NO301010B1 - Fremgangsmåte ved diastereoselektiv syntese av nukleosider - Google Patents

Fremgangsmåte ved diastereoselektiv syntese av nukleosider Download PDF

Info

Publication number
NO301010B1
NO301010B1 NO921988A NO921988A NO301010B1 NO 301010 B1 NO301010 B1 NO 301010B1 NO 921988 A NO921988 A NO 921988A NO 921988 A NO921988 A NO 921988A NO 301010 B1 NO301010 B1 NO 301010B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxathiolane
carboxylate
menthyl
formula
cis
Prior art date
Application number
NO921988A
Other languages
English (en)
Other versions
NO921988D0 (no
NO921988L (no
Inventor
Tarek Mansour
Haolun Jin
Allan H L Tse
M Arshad Siddiqui
Original Assignee
Iaf Biochem Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24825144&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO301010(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Iaf Biochem Int filed Critical Iaf Biochem Int
Publication of NO921988D0 publication Critical patent/NO921988D0/no
Publication of NO921988L publication Critical patent/NO921988L/no
Publication of NO301010B1 publication Critical patent/NO301010B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Vehicle Step Arrangements And Article Storage (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører diastereoselektive fremgangsmåter for fremstilling av optisk aktive cis-nukleosider samt nukleosidanaloger og -derivater som angitt i krav l's ingress. De nye fremgangsmåter ifølge foreliggende oppfinnelse muliggjør stereokontrollert syntese av en gitt enantiomer av et ønsket cis-nukleosid eller nukleosidanalog eller derivat med høy optisk renhet. Foreliggende oppfinnelse angår også nye mellomprodukter som er anvendelige ved fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Bakgrunn for op<p>finnelsen
Nukleosider og deres analoger og derivater er en viktig klasse terapeutiske midler. For eksempel har et antall nukleosider vist antiviral aktivitet mot retrovirus såsom human immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) og human T-lymfotropisk virus (HTLV) (PCT publikasjon WO 89/04662 og europeisk patentpublikasjon 0349242 A2). Blandt nukleosidene som er vist å ha antiviralaktivitet er 3'-azido-3•-deoksy-tymidin (AZT) og 2'3<1->dideoksycytidin (DDC),2-hydroksymetyl-5-(cytoksin-l'-yl)-l,3-oksatiolan og 2-hydroksymetyl-4-(guanin-9<1->yl)-1,3-dioksolan (europeisk patentpublikasjon 038252 6 A2 og europeisk patentpublikasjon 0377713 A2).
De fleste nukleosider og nukleosidanaloger og derivater inneholder minst to chirale sentre (vist som * i formel (A)), og eksisterer i form av to par optiske isomerer (dvs. to i cis-konfigurasjon og to i trans-konfigurasjon). Imidlertid oppviser generelt kun cis-isomerene nyttig biologisk aktivitet.
Forskjellige entantiomere former av samme cis-nukleosid kan imidlertid ha meget forskjellige antivirale aktiviteter. M. M. Mansuri et al., "Preparation Of The Geometric Isomers Of DDC, DDA, D4C and D4A As Potential Anti-HIV Agents", Bioorcr. Med. Chem. Lett. , 1 (1), s. 65-68 (1991). Følgelig er en generell og økonomisk attraktiv stereoselektiv syntese av enantiomerene av de biologisk aktive cis-nukleosider et viktig mål.
Mange av de kjente prosesser for å fremstille optisk aktive nukleosider samt deres analoger og derivater modifiserer naturlig forekommende (dvs. optisk aktive) nukleosider ved å endre basen eller ved å endre sukkeret via reduktive fremgangsmåter, såsom deoksygenering eller radikalinitierte reduksjoner. C.K., Chu et al., "General Synthesis Of 2<*>,3'-Dideoxynucleosides And 2',3'-Didehydro-2<1>,3<1->Dideoxynucleo-sides", J. Org. Chem.. 54, s. 2217-2225 (1989). Disse trans-formasjoner involverer flere trinn, innbefattende beskyt-telse og deblokkering, og resulterer vanligvis i lave utbytter. Imidlertid starter de med og opprettholder den optiske aktivitet hos utgangsnukleosidet. Således er nukleosidene fremstilt ved disse fremgangsmåter begrenset til spesifikke analoger av den enantiomere form av det naturlig forekommende nukleosid. I tillegg krever disse fremgangsmåter tilgjengelighet av det naturlig forekommende nukleosid, som ofte er et dyrt utgangsmateriale.
Andre kjente fremgangsmåter for fremstilling av optisk aktive nukleosider baserer seg på konvensjonelle glyko-syleringsprosedyrer for å tilføre sukkeret til basen. Disse fremgangsmåter gir uten unntak enantiomere blandinger av cis- og trans-isomerer som krever tidkrevende separasjon og resulterer i lavere utbytter av det ønskede biologisk aktive cis-nukleosid. Forbedrede glykolyseringsmetoder utarbeidet for å gi kun cis-nukleosidet, krever addisjon av en 2<1-> eller 3<1->substituent til sukkeret. Fordi den 2<1> eller 3<1> substituent kun er anvendelig for å kontrollere cis-nukleosidsyntese i en konfigurasjon (når 2' eller 3' substituenten er trans- til 4'-substituenten), er flere trinn nødvendig for å innføre denne substituent i den riktige konfigurasjon. 2<1-> eller 3'-substituenten må så bli fjernet etter glykosylering, noe som krever ytterligere trinn. L. Wilson and D. Liotta, "A General Synthesis Of 2'-Deoxyribose Nucleosides", Tetrahedon Lett.. 31, s. 1815-1818
(1990). Videre, for å erholde et optisk rent nukleosidpro-dukt må utgangssukkeret være optisk rent. Dette krever også en rekke tidkrevende syntese- og rensningstrinn.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse overvinner vanskelighetene og ulempene ved den tidligere teknikk og fremskaffer fremgangsmåter for fremstilling av optisk aktive cis-nukleosider (1,3-oksatiolaner, 2,4 dioksolaner og 1,3-ditiolaner) eller nukleosidanaloger og derivater av formel (I)
hvor W er S, S=0, S02 eller 0
X er S, S=0, S02 eller 0
Ri er hydrogen eller acyl, og
R2 er en purin- eller pyrimidinbase eller en analog eller et derivat derav.
Fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter trinnet å glykosylere den ønskede purin- eller pyrimidinbase eller analog eller derivat derav med et intermediat av formel (Ila) eller (Hb) hvor R3 er et substituert karbonyl eller et karbonylderivat og L er en utgående gruppe- ved å bruke en Lewiss^syre av formel (III)
hvor R5, R6 og R7 samt R8 har de samme betydninger som angitt i krav l's karakteriserende del.
Fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse har den fordel at de muliggjør fremstilling av et nukleosid av formel (I) (eller analoger eller derivater derav) uten å bruke dyre utgangsmaterialer, tungvinte beskyttelses- og deblokkeringstrinn eller addisjon og fjerning av 2' eller 3<1->substituenter. Fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse fremskaffer nukleosider i høyt utbytte med høy renhet og høy optisk spesifisitet. Fremgangmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse har videre den fordel at de danner nukleosider hvis steroisomere konfigurasjon lett kan kontrolleres, ganske enkelt ved utvelgelse av de passende utgangsmaterialer.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
I fremgangsmåtene for fremstilling av optisk aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse på en konfigura-sjonsmessig og diastereoselektiv måte, blir de følgene definisjoner brukt: R2 er en purin- eller pyrimidinbase eller en analog eller et derivat derav.
En purin- eller pyrimidinbase er en purin- eller pyrimidinbase som finnes i naturlig forekommende nukleosider. En analog derav er en base som etteraper slike naturlig forekommende baser ved at deres strukturer (typen av atomer og deres plassering) er lik de naturlig forekommende baser, men kan enten ha ytterligere eller mangle visse av de funksjonelle egenskaper hos de naturlig forekommende baser.
Slike analoger innbefatter dem som er avledet ved erstatning av en CH-enhet med et nitrogenatom, f.eks. 5-azapyrimidiner {såsom 5-azacytosin) eller vice versa (f.eks. 7-deazapuriner, såsom 7-deazaadenin eller 7-deazaguanin) eller begge deler (f.eks. 7-deaza, 8-azapuriner). Med derivater av slike baser eller analoger menes de baser hvor ringsubstituenter enten er innbefattet, fjernet eller modifisert med vanlige substituenter kjent i faget, f.eks. halogen, hydroksyl, amino, C1-g-alkyl. Slike purin- eller pyrimidinbaser, analoger og derivater er velkjente for fagmannen.
Et "nukleosidanalog eller derivat" er en 1,3-oksatiolan, 2,4-dioksolan eller 1,3-ditiolan som har blitt modifisert på hvilken som helst av de følgende måter eller kombinasjoner av disse: Basemodifikasjoner, såsom addisjon av en substituent (f.eks. 5-fluorcytosin) eller erstatning av en gruppe med en isosterisk gruppe (f.eks. 7-deazaadenin); sukkermodifikasjoner såsom substitusjon av C-2- og C-3-hydroksylgruppene med enhver substituent, innbefattende hydrogen (f.eks. 2<1>,3<1->dideoksynukleosider), endring av sukkerets festested til basen (f.eks. kan pyrimidinbaser vanligvis bundet til sukkeret ved N-l-setet for eksempel bli bundet ved N-3- eller C-6-setet, og puriner vanligvis bundet ved N-9-setet kan for eksempel bli bundet ved N-7); endring av bindingsstedet for basen til sukkeret (f.eks. kan basen bli bundet til sukkeret ved C-2, såsom iso-DDA); eller endring av konfigurasjonen av sukker-base-bindingen (f.eks. cis- eller trans-konfigurasjoner).
R3 er et substituert karbonyl eller karbonylderivat, såsom en karbonyl substituert med hydrogen, hydroksyl, trialkylsilyl, trialkylsiloksy, C.^-alkyl, C7.30-aralkyl, C^-al-koksy, C^ao-amin (primær, sekundær eller teriær) , C.^-tiol, C6.20-aryl, C^-alkenyl, C^^-alkynyl, 1, 2-dikarbonyl;
substituert med C^g-alkyl eller C6_20-aryl; anhydrider såsom substituert med C^g-alkyl eller Cg_2o-aryl; azometin substituert ved nitrogen med hydrogen, <C>1_2o-alkyl eller Cx-xQ<->alkoksy eller C^-k)-dialkylamino eller ved karbon med hydrogen, C1_20-alkyl eller C1_20-alkoksy; tiokarbonyl (C=S) subtituert med hydroksyl, <C>1_20-alkoksy, eller C1_20-tiol; en homolog av karbonyl, f.eks. en homolog av tiokarbonyl, f.eks. eller en homolog av azometin, såsom
De foretrukne substituerte karbonyl/karbinylderivater er alkoksykarbonyler, såsom metyl, etyl, isopropyl, t-butyl og mentyl; karboksyler, dietylkarboksamid, pyrrolidinamid, metylketon og fenylketon. De mer foretrukne substituerte karbonyler/karbonylderivater er estere og karboksyler og de mest foretrukne er estere.
I intermediatene og omsetningene beskrevet nedenfor er
R4 et chiralt hjelpestoff. Uttrykket "chiralt hjelpe-
stoff" beskriver asymmetriske molekyler som blir brukt for å påvirke den kjemiske adskillelse av en racemisk blanding. Slike chirale hjelpestoffer kan ha et chiralt senter såsom metylbenzylamin eller flere chirale sentre såsom mentol. Formålet med det chirale hjelpestoff når det en gang er bygget inn i utgangsmaterialet, er å muliggjøre enkel separasjon av den resulterende diastereomere blanding. Se f.eks. J, Jacques et al., Enantiomers. Racemates And Resolutions. s. 251-369, John Wiley & Sons, New York (1981). De foretrukne chirale hjelpestoffer er chirale alkoholer, såsom (d)-mentol og (1)-mentol og chirale aminer, såsom (+)-norefedrin og (-)-norefedrin.
R5, R6 og R7 er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C1_20-alkyl, (f.eks. metyl, etyl, t-butyl), eventuelt substituert med F, Cl, Br, I, C1_6-alkoksy (f.eks. metoksy) eller C6_2o~arYloksy (f.eks. fenoksy), C7_2o~aralkyl (f.eks. benzyl), eventuelt substituert med halogen, <C>i_2o~alkyl eller o~alkoksy (f .eks. p-metoksybenzyl) ; C6_2o_"aryl (f-eks. fenyl) , eventuelt substituert med F, Br^Cl',I., C1_20-alkyl eller C^-2o-alkoksy; trialkylsilyl; F, Cl, Br. I.
R8 er valgt fra gruppen omfattende F, Cl, Br, I, C^Q-sulfonatestere, eventuelt substituert med F, Cl, Br, I (f.eks. trifluormetansulfonat); C^Q-alkylestere, eventuelt substituert med F, Cl, Br, I (f.eks. trifluoracetat); trijodid, silylgrupper av den generelle formel (R5) (R6) (R7)Si (hvor Rs, R6 og R7 er som definert ovenfor) ; C6.20-arylsele-nyl, C6.20-arylsulfenyl; C^o-alkoksyalkyl og trialkylsiloksy.
L er en "utgående gruppe", dvs. et atom eller en gruppe som kan erstattes ved reaksjon med en passende purin- eller-pyrimidinbase, med eller uten tilstedeværelse av en Lewis-syre. Passende utgående grupper innbefatter acyloksygrupper, alkoksygrupper, f.eks. alkoksykarbonylgrupper såsom etoksy-karbonyl; halogener, såsom jod, brom, klor eller fluor; amido, acido, isocyanato; substituerte eller usubstituerte mettede eller umettede tiolater, såsom tiometyl eller tiofenyl; substituerte eller usubstituerte, mettede eller umettede seleno-, seleninyl- eller selenonylforbindelser, såsom fenylselenid eller alkylselenid.
En passende utgående gruppe kan også være -OR, hvor R er en substituert eller usubstituert, mettet eller umettet alkylgruppe, f.eks. -C^g-alkyl- eller alkenygruppe, en substituert eller usubstituert alifatisk eller aromatisk alkylgruppe, f.eks. en C^g-alifatisk acylgruppe såsom acetyl og en substituert eller usubstituert aromatisk acylgruppe såsom benzoyl; en substituert eller usubstituert mettet eller umettet alkoksy- eller aryloksykarbonylgruppe, såsom metylkarbonat og fenylkarbonat; substituert eller usubstituert sulfonylimidazolid, substituert eller usubstituert alifatisk eller aromatisk aminokarbonylgruppe, såsom fenylkarbamat; substituert eller usubstituert alkylimidatgruppe, såsom trikloracetamidat; substituert eller usubstituert mettet eller umettet fosfonat, såsom dietylfosfonat; substituert eller usubstituert alifatisk eller aromatisk sulfinyl- eller sulfonylgruppe, såsom tosylat, eller hydrogen.
Som brukt i foreliggende søknad betyr uttrykket "alkyl" en substituert (med et halogen, hydroksyl eller C6_2o~aryl) eller usubstituert rett kjede, forgrenet kjede eller cyklisk hydrokarbonenhet med 1-30 karbonatomer, og fortrinnsvis 1
- 6 karbonatomer.
Uttrykkene "alkenyl" og "alkynyl" representerer substituerte (med et halogen, hydroksyl eller C6-2o~arYl) eller usubstituerte rette, forgrenede eller cykliske karbonkjeder med 1-20 karbonatomer og fortrinnsvis 1-5 karbonatomer, og inneholdende minst én umettet gruppe (f.eks. allyl).
Uttrykket "alkoksy" representerer en substituert eller usubstituert alkylgruppe inneholdende 1-30 karbonatomer og fortrinnsvis fra 1-6 karbonatomer, hvor alkylgruppen er kovalent bundet til et hosliggende element via et oksygenatom (f.eks. metoksy og etoksy).
Uttryket "amin" representerer alkyl-, aryl-, alkenyl-, alkynyl- eller aralkylgrupper inneholdende fra 1-30 karbonatomer og fortrinnsvis 1-12 karbonatomer, kovalent bundet til et hosliggende element via et nitrogenatom (f.eks. pyrrolidin). De innbefatter primære, sekundære og tertiære aminer og kvaternære ammoniumsalter.
Uttrykket "tiol" representerer alkyl-, aryl-, aralkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupper inneholdende 1-30 karbonatomer og fortrinnsvis 1-6 karbonatomer, kovalent bundet til et hosliggende element via et svovelatom (f.eks. tiometyl).
Uttrykket "aryl" representerer en karbocyklisk enhet som kan være substituert med minst ett heteroatom (f.eks. N, 0 eller S) og inneholdende minst en ring av benzenoid-type, og fortrinnsvis inneholdende 6-15 karbonatomer (f.eks. fenyl og naftyl).
Uttrykket "aralkyl" representerer en arylgruppe bundet til det hosliggende atom med en alkyl (f.eks. benzyl).
Uttrykket "alkoksyalkyl" representerer en alkoksygruppe bundet til den hosliggende gruppe med en alkylgruppe (f.eks. metoksymety1).
