR spektrum ukazuje na prítomnosť malého množstva uracilu (asi 10 %). Izomcrická čistota je podľa tohto merania > 95 %. Titulná zlúčenina má nasledovné spektrálne vlastnosti: ’H NMR (DMSO d6) δ : 2,26 (dublet dubletov, 1H, J = 4,9, 12,3 Hz), 3,49 (dublet dubletov, 1H, J = 5,2, 12, 4 Hz), 5,57, (s, 1H), 5,71 (dublet dubletov, 1H, J = 2,2, 8,0 Hz; tento signál sa zrúti na dublet pri spracovaní D2O (J = 8,2 Hz)), 6,29 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 11,41 (br s, 1H, vymeniteľný O2O).
Príklad 29 cis-2-( 1 '-Pyrolidinokarbonyl)-5-(uracil-1 ’-y 1)-1,3-oxatiolán
Jódtrimetylsilán (37 μ 1, 1 ekvivalent) sa pridá ku miešanému roztoku cw-2-(ľ-pyrolidinokarbonyl)-5-acetoxy1,3-oxatiolánu (64 mg, 0,26 mmol) a bis-trimetylsilyluracilu (80 mg, 1,2 ekvivalentu) v dichlórmetáne (1,5 ml) pod atmosférou argónu. Výsledná zmes sa 80 minút udržiava pri teplote miestnosti, a potom sa rozloží prídavkom roztoku, ktorý tvorí zmes 1 : 1 nasýteného roztoku tiosíranu sodného a nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (2 ml), a potom sa zriedi dichlórmetánom (4 ml). Výsledná zmes sa 5 minút mieša, a potom sa prenesie do deliacej nálevky pomocou prídavku ďalšieho dichlórmetánu. Vodná fáza sa odstráni a organická fáza sa premyje vodou, roztokom chloridu sodného a vysuší bezvodým síranom sodným. Po odstránení rozpúšťadla destiláciou pri zníženom tlaku sa takto získaný surový produkt podrobí stĺpcovej chromatografii (použitím 7 % metanolu v etylacetátc ako elučného činidla) a tak sa získa 74 mg (95 %) titulnej zlúčeniny; Ή NMR (CDClj): δ 1,85 - 2,00 (m, 2H), 3,25 -3,70 (m, 6H), 5,61 (s, 1H), 5,80 (d of d, 1H, J = 2,3, 8,2 Hz), 6, 44 (d of d, 1H, J = 4,8, 7,0 Hz), 8,29 (br s, 1H), 8,88 (d, 1H, J =8,1 Hz).
K miešanej suspenzii uracilu (50 mg, 0,238 mmol) v dichlórmetáne (1,5 ml) s obsahom kollidínu (63 μ 1, 0,475 mmol) sa pod atmosférou argónu uvedie trimetyltrifluórmetánsulfonát (92 μΐ, 0,475 mmol). Výsledná zmes sa 15 minút mieša, aby vznikol homogénny roztok. Potom sa k tomuto roztoku pridá zmes (2,4 : 1, trans.cis) 2-benzoyl-5-acetoxy-l,3-oxatio!ánu (50 mg, 0,198 mmol) vo forme roztoku v dichlórmetáne (1,5 ml), a potom jódtrimetylsilán (28 μΐ, 0,198 mmol). Reakcia sa nechá prebiehať počas 22 hodín, a potom sa reakčná zmes rozloží prídavkom roztoku, ktorý tvorí zmes (1:1) nasýteného tiosíranu sodného a hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa 5 minút mieša, a potom sa pomocou ďalšieho dichlórmetánu prevedie do deliacej nálevky. Vodná fáza sa odstráni a organická fáza sa premyje nasýteným roztokom tiosíranu sodného, vodou, roztokom chloridu sodného a vysuš! bezvodým síranom sodným. Analytickou chromatografiou na tenkej vrstve surového produktu sa zistí, že malé množstvo východiskovej látky zostalo nezreagované. Surový produkt sa trituruje s etylacetátom a tak sa získa 26 mg (43 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky. ‘H NMR (DMSO): δ 3,19 (d of d, 1H, d of d, J = 6,8,12,1 Hz), 3,60 (d of d, 1H, J = 5,1,
12,2 Hz), 5,77 (d, 1H, J = 8,2), 6,38 (d of d, 1H, J = 5,2,6,9 Hz), 6,81 (s, 1H), 7,52 - 7,64 (m, 2H), 7,66 - 7,76 (m, 1H), 7,94 - 8,04 (m, 2H), 8,22 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 11,44 (br s, 1H).
Príklad 31 (l'R,2'5,5'R)-Mentyl-55-(cytozin-l-yl)-l,3-oxatiolán-2R-karboxylát
Zmes 12 : 1 (l'Ä,2'S',5'Ä)-mentyl-5S-(N-4''-acetylcytozin-l-yl)-l,3-oxatiolán-2Ä-karboxylátu (c/T-izomér) a (l'Ä,2’5',5’Ä)-mentyl-5Ä-(N-4-acetylcytozin-l-yl)-l,3-oxatiolán-2R-karboxylát (ŕraní-izomér) (47 mg, 0,11 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (0,5 ml) a 2-propanolu (1 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá kyselina trifluóroctová (0,2 ml) a výsledná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 60 °C, a potom sa 14,5-hodiny udržiava pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi dichlómetánom a premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou, roztokom chloridu sodného a vysuší bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získaný produkt sa pri vákuu vysuší, čím sa získa 40 mg (95 %) titulných zlúčenín. ’H NMR spektrum uvedenej látky ukazuje, že čistota je > 97 %. Na základe pomeru signálov protónov na C6 cytozinovom zvyšku cw-izoméru [δ 8,38 (d, J = 7,3 Hz)] k týmto signálom pri írans-izoméri [δ 7,48 (d, J = 7,3 Hz)] sa zistí, že tento pomer je 12:1. Hlavná zlúčenina sa získa frakčnou kryštalizáciou použitím metanolu a má rovnaké fyzikálne vlastnosti ako produkt z tohto príkladu.
SK 281954 Β6
Príklad 32 (1 'S',2'Ä,5'S)-Mentyl-5S'-(N-4-acctylcytozin-1 -yl)-1,3-oxatiolán-2Ä-oxatiolánkarboxylát
5,82 (s, 0,91H), 5,82 (s, 0,09H); δ 6,42 (t, 0,91H), 6,68 (d, 0,09H), 7,47 (d, 1H), 7,77 (d, 0,09H), 8,70 (d, 0,91H).
Príklad 34 cis- a ŕrans-Izopropyl 5-acetoxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylát
(l, 1S’,2'A,5'S)-Mentyl-5Ä-acetoxy-l,3-oxatiolán-2Ä-oxatiolánkarboxylát (55 mg, 0,166 mmol) v dichlórmetáne (0,5 ml) a jódtrimetylsilán (0,026 ml, 0,166 mmol) sa pridá k monosilylovanému Ν-4-acetylcytozínu (59 mg, 0,198 mmol) pripraveného refluxovaním Ν-4-acetylcytozínu v 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazáne (HMDS) cez noc za prítomnosti katalytického množstva síranu amónneho, po ktorom sa HMDS odstráni v dichlórmetáne (0,5 ml) pod atmosférou argónu pri teplote miestnosti. V miešaní sa pokračuje počas 19 hodín, a potom analytická chromatografia sa tenkej vrstve ukazuje, že došlo k takmer úplnému spotrebovaniu východiskového oxatiolánu. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom, premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodným roztokom tiosíranu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, skoncentruje a vysuší. Získa sa 70 mg (100 %) surových produktov. Analýza ’H NMR ukazuje, že pomer izomérov cis: trans je 15 : 1 a že prítomných je 4,6 % nezreagovaného oxatiolánu. ’H NMR (CDC1,): δ 0,78 (d, 3H), 0,80 - 2,10 (m, 15H), 2,27 (s, 3H), 3,12 - 3,30 (m, 1H), 3,52 - 3,78 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,51 (s, 0,896H), 5,60 (s, 0, 046H), 5,82 (s, 0,058H), δ 6,42 (t, 0,896H), 6,63 (dd, 0, 046H), 6,68 (d, 0,058H), 7,47 (d, 0,954H), 7,77 (d, O.O58H), 8,70 (d, 0,896H).
Hlavná zlúčenina sa izoluje kryštalizáciou z metanolu alebo trituráciou pomocou zmesi etylacetátu a éteru.
Príklad 33 (l'S,2'/?,5'S)-Mentyl-55-(N-4-acetylcytozin-l-yl-)-l,3-oxatiolán-2Ä-oxatiolánkarboxylát
2,6-Lutidín (0,023, 0,199 mmol) a trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (0,038 ml, 0,199 mmol) sa pridá k N-4-acetylcytozínu (30,5 mg, 0,199 mmol) v dichlórmetáne (0,2 ml) pri teplote miestnosti pod atmosférou argónu. Zmes sa 20 minút mieša, a potom sa k nej postupne pridá roztok (l'S,2'Ä, 5’S)-mentyl-5S'-acetoxy-l,3-oxatiolán-2Ä-oxatiolánkarboxylátu (55 mg, 0,166 mmol) v dichlórmetáne (0,3 ml) a jódtrimetylsilán (0,026 ml, 0,166 mmol). V miešaní sa pokračuje počas 2,5-hodiny, a potom sa analýzou chromatografií na tenkej vrstve zistí, že sa úplne spotreboval východiskový oxatiolán. Reakčná zmes sa zriedi trichlórmetánom, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodným roztokom tiosíranu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, skoncentruje a vysuší. Získa sa 70 mg (100 %) surových produktov. Analýza *H NMR ukazuje, že pomer izomérov cis : trans je 10:1 a že nie sú prítomné žiadne nečistoty, ktoré by boli spektrálne detegovateľné.