Uttrykket "aryloksy" representerer en substituert (med et halogen, trifluormetyl eller C^^-alkoksy) eller usubstituert arylenhet kovalent bundet via et oksygenatom (f.eks. fenoksy).
Uttrykkt "acyl" refererer til et radikal avledet fra en karboksylsyre, substituert (med et halogen (F, Cl, Br, I), c6-20~arY1 eller <C>i_6-alkyl) eller usubstituert, ved å erstatte -OH-gruppen. Som syren til hvilken den er relatert, kan et acylradikal være alifatisk eller aromatisk, substituert (med et halogen, C^s-alkoksyalkyl, nitro eller 02) eller usubstituert, og uansett hva strukturen for resten av molekylet kan være, forblir den funksjonelle gruppes egenskaper i hovedsak den samme (f.eks. acetyl, propionyl, isobutanoyl, pivaloyl, heksanoyl, trifluoracetyl, kloracetyl og cykloheksanoyl).
Et hovedtrekk ved fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse er bruken av et substituert karbonyl eller karbonylderivat som R3 i stedet for en beskyttet hydroksymetylgruppe som tidligere beskrevet i faget. Overraskende blir det substituerte karbonyl eller karbonylderivat ikke spaltet ved eksponering til en Lewis-syre, som ville blitt ventet av fagmannen når en Lewis-syre av formel (III) til-settes til en blanding av silylert purin- eller pyrimidinbase og den chirale hjelpestoff-sukkerforbindelsen erholdt i Trinn 3. I stedet tvinger det substituerte karbonyl/karbonylderivat i intermediatet av formel (VI) (vist nedenfor) purin- eller pyrimidinbasen (R2) til å bindes i cis-konfigurasjon i forhold til den substituerte karbonyl/karbonylderivatgruppe. Uten et substituert karbonyl eller karbonylderivat bundet
til C4<1> (f.eks. når en hydroksymetylgruppe blir brukt i stedet) vil koblingsprosedyren beskrevet i Trinn 4 nedenfor resultere i en blanding av cis- og trans-isomerer.
Et annet hovedtrekk ved fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelsen er valget av Lewis-syre. Lewis-syrene brukt ved fremstillingen av forbindelser av formel (I) har den generelle formel (III)
hvor R5, R6, R7 og R8 er som tidligere beskrevet. Disse Lewis-syrer kan fremstilles in situ eller fremstilles ved å bruke enhver metode kjent i faget (f.eks. A.H. Schmidt, "Bromotrimetylsilane and Iodotrimetylsilane-Versatile Reagents for Organic Synthesis", Aldrichimica Acta. 14, s. 31-38 (1981). De foretrukne Lewis-syrer ifølge foreliggende oppfinnelse er jodtrimetylsilan og trimetylsilyltriflat. De foretrukne R5-, R6- og R7-grupper er metyl eller jod. Den mest foretrukne R5-, R5- og R7-gruppe er metyl. De foretrukne R8-grupper er jod, klor, brom eller sulfonatestere. De mest foretrukne R8-grupper er jod og trifluormetansulfonat.
I den foretrukne fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse, illustrert i Skjema 1 og 2, blir cis- og trans-isomerer av et sukker av formelen (II) separert ved fraksjonell krystallisering og den ønskede konfigurasjonsmessige isomer valgt ut. Den utvalgte cis-eller trans-isomer kan så bli kjemisk adskilt, f.eks. ved å bruke en chiral hjelpeforbindelse, enzymatisk eller ved andre metoder kjent i faget. Den rene diastereomer blir så bundet til en silylert pyridin- eller pyrimidinbase i nærvær av en Lewis-syre, noe som gir et optisk aktivt nukleosid av cis-konfigurasjon som deretter blir redusert for å gi et nukleosid av formel (I).
Skjema IA og IB viser de foretrukne prosesser som anvendt ved ethvert 1,3-oksatiolan, 2,4-dioksolan eller 1,3-ditiolan. De forskjellige trinn som illustrert i skjema IA og IB kan kort bli beskrevet som følger: Trinn 1: Utgangs-karbonyl-sukkeret av formel (IV) kan fremstilles ved enhver metode kjent i faget. For eksempel J. M. Mclntosh et al., "2-Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5-Dihydrothiophenes from 1,3-oxathiolan-5-ones", Can. J. Chem., 61, s. 1872-1875 (1983). Denne utgangsforbindelses karbonylgruppe reduseres kjemoselektivt med et passende reduksjonsmiddel, såsom disiamylboran, for å gi cis- og trans-isomerene av formel (V). Vanligvis blir mindre cis-isomer dannet enn trans.
Trinn 2: Hydroksylgruppen i intetmediatet av formel (V) blir lett omdannet til en utgående gruppe ved en hvilken som helst metode kjent i faget (f.eks. T.W. Greene Protective Groups In Or<q>anic Svnthesis,. s. 50-72, John Wiley & Sons, New York (1981)) for å gi de nye intermediater av formel (II).
Denne anomere blanding blir så adskilt ved fraksjonell krystallisering til de to konfigurasjonsmessige isomerer. Oppløsningsmidlet kan justeres for å velge ut for enten cis-eller trans-isomeren. D.J. Påsto og CR. Johnson, Orqanic Structure Determination. s. 7-10, Prentice-Hall, Inc., New Jersey (1969).
Trinn 3: Enten cis- (Skjema IA) eller trans-isomeren (Skjema IB) av formel (II) blir kjemisk adskilt ved å bruke en chiral hjelpeforbindelse (R4). En passende chiral hjelpeforbindelse er en av høy optisk renhet og hvor speilbildet er lett tilgjengelig, såsom d- og 1-mentol. De resulterende diastereomerer av formel (VI) blir lett adskilt ved fraksjonell krystallisering. Alternativt kan enten cis- eller trans-isomeren bli adskilt enzymatisk eller ved andre metoder kjent i faget. J. Jaques et al, Enantiomers. Racemates and Resolutions. s. 251-3 69, John Wiley & Sons, New York (1981).
Diastereomerens optiske renhet (VI, VII eller I) kan bestemmes ved chirale HPLC-metoder, spesifikke rotasjons-målinger og NMR-teknikker. Hvis den motsatte enantiomer er ønsket, kan den som en generell regel erholdes ved å bruke speilbildet av den chirale hjelpeforbindelse som opprinnelig var brukt. For eksempel, dersom den chirale hjelpeforbindelse d-mentol gir et (+)-enantiomernukleosid, vil dets speilbilde 1-mentol danne (-)-enantiomeren.
Trinn 4: En på forhånd silylert (eller silylert in situ) purin- eller pyrimidinbase eller analog eller derivat derav blir så glykosylert med den resulterende rene diastereomer i nærvær av en Lewis-syre av formel (III), såsom jodtrimetyl-silan (TMSI) eller trimetylsilyltriflat (TMSOTf), for å gi et nukleosid av cis-konfigurasjonen av formel (VII). Dette nukleosid er optisk aktivt og i hovedsak fritt for den tilsvarende trans-isomer (dvs. det inneholder ikke med enn 25%, fortrinnsvis ikke mer enn 10%, og mer foretrukket ikke mer enn 5% av trans-isomeren).
Det foretrukne silyleringsmiddel for pyrimidinbaser er t-butyldimetylsilyl-triflat 1,1,1,3,3,3 heksametyldisilazan og trimetylsilyltriflat. Det er antatt at den plasskrevende t-butylgruppen øker utbyttene ved å svekke interaksjonen mellom Lewis-syren og silylert pyrimidinbase.
Den foretrukne fremgangsmåte for blanding av reagenser i trinn 4 er først å tilsette det chirale hjelpesukker avformel (VI) til den silylerte purin- eller pyrimidinbase. Lewis-syren av formel (III) blir så tilsatt til blandingen.
Trinn 5: Cis-nukleosidet erholdt i trinn 4 kan så bli redusert med et passende reduksjonsmiddel for å fjerne den chirale hjelpeforbindelse og gi en spesifikk stereoisomer av formel (I). Den absolutte konfigurasjon av denne stereoisomer tilsvarer den til nukleosidintermediatet av form (VII). Som vist i Skjema 1, vil enten cis- (Skjema IA) eller trans-isomerene (Skjema IB) erholdt i trinn 2 gi et cis-sluttprodukt.
Skjemaene 2A og 2B illustrerer anvendelsen av fremgangsmåten fra skema IA og IB ved syntesen av enantiomerene av cis-2-hydroksymetyl-5-(cytosin-1'-yl)-1, 3-oksatiolaner. Selv om denne fremgangsmåte er illustrert ved å bruke spesielle reagenser og utgangsmaterialer, vil det bli fortstått av fagmannen at passende analoge reaktanter og utgangsmaterialer kan brukes for å fremstille tilsvarende forbindelser. De forskjellige trinn illustrert i skjema 2A og 2B kan kort beskrives som følger: Trinn 1: En merkaptoacetaldehydmonomer, fortrinnsvis fremstilt fra en dimer, såsom 2,5-dihydroksy-l,4-ditian, blir i et passende oppløsningsmiddel (fortrinnsvis t-butylmetyleter) omsatt med glyoksylsyre for å gi utelukkende trans-hydroksyayren av formel (VIII).
Trinn 2: Syren av formel (VIII) blir omsatt med et syreklorid, såsom acetylklorid, i nærvær av pyridin og en acyleringskatalysator, såsom 4-dimetylaminopyridin, eller fortrinnsvis med et syrteanhydrid såsom eddiksyreanhydrid, i nærvær av eddiksyre og en acyleringskatalysator såsom svovelsyre, for å gi en diastereomer blanding av cis- og trans-acetoksysyrer av formel (IX).
Den racemiske diastereomere syreblanding erholdt i trinn 2 blir fraksjonært krystallisert ved å bruke enhver kombinasjon av oppløsningsmidler (fortrinnsvis benzen og eter) for å gi utelukkende den ene eller den andre av cis- og trans-acetoksysyren av formel (IX), hver som en racemisk blanding.
Trinn 3: Hver av cis- eller trans-acetoksysyren av formel (IX) omsettes med et passende chiralt hjelpestoff, fortrinnsvis 1-mentol eller d-mentol, i et passende organisk oppløsningsmiddel, såsom diklormetan, ved å bruke et aktiviseringsmiddel, såsom dicykloheksylkarbodiimid, og en esterifiseringskatalysator, såsom 4-dimetylaminopyridin, for å gi en diastereomer blanding av henholdsvis cis- eller trans-estrene.
Alternativt kan forbindelsen av formel (IX) bli omdannet til et syreklorid på enhver måte kjent i faget, såsom med oksalylklorid i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetan eller N,N-dimetylformamid. Syrekloridet blir så omsatt med et chiralt hjelpestoff i et passende organisk oppløsningsmiddel ved å bruke en esterifiseringskatalysator.
Trinn 4: Den ovennevnte diastereomere blanding av enten cis- eller trans-estrene blir fraksjonelt krystallisert ved å bruke en hvilken som helst kombinasjon av oppøsningsmidler (fortrinnsvis eter eller petroleumeter (40-60°C)) fortrinnsvis ved lav temperatur, for å gi utelukkende henholdsvis cis- eller trans-acetoksymetylesteren av formel (X).
Trinn 5: Hver av cis- eller trans-acetoksyforbindelsen av formel (X) omsettes med cytosin eller en annen purin- eller pyrimidinbase eller analog derav. Purin- eller pyrimidinbasen eller analogen er fortrinnsvis på forhånd silylert med heksametyldisilasan eller mer foretrukket silylert in situ med t-butyldimetylsilyltriflat i et kompatibelt organisk oppløsningsmiddel, såsom diklormetan inneholdende en blokkert base, fortrinnsvis 2,4,6-collidin. En Lewis-syre av formel (III), fortrinnsvis jodtrimetylsilan eller trimetylsilyltriflat, blir så tilsatt forå gi cis-forbindelsen av formel (XI) på en meget diastereoselektiv måte.
Trinn 6: Det optisk aktive cis-nukleosid av formel (XI) reduseres stereospesifikt med et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis litiumtrietylborhydrid eller mer foretrukket litiumaluminiumhydrid i et passende oppløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller dietyleter, for å gi forbindelsen av formel (XII) og mentol.
En andre fremgangsmåte for diastereoselektiv syntese av forbindelser av formel (I) er illustrert i Skjema 3A og 3B og 4A og 4B. I fremgangsmåtene ifølge skjema 3A og 3B blir karbonylsukkeret med en R3-substituent ved C4<1> omsatt med et chiralt hjelpestoff (R4) for å gi en diastereomer blanding av to optisk aktive chirale hjelpesukkere. Den faktiske diastereomer som blir fremstilt, avhenger av hvorvidt (+) eller (-) chiralt hjelpestoff blir anvendt. Denne opptisk aktive blanding kan bli kjemoselektivt redusert og den resulterende hydroksylgruppe omdannet til en utgående gruppe for å gi en diastereomer blanding av fire chirale hjelpestoff-sukkere, to i cis-konfigurasjon og to i trans-konfigurasjon (Skjema 3B). Etterfølgende fraksjonell krystallisering gir en enkelt diastereomer.
Alternativt kan den optisk aktive blanding av chirale hjelpesukkere først bli adskilt ved kromatografi eller fraksjonell krystallisering og deretter redusert og den resulterende hydroksylgruppe omdannet til en utgående gruppe (Skjema 3A). Etterfølgene fraksjonell krystallisering gir enhver ønsket diastereomer. Oppløsningsmidlet kan bli justert til å velge ut for enten cis- eller trans-isomeren. Hver isolert optisk aktiv diastereomer kan bli ført videre til forbindelser av formel (I) på samme måte som den beskrevet i skj ema 1 og 2.
Skjema 3A og 3B viser den andre fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse som anvendt på ethvert 1,3-oksatiolan, 2,4-dioksolan eller 1,3-ditiolan. De forskjellige trinn involvert i syntesen av nukleosidene av formel (I) som vist i Skjema 3A kan kort beskrives som følger: Trinn 1: Utgangsmaterialet av formel (IV), fremstilt ved enhver metode kjent i faget, omsettes med et chiralt hjelpestoff (se f.eks. T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York (1981), for å gi en blanding av to diastereomerer av formel (XIII). Den spesielle blanding som fremstilles vil avhenge av hvilket chiralt hjelpestoff (+ eller -) som er brukt.
Trinn 2: Blandingen av to diastereomerer av formel (XIII) adskilles ved fraksjonell krystallisering eller kromatografi for å gi en diastereomer av formel (XIII).
Trinn 3: Den enkle diastereomer av formel (XIII) reduseres kjemoselektivt med et egnet reduksjonsmiddel, såsom disiamylboran for å gi en blanding av to diastereomerer av formel (XIV).
Trinn 4: Hydroksylgruppene hos de to diastereomere av formel (XIV) omdannes til utgående grupper ved en hvilken som helst metode kjent i faget for å gi en blanding av to diastereomerer av formel (VI).
Trinn 5: Enten cis- eller trans-isomeren blir separert ut av blandingen av to diastereomerer av formel (VI), som erholdt i trinn 4, ved fraksjonell krystallisering eller kromatografi. Oppløsningsmidlet kan justeres for å velge ut for cis- eller trans-isomeren.
Trinn 6: Den enkle diastereomer av formel (VI) omsettes med på forhånd silylert (eller silylert in situ) puridin-eller pyrimidinbase eller analog eller derivat. Deretter gir tilsetning av en Lewis-syre av formel (III), såsom jodtrimetylsilan (TMSI) eller trimetylsilyltriflat (TMSOTf) et nukleosid av cis-konfigurasjon av formel (VII). Dette nukleosid er i hovedsak fritt for tilsvarende trans-isomer.
Trinn 7: Det optisk aktive cis-nukleosid av formel (VII) reduseres stereospesifikt med et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis litiumtrietylborhydrid eller mer foretrukket litiumaluminiumhydrid, i et passende oppløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller dietyleter, for å gi forbindelsen av formel (I) og mentol.
Alternativt, som vist i Skjema 3B, blir blandingen av diastereomerer av formel (VIII) kjemoselektivt redusert med et passende reduksjonsmidddel, såsom disiamylboran, for å gi en blanding av fire diastereomerer av formel (XIV). Hydroksylgruppene i denne blanding av fire diastereomerer av formel (XIV) blir omdannet til utgående grupper ved enhver metode kjent i faget for å gi en blanding av fire diastereomerer av formel (VI). En cis- såvel som en trans-isomer av formel (VI) blir skilt ut av blandingen av fire diastereomerer av formel (VI) ved fraksjonell krystallisering eller kromatografi. Oppløsningsmidlet kan bli justert for å velge ut for en cis- eller trans-isomer. Den enkle diastereomer av formel (VI) omsettes med på forhånd silylert (eller silylert in situ) purin- eller pyrimidinbase eller analog eller derivat. Deretter gir tilsetning av en Lewis-syre av formel (III), såsom jodtrimetylsilan (TMSI) eller trimetylsilyltriflat (TMSOTf) et nukleosid av cis-konfigurasjon av formel (VII), som reduseres med et passende reduksjonsmiddel for å gi en spesifikk stereoisomer av formel (I).