’H NMR (CDClj): 0,78 (d, 3H), 0,80 - 2,10 (m, 15H), 2,27 (s, 3H), 3,16 (dd, 0,91H), 3,25 (d, 0,091h), 3,63 (dd, 0,9IH), 3,74 (dd, 0,09H), 4,78 (m, 1H), 5,51 (s, 0.91H),
Roztok cis- a írans-5-acetoxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylovej kyseliny (260 mg, 1,3528 mmol) a izopropylalkoholu (0,11 ml, 1,3528 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa pri 0 °C nechá reagovať s dicyklohexylkarbodiimidom (DDC) (279 mg, 1,3528 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) a 4-dimetylaminopyridínom (DMAP) (14 mg, 0,135 mmol). Zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, potom sa zriedi éterom a prefiltruje cez Celitovú podložku. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi etylacetát : hexán. Produkty sa získajú vo forme bezfarebného oleja (263 mg, 83 %).
’H NMR (CDClj): δ 1,26 (6H, d); 2,10, 2,11 (3H, s); 3,13 - 3,46 (2H, m); 5,05 (1H, m),; 5,60, 5,61 (1H, s); 6,63 (0,54H, m); 6,78 (0,46H, d).
Príklad 35 cis-Izopropyl-5-(cytozin-1 -yl)-1,3-oxatiolán-2-karboxylát ονΗ%/ΜΗ!
2,4,6-kollidín (0,23 ml, 1,74 mmol) a rerc-butyldimetylsilyltrifluórmetán sulfonát (0,4 ml, 1,74 mmol) sa pridá k suspenzii cytozínu (96,7 mg, 0,87 mmol) v dichlórmetáne (0, 8 ml) pri teplote miestnosti a pod atmosférou argónu. Zmes sa 25 minút mieša, a potom sa k nej postupne pridá roztok izopropyl-5-acetoxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylátu v pomere izomérov cis : trans 1,2 : 1) (168 mg, 0,717 mmol) v dichlórmetáne (0,8 ml) a roztok jódtrimetylsilánu (0,114 ml, 0,788 mmol). V miešaní sa pokračuje počas 1 hodiny, a potom sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom, premyje nasýteným vodným roztokom tiosíranu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Zvyšok sa trituruje so zmesou éter:hexán (1 : 1, 7 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1,5 ml). Vodná vrstva sa odstráni a zvyšok zmesi sa odstredí.
Pevná látka, ktorá sa takto získa, sa 2 x premyje hexánmi a premývacie lúhy sa spoja so supematantom, premyjú IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia a skoncentrujú. Tak sa získa nezreagovaná východisková látka, v podstate v čistej forme (64 mg, 38 %, cis: trans =1 : 9). Biela pevná látka sa vysuší a poskytne produkty vo forme zmesi cis:trans = 12 : 1 (122,6 mg, 60%).
‘H NMR (CDClj): δ (t, 6H), 3,11 (dd, 1H), 3,52 (dd, 1H), 5,11 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,47 (dd, 0,92H), 6,72 (m, 0,08H), 7,49 (d, 0,08H), 8,32 (d, 0.72H).
Príklad 36 cis- a trans-terc-Butyl 5-acetoxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylát t-BuO^
SK 281954 Β6
Roztok cis- a írarcs-5-acetoxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylovej kyseliny (176 mg, 0,915 mmol) a íerc-butanolu (0,095 ml, 0,915 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa pri 0 °C nechá reagovať s dicyklohexylkarbodiimidom (DDC) (207 mg, 1 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) a 4-dimetylaminopyridínom (DMAP) (11 mg, 0,09 mmol). Zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, potom sa zriedi éterom a prefiltruje cez Celitovú podložku. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi etylacetát:hexán. Produkty sa získajú vo forme bezfarebného oleja (175 mg, 77 %).
‘H NMR (CDCIj): δ 1,46 (9H, d)); 2,07, 2,09 (3H, s); 3,10 -03,44 (2H, m); 5,50, 5,52 (1H, s); 6,60 (0,42H, m); 6,74 (0,58H, d).
Príklad 37 cís-Izopropyl-5-(cytozin-l-yl)-l,3-oxatiolán-2-karboxylát
2,4,6-kollidín (0,187 ml, 1,4 mmol) a íerc-butyldimetylsilyltrifluórmctán sulfonát (0,325 ml, 1,4 mmol) sa pridá k suspenzii cytozínu (78,6 mg, 0,7 mmol) v dichlórmetáne (0,6 ml) pri teplote miestnosti a pod atmosférou argónu. Zmes sa 25 minút mieša, a potom sa k nej postupne pridá zmes cis a trans (1 : 1,4) íerc-butyl-5-acetoxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylátu (146,5 mg, 0,59 mmol) v dichlórmetáne (0,6 ml) a jódtrimetylsilán (0,092 ml, 0,65 mmol). V miešaní sa pokračuje počas 1 hodiny, a potom sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom, premyje nasýteným vodným roztokom tiosíranu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Zvyšok sa trituruje so zmesou éter:hexán (1 :1, 7 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1,5 ml). Vodná vrstva sa odstráni a zvyšok zmesi sa odstredí. Pevná látka, ktorá sa takto získa, sa 2 x premyje hexánmi a premývacie lúhy sa spoja so supematantom, premyjú IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia a skoncentrujú. Tak sa regeneruje nezreagovaná východisková látka, v podstate v čistej forme (77 mg, 52,6 %, cis:trans =1:11). Biela pevná látka sa vysuší a poskytne produkty vo forme zmesi cis:trans = = 16:1 (82,6 mg, 46,4 %). 'H NMR (CDCIj): δ 1,50, 1,52 (s, 9H), 3,12 (dd, 0,94H), 3,20 (dd, 0,06H), 3, 52 (dd, 0,94H), 3,72 (dd, 0,06H), 5,37 (s, 0,94H), 5,75 (s, 0, 06H),
5,82 (d, 1H), 6,44 (dd, 0,94H), 6,71 (d, 0,06H), 7,49 (d, 0,06H), 7,49 (d, 0,06H), 8,38 (d, 0,98H).
Príklad 38 cis- a Zranj-2-N,N-Dietylaminokarbonyl-5-acetoxy-l,3-oxatiolán
A’Y“ s---Roztok cis- a Zra«5-5-acetoxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylovej kyseliny (119 mg, 0,62 mmol) a dietylamínu (0,07 ml, 0,68 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pri 0 °C nechá reagovať s dicyklohexylkarbodiimidom (DDC) (140 mg, 0,68 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) a 4-dimetylaminopyridínom (DMAP) (7,6 mg, 0,06 mmol). Zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, potom sa zriedi éterom a prefiltruje cez Celitovú podložku. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi etylacetát:hexlán. Produkty sa získajú vo forme bezfarebného oleja (84,5 mg, 55 %).
'H NMR (CDCIj): δ 1,10, 1,40 (6H, t); 2,07, 2,10 (3H, s);
3,15 - 3,56 (6H, m); 5,80, 5,87 (1H, s); 6,58 (0,53, m); 6,83 (0,47H, d).
Príklad 39 czs-2,N,N-Dietylaminokarbonyl-5-(cytozin-1 ’-yl)-1,3-oxatiolán
2,4,6-Kollidín (0,108 ml, 0,82 mmol) a terc-butyldimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (0,188 ml, 0,82 mmol) sa pridá k suspenzii cytozínu (45,5 mg, 0,41 mmol) v dichlórmetáne (0,4 ml) pri teplote miestnosti a pod atmosférou argónu. Zmes sa 25 minút mieša, a potom sa k nej postupne pridá zmes cis a trans (1,12 : 1) 2-N,N-dietylaminokarbonyl-5-acetoxy-l,3-oxatiolánu (84 mg, 0,34 mmol) v dichlórmetáne (0,4 ml) a roztok jódtrimetylsilánu (0,053 ml, 0,375 mmol). V miešaní sa pokračuje počas 1 hodiny a potom sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom, premyje nasýteným vodným roztokom tiosíranu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Zvyšok sa trituruje so zmesou éter : hexán (1 : 1, 7 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1,5 ml). Vodná vrstva sa odstráni a zvyšok zmesi sa odstredí. Pevná látka bielej farby, ktorá sa takto získa, sa 2 x premyje hexánmi a premývacie lúhy sa spoja so supematantom, premyjú IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia a skoncentrujú. Tak sa získa regeneruje nezreagovaná východisková látka, v podstate v čistej forme (17 mg, 20 %, len izomér trans). Biela pevná látka sa vysuší a poskytne produkty vo forme zmesi cisztrans = 24:1 (47,5 mg, 47,5 %). 'H NMR (DMSO-ck): δ 1,04 (t, 3H, J = = 7 Hz), 1,12 (t, 3H, J = 7Hz), 3,17 (dd, 1H, J = 5 Hz, 9 Hz), 3,30 (m, 4h), 3,53 (dd, 1H, J = 5 Hz, 9 Hz), 5,74 (d, 1H, J = 7 Hz), 5, 96 (s, 1H), 6,28 (t, 0,96H, J = 5 Hz), 6,62 (m, 0.04H), 7,16 (b.s. NH), 7, 22 (b.s., NH), 7,60 (d, 0,04H), 8,46 (d, 0,96H, J = 7 Hz).