Skjemaene 4A og 4B illustrerer anvendelsen av fremgangsmåtene fra Skjema 3 ved syntesen av enantiomerene av cis-2-hydroksymetyl-5-(cytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolaner. Selv om denne fremgangsmåte er illustrert ved å bruke spesifikke reagenser og utgangsmaterialer, vil det bli forstått av fagmannen at passende analoge reaktanter og utgangsmaterialer kan brukes for å fremstille tilsvarende forbindelser. De forskjellige trinn involvert i syntesen av nukleosidene av formel (I) som angitt i skjema 4 kan kort bli beskrevet som følger: Trinn 1: Den kjente merkaptoeddiksyre av formel (XV) omsettes med et passende aldehyd av formel R3CHO, hvor R3 fortrinnsvis er en alkoksykarbonyl, såsom metylglyoksylat og mer foretrukket en karboksylgruppe såsom glyoksylsyre (se f.eks. J. M. Mclntosch et al., "2-Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5-Dihydrotiophenes from 1,3-oxathiolan-5-ones", Can. J. Chem., 61, s. 1872-1875 (1983)) i et kompatibelt organisk oppløsningsmiddel såsom toluen, for å gi intermediatet av formel (XVI).
Trinn 2: Forbindelsen av formel (XVI) omsettes med et passende chiralt hjelpestoff, fortrinnsvis 1-mentol eller d-mentol, i et kompatibelt organisk oppløsningsmiddel, såsom diklormetan, ved å bruke et aktiveringsmiddel såsom dicykloheksylkarbodiimid, og en esterifiseringskatalysator såsom 4-dimetylaminopyridin, for å gi forbindelsene av formel (XVII).
Trinn 3: De diastereomere forbindelser av formel (XVII) adskilles fortrinnsvis ved fraksjonell krystallisering (Skjema 4A) og kan føres videre uten separasjon (Skjema 4B).
Trinn 4: Forbindelsene av formel (XVII) reduseres med et passende reduksjonsmiddel, såsom disiamylboran i et kompatibelt organisk oppløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran (A. Pelter et al., "Boran Reagents", Academic Press, s. 426 (1988)), for å gi forbindelsene av formel (XVIII).
Trinn 5: Forbindelsene av formel (XVIII) omsettes med et syreklorid eller syreanhydrid, såsom eddiksyreanhydrid, i nærvær av pyridin og en acyleringskatalysator, såsom 4-dimetylaminopyridin, for å gi forbindelsene av formel (X).
Trinn 6: De diastereomere forbindelsr av formel (X), hvis de ikke allerede er separert (Skjema 4A), blir nå separert fortrinnsvis ved fraksjonell krystallisering (Skjema 4B) for å gi enten cis- eller trans-acetoksyforbindelsen av formel
(X) .
Trinn 7: Hver cis- eller trans-acetoksyforbindelse av formel (X) omsettes med cytosin eller annen purin- eller pyrimidinbase eller analog derav. Purin- eller pyrimidinbasen eller analogen er fortrinnsvis på forhånd silylert med heksametyldisilazan eller mer foretrukket silylert in situ med t-butyldimetylsilyltriflat i et kompatibelt organisk oppløsningsmiddel, såsom diklormetan, inneholdende en blokkert base, fortrinnsvis 2,4,6-collidin. En Lewis-syre, fortrinnsvis en avledet fra forbindelsene av formel (III), mer foretrukket jodtrimetylsilan eller trimetylsilyltriflat, ble så tilsatt for å gi cis-forbindelsen av formel (XI) på en meget diastereoselektiv måte.
Trinn 8: Det optisk aktive cis-nukleosid av formel (XI) reduseres stereospesifikt med et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis litiumtrietylborhydrid eller mer foretrukket litiumaluminiumhydrid, i et passende oppløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller dietyleter for å gi forbindelsen av formel (XII).
I de diastereoselektive prosesser ifølge foreliggende oppfinnelse er de følgende intermediater av spesiell viktighet:
hvor R3, R4 og L er som definert ovenfor,
trans-5-hydroksyoksatiolan-2-karboksylsyre; (1^,2'S,5'R)-mentyl-1,3-oksatiolan-5-on-2S-karboksylat, (1'R,2• S,5'R)-mentyl-1,3-oksatiolan-5-on-2R-karboksylat, (11 R, 2 ' S, 5 ' R)-mentyl-5S-hydroksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat,
(l'R/2,S/5'R)-mentyl-5R-hydroksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat,
(l'R,2'S,5'R)-mentyl-5S-hydroksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat,
(l^^S^R) -mentyl-5R-hydroksy-l, 3-oksatiolan-2S-karboksylat,
(1'R,2<1>S,5<1>R)-mentyl-5S-acetoksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat,
(1^,2*3,5^) -mentyl-5R-acetoksy-l, 3-oksatiolan-2R-karboksylat,
(l^^S^R) -mentyl-5S-acetoksy-l, 3-oksatiolan-2R-karboksylat,
(1^,2*3,5^) -mentyl-5R-acetoksy-l, 3-oksatiolan-2S-karboksylat,
(l'S,2^,5*8) -mentyl-5R-acetoksy-l, 3-oksatiolan-2S-karboksylat,
(1'S,2'R,5'S)-mentyl-5S-acetoksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat,
(1<I>S/2'R,5'S)-mentyl-5R-acetoksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat,
(l'S,2^,5<*>8)-mentyl-5S-acetoksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat,
(1'R,2'S,5'R)-mentyl-5S-(cytosin-l"-yl)-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat,
(l^^R^S) -mentyl-5S- (cytosin-l"-yl)-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat,
(1^,2*3,5^) -mentyl-5R- (cytosin-l"-yl) -1, 3-oksatiolan-2S-karboksylat,
(l'S,2^,5*3) -mentyl-5R- (cytosin-l"-yl) -1, 3-oksatiolan-2S-karboksylat,
(OJR^S^R) -menty1-5R- (511 - f luorcy tos in-1" -yl) -1,3 - oksatiolan-2S-karboksylat,
(l^^R^S) -mentyl-5S- (5"-f luorcytosin-l"-yl) -l, 3-oksatiolan-2R-karboksylat,
(O^S^R^S) -mentyl-5S- (N-4"-acetylcytosin-l"-yl)-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat,
(1^,2*8,5'R)-mentyl-5S-(cytosin-l"-yl)-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat,
(^S^^^S) -mentyl-1,3-oksatiolan-2R-karboksy lat, (l,Sf2,R,5'S)-mentyl-4R-hydroksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat og (l18,2^,5'S)-mentyl-4S-hydroksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat,
(l'S,2'R,5<*>S)-mentyl-4R-klor-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat og (1'S,2'R,5'S)-mentyl-4S-klor-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat,
cis-2(N-metyl-N-metoksyaminokarbonyl)-5-(uracil-1•-yl)-1,3-oksatiolan,
cis- og trans-2-benzoyl-5-acetoksy-l,3-oksatiolan, cis-2-(1'-pyrrolidinkarbonyl)-5-acetoksy-l,3-oksatiolan, cis-2-karbometoksy-5-(5<1->bromuracil-1'-yl)-1,3-oksatiolan, cis-2-karboksyl-5-(uracil-1<1->yl)-1,3-oksatiolan, cis-2-(1•-pyrrolidinkarbonyl)-5-(uracil-1<1->yl)-1,3-oksatiolan,
cis-2-benzoyl-5-(uracil-1'-yl)-1,3-oksatiolan,
cis- og trans-isopropyl-5-acetoksy-l,3-oksatiolan-2-karboksylat,
cis-isopropyl-5-cytosin-l'-yl)-1,3-oksatiolan-2-karboksylat,
cis- og trans-t-butyl-5-acetoksy-l,3-oksatiolan-2-karboksylat,
cis-t-butyl-5-(cytosin-l'yl)-1,3-oksatiolan-2-karboksylat, cis- og trans-2-N,N-dietylaminokarbonyl-5-acetoksy-l,3-
oksatiolan,
cis-2-N,N-dietylaminokarbonyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oksatiolan,
cis- og trans-2-karboetoksy-4-acetoksy-l,3-dioksolan,
cis- og trans-2-karboetoksy-4-(thymin-1'-yl)-1,3-dioksolan, og
cis- og trans-2-karboetoksy-4-(N-4<1->acetylcytosin-1'-yl)-1,3-dioksolan.
De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse på en måte som den kan bli utført på, men bør som sådan ikke bli ansett som begrensende for det totale omfang av fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse. Bortsett fra der hvor det er spesielt angitt ble alle [a]D-målinger utført ved romtemperatur.
Eksempel 1
1, 3- Oksatiolan- 5- on- 2- karboksvlsyre
Toluen (700 ml), merkaptoeddiksyre (38 ml), 50,03 g, 0,543 mol), og p-toluensulfonsyre (1,0 g) ble tilsatt til en oppløsning av glyoksylsyremonohydrat (50,0 g, 0,543 mol) i 200 ml THF i en 2 liters rundbunnet kolbe utstyrt med en Dean-Stark felle og kondensator. Den resulterende reaksjons-blanding ble kokt under tilbakeløp i 3 t inntil 24,0 ml H20 var azeotropisk fjernet. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fulgt av fjerning av oppløsningsmiddel under redusert trykk, og ga et off-white fast stoff. Dette materiale ble renset ved rekrystallisering (heksaner-EtOAc) og gav 60,0 g av produktet som et krystallinsk hvitt fast stoff, smp. 140-143°C; % NMR (DMS0) S 3,84 (g, 2H, JAB=16,7 Hz), 6,00 (s, 1H) .
Eksempel 2
Trans- 5- hvdroksvoksatiolan- 2- karboksylsvre
En suspensjon av ditian-1,4-diol (82,70 g, 0,54 mol) og glyoksylsyre-monohydrat (100,0 g, 1,09 mol) i tert-butyl metyleter (1,1 1) ble omrørt under et teppe av nitrogen og oppvarmet under tilbakeløp under Dean-Stark-betingelser. Tilbakeløpskokingen ble fortsatt i 8 t under hvilken tid 15,3 ml (0,85 mol) vann ble samlet opp. Den lett turbide blanding ble filtrert, og oppløsningsmidlet ble destillert ved atmosfærisk trykk inntil et volum på 600 ml var tilbake. Cykloheksan (340 ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble av-kjølt til 5°C, besådd, og tillatt omrørt og krystallisert. Suspensjonen ble omrørt ved 0-5°C i 2 timer. Produktet ble isolert ved filtrering, vasket med 100 ml tert-butyl metyleter-cykloheksan (2:1), og ble tørket over natten in vacuo ved romtemperatur (94,44 g) : smp. 94,5°C; <1>H NMR (DMSO) S 2,85 (dd, 1H, J=2,4, 10,5 Hz), 3,13 (dd, 1H, J=4,3, 10,5 Hz), 5,47 (s, 1H), 5,84 (brs, 1H), 6,95 (d, 1H, J=4,7 Hz) .
Eksempel 3
trans- 5- Acetoksv- lf3- oksatiolan- 2- karboksvlsyre
En dråpe konsentrert H2S04 ble tilsatt til en grundig omrørt oppløsning av trans-5-hydroksy-oksatiolan-2-karboksylsyre
(7,0 g, 46,7 mmol) i iseddiksyre (40 ml) og eddiksyreanhydrid (15 ml, 15,9 mmol) ved romtemperatur. Den resulterende klare oppløsning ble omrørt i 1 time og deretter helt over knust is og saltlake (20 ml). Denne blanding ble ekstrahert med CH2CI2 (100 ml), og det sammenslåtte ekstrakt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og dette gav 8,5 g (95%) av en lys gul sirup, som besto av trans- og cis-5-acetoksy-1,3-oksatiolan-2-karboksylsyre i et 2:l-forhold. Blandingen ble oppløst i benzen (20 ml) og ble oppbevart over natten, hvorunder hvite krystaller ble dannet. En liten mengde eter ble tilsatt, og det faste stoff ble samlet opp ved filtrering og vasket med mer eter for å gi 2 g (22%) trans-5-acetoksy-1,3-oksatiolan-2-karboksylsyre: smp. 111,3'C;
<1>H NMR (DMSO) S 2,03 (s, 3H), 3,21 (s, 1H, J=12 Hz), 3,32 (dd, 1H, J=3, 12Hz), 5,65 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J=4 Hz); <13>C NMR (DMSO) S 20,91, 36,51, 78,86 99,15, 169,36, 170,04.
Eksempel 4
cis- 5- Acetoksy- l. 3- oksatiolan- 2- karboksylsyre
Filtratet erholdt fra eksempel 3 ble konsentrert under redusert trykk og igjen oppløst i eter. Denne oppløsning ble holdt ved romtemperatur og cis-5-acetoksy-l,3-oksatiolan-2-karboksylsyre krystalliserte langsomt ut som et hvitt faststoff (2,1 g, 23%): smp. 111,7°C; ^-H NMR (DMSO) S 1,96 (s, 3H), 3,25-3,33 (m, 2H), 5,74 (S, 1H), 6,69 (d, 1H, J=3 Hz); <13>C NMR (DMSO) S 21,0, 37,16, 79,57, 98,58, 169,36, 170,69.
Eksempel 5
( 1' R. 21S, 5' R)- mentyl- 1, 3- oksatiolan- 5- on- 2S- karboksylat og ( l' R. 2' S. 5' R)- mentyl- 1. 3- oksatiolan- 5- on- 2R- karboksylat
Oksalylklorid (11 ml, 123,6 mmol) ble tilsatt gjennom en drypptrakt over en periode på 30 minutter til en omrørt oppløsning av 1,3-oksatiolan-5-on-2-karboksylsyre (12,2 g, 82,4 mmol) i vandig THF (20 ml) og CH2C12 (40 ml) ved romtemperatur under en argonatmosfære. Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til 65°C i 30 min og ble deretter konsentrert in vacuo, og gav et oljeaktig produkt (11,6 g, 90%). Det grove syreklorid som ble erholdt, ble oppløst i tørr CH2C12 (40 ml) og avkjølt til 0°C. (IR,2S,5R)-mentol (12,8 g, 82,4 mmol) oppløst i CH2C12 (25 ml) ble langsomt tilsatt til denne avkjølte oppløsning. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2C12 (200 ml) og vasket med vann, mettet vandig NaHCC<3-oppløsning, saltlake og ble deretter tørket over vannfri Na2S04. Oppløsningsmid-let ble fjernet, og råproduktet således erholdt ble filtrert gjennom en kort kiselgelkolonne (100 g, Merck) eluert med EtOAc-heksaner. Konsentrasjon av de passende fraksjoner
ga en l:l-blanding av (1'R,2'S,5'R)-mentyl-l,3-oksatiolan-5-on-2S-karboksylat og (1'R,2<1>S,5'R)-mentyl-1,3-oksatiolan-5-on-2R-karboksylat (20 g, 84,7% totalt) som en viskøs olje: <3->H NMR (CDC13 S 0,77 (3H) , 0,91 (6H) , 1,00-1,15 (2H) , 1,40-2,10 (6H), 3,56 (1H), 3,82 (1H), 4,80 (1H), 5,62 (lH);
<13>C NMR S 16,7, 21,2, 21,3, 22,5, 23,80, 23,84, 26,7, 36,8, 30,6, 31,91, 31,94, 34,57, 40,6, 41,7, 47,5, 47,6, 74,1, 74,2, 77,7, 168,1, 172,8.
Ovennevnte blanding (20 g) ble oppløst i en minimal mengde pentan-petroleumeter (40-60°C) (1:2, 30 ml). Den resulterende oppløsning ble avkjølt til -70° C i 10 min, og den krystallinske forbindelse som ble dannet ble raskt samlet opp ved filtrering og vasket med mer kald petroleumeter (10 ml). Denne krystallinske forbindelse, isolert i 12,5% utbytte, ble funnet å bestå av én isomer som indikert av ^-H NMR og <13>C-spektroskopi; smp. 78,5°C; [cx]D +31,7° (c, 0,984, CHC13); ^-H NMR (CDCI3) S 0,77 (3H) , 0,91 (6H) , 1,00-1,15 (2H), 1,40-2,10 (6H), 3,56 (1H), 3,82 (1H), 4,79 (1H), 5,62 (1H); <13>C NMR (CDCI3) S 16,7, 21,2, 22,5, 23,8, 26,7, 30,0, 32,0, 34,6, 41,1, 47,6, 77,7, 168,1, 172,9.