Príklad 40 (1 'S,2’Ä,5'S)-Mentyl-1,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát
K zmesi (ľ5,2'Ä,5'S)-mentyl-5Ä-acetoxy-l,3-oxatiolán-2Ä-karboxylátu (2,01 g, 6,08 mmol) a trietylsilánu (9,67 ml, 60,05 mmol) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou argónu pridá trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (1,17 ml, 6,04 mmol). Reakčná zmes sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa zriedi dichlórmetánom, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranom sodným a pri vákuu odparí do sucha. Tak sa získa surový produkt, ktorý sa chromatograíuje na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa produkt vo forme bezfarebného oleja (1,33 g, 80,5%);
'H NMR (CDClj): δ 0,75 - 2,10 (m, 15H), 2,97 - 3,20 (m, 2H), 4,20 - 4,40 (m, 2H), 4,72 (dt, 1H), 5,45 (s, 1H) [a]D = +104° (c 1,16, trichlórmetán).
Príklad 41 (l'S,2lÄ,5'S)-Mentyl-4Ä-hydroxy-l,3-oxatiolán-2Äkarboxy-lát a (ľ.S’,27?,5'X)-nientyl-45-hydroxy-l,3oxatiolán-2Ä-kar-boxylát o
Zmes (1 ’S,2’R,5 ’5)-mentyl-1,3-oxatiolán-2A-karboxylátu (0,500 g, 1,84 mmol) a benzoylperoxidu (0,489 g, 97 %, 1,96 mmol) v 20 ml benzénu sa 6 hodín varí pod spätným chladičom. Organické rozpúšťadlo sa pri vákuu odparí a zvyšok sa zriedi dichlórmetánom, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranom sodným a pri vákuu odparí za sucha. Získa sa surový benzoátový produkt. Nasledovnou chromatografiou použitím zmesi hexánu a etylacetátu ako elučného činidla sa získa benzoát vo forme pevnej látky (0,21 g, 30,3 %). Zmes tohto benzoátu (0,200 g, 0,531 mmol) a uhličitanu draselného (0,073 g, 0,532 mmol) v zmesi tetrahydrofuránu, metanolu a vody (4 ml/5ml/2ml) sa 7 hodín mieša pri 0 °C, a potom sa organické rozpúšťadlo pri vákuu odparí. Zvyšok sa zriedi vodou (7 ml), extrahuje éterom (10 ml), okyslí vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlórmetánom. Dichlórmetánová vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí pri vákuu do sucha. Získaný surový produkt sa chromatografuje použitím zmesi hexánu a éteru ako elučného činidla a tak sa získa produkt vo forme pevnej látky (67 mg, 43,7%).
’H NMR (CDClj): δ 0,75 - 2,10 (m, 15H), 4,03 - 4,83 (m, 2H), 5,52 - 5,75 (m, 2H).
Príklad 42 (1 ’5,2'Ä,5'S)-Mentyl-4Ä-chlór-1,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát a (l'S')2'/?,5'S)-mentyl-4S-chlór-l,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát
K zmesi (l'5',2'R,5'S)-mentyl-4Ä-hydroxy-l,3-oxatiolán-2Ä-karboxylátu a (ľó',2'Ä,5'S)-mentyl-4S-hydroxy-l,3-oxatiolán-2Ä-karboxylátu (40 mg, 0,138 mmol) a metyltrifluórmetánsulfonylchloridu (18,24 μΐ, 0,239 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou argónu pridá trietylamín (57,99 ml, 0,416 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, zriedi sa dichlórmetánom, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranom sodným a pri vákuu odparí do sucha. Získaný surový produkt sa chromatografuje použitím zmesi hexánu a éteru ako elučného činidla. Získa sa produkt vo forme dvoch diasteromérov (18 mg, 42,3 %; 14,6 mg, 34,2 %); K epimérii dochádza na atóme uhlíka C4. ’H NMR (CDClj): δ 0,75 - 2,05 (m, 15H), 4,55 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,80 (m, 1H); δ 0,75 - 2, 10 (m, 15H), 4,33 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,68 (m, 1H).
Príklad 43 cis-2-Etoxykarbonyl-4-acetoxy-1,3-dioxolán
Zmes cis- a tams-izoméru (2,5 : 1) 2-etoxykarbonyl-4-acetyl-l,3-dioxolánu (406 mg, 2,16 mmol, 85 %) m-chlórperoxobenzoovej kyseliny (mCPBA) (68 mg, 3,81 mmol) a uhličitanu sodného (389 mg, 3,67 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml) sa 16 hodín mieša pod atmosférou argónu pri teplote miestnosti. Výsledná suspenzia sa zriedi dichlórmetánom a vodou a 10 minút mieša. Vodná fáza sa oddelí a organická fáza sa postupne premyje nasýteným roztokom tiosíranu sodného, vodou, roztokom chloridu sodného a potom vysuší bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a takto získaný surový produkt sa podrobí okamihovej (flash) stĺpcovej chromatografii použitím 30 % etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa titulná zlúčenina (11 %), ktorá má nasledovné spektrálne vlastnosti: ’H NMR (CDC13): δ 1,31 (t, 3H), J = 7,2 Hz), 2,07 (s, 1H), 4,15 (d of d, 1H, J = = 4,5, 9,1 Hz), 4,21 - 4,29 (m, 3H), 5,42 (s, 1H), 6,39 (d of d, 1 H, J = 2,4, 4,5 Hz);
13C NMR (CDClj)! δ 14,05, 20,97, 29,69, 71,34, 94,04, 99,80,167,19,170,11 .
Príklad 44 ŕrans-2-Etoxykarbonyl-4-acetoxy-l,3-dioxolán
Zmes cis- a /ranx-izomém (2,5:1) 2-etoxykarbonyl-4-acetyl-l,3-díoxolánu (406 mg, 2,16 mmol, 85 %) w-chlórperoxobenzoovej kyseliny (mCPBA) (68 mg, 3,81 mmol) a uhličitanu sodného (389 mg, 3,67 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml) sa 16 hodín mieša pod atmosférou argónu pri teplote miestnosti. Výsledná suspenzia sa zriedi dichlórmetánom a vodou a 10 minút mieša. Vodná fáza sa oddelí a organická fáza sa postupne premyje nasýteným roztokom tiosíranu sodného, vodou, roztokom chloridu sodného, a potom vysuší bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a takto získaný surový produkt sa podrobí okamihovej (flash) stĺpcovej chromatografii použitím 30 % etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa titulná zlúčenina (49 %), ktorá má nasledovné spektrálne vlastnosti:
’H NMR (CDClj): δ 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,09 (s, 1H), 4,12 (d of d, 1H, J = 0,9, 9,1 Hz), 4,19 - 4,31 (m, 3H), 5,53 (s, 1H), 6,48 (d of d, 1H, J = 0,9,3,9 Hz).
Príklad 45 cis- a í/wis-2-Etoxykarbonyl-4-(tymÍn-l’-yl)-l,3-dioxolán
K miešanej suspenzii tymínu (44,5 mg, 0,353 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) s obsahom 2,6-lutidínu (82 μΐ, 0,706 mmol) pod atmosférou argónu pridá trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (136 μΐ 0,706 mmol). Výsledná zmes sa 15 minút mieša, aby sa získal homogénny roztok. K tomuto roztoku sa postupne pridá roztok substrátu, ktorým je etyl-4-acetoxy-l,3-dioxolán-2-karboxylát (60 mg, 0,294 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) a jódtrimetylsilán (42 μΐ, 0,294 mmol). Reakčná zmes sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti, a potom rozloží napoly nasýteným roztokom tiosíranu sodného (2 ml) a zriedi dichlórmetánom (5 ml). Výsledná zmes sa 5 minút mieša, a potom sa prevedie do deliacej nálevky pomocou ďalšieho dichlórmetánu. Vodná fáza sa odstráni a organická fáza sa premyje nasýteným roztokom tiosíranu sodného, vodou, IM roztokom kyseliny chlorovodíkovej, roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a tak sa získa surový produkt. Táto látka sa suspenduje v dichlórmetáne (približne 1,5 ml), a potom trituruje so zmesou 1 :1 etylacetát: hexán (asi 6 ml). Získa sa 25 mg cís-nukleozidu vo forme bielej pevnej látky.
'H NMR (DMSO de): δ (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,78 (d, 3h, J = = 1 Hz), 4,15 - 4,30 (m, 4H), 4,38 (dublet dubletov, JH, J = = 2,3, 9,8 Hz), 5,33 (s, IH), 6,33 (dublet dubletov, JH, J = = 2,3,5,8 Hz), 7,52 (d, IH, J = Hz), 11,42 (br s, IH).