Eksempel 6
(1'R,2'S,5'R)-mentyl-5S-hydroksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat, (^R^S^R) -menty l-5R-hy dr oksy-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat, (l^^S^R) -mentyl-5S-hydroksy-l, 3-oksatiolan-2R-karboksylat, (1'R,2'S,5'R)-mentyl-5R-hydroksy-1, 3- oksatiolan- 2S- karboksylat
En nettopp fremstilt oppløsning av disiamylboran (13,4 mmol, 0,5 M i THF)) ble tilsatt via kanyle til en omrørt opp-løsning av en l:l-blanding av mentylesterkarboksylatet av formel (XVII) (1,28 g, 4,47 mmol) i THF (10 ml) ved 0°C under en argonatmosfære. Den resulterende klare oppløsning ble omrørt i 15 min ved 0°C og i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med metanol (5 ml), konsentrert og fortynnet med metylenklorid (20 ml). Den resulterende oppløsning ble vasket i saltlake (5 x 2 ml) og tørket over vandig magnesiumsulfat. Fjerning av oppløsningsmidlet ga en klar olje. Dette materiale ble underkastet kiselgelkolonne-kromatografi (EtOAv-heksaner) 1:2, V/V) og ga 0,65 g (50%) av de ventede laktoler i fire diastereomere former: <1>H NMR (CDC13) § 0,71-2,09 (m, 18H), 3,01-3,09 (m, 1H), 3,24-3.33 (m, 1H), 4,66-4,83 (m, 1H), 5,53-5,59 (m, 1H), 5,88-6,09 (m, 1H) .
Eksempel 7
(11 R, 2 1S, 5 1 R)-mentyl-5S-acetoksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat, (1'R,2•S,5•R)-mentyl-5R-acetoksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat, (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5S-acetoksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat, (1^,2*8,5^) -mentyl-5R-acetoksy-1. 3- oksatiolan- 2S- karboksvlat
De fire tittelforbindelser ble fremstilt som en blanding ved de følgende to metoder.
Metode A
Laktoler av formel (XVIII) (0,65 g, 2,25 mmol) ble oppløst i vannfri pyridin (1,5 ml) og metylenklorid (5 ml). Acetylklorid (0,5 ml, 7,0 mmol) ble langsomt tilsatt til denne oppløsning ved 0°C. Den resulterende hvite suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonen ble så stoppet med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (1 ml). Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid (5x2 ml), og det kombinerte ekstrakt ble konsentrert for å gi et brunt gummiaktig materiale. Dette materiale ble underkastet kolonnekromatografi (EtOAc-heksan, 1:3 V/V) of ga 0,3 g av de fire acetater som en lys gul olje: % NMR (CDC13) S 0,75 (d, 6H, J=7 Hz), 0,78 (d, 6H, J=7 Hz), 0,88-0,94 (m, 24H), 0,97-2,03 (m, 36H), 2,10 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 3,15 (d, 2H, J=12 Hz), 3,23-3,30 (m, 4H), 3,42 (dd, 1H, J=4, 12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J=4, 12 Hz), 4,65-4,75 (m, 4H), 5,61 (s, 1H), 5,62 (s, 1H) , 5,63 (s, 1H) , 5,64 (s, 1H) , 6,64 (m, 4H) .
Metode B
En oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (21,86 g, 0,106 mol) i diklormetan (100 ml) ble tilsatt til en 500 ml rundbunnet kolbe inneholdende en oppløsning av trans- og cis- 5-acetoksy-l,3-oksatiolan-2-karboksylsyre (X) (18,5 g, 0,096 mol), (IR,2S,5R)-(-)-mentol (16,5 g, 0,106 mol), og 4-dimetylaminopyridin (1,17 g, 9,63 mmol) i diklormetan (200 ml) ved 0°C. Den resulterende tykke hvite oppslemming ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, ved hvilken tid metanol (4,0 ml) og iseddiksyre (2,0 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i 10 min ble reaksjonsblandingen fortynnet med heksaner (200 ml) og filtrert gjennom Celite. Etterfølgende fjerning av oppløsnngsmidlet ga 32,5 g av råproduktet. Denne forbindelse ble igjen oppløst i heksaner (100 ml), filtrert gjennom Celite og konsentrert, for å gi 30,5 g materiale, som ytterligere ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: 100% heksaner til 5% EtOAc-heksaner), som ga 5,5 g av en blanding (ca. 1:1) av (1'R,2<1>S,5'R)-mentyl-5R-acetoksy-1,3-oksatiolan-2S-karboksylat og (1'R,2'S,5<*>R)-mentyl-5S-acetoksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat; 10,28 g av et materiale som inneholdt i hovedsak de ovennevnte to diastereomerer sammen med (1'R,2<1>S,5'R)-mentyl-5S-acetoksy-1,3-oksatiolan-2S-karboksylat og (1'R,2'S,5<*>R)-mentyl-5R-acetoksy-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat; 7,6 g av en tilfeldig blanding av de ovennevnte fire diastereomerer; og 2,2 g av en blanding (ca. 1:1) av (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5S-acetoksy-1,3-oksatiolan-2S-karboksylat og (1'R,2'S,5'R) - mentyl-5R-acetoksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat.
Eksempel 8
(1^,2'S/51 R) -mentyl-5R-acetoksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat
(1'R,2<1>S,5'R)-mentyl-5R-acetoksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat ble fremstilt ved de følgende tre metoder.
Metode A
En blanding av (l'R/2'S,5'R)-mentyl-5S-acetoksy-l,3-oksotiolan-2S-karboksylat og 1'R,21S,5 *R)-mentyl-5R-acetoksy-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat (5,5 g) erholdt fra eksempel 7 ble oppløst i petroleumeter (40-60°C) inneholdende en minimal mengde dietyleter og avkjølt i et tørt isacetonbad. Den hvite faste utfelling ble umiddelbart samlet opp ved sugefiltrering for å gi 1,6 g av (l^^S^R) -mentyl-5R-acetoksy-l, 3-oksatiolan-2R-karboksylat: smp. 105,2°C; [oc]D -60° (c, 0,51, CHC13) ; ^-H NMR (CDC13) S 0,77 (d, 3H, J=7 Hz), 0,91 (d, 3H, J=7 Hz), 0,92 (d, 3H, J=7 Hz), 0,86-2,06 (m, 9H), 2,10 (s, 3H), 3,16 (d, 1H, J=12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J=4, 12 Hz), 4,74 (dt, 1H, J=5, 12 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J=4 Hz); <13>C NMR (CDC13) S 16,16, 20,74, 21,11, 21,97, 23,29, 26,08, 31,38, 34,14, 37,24, 40,62, 47,07, 76,11, 79,97, 99,78, 168,60, 169,68.
Metode B
En blanding av de fire diastereomerer av formel (X) (3 00 mg) ble oppløst i n-pentan inneholdende en minimal mengde dietyleter og ble holdt ved -2 0°C i 24 timer. De hvite nåler som dannet seg, ble filtrert raskt mens de var kalde for å gi 25 mg materiale. Substansen som var således isolert, ble funnet å være identisk i alle henseender med dem erholdt ved metode A eller C.
Metode C
En oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (1.362 g, 6,6 mmol) i diklormetan (5 ml) ble tilsatt til en 50 ml rundbunnet kolbe inneholdende en oppløsning av trans-5-acetoksy-1,3-oksatiolan-2-karboksylsyre (1,16 g, 6,04 mmol), (IR,2S,5R)-(-)-mentol (1,038 g, 6,60 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (75 mg, 0,62 mmol) i diklormetan (10 ml) ved 0°C. Den resulterende hvite oppslemming ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og metanol (0,2 ml) og iseddiksyre (0,2 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i 10 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med heksaner (25 ml), filtrert gjennom Celite og konsentrert. Grovproduktet således erholdt ble oppløst i heksaner (25 ml), filtrert gjennom Celite og konsentrert for å gi 1,98 g (100%) av (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5R-acetoksy-l, 3-oksatiolan-2R-karbokaylat og (1^,2*3,5^)-mentyl-5S-acetoksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat: <1->H NMR (CDC13) S 0,74 (d, 3H, 3=1 Hz), 0,78 (d, 3H, J=7 Hz), 0,85-0,92 (m, 12H), 0,95-2,19 (m, 18H), 2,10 (s, 6H), 3,15 (d, 2H, J=12Hz), 4,74 (dt, 2H, J=5, 12 Hz), 5,61 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,65 (s, 2H).
Den ovennevnte blanding av diastereomerer ble oppløst i petroleumeter (40-60°C) inneholdende en minimal mengde dietyleter og ble avkjølt i et tørt isacetonbad. Den hvite faste utfelling ble umiddelbart samlet opp (620 mg) ved sugefiltrering. Dette materiale ble rekrystallisert igjen under samme betingelser for å gi 450 mg av et hvitt fast stoff. Denne forbindelse ble funnet å være identisk i alle henseender med dem som ble fremstilt ved å bruke enten metode A eller metode B.
Eksempel 9
(l^^R^S) -mentyl-5S-acetoksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat
En oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (491 mg, 2,38 mmol) i diklormetan (7 ml) ble tilsatt til en 50 ml rundbunnet kolbe inneholdende en oppløsnng av trans-5-acetoksy-1,3-oksatiolan-2-karboksylsyre (IX) (416 mg, 2,2 mmol), (IS,2R,5S)-(+)-mentol (372 mg, 2,38 mmol) og 4-dimetylamino-pyridin (26 mg, 0,21 mmol) i diklormetan (5 ml) ved 0°C. Den resulterende tykke oppslemming ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, og metanol (0,2 ml) og iseddiksyre (0,2 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i 10 min ble blandingen fortynnet med heksaner (25 ml), filrert gjennom Celite og konsentrert. Grovproduktet som ble erholdt, ble oppløst i heksaner (25 ml), filtrert gjennom Celite og konsentrert for å gi 0,715 mg (100%) av to diastereomerer, nemlig (1•S,2'R,5 *S)-mentyl-5S-acetoksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat og (1'S,2'R,5'S)-mentyl-5R-acetoksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat: % NMR (CDC13) S 0,75 (d, 6H, J=7 Hz), 0,85-0,92 (m, 12H), 0,95-2,19 (m, 18H), 2,10 (s, 6H), 3,15 (d, 2H, J=12HZ), 4,72 (dt, 2H, J=5, 12 Hz), 5,61 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,65 (S, 2H).
Den ovennevnte diastereomere acetoksymentylesterblanding ble oppløst i petroleumesterblanding (40-60°C) inneholdende en minimal mengde dietylester og ble avkjølt i et tørt isacetonbad. Den hvite faste utfelling ble umiddelbart samlet opp (2 00 mg) ved sugefiltrering. Dette materiale ble rekrystallisert igjen under samme betingelser for å gi 130 mg (34% basert på én enantiomer) av 1'8,2^,5'S)-mentyl-5S-acetoksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat:
smp. 104,2°C; [ot]D+59,2° (c, 1,02, CHC13) ; ^-H NMR (CDC13) S 0,77 (d, 3H, J=7 Hz), 0,91 (d, 3H, J=7 Hz), 0,92 (d, 3H, J=7 Hz), 0,86-2,06 (m, 9H), 2,10 (s, 3H), 3,16 (d, 3H, J=7 Hz), 3,44 (dd, 1H, J=4, 12 Hz), 4,74 (dt, 1H, J=5, 12Hz), 5,63 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J=4 Hz); <13>C NMR (CDCI3) S 16,16, 20,74, 21,11, 21,97, 13,29, 26,08, 31,38, 34,13, 37,24, 40,62, 47,07, 76,11, 79,96, 99,78, 168,60, 169,68. Eksempel 10 (1^,2*5,5^) -mentyl-5R-acetoksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat
(1<1>R,2<1>S,5<1>R)-Mentyl-5R-acetoksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat ble fremstilt ved de følgende to metoder.
Metode A
En mettet oppløsning av en blanding av de fire diastereomerer (12,28 g) erholdt i eksempel 7 ble fremstilt i petroleumeter inneholdende en minimal mengde dietyleter og ble holdt ved -20°C i 72 timer. Det hvite krystallinske faste stoff som ble dannet, ble isolert ved filtrering for å gi 1,6 g av (l<l>R,2<l>S,5'R)-mentyl-5R-acetoksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat: smp. 110,2°C; [a]D -177" (c, 0,7, CHC13); % NMR (CDCI3) S 0,75 (d, 3H, J=7 Hz), 0,88 (d, 3H, J=7 Hz), 0,92 (d, 3H, J=7 Hz), 0,97-2,02 (m, 9H), 2,12 (s, 3H), 3,22 (d, 1H, J=ll Hz), 5,63 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J=3 Hz);
<13>C NMR (CDCI3) S 16,9, 20,69, 21,19, 21,95, 23,29, 26,10, 31,34, 34,0,37,62, 40,32, 46,82, 75,69, 80,20, 99,36, 168,55, 170,23.
Metode B
En oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (118 mg, 0,572 mmol) i diklormetan (5 ml) ble tilsatt til en 25 ml rundbunnet kolbe inneholdende en oppløsning av cis-5-acetoksy-1,3-oksatiolan-2-karboksylsyre (100 mg, 0,52 mmol), (IR,2S,5R)-(-)-mentol (85 mg, 0,54 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (DMAP) (8 mg, 0,53 mmol) i diklormetan (10 ml) ved 0°C. Den resulterende hvite oppslemming ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, og metanol (0,1 ml) og iseddiksyre (0,1 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i 10 min ble blandingen fortynnet med heksaner (15 ml), filtrert gjennom Celite og konsentrert. Det grove produkt som ble erholdt, ble oppløst i heksaner (15 ml), filtrert gjennom Celite og konsentrert for å gi 170 mg (100%) av (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5R-acetoksy-1,3-oksatiolan-2S-karboksylat og (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5S-acetoksy-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat: <1>H NMR (CDC13) S 0,75 (d, 3H, J=7 Hz), 0,78 (d, 3H, J=/ Hz), 0,88-0,94 (m, 12H), 0.97-2,03 (m, 18H), 2,10 (2, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,23-3,30 (m, 4H), 4,65-4,75 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,64 (m, 2H).
Den ovennevnte blanding av diastereomerer ble rekrystallisert fra petroleumeter (40-60°C) og en minimal mengde av dietyleter ved romtemperatur. Det hvite krystallinske materiale som dannet seg, ble samlet opp (95 mg) ved filtrering. Dette materiale ble rekrystallisert igjen fra dietyleter-petroleumeter for å gi 74 mg (78% basert på én enantiomer) av (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5R-acetoksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat.
Eksempel 11
(l^^R^S) -Mentyl-5S-acetoksy-l, 3-oksatiolan-2R-karboksvlat
En oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (1,588 g, 7,7 mmol) i diklormetan (7 ml) ble tilsatt til en 50 ml rundbunnet kolbe inneholdende en oppløsning cis-5-acetoksy-1,3-oksatiolan-2-karboksylsyre (1,36 g, 7 mmol), (1S,2R,5S)-(+)-mentol (1,216 g, 7,7 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (85 mg, 0,7 mmol) i diklormetan (16 ml) ved CC. Den resulterende tykke oppslemming ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonen ble stoppet med metanol (0,4 ml) og iseddiksyre (0,4 ml), og blandingen ble omrørt i 10 min. Den resulterende blanding ble fortynnet med heksaner (25 ml), filtrert gjennom en pute av Celite og konsentrert. Det således erholdte grovmateriale ble oppløst på nytt i heksaner (25 ml) og filtrert gjennom Celite. Fjerning av oppløsningsmidler under redusert trykk ga 2,3 g av et hvitt fast stoff (100%) som besto av (l'S,2"R,5<1>S)-mentyl-5S-acetoksy-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat og (1'S,2<*>R,5<*>S)-menty1-5R-acetoksy-1,3-oksatio1an-2 S-karboksylat: <X>H NMR (DCD13) S 0,75 (d, 3H, J=7 Hz), 0,78 (d, 3H, J=7 Hz), 0,88-0,94 (m, 12H), 0.97-2,03 (m, 18H), 2,10 (s, 3H), 2,13 (S, 3H), 3,23-3,30 (m, 4H), 4,65-4,74 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,64 (m, 2H).
Den ovennevnte blanding av diastereomerer ble rekrystallisert fra petoleumeter (40-60°C) og en liten mengde av dietyleter ved romtemperatur for å gi 1,3 g av et hvitt faststoff. Dette materiale ble igjen rekrystallisert fra dietyleter-petroleumeter (40-60°C) for å gi 900 mg (78% basert på én enantiomer) av (1'8,2^,5'S)-mentyl-5S-acetoksy-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat: smp. 110,2°C; [a]D +177° (c, 1,0, CHCI3); <1>h NMR (CDC13) S 0,75 (d, 3H, J=7 Hz), 0,89 (d, 3H, J=7 Hz), 0,92 (d, 3H, J=7 Hz), 0,98-2,02 (m, 9H), 2,12 (s, 3H), 3,22 (d, 1H, J=ll Hz), 3,29 (dd, 1H, J=4, 11 Hz), 4,74 (dt, 1H, J=ll, 4 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J=3 Hz); <13>C NMR (CDCI3) S 16,9, 20,69, 21,19, 21,95, 23,29, 26,10, 31,34, 34,09, 37,62, 40,32, 46,82, 75,79, 80,20, 99,36, 168,55, 170,23.