Triturát sa skoncentruje a podrobí stĺpcovej chromatografii použitím 70 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 26 mg dvoch nukleozidov vo forme zmesi, v pomere 1 : 1. ’H NMR (CDClj): δ 1,33 (t, 5H, J = 7,2 Hz), 1,35 (t, 1,5H, J = 7,2 Hz), 1,91 - 1,99 (dva prekrývajúce sa dublety, 3H), 4,16 (d of d, 0,5H, J = 1,9, 9,7 Hz), 4,20 - 4,38 (m, 3H), 4,53 (d of d, 0,5H, J = 5,8, 9,7 Hz), 5,30 (s, 0,5H), 5,72 (s, 0,5H), 6,44 (d of d, 0,5H, j = 3,3, 5,4 Hz), 6,60 (d of d, 0,5H, J = 2,0, 5,8 Hz), 7,10 (d, 0,5H, J = 1,3 Hz), 7,75 (d, 0,5H, J = 1,3 Hz), 9,40 (br s, 0,5H), 9,43 (br s, 0,5H).
Príklad 46 cis- aírans-2-Etoxykarbonyl-4-(N-4'-acetylcytozin-l'-yl)-1,3-dioxolán (2 prekrývajúce sa dublety, IH), 7,79 (d, 0,25H, J = 7,6 Hz), 8,40 (d, 0,75H, J - 7,6 Hz), 9,95 (br s, IH).
Príklad 47 (+)-cw- a írans-5-Acetoxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylová kyselina
Ηθ\,°·γ sŕrans-5-Hydroxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylová kyselina (250 g, 1,67 mmol) sa po dávkach pridá k miešanému roztoku acetanhydridu (0,625 I, 6,62 mol) a kyseliny metánsulfónovej 5 ml, 77 mmol) pri teplote miestnosti. Vzniknutý číry roztok sa 60 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa pomaly pridá k miešanému vodnému roztoku 0,03M roztoku hydrogenuhličitanu sodného (2,5 1) a vzniknutá zmes sa mieša ďalších 60 minút. Pridá sa chlorid sodný (750 g, 12,83 mol) a zmes sa ďalších 30 minút mieša. Potom sa zmes prekléruje a extrahuje izopropylacetátom (raz 1,25 la trikrát 0,625 1). Spojené extrakty sa skoncentrujú pri zníženom tlaku na objem 1,25 1. Pridá sa xylén (2,5 1) a zmes sa znovu skoncentruje pri zníženom tlaku na objem 1,25 1. Prídavok xylénu a koncentračný postup sa opakuje a výsledná suspenzia sa ochladí na teplotu miestnosti a mieša počas 18 hodín. Pevná látka sa odfiltruje pri vákuu, premyje xylénom (2 x 0,25 1) a vysuší pri vákuu pri 40 až 45 °C. Tak sa získa titulná zlúčenina (265 g, 83 %), ktorú na základe porovnania 'H NMR spektier tvorí zmes zlúčenín z príkladov 3 a 4 v pomere 65 : 35.
Príklad 48
SoF 5Ä-acetoxy-l,3-oxatiolán-2Ä-karboxylovej kyseliny s lS,2Ä-alfa-(l-aminoetyl)benzénmetanolom v pomere 1 : 1
K miešanej suspenzii N-acctylcytozínu (66 mg, 0,430 mmol) v suchom dichlórmetáne (1,5 ml) sa pod atmosférou argónu postupne pridá 2,6-lutidín (100 μΐ, 0,859 mmol) a trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (166 μΐ, 0,859 mmol). Výsledná zmes sa 25 minút mieša, aby vznikol homogénny roztok. K tomuto roztoku sa pridá roztok zmesi cis- a trans-izoméru (v pomere 4:1) 2-etoxykarbonyl-4-acetoxy-l,3-dioxolánu (73 mg, 0,358 mmol) v dichíórmetáne (1 ml) a potom jódtrimetylsilán (51 μΐ, 0,358 mmol). Reakcia sa nechá prebiehať 16 hodín a potom sa reakčná zmes rozloží prídavkom nasýteného roztoku tiosýranu sodného. Výsledná zmes sa zriedi dichlórmetánom a postupne premyje nasýteným roztokom tiosíranu sodného, vodou, roztokom chloridu sodného a vysuší bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a takto získaný surový produkt sa prečistí okamihovou stĺpcovou chromatografiou použitím 2 % metanolu v etylacetáte ako elučného činidla. Získa sa (44 %) titulných zlúčenín vo forme zmesi, v ktorých sú izoméry cis- a tarns- prítomné v pomere 3:1; ’H NMR (CDClj): δ 1, 34 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,28 (s, 0,75H), 2,29 (s, 0,25H), 4, 21 - 4, 35 (m, 3H), 4,36 (d of d, 0,75H, J = 5,2, 9,9 Hz), 4, 59 (d of d, 0,25H, J = 5,2, 9,9 Hz), 5,39 (s, 0.75H), 5,77 (s, 0,25H), 6,24 (d of d, 0,75H, J = 2,8, 5,1 Hz), 6,39 (d of d, 0,25H, J = 1,7, 5,1 Hz), 7,49
a) Roztok 15,2Ä-alfa-(l-aminoctyl)benzénmctanolu (125,9 g, 0,83 mol) v izopropylacetáte (0,5 1) sa pridá k miešanému roztoku (+)-czs-//rans-acetoxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylovej kyseliny (produkt z príkladu 47, 400 g, 2,08 mol) v izopropylacetáte (4,2 1) pri teplote miestnosti a pod atmosférou dusíka. Výsledný roztok sa 10 minút mieša, potom sa naočkuje autentickým produktom (0,4 g) a ďalšie 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Suspenzia sa 17 hodín mieša pri 15 až 18 °C a potom sa pevná látka pri vákuu odfiltruje, premyje izopropylacetátom (raz 0,4 1 a raz 0,2 1) a vysuší pri vákuu pri 45 °C. Získa sa zlúčenina vyššie menovaná (205,9 g, 28 %). (<x)D = +34 (metanol, teplota topenia 151 - 152 °C (počas rozkladu); *H NMR (DMDP de) 0,91 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 2,05 (s, 3H), 3,04 (d, IH, J = 11 Hz), 3,32 (dd, IH, J = 4,2 Hz), 3,40 (dq, IH, J = 6,8, 2,4 Hz), 4,97 (d, IH, J = 2,4 Hz), 5,34 (s, IH), ca, 6,4 (br, IH),
7,2 - 7,4 (m, 5H), ca. 8,3 (br, 3H).
b) Roztok lý27?-alfa-(l-aminoetyl)benzénmetanolu (177 mg, 1,17 mmol) v izopropylacetáte (1 ml) sa pridá k miešanému roztoku (+)-czs-/írans-acetoxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylovej kyseliny v izopropylacetáte (6 ml) pri teplote 25 - 30 °C a pridá sa ďalší izopropylacetát (0,5 ml). Kryštalizácia začne po 5 minútach. Suspenzia sa 18 minút mieša pri 25 až 30 °C, a potom sa pevná látka pri vákuu odfiltruje,
SK 281954 Β6 premyje izopropylacetátom (1 ml) a vysuší pri vákuu pri 40 °C. Získa sa titulná zlúčenina (353 mg, 40 %), ako je zrejné z porovnania jej spektra ’H NMR so spektrom produktu, ktorý sa získal podľa odseku a).
Príklad 49 (-)-írans-5-Acetoxy-1,3-oxatiolán-2-karboxylová kyselina
()
K miešanej suspenzii zlúčeniny z príkladu 48 (180 g, 0,52 mol) v nasýtenom vodnom roztoku chloridu sodného (414 ml) sa pri teplote miestnosti pridá 5M vodná kyselina chlorovodíková (126 ml, 0,63 mol). Zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti, ochladí sa na 10 °C a pri tejto teplote sa mieša ďalších 30 minút. Vzniknutá pevná látka sa pri vákuu odfiltruje, premyje chladnou vodou (2 x 90 ml) a vysuší pri vákuu pri 33 °C. Získa sa titulná zlúčenina (81,3 g, 81 %).
Príklad 50 (l'R,2'5',5'R)-Mentyl-5Ä-acetoxy-l,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát
a) Roztok oxalylchloridu (66,5 g, 0,52 mol) v dichlórmetáne (120 ml) sa v priebehu 30 minút pridá k miešanej chladnej (-5 °C) zmesi N,N-dimetylformamidu (32 ml) a dichlórmetánu (240 ml) a vzniknutá suspenzia sa 30 minút mieša pri -5 až 0 °C. Po častiach sa pridá zlúčenina z príkladu 49 (80 g, 0,42 mol) a výsledný žltý roztok sa 45 minút mieša pri 0 °C. Tento roztok sa v priebehu 60 minút pridá k miešanému chladnému (-5 °C) roztoku (lÄ,25,5Ä)-(-)-mentolu (65,2 g, 0,425 mol) v dichlórmetáne (200 ml) a pyridíne (84 ml, 1,04 mol) a výsledná suspenzia sa ďalšie 2 hodiny mieša pri 0 °C.