Eksempel 12
(^R^S^R) -mentyl-5S-(cytosin-l"-yl) -1,3-oksatiolan-2R- karboksvlat
t-Butyl-dimetylsilyl-trifluormetansulfonat (1,1 ml, 4,79 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av cytosin (0,27 g, 2,5 mmol) i CH2CI2 (2 ml) inneholdende 2,4,6-collidin (0,65 ml, 4,92 mmol) ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble omrørt i 15 min, og en klar oppløsning ble dannet. En opp-løsning av (1'R,2'S,5'R)-mentyl-5S-acetoksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat (0,66 g, 1,99 mmol) i metylenklorid (1,5 ml) ble tilsatt til blandingen og omrøring ble fortsatt i 5 min. Jodtrimetylsilan (0,31 ml, 2,18 mmol) ble tilsatt dråpevis, og en hvit utfelling ble dannet når tilsetningen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av en mettet vandig oppløsning av Na2S203 (10 ml) og CH2C12 (30 ml). Det organiske lag ble skilt fra og vasket med saltlake (2xl0ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi en viskøs olje som ble suspendert i dietyleter (30ml). Til denne suspensjon ble det tilsatt en mettet vandig oppløsning av NaHCG-3 (20 ml) under kraftig omrøring. Et hvitt presipitat dannet seg, og den resulterende suspensjon ble fortynnet med heksaner (10 ml). Presipitatet ble samlet opp ved filtrering for å gi 0,57 g (75%) av et hvitt fast stoff. % NMR-spektrumet av dette materiale indikerte at det var en blanding av cis- og trans-diastereomerene av det ventede nukleosid i et forhold på 23:1.
Dette produkt ble renset ytterligere ved rekrystallisering fra EtOAc-heksaner-MeOH: [cx]D -144° (c, 1,02, CHCI3); smp. 219°C (oppløst); <3->H NMR (CDCI3) S 0,76 (d, 3H, J=7 Hz), 3,14 (dd, 1H, J=6,6m 12,1 Hz), 3,54 (dd, 1H, J=4,7, 12,1 Hz), 4,72-4,78 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,99 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,43 (d, 1H, J=7,6 Hz); <13>C (CDCI3) S 16,1, 20,7 21,9, 23,2, 25,4, 31,4, 34,9, 36,3, 40,7, 47,1, 76,7, 78,4, 90,3, 94,6, 141,8, 155,4, 165,6, 169,8. Eksempel 13 (l'S,2'R,5'S)-Mentyl-5S-(cytosin-l"-yl) -1,3-oksatiolan-2R-karboksvlat
2,4,6-collidin (0,317 ml, 2,4 mmol) og t-butyldimetylsilyl-trifluormetansulfonat (0,551 ml, 2,4 mmol) ble tilsatt
suksessivt til en suspensjon av cytosin (133,3 mg, 1,2 mmol) i CH2Cl2 (1 ml) ved romtemperatur under argonatmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter og dannet en klar oppløsning. En oppløsning av 1'S,2'R,5<1>S)-mentyl-5S-acetoksy-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat (330 mg, 1 mmol) i CH2C12 (0,5 ml) ble tilsatt, fulgt av jodtrimetylsilan (0,156 ml, 1,1 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med CH2C12 (20 ml) og vasket suksessivt med mettet vandig NaHS03, vann og saltlake. Oppløsningsmidlet ble inndampet, og residuet ble tatt opp i eter-heksaner (1:1, 10 ml) og mettet vandig NaHC03
(2 ml). Omrøring ble fortsatt i 15 min. Det vandige lag ble fjernet og den organiske fase ble sentrifugert for å gi et hvitt fast stoff, som ble vasket med heksaner (3x5 ml) og
tørket under vakuum. Dette stoff, nemlig
(1'S,2'R,5'S)-mentyl-5S-(cytosin-l"-yl)-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat (380 mg, 100%) var forurenset med omtrent 3%
(l^^R^S) -mentyl-5R-(cytosin-l"-l, 3-oksatilan-2R-karboksylat (som indikert av dets ^-H NMR-spektrum) , ble rekrystallisert fra MeOH for å gi (1<1>S,2<«>R,5<1>S)-mentyl-5S-(cytosin-l"-yl) -1,3-oksatiolan-2R-karboksylat: [cx]D-58° (c, 0,506, CHC13); smp. 235°C (oppløst); % NMR (CDC13) S 0,80 (3H), 0,92 (6H), 1,06 (2H), 1,37-2,10 (7H), 3,11 (1H), 8,37 (1H); <13>C NMR (CDCI3) D 6,8, 21,3, 22,5, 23,9, 26,8, 32,0, 34,6, 37,0, 40,7, 47,4, 77,3, 79,3, 90,9, 95,3, 142,9, 155,1, 164,9, 170,1.
Eksempel 14
(1^,2*3,5^) -mentyl-5R-(cytosin-111 -yl) -1, 3-oksatiolan-2S- karboksvlat
2,4,6-collidin (0,317 ml, 2,4 mmol) og t-butyldimetylsilyl-trifluormetansulfonat (0,551 ml, 2,4 mmol) ble tilsatt suksessivt til en suspensjon av cytosin (133,3 mg, 1,2 mmol) i CH2CI2 (1 ml) ved romtemperatur under en argonatmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt i 15 min, og en klar oppløsning ble erholdt. En oppløsning av 1<*>R,2'S,5'R)-mentyl-5R-acetoksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat (33 0 mg, 1 mmol) i CH2C12 (0,5 ml) ble tilsatt, fulgt av jodtrimetyl-silan (0,156 ml, 1,1 mmol). Omrøring ble fortsatt i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med CH2C12 (20 ml) og vasket etter hverandre med mettet vandig NaHS03, vann, saltlake og ble så konsentrert. Residuet ble tatt opp i eter-heksaner (1:1, 10 ml), og mettet vandig NaHC03 (2 ml) og ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Det vandige lag ble fjernet og
den organiske fase ble sentrifugert, detta ga et hvitt fast stoff som ble vasket med heksaner (3x5 ml) og så tørket under vakuum. Produktet, (l'R,2•S,5'R)-mentyl-5R-(cytosin-l"-yl)-1,3-oksatiolan-2S-karboksytiolat (336,3 mg), 88%), inneholdt omkring 6% av (1'R, 2 1S, 5'R)-mentyl-5S-(cytosin-111-yl)-1,3-oksatiolan-2S-karboksylat (NMR). Dette materiale ble rekrystallisert fra MeOH for å gi det ønskede produkt: [a]D+56° (c, 1,08, CHC13); smp. 235°C (oppløst); -^H NMR (CDCI3) S 0,80 (3H) 0,91 (6H), 1,00 (2H), 1,37-2,10 (7H), 3,11 (1H) , 3,55 (1H) , 4,77 (1H) , 5,47 (1H), 5,79 (1H) , 6,49 (1H), 8,37 (1H); <13>C NMR (CDCI3) S 26,8, 21,3 22,5, 23,9, 26,8, 32,0, 34,6, 36,8, 40,7, 47,4, 77,1, 78,8, 90,9, 96,6, 141,9, 156,3, 166,6, 170,2. Eksempel 15 (l^^R^S) -mentyl-5R-(cytosin-l"-yl) -1,3-oksatiolan-2S-karboksvlat
2,4,6-collidin (0,106 ml, 0,8 mmol) og t-butyldimetylsilyl-trifluormetansulfonat ble tilsatt suksessivt til en suspensjon av cytosin (44 mg, 0,4 mmol) i CH2C12 (0,5 ml) ved romtemperatur under en argonatmosfære. Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 15 min og en klar oppløsning dannet seg. En oppløsning av 1'S,2'R,5'S)-mentyl-5S-acetoksy-1,3-oksatiolan-2S-karboksylat (110 mg, 0,33 mmol) i CH2C12 (0,3 ml) ble tilsatt, fulgt av jodtrimetylsilan (0,052 ml, 0,36 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten og ble så fortynnet med CH2C12 (10 ml), Blandingen ble vasket etter hverandre med mettet vandig NaHS03, vann og saltlake, og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i eter-heksaner
(1:1, 5 ml) og mettet vandig NaHCC-3 (1 ml) , og omrøring ble fortsatt ve dromtremepratur i 20 minutter. Det vandige lag ble fjernet og det hvite faste stoff suspendert i den organiske fase ble samlet opp ved sentrifugering. Dette faste stoff ble vasket med heksaner (3x5 ml) og tørket under vakuum for å gi 65 mg (51,2%) av (1'S,2'R,5'S)-mentyl-5R-(cytosin-l"-yl)-1,3-oksatiolan-2S-karboksylat forurenset med omkrigng 5% av (1•S,2'R,5'S)-mentyl-5S-(cytosin-l"-yl)-1,3-oksatiolan-2S-karboksylat som indikert av <1>H NMR-spektroskopi. Rekrystallisering av grovmaterialet fra MeOH-Et20 ga det ønskede produkt: smp. 210-211°C; [cx]D +179° (c, 0,66, CHC13); % NMR (CDCI3) S 0,77 (3H) 0,92 (6H), 1,00 (2H) , 1,37-2,10 (6H) , 3,14 (1H), 3,55 (1H) , 4,76 (1H) , 5,46 (1H), 5,88 (1H), 6,46 (1H), 8,38 (1H); <13>CNMR (CDCI3) S 16,8, 21,3, 21,8, 22,5, 23,9, 26,7, 31,9, 34,7, 38,7, 40,9, 47,4, 76,4, 80,8, 100,0, 169,1, 170,8.
Vaskingene og supernatanten ble slått sammen og vasket med 1 N HC1, vann, saltlake og ble så tørket over Na2S04. Inndamping av oppløsningsmidlet ga 53 mg (48%) av uomsatt (1'R,2'R,5'S)-mentyl-5S-acetoksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat.
Eksempel 16
2R- Hvdroksymetyl- 5S-( cvtosin- 11- yl)- 1. 3- oksatiolan
En oppløsning av (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5S-(cytosin-l"-yl)-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat (67 mg, 0,18 mmol) i THF
(1 ml) ble langsomt tilsatt til en omrørt suspensjon av litium-aluminiumhydrid (19 mg, 0,5 mmol) i THF (2 ml) ved
romtemperatur under en argonatmosfære. Omrøring ble fortsatt i 3 0 minutter. Reaksjonen ble så stoppet med metanol (3 ml) fulgt av tilsetning av kiselgel (5g). Den resulterende oppslemming ble omrørt i 30 minutter, og ble så overført til en kort kolonne pakket med Celite og kiselgel, og ble eluert med en 1:1-blanding av EtOAc-heksan-metanol (50 ml). Eluatet ble konsentrert og underkastet kolonne-kromatograf i på kiselgel (EtOAc-heksan-metanol 1:1:1) for å gi et gummiaktig fast stoff. Dette faste stoff ble tørket azeotropisk med toluen for å gi 38 mg (94%) av det ønskede produkt: [oc]D-122° (c, 1,01, MeOH) ; smp. 128-130°C; % NMR (CD30D) å 3,05 (dd, 1H, J=4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, 5,81 (d, 1H, J=7,6 HYz), 6,20-6,23 (m, 1H), 7,01-7,16 (brm, 2H, utvekselbar), 7,98 (d, 1H, J=7,5 Hz; <13>C (CD3OD) S 38,5, 64,1, 88,0, 88,9, 95,7, 142,8, 157,9, 167,7.
Eksempel 17
2S- Hydroksvmetyl- 5R-( cvtosin- 11- vi)- 1. 3- oksatiolan
En oppløsning av (1'R,2'S,5<*>R)-mentyl-5R-(cytosin-l"-yl)-1,3-oksatiolan-2S-karboksylat (102 mg, 0,27 mmol) i THF (3 ml) ble langsomt tilsatt til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (20 mg, 0,54 mmol) i THF (2 ml) ved romtempertur under en argonatmosfære. Omrøring ble fortsatt i 30 minutter, og reaksjonen ble stoppet med metanol (5 ml), fulgt av tilsetning av kiselgel (7 g). Den resulterende oppslemming ble omrørt i 30 min, overført til en kort kolonne pakket med Celite og kiselgel, og ble eluert med en 1:1:1-blanding av EtOAc-heksan-MeOH (50 ml). Eluatet ble konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på kiselgel
(EtOAc-heksan-MeOH, 1:1:1) for å gi et gummiaktig fast stoff som ble tørket azeotroipisk med toluen for å gi 50 mg (82%) av et hvitt fast stoff som produkt: [cx]D +125° (c, 1,01, MeOH); smp. 130-132°C; XE NMR (CDC13) S 3,05 (dd, 1H, J=4,3, 11,9 HZ), 3,42 (dd, 1H, J=5,3, 11,9 Hz), 3,76-3,89 (m, 2H), 5,19-5,21 (m, 1H), 5,81 (d, 1H, J=7,6 Hz), 6,20-6,23 (m, 1H), 7,01-7,16 (brm, 2H, utvekselbar), 7,98 (d, 1H, J=7,5Hz), <13>C (CD3OD) S 38,5, 64,1, 88,0, 88,9, 95,7, 142,8, 157,9, 167,7.
Eksempel 18
fl' R. 2fS. 5' R)- mentvl- 5R-( 5 '- fluorcvtisin- l"- vl) - 1, 3-oks at i o1an- 2 S- karboksy1at
Til en suspensjon av 5-fluorcytosin (155 mg, 1,2 mmol) i CH2C12 (1 ml) ved romtemperatur under en argonatmosfære ble det suksessivt tilsatt 2,4,6-collidin (0,317 ml, 2,4 mmol) og t-butyldimetylsilyl-trifluormetansulfonat (0,551 ml, 2,4 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 15 min og en klar oppløsning ble erholdt. En oppløsning av (1'R,2•S,5<*>R)-mentyl-5R-acetoksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat (330 mg, 1 mmol) i CH2C12 (0,5 ml) ble tilsatt, fulgt av jodtrimetyl-silan (0,056 ml, 1,1 mmol). Omrøring ble fortsatt i 3 t. Blandingen ble fortynnet med CH2C12 (20 ml) og vasket etter hverandre med mettet vandig NaHS03, vann og saltlake og ble derpå konsentrert. Residuet ble tatt opp i eter-heksaner (1:1, 10 ml) og mettet vandig NaHC03 (2 ml), og tørket ved romtemperatur i 15 minutter. Det vandige lag ble fjernet og den organiske fase ble sentrifugert for å gi et hvitt fast stoff, som ble vasket med heksaner (3x5 ml) og deretter tørket under vakuum. Produktet, l'R,2<»>S,5'R)-mentyl-5R-(5"-fluorcytosin-l"-yl)-1,3-oksatiolan-2S-karboksylat (350 mg, 88%) således erholdt, inneholdt omkring 6% av (1'R,2'S,5*R) - mentyl-5S-(5"-fluorcytosin-l"-yl)-1,3-oksatiolan-2S-karboksylat (NMR). Dette materiale ble rekrystallisert fra MeOH/CH2Cl2/benzen for å gi et krystallinsk produkt: [cx]D<26>+22° (c, 0,19, MeOH) ; smp. 216-218'C, ^-H NMR (CDC13) S 0,78 (d, 3H, J=7 Hz), 0,91 (t, 6H, J=7,3 Hz), 1,00 (m, 2H), 1,39-2,04 (m, 7H), 3,12 (dd, 1H, J=6,6 Hz, 6,1 Hz), 3,52 (dd, 1H, J=4,7 Hz, 6,1 Hz), 4,79 (dt, 1H, J=4,4 Hz, 4,3 Hz), 5,46 (s, 1H), 5,75 (bs, 1H, utvekselbar), 6,42 (t, 1H, H=5,0 Hz), 8,10 (bs, 1H, utvekselbar), 8,48 (d, 1H, J=6,6 Hz); <13>C NMR (CDCl3)-DMSO-d6): S 16,7, 21,2, 22,4, 23,7, 26,6, 31,8, 34,4, 36,6, 40,5, 47,2, 77,1, 79,1, 90,8, 126,3 (d, J=33 Hz), 137,1 (d, J=244 Hz), 154,2, 158,3 (d, J=15 HZ), 170,1. Eksempel 19 ( l^^ R^ S) - mentvl- 5S- ( 5"- f luorcvtisin- l"- vl) - 1. 3-oksatiolan- 2R- karboksvlat
Til en suspensjon av 5-fluorcytosin (180,0 mg, 1,4 mmol) i CH2C12 (1 ml) ved romtemperatur under en argonatmosfære ble det suksessivt tilsatt 2,4,6-collidin (0,46 ml, 3,5 mmol) og t-butyldimetylsilyl-trifluormetansulfonat (0,67 ml, 2,9 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 15 min og en klar oppløsning ble erholdt. En oppløsning av(l1S, 2'R, 5 ' S) - mentyl-5S-acetoksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat (414 mg, 1,25 mmol) i CH2C12 (0,6 ml) ble tilført, fulgt av jodtrimetylsilan (0,18 ml, 1,27 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Blandingen ble fortynnet med CH2C12 (20 ml), og vasket etter hverandre med mettet vandig NaHS03, vann og saltlake. Oppløsningsmidlet ble inndampet og residuet ble tatt opp i eter-heksaner (1:1, 10 ml) og mettet vandig NaHC03 (2 ml). Omrøring ble fortsatt i 15 min. Det vandige lag ble fjernet og den organiske fase ble sentrifugert for å gi et hvitt fast stoff, som ble vasket med heksaner (3x5 ml) og tørket under vakuum. Denne substans, l^^R^S) -mentyl-5S- (5"-f luorcytosin-l"-yl) -1, 3-oksatiolan-2R-karboksylat (454 mg, 91%), inneholdt omkring 7% av (l^^R^S) -mentyl-5R- (5"-f luorcytosin-l"-yl) -1, 3-oksatiolan-2R-karboksylat (som indikert av dets -'-H NMR-spektrum) , ble rekrystallisert fra ^enzen CH2Cl2-MeOH for å gi tittelforbindelsen: [a]D2<6->20° (c, 0,072, MeOH); smp. 220-222°C (oppløst), <1->H NMR (CDC13) S 0,80 (d, 3H, J=7 Hz), 0,90 (t, 6H, J=7 Hz), 1,00 (m, 2H), 1,39-2,04 (m, 7H), 3,12 (dd, 1H, J=6,6 Hz og 6 Hz), 4,8 (dt, 1H, J=4,4 Hz og 4,3 Hz), 5,46 (s, 1H), 5,78 (bs, 1H, utvekselbar), 6,42 (t, 1H, H=5 Hz), 8,1 (bs, 1H, utvekselbar), 8,5 (d, 1H, J=6,6 Hz); <13>C NMR (CDCI3). S 16,2, 20,7, 21,9, 23,3, 26,2, 31,4, 34,0, 36,3, 40,1, 46,8, 76,7, 78,7, 90,5, 125,9 (d, J=33 Hz), 136,5 (d, J=242 Hz), 153,7, 158,2 (d, J=14 Hz), 169,6.