Reakčná zmes sa premyje 2m vodnou kyselinou chlorovodíkovou (1 x 240 ml a 1 x 160 ml) a spojené kyslé premývacie lúhy sa reextrahujú dichlórmetánom (160 ml). Organické fázy sa spoja, preklérujú a pri vákuu skoncentrujú na asi 240 ml. Pridá sa 2,2,4-trimetylpentán (400 ml) a roztok sa pri zníženom tlaku skoncentruje na 240 ml. Ku kryštalizácii prodkuktu dôjde počas destilácie. Pridá sa ďalší 2,2,4-trimetylpentán (400 ml) a zmes sa skoncentruje približne na 700 ml. Potom sa suspenzia pri miešaní ochladí na 5 °C a nechá sa 60 minút starnúť. Pevná látka sa odsaje, premyje 2,2,4-trimctylpcntánom (2 x 80 ml) a vysuší sa pri zníženom tlaku pri 33 °C. Získa sa titulná zlúčenina (93,2 mg, 68 %), ako je zrejmé z porovnania jej spektra ’H NMR so spektrom zlúčeniny z príkladu 8.
b) Oxalylchlorid (102 g, 0,80 mol) sa v priebehu 20 minút pridá k miešanej chladnej (-10 °C) zmesi N,N-dimetylformamidu (63 ml) a dichlórmetánu (840 ml) a vzniknutá suspenzia sa 15 minút mieša pri -10 až - 6 °C. Pridá sa zlúčenina z príkladu 49) (140 g, 0,728 mol) a výsledný svetložltý roztok sa 20 minút mieša pri -8 °C. K tomuto roztoku sa v priebehu 50 minút pridá (lÄ,2S,5Ä)-(-)-mentol (126 g, 0,80 mol) a pyridín (140 ml, 1,73 mol) a výsledná suspenzia sa 18 hodín mieša pri -9 °C.
K reakčnej zmesi sa pridá IM vodná kyselina chlorovodíková (280 ml). Oddelená vodná kyslá fáza sa extrahuje dichlórmetánom (140 ml). Organické fázy sa spoja a premyjú IM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (280 ml). Vodná fáza sa reextrahuje dichlórmetánom (140 ml) a spojené organické fázy sa premyjú roztokom, ktorý obsahuje hydrogenuhličitan sodný (5,6 g) a chlorid sodný (28 g) vo vode (266 ml). Vodná fáza sa reextrahuje dichlórmetánom (140 ml) a spojené organické fázy sa preklérujú a skoncentrujú pri atmosférickom tlaku na 560 ml. Pridá sa 2,2,4-trimetylpentán (700 ml) a roztok sa pri zníženom tlaku skoncentruje na 700 ml. Prídavok 2,2,4-trimetylpentánu a koncentračný postup sa opakuje a výsledný roztok sa ochladí na 17 °C (po naočkovaní 0,7 g autentického produktu pri 34 a 23 °C). Suspenzia sa 2 hodiny mieša pri 17 °C a pevná látka sa odfiltruje pri zníženom tlaku, premyje 2,2,4-trimetylpentánom (2 x 70 ml) a pri vákuu vysuší pri 43 °C. Získa sa titulná zlúčenina (332 g, 14 %), ako ukazuje porovnanie jej spektra ’H NMR so spektrom zlúčeniny z príkladu 8.
V uvedenom opise sa uvádza množstvo uskutočnení tohto vynálezu, odborníkom v tomto odbore je však zrejmé, že vynález možno rôznym spôsobom modifikovať a obmieňať, pričom všetky tieto variácie spadajú do rozsahu tohto vynálezu, pokiaľ sú kryté nasledovnými patentovými nárokmi, ktoré sú jedine rozhodujúce pre rozsah vynálezu.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (41)

  1. (1 'S,2'R,5'5)-mentyl-4R-hydroxy-1,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát a (1 'S,2'R,5 ,óY)-mentyl-4ó'-hydroxy-1,3-oxatiolán-2R-karboxylát;
    (l'.S’,2'/?,5'.V)-mentyl-4Ä-chlór-l,3-oxatio1án-27?-karboxylát a (1 'S,2'Ä,5'5)-mentyl-45-chlór-1,3-oxatiolán-2R-karboxylát; c;s-2(N-mentyl-N-metoxyaminokarbonyl)-5-(uracil-ľ-yl)-1,3-oxatiolán;
    cís-a Zrans-2-benzoyl-5-acetoxy-l ,3-oxatiolán; cis-2-(l'-pyrolidinokarbonyl)-5-acetoxy-l,3-oxatiolán; cís-2-metoxykarbonyl-5-(5'-brómuracil-ľ-yl)-l,3-oxatiolán;
    cŕs-2-karboxy-5-(uracil-ľ-yl)-1,3-oxatiolán;
    cis-2-( 1 '-pyrolidinokarbonyl)-5 -(uracil-1 -yl)-1,3 -oxatiolán; cís-2-benzoyl-5-(uracil-1 -yl)-1,3-oxatiolán;
    cis- a Zrans-izopropyl 5-acetoxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylát;
    cw-izopropyl-5-(cytozín-1 -yl)-1,3-oxatiolán-2-karboxylát; cis- a /rans-/erc-butyl 5-acetoxy-l,3-oxatiolán-2-karboxylát;
    cís-terc-butyl-5-(cytozin-1 -yl)-1,3-oxatiolán-2-karboxylát; cis- aZra«j-2-N,N-dietylaminokarbonyl-5-acetoxy-l,3-oxatiolán;
    cij-2-N,N-dietylaminokarbonyl-5 -(cytozin-1 '-yl)-1,3 -oxatiolán;
    cis- aZrans-2-etoxykarbonyl-4-acetoxy-l,3-dioxolán;
    cis- aZra«5-2-ctoxykarbonyl-4-(tymin-ľ-yl)-l,3-dioxolán; a cis- a írans-2-etoxykarbonyl-4-(N-4'-acetylcytozm-l'-yl)-1,3-dioxolán.
    (1 '5,2'Ä,5'S)-mentyl-1,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát;
    (1 '5,2'Ä,5'ó')-mentyl-5S-(5 -fluóreytozin-1 -yl)-1,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát;
    (l'S,2'Ä,5'5)-mentyl-5S'-(N-4-acetylcytozin-l-yl)-l,3-oxatiolán-2R-karboxylát;
    (l'R,2'S,5'Ä)-mentyl-5S-(cytozin-l-yl)-l,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát;
    (1 'R,2'S,5'Ä)-mentyl-5Ä-(5-fluórcytozin-l -yl)-1,3-oxatiolán-2S-karboxylát;
    (1 '5,2'R,5'5)-mentyl-5Ä-(cytozin-1 -yl)-1,3-oxatiolán-25-karboxylát;
    (1 'Ä,2'S,5'Ä)-mentyl-5S-(cytozin-1 -y 1)-1,3 -oxatiolán-2Ä-karboxylát;
    (l'S,2'R,5'5)-mentyl-5S'-(cytozm-l -yl)-1,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát;
    (l'7?,2'S,5’Ä)-mentyl-55'-(cytozin-1 -yl)-1,3-oxatiolán-25-karboxylát;
    (1 'S,2’R,5'5)-mentyl-5Ä-acetoxy-1,3-oxatiolán-2R-karboxylát;
    (l'5',2'A,5,5)-mentyl-55'-acetoxy-l,3-oxatiolán-25'-karboxylát;
    (1 'Ä,2'S,5'Ä)-mentyl-5S-acetoxy-1,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát;
    (1 'Ä,2’S,5'Ä)-mentyl-5Ä-acetoxy-1,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát;
    (1 'R,2'5,5'Ä)-mentyl-5S-hydroxy-1,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát;
    (l'Ä,2'S',5'Ä)-mentyl-5Ä-hydroxy-l,3-oxatiolán-2S-karboxylát;
    (l'Ä,2'S,5'Ä)-mentyl-5S-acetoxy-l,3-oxatiolán-2S-karboxylát;
    1. Spôsob diastereoselektívnej syntézy opticky aktívnych cis-nukleozidov a ich analógov a derivátov všeobecného vzorca (I) (I), kde
    W predstavuje atóm síry, sulfinylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    X predstavuje atóm síry, sulfinylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    R1 predstavuje atóm vodíka alebo acylskupinu; a
    R2 predstavuje zvyšok purínovej alebo pyrimidínovej zásady nachádzajúcej sa v nukleozidoch vyskytujúcich sa v prírode alebo jej analógu, alebo derivátu, vyznačujúci sa tým, že sa purínová alebo pyrimidínová zásada, alebo jej analóg, alebo derivát glykozyluje medziproduktom všeobecného vzorca (IIA) alebo (IIB) (IIA) (IIB), kde
    R3 predstavuje substituovanú karbonylskupinu alebo jej derivát a
    L predstavuje odstupujúcu skupinu, použitím Lewisovej kyseliny všeobecného vzorca (III)
    SK 281954 Β6 kde
    R5, R6 a R7 predstavuje skupinu nezávisle zvolenú zo súboru, ktorý zahrnuje atóm vodíka; alkylskupiny s 1 až 20 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované fluórom, chlórom, brómom alebo jódom, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aryloxyskupinou so 6 až 20 atómami uhlíka; aralkylskupiny so 7 až 20 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované halogénom, alkylskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka; arylskupiny so 6 až 20 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované fluórom, brómom, chlórom alebo jódom, alkylskupinou s 1 až 20 atómami uhlika alebo alkoxyskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka; trialkylskupiny; a atómy fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a
    R8 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru, ktorý zahrnuje atómy fluóru, chlóru, brómu alebo jódu; zvyšky esterov sulfónových kyselín s 1 až 20 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované fluórom, brómom, chlórom alebo jódom; zvyšky alkylesterov s 1 až 20 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované fluórom, brómom, chlórom alebo jódom; monovalentné polyhalogenidové zvyšky; trisubstituované silylové skupiny všeobecného vzorca R5R6R7Si (kde symboly R5, R6 a R7 majú uvedený význam); nasýtené alebo nenasýtené selénenylarylskupiny so 6 až 20 atómami uhlíka; substituované alebo nesubstituované arylsulfenylskupiny so 6 až 20 atómami uhlíka; substituované alebo nesubstituované alkoxyalkylskupiny so 6 až 20 atómami uhlíka; a trialkylsiloxyskupiny.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že ďalej zahrnuje stupeň redukcie zvyšku R3 glykozylovanej purínovej alebo pyrimidínovej zásady, alebo jej analógu, alebo derivátu, pričom vzniká opticky aktívny cis-nukleozid alebo jeho analóg, alebo derivát všeobecného vzorca (I).
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že ďalej zahŕňa stupeň výroby medziproduktu všeobecného vzorca (Ha) alebo (Ilb) chemickým vyštiepením tohto medziproduktu zo zmesi zlúčenín všeobecného vzorca (Ha) a (Ilb) použitím pomocnej chirálnej látky.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že medziproduktom je zlúčenina všeobecného vzorca (Ha).
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že medziproduktom je zlúčenina všeobecného vzorca (Ilb).
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že medziprodukt sa zvolí zo súboru zlúčenín všeobecného vzorca
  7. 7. Spôsob diastereoselektívnej syntézy opticky aktívnych cí's-nukleozidov a ich analógov a derivátov všeobecného vzorca (1) (D, kde
    W predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    X predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    R1 predstavuje atóm vodíka alebo acylskupinu; a
    R2 predstavuje zvyšok purínovej alebo pyrimidínovej zásady nachádzajúcej sa v nukleozidoch vyskytujúcich sa v prírode alebo jej analógu, alebo derivátu, vyznačujúci sa tým, že sa purínová alebo pyrimidínová zásada, alebo jej analóg alebo derivát glykozyluje jediným enantiomérom zlúčeniny všeobecného vzorca (Π) (Π), kde
    R3 predstavuje substituovanú karbonylskupinu alebo jej derivát a
    L predstavuje odstupujúcu skupinu, použitím Lewisovej kyseliny všeobecného vzorca (III) (III), kde
    R5, R6 a R7 predstavuje skupinu nezávisle zvolenú zo súboru, ktorý zahrnuje atóm vodíka; alkylskupiny s 1 až 20 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované fluórom, chlórom, brómom alebo jódom, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aryloxyskupinou so 6 až 20 atómami uhlika; aralkylskupiny so 7 až 20 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované halogénom, alkylskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 20 atómami uhlika; arylskupiny so 6 až 20 atómami uhlika, ktoré sú prípadne substituované fluórom, brómom, chlórom alebo jódom, alkylskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka; trialkylsilylskupiny; a atómy fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a
    R8 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru, ktorý zahrnuje atómy fluóru, chlóru, brómu alebo jódu; zvyšky esterov sulfónových kyselín s 1 až 20 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované fluórom, brómom, chlórom alebo jódom; zvyšky alkylesterov s 1 až 20 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované fluórom, brómom, chlórom alebo jódom; monovalentné polyhalogenidové zvyšky ; trisubstituované silylové skupiny všeobecného vzorca R5R6R7Si (kde symboly R5, R6 a R7 majú uvedený význam); nasýtené alebo nenasýtené selénenylarylskupiny so 6 až 20 atómami uhlíka; substituované alebo nesubstituované aiylsulfenylskupiny so 6 až 20 atómami uhlíka; substituované alebo nesubstituované alkoxyalkylskupiny so 6 až 20 atómami uhlíka; a trialkylsiloxyskupiny.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že ďalej zahrnuje stupeň redukcie zvyšku R3 glykozylovanej purínovej alebo pyrimidínovej zásady, alebo jej analógu, alebo derivátu, pričom vzniká opticky aktívny cis
    -nukleozid alebo jeho analóg, alebo derivát všeobecného vzorca (I).
  9. 9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že ďalej zahŕňa stupeň vyštiepenia jediného enantioméru zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II) použitím chirálnej pomocnej látky pred glykozyláciou purínovej alebo pyrimidínovej zásady.
  10. 10. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 9, v y značujúci sa tým, že W predstavuje atóm kyslíka a X predstavuje atóm síry.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že R2 predstavuje pyrimidínovú zásadu.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že pyrimidínovou zásadou je cytozín alebo 5-fluórcytozín.
  13. 13. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 9, v y značujúci sa tým, že Lewisova kyselina je zvolená zo súboru, ktorý zahrnuje trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát a jódtrimetylsilán.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 3až 9, vyznačujúci sa t ý m , že sa chirálna pomocná látka volí zo súboru, ktorý zahŕňa chirálne alkoholy a chirálne amíny.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m , že sa chirálna pomocná látka volí zo súboru, ktoiý zahŕňa (d)-mentol, (l)-mentol, (+)-norefedrín a (-)-norefedrín.
  16. 16. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 9, v y značujúci sa tým, že zvyšok R3 je zvolený zo súboru, ktorý zahŕňa alkoxykarbonylové skupiny, karboxylové skupiny, dietylkarboxamidové skupiny, amidové zvyšky odvodené od pyrolidínu a zvyšky metylketónu a fény lketónu.
  17. (17?,2'S,5'Ä)-mentyl-5Ä-acetoxy-l,3-oxatiolán-2S-karboxylát;
    (l'5',2'R,5'5)-mentyl-5Ä-acetoxy-l,3-oxatiolán-2S'-karboxylát;
    (l'S',2'Ä,5lS)-mentyl-5S'-acetoxy-l,3-oxatiolán-2R-karboxylát;
    17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa t ý m , že zvyšok R3 je zvolený zo súboru, ktorý zahŕňa alkoxykarbonylové skupiny a karboxylové skupiny.
  18. 18. Spôsob podľa nároku 7 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa stupeň výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (II) chemoselektívnou redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa) a konverziu výslednej hydroxylovej skupiny na odstupujúcu skupinu L.
  19. 19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa t ý m , že ďalej zahŕňa stupeň reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) s chirálnou pomocnou látkou, ktorý sa uskutočňuje pred chemoselektívnou redukciou.
  20. 20. Spôsob diastereoselektívnej syntézy opticky aktívneho cis-oxatiolánu a jeho analógov a derivátov všeobecného vzorca (la)
    R'OHjC O r2 (la), kde
    R1 predstavuje atóm vodíka alebo acylskupinu; a
    R2 predstavuje zvyšok purínovej alebo pyrimidínovej zásady nachádzajúcej sa v nukleozidoch vyskytujúcich sa v prírode alebo jej analógu, alebo derivátu, vyznačujúci sa tým, že sa purínová alebo pyrimidínová zásada, alebo jej analóg, alebo derivát glykozyluje jediným enantiomérom rozštiepeného esteru odvodeného od zlúčeniny všeobecného vzorca (IX)
    O použitím Lewisovcj kyseliny všeobecného vzorca (III)
    R6 R-SrR® Ŕ7 (III), kde
    R5, R6 a R7 predstavuje skupinu nezávisle zvolenú zo súboru, ktorý zahrnuje atóm vodíka; alkylskupiny s 1 až 20 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované fluórom, chlórom, brómom alebo jódom), alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aryloxyskupinou so 6 až 20 atómami uhlíka;
    aralkylskupiny so 7 až 20 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované halogénom, alkylskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka; arylskupiny so 6 až 20 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované fluórom, brómom, chlórom alebo jódom, alkylskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka; trialkylsilylskupiny; a atómy fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a
    R8 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru, ktorý zahrnuje atómy fluóru, chlóru, brómu alebo jódu; zvyšky esterov sulfónových kyselín s 1 až 20 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované fluórom, brómom, chlórom alebo jódom; zvyšky alkylesterov s 1 až 20 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované fluórom, brómom, chlórom alebo jódom; monovalentné polyhalogenidové zvyšky ; trisubstituované silylové skupiny všeobecného vzorca R5R6R7Si (kde symboly R5, R6 a R7 majú uvedený význam); nasýtené alebo nenasýtené selénenylarylskupiny so 6 až 20 atómami uhlíka; substituované alebo nesubstituované arylsulfenylskupiny so 6 až 20 atómami uhlíka; substituované alebo nesubstituované alkoxyalkylskupiny so 6 až 20 atómami uhlíka; a trialkylsiloxyskupiny.
  21. 21. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že ďalej zahrnuje stupeň redukcie glykozylovanej purínovej alebo pyrimidínovej zásady, alebo jej analógu, alebo derivátu, pričom vzniká opticky aktívny cis-oxatiolán alebo jeho analóg, alebo derivát všeobecného vzorca (la).
  22. 22. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa t ý m , že ďalej zahrnuje stupeň výroby jediného enantioméru esteru, ktorý je odvodený od zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) použitím chirálnej pomocnej látky.
  23. 23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa t ý m , že sa chirálna pomocná látka volí zo súboru, ktoiý zahŕňa (d)-mentol a (l)-mentol.
  24. 24. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa t ý m , že R2 predstavuje pyrimidínovú zásadu.
  25. 25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa t ý m , že pyrimidínovou zásadou je cytozín alebo 5-fluórcytozín.
  26. 26. Medziprodukt všeobecného vzorca (II)
  27. 27. Medziprodukt všeobecného vzorca (Ha) (Ha), kde
    W predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    X predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    R3 predstavuje substituovanú karbonylovú skupinu alebo jej derivát; a
    L predstavuje odstupujúcu skupinu.