Eksempel 20
2S- Hvdroksymetyl- 5R-( 5'- fluorcytosin- 1'- yl)- 1, 3- oksatiolan
Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (10 mg, 0,54 mmol) i THF (1 ml) ved romtemperatur under en argonatmosfære ble det langsomt tilsatt en oppløsning av (1'R,2<1>S,5<*>R)-mentyl-5R-(5"-fluorcytosin-l"-yl)-1,3-oksatiolan-2S-karboksylat (54 mg, 0,135 mmol) i THF (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, deretter stoppet med overskudd av metanol (2 ml) fulgt av tilsetning av kiselgel (3 g). Den resulterende oppslemming ble underkastet kolonnekromatografi på kiselgel (EtOAc-Heksan-MeOH, 1:1:1) for å gi et gummiaktig fast stoff som ble tørket azeotropisk med toluen for å gi 20,7 mg (63%) av et hvitt fast stoff som produkt: [a]D<26>+114° (c, 0,12, MeOH) ; ^H NMR (DMSO-d6) S 3,14 (dd, 1H, J=4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J=4,8 Hz), 6,14 (m, 1H), 7,59 (br m, 1H, utvekselbar), 7,83 (br m, 1H utvekselbar), 8,20 (d, 1H, J=7,66 Hz).
Eksempel 21
2R- Hydroksvmetyl- 5S-( 51- fluorcytosin- 1'- yl)- 1, 3- oksatiolan
Til en omrørt THF suspensjon (2 ml) av litiumaluminiumhydrid (22, mg, 1,13 mmol) ved romtemperatur under en argonatmosfære ble det langsomt tilsatt en oppløsning av (1^,2*8,5^) -mentyl-5S-(5"-fluorcytosin-l"-yl)-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat (91 mg, 0,23 mmol) i THF (8ml). Reaksjonsblandingen fikk bli omrørt i 2 timer og reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av metanol (3 ml), etterfulgt av kiselgel (5 g). Den resulterende oppslemming ble omrørt i 30 min. Blandingen ble så passert gjennom en kort pute av Celite og kiselgel eluert med en 1:1:1-blanding av EtOAc-heksan-metanol (10x5 ml). Eluatet ble konsentrert og underkastet kromatografi på en kiselgelkolonne (EtOAc-heksan-metanol 1:1:1) og ga et gummiaktig fast stoff. Dette faste stoff ble tørket azeotropisk med toluen for å gi 45 mg (80%) av det ønskede produkt: [a]D<26->119° (c, 1,01, MeOH), ^-H NMR (DMSO-d6) § 3,14 (dd, 1H, J=4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J=5,3, 11,9 Hz), 3,76 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,42 (t, 1H, J=4,8 Hz), 6,14 (m, 1H), 7,59 (br m, 1H, utvekselbar), 7,83 (br m, 1H utvekselbar), 8,20 (d, 1H J=7,66 Hz). Eksempel 22 cis- 2-( N- metvl- N- metoksvaminokarbonvl)- 5-( uracil- 11- yl)- 1f 3-oksatiolan
Trimetylcilyltrifluormetansulfonat (TMSOTf) (107 pl, 0,552 mmol) ble innført i en omrørt suspensjon av uracil (31 mg, 0,276 mmol) i diklormetan (1,5 ml) inneholdende collidin (73 pl, 0,552 mmol) under argonatmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt i 15 min og ga en homogen oppløsning. En oppløsning av trans-(N-metyl-N-metoksyaminokarbonyl)-5-acetoksy-1,3-oksatiolan (50 mg, 0,23 mmol) i diklormetan (1 ml) ble innført, fulgt av jodtrimetylsilan (TMSI) (33 ul, 0,23 mmol). Reaksjonen fikk fortsette i 2,5 time og ble så stoppet med en oppløsning av mettet NaC03 og Na2S2S03 (1:1). Den resulterende blanding ble omrørt i 5 min og ble deretter overført til en separasjonstrakt ved hjelp av mer diklormetan. Den vandige fase ble fjernet og det organiske lag ble vasket med mettet Na2S203, vann og saltlake, og ble så tørket (Na2S04) . Inndampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ga grovproduktet, som ble triturert med
EtOAc-heksan (1:1) for å gi 54 mg (87%) av tittelforbindelsen som et fast stoff; ^-H NMR (CDC13) : S 3,14 (d av d, 1H,
J=8,0, 11,8 Hz), 3,23 (s, 3H), 3,38 (d av d, 1H, J=4,7, 11,8 HZ), 3,74 (s, 3H), 5,80 (d, 1H, J=8,2 Hz), 5,82 (s, 1H), 6,44 (d av d, 1H, J=4,7, 8,0 Hz), 8,64 (d, 1H, J=8,2 Hz), 9,64 (br s, 1H).
Eksempel 23
Cis- og trans- 2- benzovl- 5- acetoksy- l, 3- oksatiolan
Fenylglyoksal-monohydrat (608 mg, 4,0 mmol) og 2,5-dihyd-roksy-1,4-ditian (304 mg, 2,0 mmol) ble oppvarmet i 5 min til 65'C inntil reagensene smeltet. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (40 ml). Pyridin (1,32 ml, 16,0 mmol), 4-dimetylamino-pyridin (DMAP) (48 mg), og acetylklorid (0,85 ml, 12,0 mmol) ble tilsatt til den omrørte opp-løsning ved 0'C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer og fortynnet med saltlakeoppløs-ning (15 ml). Det organiske lag ble adskilt, vasket med natriumbikarbonat og saltlakeoppløsninger, tørket (natriumsulfat) og inndampet til en brun væske (1,80 g). Residuet ble renset ved kiselgel-kromatografi under eluering med heksaner:EtOAc (3:1) for å gi trans- og cis-isomerene (2,4:l-forhold) (714 mg, 71%); ^-H NMR (CDC13) S 2,0 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H),7,55-7,65 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 2H).
Eksempel 24
Cis- 2-( 11- pyrrolidinkarbonyl)- 5- acetoksv- l. 3- oksatiolan
Til en oppløsning av 5-acetoksy-oksatilan-2-karboksylsyre (576 mg, 3,0 mmol), pyridin (0,533 ml, 6,60 mmol) og diklormetan (20 ml) ved 0°C ble det tilsatt oksalylklorid (0,314 ml, 3,6 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 3 0 min og ble så avkjølt til -70 °C, ved hvilken tid pyrrolidin (0,5 ml, 6,0 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, fulgt av tilsetning av IN HC1 (5 ml). Det organiske lag ble adskilt, vasket med natriumbikarbonat og saltlakeoppløsninger, tørket (natriumsulfat) og konsentrert, for å gi 0,581 g av grovprodukt. Dette residuum ble renset ved kiselgel-kromatografi under eluering med EtOAc:heksaner (9:1) for å gi 616 mg (84%) av det ønskede produkt; ^-H NMR (CDC13) S 1,80-2,00 (m, 4H) , 2,11 (s, 3H), 3,20-3,25 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 4H), 5,76 (s, 1H), 6,60 (m, 1H).
Eksempel 25
Cis- 2- karboksymetvl- 5-( 51- bromuracil- 1'- yl)- 1. 3- oksatiolan
Bis-trimetylsilyl-acetamid (4 ml, 16,2 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 5-bromuracil (1,5 g, 7,9 mmol) i diklormetan (10 ml). Reaksjonen ble omrørt i 30 min og ga en klar oppløsning. Deretter ble en diklormetanoppløsning (5 ml) av 2-karbometoksy-5-acetoksy-l,3-oksatiolan (1,6 g, 7,8 mmol cis:trans 1:2) tilsatt, fulgt av TMSI (1,1 ml, 7,7 mmol).
Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og ble deretter sekvensielt behandlet med mettede vandige opp-løsninger av Na2S203 og NaHC03 for å gi en hvit suspensjon. Suspensjonen ble filtrert for å fjerne det faste stoffet (uoppsatt base). Filtratet ble konsentrert og triturert med EtOAc-heksan (1:1) for å gi et hvitt fast stoff som ble filtret, vasket og tørket for å gi 0,98 g (38%) av produktet. <1->H NMR (CDC13) § 3,2 (dd, 1H, J=7 og 12 Hz), 3,47 (dd, 1H, J=5 og 12 Hz), 3,87 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 6,42 (dd, 1H, J=5 og 7 Hz), 8,72 (s, 1H), 9,19 (br s, 1H).
Eksempel 26
Cis- 2- hydroksymetyl- 5-( 61- kloruracil- 11- yl)- 1, 3- oksatiolan
TMSOTf (4,5 ml, 27,3 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av bis-O-silyl-6-kloruracil (9,5 g, 32,6 mmol) og 2-karbetoksy-5-acetoksyoksatiolan (6,3 g, 27,4 mmol) i 1,2-dikloretan (40 ml). Den resulterende klare oppløsning ble langsomt oppvarmet opp til 60°C og holdt ved denne temperatur i 1 time, under hvilken tid en tykk utfelling opptrådde. Reaksjonen ble kjølt ned til romtemperatur, og den hvite utfelling ble samlet opp etter filtrering, vasket og tørket for å gi 3,5 g (42%) av det eneste cis- nukleosid esterpro-dukt (% NMR). Til en tetrahydrofuran (THF) (50 ml)-suspensjon av nukleosidesterprodukt (2,6 g, 8,5 mmol) under argonatmosfære ble det sakte tilsatt LiBH4 (0,4 g, 18,6 mmol). Reaksjonen ble omrørt i 5 timer, deretter stoppet med metanol. Oppløsningsmidlet ble fjernet, fulgt av kolonnekromatografi av det resulterende gummiaktige materiale (2:2:1, EtOAc-heksan-MeOH, v/v), noe som ga 1,9 g (85%) av tittelnukleosidet. Det totale utbytte av disse to transfor-masjoner var 64%; HPLC-renhet (96%); smp. 202-204°C; % NMR (DMSO-d6) S 3.09-3,30 (1H), 3,38-3,47 (1H) , 3,60-3,72 (2H) , 4,45 (1H), 5,05-5,09 (1H), 5,27 (1H), 5,59-5,62 (1H), 6,71-6,76 (1H); <13>C NMR (DMS0-d6) S 32,6, 63,2, 64,2, 84,7, 87,9, 94,4, 106,6, 128,6, 164,4.
Eksempel 27
fl' S. 2' R. 5' S)- mentvl- 5S-( N- 4"- acetvlcvtosin- l"- vl)- 1. 3-oksatiolan- 2R- karboksvlat
Til en omrørt suspensjon av N-4-acetylcytosin (68 mg, 0,4 mmol) i diklormetan (0,5 ml) inneholdende 2,4,6-collidin (105 pl, 0,8 mmol) under en argonatmosfære ble det tilsatt trimetylsilyl-trifluormetansulfonat (155 pl, 0,8 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 15 min og ga en homogen oppløsning. Substratet, (l'S,2'R,5'S)-mentyl-5S-acetoksy-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat (110 mg, 0,333 mmol) ble innført i ovennevnte oppløsning i én porsjon. I en separat kolbe utstyrt med en kondensator ble en oppløsning av heksametyldisilazan (34 pl, 0,167 mmol) og jod (42 mg, 0,167 mmol) i diklormetan (0,5 ml) kokt under tilbakeløp under argonatmosfære i 3 0 min. Etter at den hadde avkjølt seg til romtemperatur, ble den mørkerøde oppløsning som hadde dannet seg, overført via en sprøyte, til blandingen inneholdende substratet og silylert base.
Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 7 timer og ble deretter stoppet med en oppløsning av en 1:1-blanding av mettet NaHC03 og Na2S203. Den resulterende blanding ble omrørt i 5 minutter og ble deretter overført til en separasjonstrakt ved hjelp av mer diklormetan. Den vandige fase ble fjernet, og det organiske lag ble vasket med mettet Na2S203, vann og saltlake, og ble deretter tørket (Na2S04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi 153 mg av grovprodukt. For å bestemme forholdet mellom cis-[(1'S,2'R,5'S)-mentyl-5S-(N-4"-acetylsytosin-l"-yl)-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat] og trans-[(1<1>S,2'R,5'S)-mentyl-5R-(N-4"-acetylcytosin-l"-yl)-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat] produktisomerene, ble grovproduktet underkastet <1>H NMR-analyse i CDCI3. Ved bedømmelse av signalene fra C6-protonene av cytosin-enheten, var forholdet cis [S 8,70 (d, J=7,6 Hz)] til trans [S 7,79 (d, J=7,6 Hz)] bestemt til å være 7:1.
Eksempel 28
Cis- 2- karboksvl- 5-( uracil- 11- yl)- 1. 3- oksatiolan
Jodtrimetylsilan (118 1, 0,832 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av bis-trimetylsilyluracil (122 mg, 0,475 mmol) og trans-2-karboksyl-5-acetoksy-l,3-oksatiolan (76 mg, 0,396 mmol) i diklormetan (2,5 ml) inneholdende collidin (53 pl, 0,396 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur under argonatmosfære og ble deretter stoppet ved tilsetning av 5 ml av en 0,5 M oppløsning av natriumkarbonat. Den vandige fase ble surgjort med 1 M HC1-oppløsning til pH 4, fulgt av ekstraksjon med tetrahydrofuran (3x6 ml). Det kombinerte ekstrakt ble tørket over MgS04 og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Grovproduktet som ble erholdt, ble triturert med diklormetan for å gi en hvit suspensjon. Det hvite faste stoff ble isolert ved sentrifugering og ble tørket under vakuum for å gi 27 mg av det ønskede produkt, hvis ^-H NMR-spektrum indikerte tilstedeværelse av en liten mengde uracil (ca. 10%) og en isomerisk renhet på >95%. Tittelforbindelsen viste de følgende spektralkarakteristika: % NMR (DMSO d6) $ : 2,26 (d av d, 1H, J=4,9, 12,3 Hz), 3,49 (d av d, 1H, J=5,2, 12,4 Hz), 5,57 (s, 1H), 5,71 (d av d, 1H, J=2,2, 8,0 Hz; dette signal falt sammen til en dublett ved behandling med D20
(J=8,2 HZ)), 6,29 (t, 1H, J=5,2 Hz) , 8.07 (d, 1H, J=8,2 HZ), 11,41 (br s, 1H, utbyttet med D20).
Eksempel 29
Cis 2-(1'-pyrrolidinkarbonyl)-5-(uracil-1<1->yl)-1,3-oksatiolan
Jodtrimetylsilan (37 pl, 1 ekvivalent) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av cis 2-(1<1->pyrrolidinkarbonyl)-5-acetoksy-1,3-oksatiolan (64 mg, 0,26 mmol) og bis-trimetylsilyluracil (80 mg, 1,2 ekvivalenter) i diklormetan (1,5 ml under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 1 time og 20 minutter. Reaksjonen ble stoppet med en oppløsning av en 1:1-blanding av mettet Na2S2023 og NaHC03 (2 ml), fulgt av fortynning med diklormetan (4 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 5 minutter og ble deretter overført til en separasjonstrakt ved hjelp av mer diklormetan. Den vandige fase ble fjernet, og den organiske fase ble vasket med vann og saltlake og tørket over vannfri Na2S04. Fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk og underkasting av det således erholdte grovprodukt til kolonnekromatografi (7% MeOH-EtOAc) ga 74 mg (95%) av tittelforbindelsen: ^-H NMR (CDC13) : 5 1,85-2,00 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 2H), 3,25-3,70 (m, 6H), 5,61 (s, 1H),
5,80 (d av d, 1H, J=2,3, 8,2 Hz), 6,44 (d av d, 1H, J= ,8, 7,0 Hz), 8,29 (br s, 1H), 8,88 (d, 1H, J=8,l Hz).
Eksempel 30
Cis 2- benzoyl- 5-( uracil- 1'- vi)- 1. 3- oksatiolan
Trimetylsilyl-trifluormetansulfonat (92 pl, 0,475 mmol) ble tilført til en omrørt suspensjon av uracil (50 mg, 0,238 mmol) i diklormetan (1,5 ml) inneholdende collidin (63 pl, 0,475 mmol) under argonatmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter og ga en homogen oppløsning. En blanding (2,4:1, trans:cis) av 2-benzoyl-5-acetoksy-l,3-oksatiolan (50 mg, 0,198 mmol) ble tilsatt som en oppløsning i diklormetan (1,5 ml), fulgt av jodtrimetylsilan (28 pl, 0,198 mmol). Reaksjonen fikk fortsette i 22 timer og ble deretter stoppet med en oppløsning av en 1:1-blanding av mettet NaHC03 og Na2S203. Den resulterende blanding ble omrørt i 5 minutter og ble deretter overført til en skilletrakt ved hjelp av mer diklormetan. Den vandige fase ble fjernet og det organiske lag ble vasket med mettet Na2S203, vann og saltlake og ble så tørket (Na2S04). Tynnsjiktskromatografi-analyse av grovproduktet indikerte at en liten mengde av utgangsmaterialet forble uomsatt. Grovproduktet ble triturert med EtOAc for å gi 26 mg (43%) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff; ^-H NMR (DMSO) : å 3,19 (d av d, 1H, d av d, J=6,8, 12,1 Hz), 3,60 (d av d, 1H, J=5,l, 12,2 Hz), 5,77 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,38 (d av d, IH, J=5,2, 6,9 Hz), 6,81 (s, 1H), 7,52-7,64 (m, 2H), 7,66-7,76 (m, 1H), 7,94-8,04 (m, 2H), 8,22 (d, 1H, J=8,l HZ), II, 44 (br s, 1H). Eksempel 31 (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5S-(cytosin-l"-yl)-1,3-oksatiolan-2R- karboksylat En blanding i forholdet 12:1 av (l'R,2 «S^R) -menty 1 5S-(N-4"-acetylcytosin-l"-yl)-oksatiolan-2R-oksatiolan-karboksylat (cis-isomer) og (1'R,2'S,5'R)-mentyl 5R-(N-4"-acetylcytosin-l"-yl)-oksatiolan-2R-oksatiolan-karboksylat (trans-isomer) (47 mg, 0,11 mmol) ble oppløst i diklormetan (0,5 ml) og 2-propanol (1 ml). Trifluoreddiksyre (0,2 ml) ble tilsatt til denne oppløsning og den resulterende blanding ble oppvarmet ved 60'C i 2 timer og ble så holdt ved romtemperatur i 14,5 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med mettet NaHC03-oppløsning, vann og saltlake og ble så tørket (vannfri Na2S04). Oppløsningmidlet ble fjernet under redusert trykk, og det erholdte produkt ble tørket under vakuum for å gi 40 mg (95%) av tittelforbindelsene. <1>H NMR-spektrumet av det ovennevnte materiale antydet en renhet på >97%. Basert på signalene avledet fra C6-hydro-genet av cytosinenheten som var tilstede i begge isomerene, ble 12:1-forholdet av cis [(S 8,38 (d, J=7,3 Hz)] og trans [(S 7,48 (d, J=7,3 Hz)] nukleosidene opprettholdt. Hovedforbindelsen ble erholdt ved fraksjonell krystallisering med metanol og oppviste fysiske egenskaper som var identiske med dem angitt i dette eksempel. Eksempel 32 (l^^R^S)-mentyl-5S-(N-4"-acetylcytosin-l"-yl) - 1, 3- oksatiolan- 2R- karboksvlat
(1<I>S/2'R/5'S)-mentyl-5R-acetoksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat (55 mg, 0,166 mmol) i diklormetan (0,5 ml) og jodtrimetylsilan (0,026 ml, 0,166 mmol) ble tilsatt til mono-silylert N-4-acetylcytosin (59 mg, 0,198 mmol), dannet ved å koke under tilbakeløp N-4-acetylcytosin i 1,1,1,3,3,3-heksametyl-disilazan (HMDS) over natten i nærvær av en katalytisk mengde ammoniumsulfat og deretter fjerne HMDS, i diklormetan (0,5 ml) under argonatmosfære ved romtemperatur. Omrøringen ble fortsatt i 19 timer, og tynnsjiktskromatografi viste nesten fullstendig forbruk av utgangsoksatiolanet.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, vandig natriumtiosulfat og saltlake, tørket over natriumsulfat, konsentrert og tørket for å gi 70 mg (100%) av grovprodukter. ^-H NMR antydet cis:trans-forhold ved 15:1 og tilstedeværelse av ca. 4,6% av uomsatt oksatioan. ^-H NMR (CDC13) : 0,78 (d,3H), 0,80-2,10 (m, 15H), 2,27 (s,3H), 3,12-3,30 (m, 1H), 3,52-3,78 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,51 (s, 0896H), 5,60 (s, 0,046H), 5,82 (s, 0,058H), S 6,42 (t, 0,896H), 6,63 (dd, 0,046H), 6,68 (d, 0,058H), 7,47 (d, 0,954H), 7,77 (d, 0,058H), 8,70 (d, 0,896H). Hovedforbindelsen ble isolet ved krystallisering fra metanol eller tritureirng med etylacetat-eterblandinger.
Eksempel 33
(1'S,2'R,5•S)-mentyl-5S-(N-4"-acetylcytosin-l"-yl)-1. 3- oksatiolan- 2R- karboksylat
2,6-lutidin (0,023 ml, 0,199 mmol) og trimetylsilyl-trifluormetansulfonat (0,038 ml, 0,199 mmol) ble tilsatt til N-4-acetylcytosin (30,5 mg, 0,199 mmol) i diklormetan (0,2 ml) ved romtemperatur under argonatmosfære. Blandingen ble omrørt i 20 minutter og en oppløsning ga (l'S,2'R,5'S)-mentyl-5S-acetoksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat (55 mg, 0,166 mmol) i diklormetan (0,3 ml) og jodtrimetyl-silan (0,026 ml, 0,166 mmol) ble tilsatt suksessivt. Omrøringen ble fortsatt i 2,5 time og tynnsjiktskromatografi viste fullstendig forbruk av utgangsoksatiolanet. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, vandig natriumtiosulfat og saltlake, tørket over natriumsulfat, konsentrert og tørket for å gi 70 mg (100%) av grovprodukter. % NMR antydet cis:trans-forhold ved 10:1 og ingen annen urenhet påviselig i spektrumet. % NMR (CDCC13): 0,78 (d, 3H), 0,80-2,10 (m, 15H), 2,27 (s, 3H), 3,16 (dd, 0,91H), 3,25 (m, 1H), 5,51 (s, 0,91H), 5,82 (S, 009H); S 6,42 (t, 0,91H), 6,68 (d, 009H), 7,47 (d, 1H), 7,77 (d, 0,09H), 8,70 (d, 0,91H).
Eksempel 34
Cis- og trans-isopropyl-5-acetoksy-l,3-oksatiolan 2- karboksylat
En oppløsning av cis- og trans- 5-acetoksy-l,3-oksatiolan-2-karboksylsyre (260 mg, 1,3528 mmol) og isopropanol (0,11 ml, 1,3528 mmol) i diklormetan (4 ml) ved 0°C ble behandlet med dicykloheksylkarbodiimid (DCC) (279 mg, 1,3528 mmol) i diklormetan (1 ml) og 4-dimetylaminopyridin (DMAP) (14 mg, 0,135 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, deretter fortynnet med eter og filtrert gjennom en Celit® pute. Filtratet ble konsentrert og residuet ble kromatografert på kiselgel med etylacetat-heksan for å gi produktene som en fargeløs olje (263 mg, 83%).
^ NMR (CDC13): S 1,26 (6H, d); 2,10, 2,11 (3H, s); 3,13-3,46 (2H, m); 5,05 (1H, m); 5,60, 5,61 (1H, s); 6,63 (0,54H, m); 6,78 (0,46H, d).
Eksempel 35
Cis- isopropyl- 5-( cytosin- 11vi)- 1. 3- oksatiolan- 2- karboksylat
2,4,6-collidin (0,23 ml, 1,74 mmol) og t-butyl-dimetylsilyl-trifluormetansulfonat (0,4 ml, 1,74 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av cytosin (96,7 mg, 0,87 mmol) i diklormetan (0,8 ml) ved romtemperatur under argonatmosfære. Blandingen ble omrørt i 25 minutter, og en oppløsning av cis:trans
(1,2:1) isopropyl-5-acetoksy-l,3-oksatiolan-2-karboksylat (168 mg, 0,717 mmol) i diklormetan (0,8 ml)og en oppløsning av jodtrimetylsilylan (0,114 ml, 0,788 mmol) ble tilsatt suksessivt. Omrøring ble fortsatt i 1 time og reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med mettet vandig natriumtiosulfat, vann og saltlake, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble triturert med eter-heksan (1:1, 7 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (1,5 ml). Det vandige lag ble fjernet og den gjenværende blanding ble sentrifugert.
Det faste stoff ble vasket to ganger med heksaner, og vaskingene ble slått sammen med sentrifugatet, vasket med IN HC1, vann og saltlake, tørket og konsentrert for å gi det uomsatte utgangsmateriale i nesten ren form. (64 mg, 38%, cis:trans=l:9). Det hvite faste stoff ble samlet og ga produktene som en cis:trans-blanding i 12:l-forhold (122,6 mg, 60%). ^-H NMR (CDC13) : S 1,30 (t, 6H) , 3,11 (dd, 1H) , 3,52 (dd, 1H), 5,11 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,47(dd,m 0,92H), 6,72 (m, 0m08H), 7,49 (d, 0,08H), 8,32 (d, 0,92H).
Eksempel 3 6
Cis- og trans- t-butyl-5-acetoksy-l,3-oksatiolan-2-karboksylat
En oppløsning av cis- og trans- 5-acetoksy-l,3-oksatiolan-2-karboksylsyre (176 mg, 0,915 mmol) og t-butanol (0,095 ml, 0,915 mmol) i diklormetan (4 ml) ved 0°C ble behandlet med DCC (207 mg, 1 mmol) i diklormetan (1 ml) og DMAP (11 mg, 0,09 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, deretter fortynnet med eter og filtrert gjennom en Celit® pute. Filtratet ble konsentrert og residuet ble kromatografert på kiselgel med etylacetat-heksan for å gi produktene som en fargeløs olje (175 mg, 77%).
1H NMR (CDCI3): S 1,46 (9H, d); 2,07, 2,09 (3H, s); 3,10-3,44 (2H, m) ; 5,50, 5,52 (1H, s) ; 6,60 (0,42H, m) ; 6,74 (0,58H, d).
Eksempel 37
Cis- t- butyl- 5-( cytosin- 11- yl)- 1, 3- oksatiolan- 2- karboksvlat
2,4,6-collidin (0,187 ml, 1,4 mmol) og t-butyl-dimetyl-silyl-trifluormetansulfonat (0,325 ml, 1,4 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av cytosin (78,6 mg, 0,7 mmol) i diklormetan (0,6 ml) ved romtemperatur under argonatmosfære. Blandingen ble omrørt i 25 minutter, og en blanding av cis
c
og trans (1:1,4) t-butyl-5-acetoksy-l,3-oksatiolan-2-karboksylat (146,5 mg, 0,59 mmol) i diklormetan (0,6 ml) og jodtrimetylsilan (0,092 ml, 0,65 mmol) ble tilsatt suksessivt. Omrøring ble fortsatt i 1 time og reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med mettet vandig
natriumtiosulfat, vann og saltlake, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble triturert med eter-heksaner (1:1, 7 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (1,5 ml). Det vandige lag ble fjernet og den gjenværende blanding ble sentrifugert. Det faste stoff ble vasket to ganger med heksaner, og vaskingene ble slått sammen med sentrifugatet, vasket med IN HC1, vann og saltlake, tørket og konsentrert for å gi det uomsatte utgangsmateriale i nesten ren form (77 mg, 52,6%, cis:trans=l:11). Det hvite faste stoff ble tørket og ga produktene som en cis:trans-blanding i 16:1-forhold (82,6 mg, 46,4%). ^-H NMR (CDC13) : S 1/50, 1,52 (s, 9H), 3,12 (dd, 0,94H), 3,20 (dd, 0,06H), 3,52 (dd, 0,94H),
3,72 (dd, 0,06H), 5,37 (s, 0,94H), 5,75 (s, 0,06H), 5,82 (d, 1H) , 6,44 (dd, 0,94H), 6,71 (m, 0,06H), 7,49 (d, 0,06H), 8,38 (d, 0,98H).
Eksempel 38
Cis- og trans-2-N,N-dietylaminokarbonyl-5-acetoksy-l,3-oksatiolan
En oppløsning av cis- og trans- 5-acetoksy-l,3-oksatiolan-2-karboksylsyre (119 mg, 0,62 mmol) og dietylamin (0,07 ml, 0,68 mmol) i diklormetan (2 ml) ved 0°C ble behandlet med DCC (140 mg, 0,68 mmol) i diklormetan (1 ml) og DMAP (7,6 mg, 0,06 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, deretter fortynnet med eter og filtrert gjennom en Celit® pute. Filtratet ble konsentrert, og residuet ble kromatografert på kiselgel med etylacetat-heksan for å gi produktene som en fargeløs olje (84,5 mg, 55%).
% NMR (CDC13): 5 1,10, 1,40 (6H, t); 2,07, 2,10 (3H, s); 3,15-3,56 (6H, m); 5,80, 5,87 (1H, s); 6,58 (0,53H, m); 6,83 (0,47H, d).
Eksempel 39
Cis- 2- N, N- dietylaminokarbonyl- 5-( cytosin- 1'- yl)-1,3-oksatiolan
2,4,6-collidin (0,108 ml, 0,82 mmol) og t-butyl-dimetyl-silyl-trifluormetansulfonat (0,188 ml, 0,82 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av cytosin (45,5 mg, 0,41 mmol) i diklormetan (0,4 ml) ved romtemperatur under argonatmosfære. Blandingen ble omrørt i 25 minutter, og en blanding av cis-og trans- (1,12:1) 2-N,N-dietylaminokarbonyl-5-acetoksy-1,3-oksatiolan (84 mg, 0,34 mmol) i diklormetan (0,4 ml) og en oppløsning av jodtrimetylsilan (0,053 ml, 0,375 mmol)
ble tilsatt suksessivt. Omrøring ble fortsatt i 1 time og reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med mettet vandig natriumtiosulfat, vann og saltlake, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble triturert med eter-heksan (1:1, 7 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (1,5 ml). Det vandige lag ble fjernet og den gjenværende blanding ble sentrifugert. Det faste stoff ble vasket to ganger med heksaner, og vaskingene ble slått sammen med sentrifugatet, vasket med IN HC1, vann og saltlake, tørket og konsentrert for å gi det uomsatte utgangsmateriale i nesten ren form (17 mg, 20%, kun trans).
Det hvite faste stoff ble tørket og ga produktene som en cis:trans-blanding i 24:l-forhold (47,5 mg, 47,54%).
<3->H NMR (DMSO-d6): S 1,04, (t, 3H, J=7 HZ), 1,12 (t, 3H,J=7 Hz), 3,17 (dd, 1H, J=5 Hz, 9 Hz), 3,30 (m, 4H), 3,53 (dd, 1H, J=5 Hz, 9HZ), 5,74 (d, 1H, J=7Hz), 5,96 (s, 1H), 6,28 (t, 0,96H, J=5 Hz), 6,62 (m, 0,04H), 7,16 (b.s., NH), 7,22 (b.s. NH), 7,60 (d, 0,04H), 8,46 (d, 0,96H, J=7 Hz).
Eksempel 40
( l^^ R. S^) - mentyl- 1. 3- oksatiolan- 2R- karboksylat
Til en blanding av (l'S,2'R,5<1>S)-mentyl-5R-acetoksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat (2,01 g, 6,08 mmol) og trietyl-silan (9,67 ml, 60,05 mmol) ved romtemperatur under argonatmosfære ble tilsatt trimetylsilyl-trifluormetansulfonat (1,17 ml, 6,04 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtempertur i 12 timer, deretter fortynnet med diklormetan, vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat, tørket over vannfri natriumsulfat, og inndampet til tørrhet i vakuum for å gi grovproduktet. Påfølgende kromatografi på kiselgel ved å bruke heksan-etylacetat som elueringsmiddel, ga produktet som en fargeløs olje (1,33 g, 80,5%). % NMR (CDC13): S 0,75-2,10 (m, 15H), 2,97-3,20 (m, 2H), 4,20-4,40 (m, 2H) 4,72 (dt, 1H), 5,45 (s,m 1H) [cx]D+104° (c 1,16, CHCI3) .