  28. 28. Medziprodukt všeobecného vzorca (Ilb) (Ilb), kde
    W predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    X predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    R3 predstavuje substituovanú karbonylovú skupinu alebo jej derivát; a
    L predstavuje odstupujúcu skupinu.
  29. 29. Medziprodukt podľa nároku 26 zvolený zo súboru zahrnujúceho zlúčeniny všeobecného vzorca kde
    W predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    X predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    R3 predstavuje substituovanú karbonylovú skupinu alebo jej derivát; a
    L predstavuje odstupujúcu skupinu.
    kde
    W predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    X predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    R3 predstavuje substituovanú karbonylovú skupinu alebo jej derivát; a
    R4 predstavuje zvyšok chirálnej pomocnej látky; a
    L predstavuje odstupujúcu skupinu.
  30. 30. Medziprodukt všeobecného vzorca (VI) kde
    W predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    X predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    R3 predstavuje substituovanú karbonylovú skupinu alebo jej derivát; a
    L predstavuje odstupujúcu skupinu.
  31. 31. Medziprodukt všeobecného vzorca (Vla) kde
    W predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    X predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    R3 predstavuje substituovanú karbonylovú skupinu alebo jej derivát; a
    R4 predstavuje zvyšok chirálnej pomocnej látky; a
    L predstavuje odstupujúcu skupinu.
  32. 32. Medziprodukt všeobecného vzorca (VIb) kde
    W predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    X predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    R3 predstavuje substituovanú karbonylovú skupinu alebo jej derivát;
    R4 predstavuje zvyšok chirálnej pomocnej látky; a
    L predstavuje odstupujúcu skupinu.
  33. 33. Medziprodukt podľa nároku 30 zvolený zo súboru zahrnujúceho zlúčeniny všeobecného vzorca , « , , w , kde
    W predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    X predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    R3 predstavuje substituovanú karbonylovú skupinu alebo jej derivát;
    R4 predstavuje zvyšok chirálnej pomocnej látky; a
    L predstavuje odstupujúcu skupinu.
  34. 34. Medziprodukt všeobecného vzorca (VII) (VII),
    SK 281954 Β6 kde
    W predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    X predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    R3 predstavuje substituovanú karbonylovú skupinu alebo jej derivát; a
    R4 predstavuje zvyšok chirálnej pomocnej látky.
  35. 35. Medziprodukt všeobecného vzorca (XIII) kde
    W predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    X predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    R3 predstavuje substituovanú karbonylovú skupinu alebo jej derivát; a
    R4 predstavuje zvyšok chirálnej pomocnej látky.
  36. 36. Medziproduktu podľa niektorého z nárokov 30 až 35, kde R4 predstavuje zvyšok (d)-mentolu alebo (1)-mentolu.
  37. 37. Medziprodukt všeobecného vzorca (XľV) (XIV), kde
    W predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka;
    X predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu, sulfonylskupinu alebo atóm kyslíka; a
    R3 predstavuje substituovanú karbonylovú skupinu alebo jej derivát.
  38. 38. Medziprodukt zvolený zo súboru zahrnujúceho /rans-5-hydroxyoxatiolán-2-karboxylovú kyselinu; (17?,2'S,5'R)-mentyl-1,3-oxatiolan-5-ón-2.S’-karboxylát; (l'Ä,2'S,57?)-mentyl-l,3-oxatiolan-5-ón-2Ä-karboxylát; (1 'Ä,2'S,5'Ä)-mentyl-55'-hydroxy-1,3-oxatiolán-25-karboxylát;
    (l'A,2'5',5'Ä)-mentyl-5Ä-hydroxy-l,3-oxatiolán-2Ä-karboxylát;
  39. 39. Spôsob výroby medziproduktu všeobecného vzorca (Ha) alebo (Ilb), vyznačujúci sa tým, že sa štiepi zmes zlúčenín všeobecného vzorca (Ha) alebo (Ilb) použitím chirálnej pomocnej látky.
  40. 40. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca vyznačujúci sa tým, že sa štiepi zmes týchto dvoch zlúčenín použitím chirálnej pomocnej látky.
    SK 281954 Β6
  41. 41. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca vyznačujúci sa tým, že sa štiepi zmes týchto dvoch zlúčenín použitím chirálnej pomocnej látky.
SK1294-93A 1991-05-21 1992-05-20 Spôsob diastereoselektívnej syntézy opticky aktívnych cis-nukleozidov a ich analógov a derivátov, medziprodukty a spôsob ich prípravy SK281954B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70337991A 1991-05-21 1991-05-21
PCT/CA1992/000211 WO1992020669A1 (en) 1991-05-21 1992-05-20 Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK129493A3 SK129493A3 (en) 1994-11-09
SK281954B6 true SK281954B6 (sk) 2001-09-11

Family

ID=24825144

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1293-93A SK279438B6 (sk) 1991-05-21 1992-05-20 Spôsob diastereoselektívnej syntézy opticky aktívn
SK1294-93A SK281954B6 (sk) 1991-05-21 1992-05-20 Spôsob diastereoselektívnej syntézy opticky aktívnych cis-nukleozidov a ich analógov a derivátov, medziprodukty a spôsob ich prípravy

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1293-93A SK279438B6 (sk) 1991-05-21 1992-05-20 Spôsob diastereoselektívnej syntézy opticky aktívn

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5756706A (sk)
EP (2) EP0515156B1 (sk)
JP (3) JP3330972B2 (sk)
KR (3) KR100232012B1 (sk)
CN (6) CN1038591C (sk)
AT (2) ATE133958T1 (sk)
AU (4) AU1690892A (sk)
BG (2) BG61696B1 (sk)
CA (2) CA2069024C (sk)
CZ (3) CZ284975B6 (sk)
DE (2) DE69221936T2 (sk)
DK (2) DK0515157T3 (sk)
EE (1) EE03044B1 (sk)
ES (2) ES2104832T3 (sk)
FI (3) FI109025B (sk)
GR (2) GR3018941T3 (sk)
GT (1) GT199800047A (sk)
HK (2) HK132196A (sk)
HU (2) HU221850B1 (sk)
IE (2) IE921618A1 (sk)
IL (6) IL101931A (sk)
MD (1) MD1155C2 (sk)
MX (2) MX9202395A (sk)
NO (2) NO301010B1 (sk)
NZ (2) NZ242818A (sk)
OA (1) OA10212A (sk)
PL (3) PL176026B1 (sk)
RO (1) RO116812B1 (sk)
RU (4) RU2223960C2 (sk)
SG (1) SG43863A1 (sk)
SK (2) SK279438B6 (sk)
TW (4) TW366350B (sk)
WO (2) WO1992020669A1 (sk)
ZA (2) ZA923640B (sk)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6175008B1 (en) 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
HU226137B1 (en) * 1989-02-08 2008-05-28 Shire Canada Inc Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6069252A (en) 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
WO1995007086A1 (en) * 1993-09-10 1995-03-16 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
AU722214B2 (en) 1995-06-07 2000-07-27 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity
EP0882058A1 (en) * 1995-11-02 1998-12-09 Chong Kun Dang Corp Novel nucleoside derivatives and process for preparing the same
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US6005097A (en) * 1996-06-14 1999-12-21 Vion Pharmaceuticals, Inc. Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6022876A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
WO1998035977A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
AU6898498A (en) 1997-04-07 1998-10-30 Triangle Pharmaceuticals, Inc. Use of mkc-442 in combination with other antiviral agents
US6455507B1 (en) 1997-06-10 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazole derivatives
JP2001512132A (ja) 1997-07-30 2001-08-21 ザ、リージェンツ、オブ、ザ、ユニバーシティ、オブ、ミシガン 抗ウイルス薬としてのリクソフラノシルベンズイミダゾール
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
KR100856416B1 (ko) 1998-08-12 2008-09-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법
US6979561B1 (en) * 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
ATE254126T1 (de) 1998-12-23 2003-11-15 Shire Biochem Inc Antivirale nukleosidanaloga
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
US6583149B1 (en) 1999-09-24 2003-06-24 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of viral infection using nucleoside analogues
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) * 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
AU2002335489B2 (en) * 2001-03-01 2008-06-05 Abbott Laboratories Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
NZ556354A (en) * 2001-10-01 2008-10-31 Univ Virginia 2-Propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
KR100982466B1 (ko) * 2001-10-19 2010-09-16 이소테크니카 인코포레이티드 시클로스포린 유사체의 합성
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
US20030162992A1 (en) * 2001-12-14 2003-08-28 Watanabe Kyoichi A. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
CA2473736C (en) 2002-01-25 2011-10-11 Shire Biochem Inc. Process for producing dioxolane nucleoside analogues
US7365173B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-29 American National Red Cross Method for the production of pure virally inactivated butyrylcholinesterase
US6855821B2 (en) 2002-08-06 2005-02-15 Pharmasset, Ltd. Processes for preparing 1,3-dioxolane nucleosides
US20040224917A1 (en) 2003-01-14 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
CN105039489A (zh) * 2004-02-03 2015-11-11 埃莫里大学 制备1,3-二氧戊环核苷的方法
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
US7576069B2 (en) * 2004-08-02 2009-08-18 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
EP1778712B1 (en) * 2004-08-02 2013-01-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
US7970631B2 (en) * 2004-08-31 2011-06-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Medical effector system
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
WO2008053496A2 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Lupin Limited An improved process for the manufacture of cis (-)-lamivudine
EP2197274A4 (en) 2007-09-26 2013-03-06 Sinai School Medicine AZACYTIDINE ANALOGS AND USES THEREOF
EP2225232B1 (en) * 2007-11-29 2012-09-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
CN101918416A (zh) * 2007-11-29 2010-12-15 兰贝克赛实验室有限公司 制备取代的1,3-氧硫杂环戊烷,尤其是拉米夫定的方法和中间体
WO2009084033A2 (en) * 2007-12-07 2009-07-09 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yi]cytosine
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
KR101784647B1 (ko) 2008-05-02 2017-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 제약 제제의 가공성 향상을 위한 고체 담체 입자의 용도
WO2010082128A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of cis-nucleoside derivative
AP3250A (en) 2009-02-06 2015-05-31 Gilead Sciences Inc Tablets for combination therapy
EP2521729A4 (en) * 2010-01-08 2013-07-31 Hetero Research Foundation IMPROVED METHOD FOR NUCLEOSIDES
ES2688925T3 (es) 2010-01-27 2018-11-07 Viiv Healthcare Company Tratamiento antiviral
US20120295930A1 (en) * 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
PL2542551T3 (pl) 2010-03-04 2015-01-30 Ranbaxy Laboratories Ltd Sposób stereoselektywnego otrzymywania 5-fluoro-1-(2R,SS)-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan--5-ylo]cytozyny
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
WO2012062835A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel pharmaceutical compositions
US20130296562A1 (en) 2011-08-05 2013-11-07 Lupin Limited Stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
EP2750768B1 (en) 2011-08-30 2018-10-03 Astex Pharmaceuticals, Inc. Decitabine derivative formulations
CN103242243B (zh) * 2013-01-08 2015-08-19 北京大学 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
JP6768722B2 (ja) 2015-07-02 2020-10-14 大塚製薬株式会社 凍結乾燥医薬組成物
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法
AU2018310857A1 (en) 2017-08-03 2020-02-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Drug compound and purification methods thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1445013A (fr) * 1964-07-09 1966-07-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer des nouveaux acides dioxolano-2-carboxyliques
US4383114A (en) * 1977-02-09 1983-05-10 Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
US4231945A (en) * 1978-11-08 1980-11-04 Schering Corporation S-5-(Azidomethyl or aminomethyl)-2-lower-alkoxytetrahydrofurans
US4479942A (en) * 1981-08-10 1984-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4855304A (en) * 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
DK363987A (da) * 1986-08-08 1988-02-09 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US4997926A (en) * 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
JPH022349A (ja) * 1988-02-17 1990-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジンアナログ耐性化遺伝子ｄｎａおよびその用途
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE3823127A1 (de) * 1988-07-08 1990-01-11 Rheinische Braunkohlenw Ag Vorrichtung und verfahren zur reinigung von abwasser
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
DE3827134A1 (de) * 1988-08-10 1990-03-15 Bayer Ag Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5075225A (en) * 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9014090D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Zaadunie Bv Improvements in or relating to organic compounds
AU9125991A (en) * 1990-12-05 1992-07-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc., The Enantiomerically pure beta -l-(-)-1,3-oxathiolane nucleosides
NZ250842A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory Resolution of a racemic mixture of nucleoside enantiomers such as 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane (ftc)
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
CN1083450C (zh) 2002-04-24
GT199800047A (es) 1999-08-26
KR100242921B1 (ko) 2000-03-15
IE76741B1 (en) 1997-11-05
CZ285220B6 (cs) 1999-06-16
IE921618A1 (en) 1992-12-02
AU655973B2 (en) 1995-01-19
CN1116204A (zh) 1996-02-07
RO116812B1 (ro) 2001-06-29
IL101932A (en) 1997-04-15
CZ222496A3 (cs) 1999-04-14
NO301010B1 (no) 1997-09-01
KR920021576A (ko) 1992-12-18
PL170869B1 (pl) 1997-01-31
DE69208144D1 (de) 1996-03-21
CN1097049C (zh) 2002-12-25
DK0515157T3 (da) 1997-09-29
AU1639592A (en) 1992-11-26
DK0515156T3 (da) 1996-06-17
CA2069063A1 (en) 1992-11-22
NZ242818A (en) 1994-04-27
CN1038591C (zh) 1998-06-03
IL101931A (en) 1996-12-05
CA2069063C (en) 1997-07-15
FI106377B (fi) 2001-01-31
MX9202404A (es) 1993-08-31
KR920021575A (ko) 1992-12-18
PL176026B1 (pl) 1999-03-31
RU2105009C1 (ru) 1998-02-20
NO300593B1 (no) 1997-06-23
JP2001354667A (ja) 2001-12-25
ATE133958T1 (de) 1996-02-15
DE69208144T2 (de) 1996-09-05
EP0515157A1 (en) 1992-11-25
IL116176A0 (en) 1996-01-31
EP0515156B1 (en) 1996-02-07
FI935150A0 (fi) 1993-11-19
NO921989D0 (no) 1992-05-20
CN1035555C (zh) 1997-08-06
US5696254A (en) 1997-12-09
BG98310A (bg) 1994-01-03
IL101932A0 (en) 1992-12-30
JP3229013B2 (ja) 2001-11-12
CZ284975B6 (cs) 1999-04-14
IE921619A1 (en) 1992-12-02
CN1067654A (zh) 1993-01-06
CN1109030C (zh) 2003-05-21
JP3330972B2 (ja) 2002-10-07
HU221850B1 (hu) 2003-02-28
JPH05186465A (ja) 1993-07-27
ES2084937T3 (es) 1996-05-16
FI935151A (fi) 1993-11-19
SK129393A3 (en) 1994-07-06
IL116109A (en) 1998-12-27
SK129493A3 (en) 1994-11-09
HU223838B1 (hu) 2005-02-28
TW366350B (en) 1999-08-11
DE69221936D1 (de) 1997-10-09
SG43863A1 (en) 1997-11-14
US5663320A (en) 1997-09-02
CN1229078A (zh) 1999-09-22
JPH05186463A (ja) 1993-07-27
AU668086B2 (en) 1996-04-26
EP0515157B1 (en) 1997-09-03
HU9303296D0 (en) 1994-03-28
KR100232012B1 (ko) 1999-12-01
TWI245046B (en) 2005-12-11
HK1002431A1 (en) 1998-08-21
RU2140925C1 (ru) 1999-11-10
AU1639492A (en) 1992-11-26
RU2163909C2 (ru) 2001-03-10
US5756706A (en) 1998-05-26
FI935151A0 (fi) 1993-11-19
BG61696B1 (bg) 1998-03-31
CZ280857B6 (cs) 1996-04-17
IL116176A (en) 1998-02-08
WO1992020696A1 (en) 1992-11-26
NO921989L (no) 1992-11-23
NZ242817A (en) 1995-03-28
SK279438B6 (sk) 1998-11-04
TW366349B (en) 1999-08-11
MD950172A (en) 1996-08-30
IL116109A0 (en) 1996-01-31
CN1229079A (zh) 1999-09-22
CA2069024A1 (en) 1992-11-22
IL101931A0 (en) 1992-12-30
JP3704055B2 (ja) 2005-10-05
CZ249293A3 (en) 1994-03-16
EP0515156A1 (en) 1992-11-25
BG98311A (bg) 1994-08-30
ATE157662T1 (de) 1997-09-15
ZA923640B (en) 1993-02-24
CA2069024C (en) 1997-09-23
MD1155C2 (ro) 1999-10-31
ES2104832T3 (es) 1997-10-16
RU2223960C2 (ru) 2004-02-20
CN1067245A (zh) 1992-12-23
GR3024617T3 (en) 1997-12-31
HUT67726A (en) 1995-04-28
AU1691392A (en) 1992-12-30
CN1050603C (zh) 2000-03-22
FI935150A (fi) 1993-11-19
HUT67471A (en) 1995-04-28
NO921988L (no) 1992-11-23
DE69221936T2 (de) 1998-01-02
FI20001900A (fi) 2000-08-29
CZ249393A3 (en) 1994-04-13
EE03044B1 (et) 1997-10-15
WO1992020669A1 (en) 1992-11-26
HK132196A (en) 1996-07-26
US5744596A (en) 1998-04-28
MD1155B2 (en) 1999-02-28
MX9202395A (es) 1993-02-01
AU1690892A (en) 1992-12-30
PL168910B1 (pl) 1996-05-31
TW467907B (en) 2001-12-11
FI109025B (fi) 2002-05-15
BG61695B1 (bg) 1998-03-31
ZA923641B (en) 1993-02-24
HU9303297D0 (en) 1994-03-28
NO921988D0 (no) 1992-05-20
US5693787A (en) 1997-12-02
GR3018941T3 (en) 1996-05-31
CN1229080A (zh) 1999-09-22
OA10212A (en) 1997-10-07
KR0160144B1 (ko) 1998-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281954B6 (sk) Spôsob diastereoselektívnej syntézy opticky aktívnych cis-nukleozidov a ich analógov a derivátov, medziprodukty a spôsob ich prípravy
SK281327B6 (sk) Stereoselektívny spôsob výroby nukleozidových analógov a salicyláty nukleozidových analógov
OA10349A (en) Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
FI102279B (fi) Välituotteita nukleosidien diastereoselektiivisiin synteesimenetelmiin

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20120520