Eksempel 41
(1'S,2'R,5<1>S)-mentyl-4R-hydroksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat og (1<*>S,2<l>R,5<l>S)-mentyl-4S-hydroksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat
En blanding av (l<l>S,2'R,5<l>S)-mentyl-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat (0,500 g, 1,84 mmol) Og benzoylperoksyd (0,489 g, 97%, 1,96 mmol) i 20 ml benzen ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. De organiske oppløsnngsmidler ble fjernet in vacuo, og residuet ble fortynnet med diklormetan, vasket med mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat, tørket over vannfriu natriumsulfaqt og inndampet til tørrhet in vacuo for å gi grovbenzoatproduktet. Påfølgende kromatografi under anvendelse av heksan-etylacetaqt som elueringsmiddel ga benzoatet som et fast stoff (0,21 g, 30,3%). Blandingen av benzoatet (0,200 g, 0,531 mmol) og kaliumkar-bonat (0,073 g, 0,532 mmol) i THF-MeOH-H20 (4 ml/5ml/2ml) ble omrørt ved 0°C i 7 timer og organisk oppløsningsmiddel ble fjernet in vacuo. Residuet ble fortynnet med vann (7 ml), ekstrahert med eter (10 ml), surgjort med vandig HCl og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanlaget ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet in vacuo for å gi grovproduktet. Påfølgende kromatografi under anvendelse av heksan-eter som elueringsmiddel, ga produktet som et fast stoff (67 mg, 43,7%). ^-H NMR (CDC13) : S 0,75-2,10 (m, 15H) , 4,03-4,83 (m, 2H), 5,52-5,75 (m, 2H).
Eksempel 4 2
(l^^R^S) -mentyl-4R-klor-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat og (l'S,2^,5*8)-mentyl-4S-klor-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat
Til en blanding av (l'S,2'R,5'S)-mentyl-4R-acetoksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat og (1'S,2'R,5'S)-mentyl-4S-hydroksy-1,3-oksatiolan-2R-karboksylan (40 mg, 0,138 mmol) og metyltrifluormetansulfonylklorid (18,24 pl, 0,239 mmol) i diklormetan (5 ml) ved romtemperatur under argonatmosfære ble tilsatt trietylamin (57,99 ml, 0,416 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtémperatur i 2 timer, deretter fortynnet med diklormetan, vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat, tørket over vannfri natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum for å gi grovproduktet. Påfølgende kromatografi på kiselgel ved å bruke heksaneter som elueringsmiddel, ga produktet som to diastereomerer (18 mg, 42,3%, 14,6 mg, 34,2%) epimere ved C4.
<1->NMR (CDCI3): S 0,75-2,05 (m, 15H) , 4,55 (m, 1H) 4,69 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,80 (m, 1H); S 0,75-2,10 (m, 15H), 4,33 (m, 1H) , 4,78 (m, 1H) , 5,56 (s, 1H) , 5,68 (m, 1H) .
Eksempel 43
Cis- 2- karboksvetoksY- 4- acetoksv- l, 3- dioksolan
En 2,5:l-blanding av cis- og trans-2-karboetoksy-4-qacetyl-1,3-dioksolan (406 mg, 2,16 mmol), 85% meta-klorperbenzosyre (mCPBA) (68 mg, 3,81 mmol) og natriumkarbonat (389 mg, 3,67 mmol) i tørr diklormetan (10 ml) ble omrørt under argon i 16 timer ved romtemperatur. Den resulterende suspensjon ble fortynnet med diklormetan og vann, og omrørt i 10 minutter. Den vandige fase ble fjernet og den organiske fase ble vasket suksessivt med mettet natriumtiosulfat, vann og saltlake og ble deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og grovproduktet således erholdt ble underkastet flash-kolonnekromatografi (30% EtOAc-heksaner) for å gi tittelforbindelsen (11% utbytte) som oppviste de følgende spektral-karakteristika; ^-H NMR (CDC13) ; S 1,31 (t, 3H, J=7,2Hz), 2,07 (S,1H), 4,15 (d av d, lH,mJ=4,5, 9,1 Hz), 4,21-4,29 (m, 3H), 5,42 (s, 1H), 6,39 (d av d, 1H, J=2,4, 4,5 Hz); <13>C NMR (CDC13) : S 14,05, 20,97, 29,69, 71,34, 94,04, 99,80, 167,19, 170,11.
Eksempel 44
Trans- 2- karboetoksv- 4- acetoksy- l, 3- dioksolan
En 2,5:1-blanding av cis- og trans-2-karboetoksy-4-acetyl-1,3-dioksolan (406 mg, 2,16 mmol), 85% (mCPBA) (68 mg, 3,81 mmol) og natriumkarbonat (389 mg, 3,67 mmol) i tørr diklormetan (10 ml) ble omrørt under argon i 16 timer ved romtemperatur. Den resulterende suspensjon ble fortynnet med diklormetan og vann og omrørt i 10 minutter. Den vandige fase ble fjernet og den organiske fase ble vasket suksessivt med mettet natriumtiosulfat, vann og saltlake og ble deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og grovproduktet således erholdt ble underkastet flash-kolonnekromatografi (30% EtOAc-heksaner) for å gi tittelforbindelsen (49% utbytte) som oppviste de følgende spektral-karakteristika; XE NMR (CDC13); S 1,29 (t, 3H, J=7,2 Hz), 2,09 (s, 1H), 4,12 (d av d, 1H, J=0,9, 9,1 Hz), 4,19-4,31 (m, 3H), 5,53 (s,lH), 6,48 (d av d, 1H, J=0,9, 3,9 Hz)•
Eksempel 45
Cis- og trans- 2- karboetoksy- 4- fthymin- 1'- yl)- 1. 3- dioksolan
Til en omrørt suspensjon av thymin (44,5 mg, 0,353 mmol) i diklormetan (1 ml) inneholdende 2,6-kutidin (82 pl, 0,706 mmol) under en argonatmosfære ble det tilsatt trimetylsilyl-trifluormetansulfonat (136 pl, 0,706 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter og ga en homogen oppløs-ning. En oppløsning av substratet etyl-4-acetoksy-l,3-dioksolan-2-karboksylat (60 mg, 0,294 mmol) i diklormetan (1 ml) og jodtrimetylsilan (42 pl, 0,294 mmol) ble deretter tilsatt sekvensielt i ovennevnte oppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og ble så stoppet med en halvmettet oppløsning av Na2S203 (2 ml), fulgt av fortynning med diklormetan (5 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 5 minutter og ble så overført til en skilletrakt ved hjelp av mer diklormetan. Den vandige fase ble fjernet, og det organiske lag ble vasket med mettet Na2S203, vann, 1 M HC1 og saltlake, og ble så tørket (Na2SC>4) . Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi grovproduktet. Dette materiale ble suspendert i diklormetan (ca. 1,5 ml) og ble så triturert med en 1:1-blanding av EtOAc-heksan (ca. 6 ml) for å gi 25 mg av cis-nukleosidet som et hvitt fast stoff; <*>H NMR (DMSO d6): S 1,23 (t, 3H, J=7,l Hz), 1,78 (d, 3H, J=l Hz), 4,15-4,30 (m, 4H) , 4,38 (d av d, 1H, J=2,3, 9,8 Hz), 5,33 (s, 1H), 6,33 (d av d, 1H, J=2,3, 5,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J=l,l Hz), 11,42 (br s, 1H). Trituratet ble konsentrert og underkastet kolonnekromatografi (70% EtOAc-heksan) for å gi 26 mg av de to nukleosider som en 1:1-blanding; <1>H NMR (CDC13): S 1,33 (t, 1,5H, J=7,2 Hz), 1,35 (t, 1,5H, J=7,2 Hz), 1,91-1,99 (to overlappende d, 3H), 4,16 (d av d, 0,5H, J=l,9, 9,7 Hz), 4,20-4,38 (m, 3H), 4,53 (d av d, 0,5H, J=5,8, 9,7 Hz), 5,30 (s, 0,5H), 5,72 (s, 0,5H), 6,44 (d av d, 0,5H, J=3,3, 5,4 Hz), 6,60 (d av d, 0,5H, J=2,0, 5,8 Hz), 7,10 (d, 0,5H, J=l,3 Hz), 7,75 (d, 0,5H, J=l,3 Hz), 9,40 (br s, 0,5H), 9,43 (br s, 0,5H).
Eksempel 46
Cis- og trans-2-karboetoksy-4-(N-4<1->acetylcytoksin-1<1->yl) 1, 3- dioksolan
Til en omrørt suspensjon av N-acetylcytosin (66 mg, 0,43 0 mmol) i tørr CH2C12 (1,5 ml) under argonatmosfære ble det tilsatt suksessivt 2,6-lutidin (100 pl, 0,859 mmol) og trimetylsilyltrifluormetansulfonat (166 pl, 0,859 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 25 minutter for å gi en homogen oppløsning. En oppløsning av en 4:1-blanding av cis og trans-2-karboetoksy-4-acetoksy-l,3-dioksolan (73 mg, 0,358 mmol) i CH2C12 (1 ml) ble så tilsatt, fulgt av jodtrimetylsilan (51 jul, 0,358 mmol). Reaksjonen fikk fortsette i 16 timer og ble så stoppet med mettet natriumtiosulfat. Den resulterende blanding ble fortynnet med CH2C12 og ble vasket etter hverandre med mettet natriumtiosulfat, vann og saltlake og ble så tørket over vannfri magnesiumsulfat. Fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ga grovproduktet, som ble renset ved flash-kolonnekromatografi (2% MeOH-EtOAc) for å gi 44% av tittelforbindelsene som en 3:1-blanding av cis- og trans-isomerene; ^-H NMR (CDC13) ; S 1,34 (t, 3H, J=7,0Hz), 2,28 (s, 0,75H), 2,29 (s, 0,25H), 4,21-4,35 (m, 3H), 4,36 (davd, 0,75H, J=5,2, 9,9 Hz), 4,59 (d av d, 0,25H, J=5,2, 9,9 Hz), 5,39 (s, 0,75H), 5,77(s, 0,25H, J=l,7, 5,1 Hz), 7,49 (2 overlappende dubletter, 1H), 7,79 (d, 0,25H, J=7,6 Hz), 8,40 (d, 0,75H, J=7,6 Hz), 9,95 (br s, 1H).
Eksempel 47
(±)-cis- og trans-5-acetoksy-l,3-oksatiolan-2-karboksylsvre
Trans-5-hydroksy-l,3-oksatiolan-2-karboksylsyre (250 g, 1,67 mol) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt oppløsning av eddiksyreanhydrid (0,625 1, 6,62 mol) og metansulfonsyre (5 mlo, 77 mmol) ved romtemperatur. Den resulterende klare oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 60 minutter, langsomt tilsatt til en omrørt vandig 0,03 M natriumbikar-bonatoppløsning (2,5 1) og deretter ble blandingen omrørt i ytterligere 60 minutter. Natriumklorid (750 g, 12,83 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter, klargjort, og deretter ekstrahert med isopropylacetat (1 x 1,25 1, 3 x 0,625 1) . De kombinerte ekstrakter ble konsentrert til 1,25 1 under redusert trykk. Xylen (2,5 1) ble tilsatt og blandingen rekonsentrert til 1,25 1 under redusert trykk. Xylentilsetning/rekonsentrasjonsprosedyren ble gjentatt, og den resulterende suspensjon ble avkjølt til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Det faste stoff ble samlet opp ved vakuumfiltrering, vasket med xylen (2 x 0,25 1) og tørket in vacuo,. ved 40-45°, for å gi tittelforbindelsen (265 g, 83%), som ble vist ved sammenligning av <1>H NMR-spektra, å være en 65:35-blanding av forbindelsene fra eksempel 3 og 4.
Eksempel 48
5R-acetoksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylsyre, salt med IS. 2R. ot- ( 1- aminoetyl) benzenmetanol ( 1:1)
a) En oppløsning av IS, 2R-cx-(l-aminoetyl)-benzenmetanol (125,9 g, 0,83 mol) i isopropylacetat (0,5 1) ble tilsatt
til en omrørt oppløsning av (±)-cis-/trans-5-avcetoksy-l,3-oksatiolan-2-karboksylsyre (eksempel 47; 400 g, 2,08 mol), i isopropylacetat (4,2 1) ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 10 minutter, sådd med autentisk produkt (0,4 g) og omrørt i ytterligere 4 timer ved romtemperatur. Suspensjonen ble omrørt ved 15-18° i 17 timer, og det faste stoffet ble samlet opp ved vakuumfiltrering, vasket med isopropylacetat (1 x 0,4 1, 1 x 0,2 1) og tørket in vacuo ved 45°, for å gi tittel forbindelsen (205,9 g, 28%). [cx]<D>+34° (MeOH), smp. 151-2° (dekomp.), S (DMS0-D6) 0,91 (d, 3H, J=6,8 Hz), 2,05 (s, 3H), 3,04 (d, 1H, J=ll Hz), 3,32 (dd, 1H, J=4,2 Hz), 3,40 (dq, 1H, J=6,8, 2,4 Hz), 4,97 (d, 1H, J=2,4 Hz), 5,34
(s, 1H), ca. 6,4 (br, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), ca. 8,3 (br,
3H) .
b) En oppløsning av IS, 2R-cx- (1-aminoetyl) -benzenmetanol (177 mg, 1,17 mmol) i isopropylacetat (1 ml) ble tilsatt til
en omrørt oppløsning av (±)-trans-5-acetoksy-l,3-oksatiolan-2-karboksylsyre (500 mg, 2,60 mmol) i isopropylacetat (6
ml) ved 25-30°C, og ytterligere isopropylacetat (0,5 ml) ble tilsatt. Krystallisering startet etter 5 minutter. Suspensjonen ble rørt ved 25-30°C i 18 timer og deretter ble det faste stoffet samlet opp med vakuumfiltrering, vasket med isopropylacetat (1 ml) og tørket, i vakuum, ved 40'C for å gi tittelforbindelsen (353 mg, 40%), som vist ved å sammenligne dets % NMR spektrum med den til del (a).
Eksempel 49
(-)- trans- 5- acetoksv- l. 3- oksatiolan- 2- karboksylsyre
5 M-vandig saltsyre (126 ml, 0,63 mol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av forbindelsen fra eksempel 48 (180 g, 0,52 mol) i mettet vandig natriumklorid (414 ml) ved
romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter, avkjølt til 10°C og omrørt ved denne temperatur i ytterligere 3 0 minutter. Det faste stoff ble samlet opp med vakuumfiltrering, vasket med avkjølt vann (2 x 90 ml) og tørket, i vakuum, ved 33'C for å gi tittelforbindelsen (81,3 g, 81 %).
Eksempel 50
(1'R,21S,5 *R)-mentyl-5R acetoksy-1,3-oksatiolan-2R-karboksvlat
a) En oppløsning av oksalylklorid (66,5 g, 0,52 mol) i diklormetan (120 ml) ble tilsatt i løpet av 30 minutter til
en omrørt kald (-5°C) blanding av N,N-dimetylformamid (32 ml) og diklormetan (240 ml), og den dannete suspensjonen ble omrørt ved -5 - 0°C i 30 minutter. Forbindelsen fra eksempel 49 (80 g, 0,42 mol) ble tilsatt porsjonsvis og den resulterende gule oppløsning ble omrørt ved 0°C i 45 minutter. Denne oppløsning ble tilsatt i løpet av 60 minutter til en omrørt, kald (-5°C) oppløsning av (IR,2S,5R)-(-)-mentol (65,2 g, 0,425 mol) i diklormetan (200 ml) og pyridin (84 ml, 1.04 mol), og den resulterende suspensjon ble omrørt ved 0-5 °C i ytterligere 2 timer.
Reaksjonsblandingen ble vasket med 2 M-vandig saltsyre (1 x 240 ml, lx 160 ml) og de kombinerte vandige sure vaskinger ble tilbakeekstrahert med diklormetan ( 160 ml). De organiske faser ble slått sammen, klargjort og konsentrert i vakuum til ca. 240 ml, 2,2,4-trimetylpentan (400 ml) ble tilsatt og oppløsningen konsentrert, i vakuum, til 240 ml.
Krystallisering av produktet inntraff i løpet av destil-leringen. Ytterligere 2,2,4-trimetylpentan (400 ml) ble tilsatt og blandingen konsentrert til ca. 700 ml. Den omrørte suspensjon ble så avkjølt til 5°C og eldet i 60 minutter. Det faste stoff ble samlet opp ved vakuumfiltrering, vasket med 2,2,4-trimetylpentan (2 x 80 ml) og tørket, i vakuum, ved 33"C for å gi tittelforbindelsen (93,2 g, 68%) som vist ved å sammenligne <1>H NMR spektrummet med det fra
eksempel 8.
b) Oksalylklorid (102 g, 0,80 mol) ble tilsatt i løpet av 20 minutter til en omrørt, kald (-10°C) blanding av
N,N-dimetylformamid (63 ml) og diklormetan (840 ml) og den dannete suspensjon ble omrørt ved -10'C - -6°C i 15 minutter. Forbindelsen fra eksempel 49 (140 g, 0,728 mol) ble tilsatt og den resulterende lyst gule oppløsning ble omrørt ved -8°C i 20 minutter. (IR,2S,5R)-(-)-mentol (126 g, 0,80 mol) ble tilsatt fulgt av pyridin (140 ml, 1,73 mol), tilsatt i løpet av 50 minutter. Suspensjonen som dannet seg ble omrørt ved -9'C i 18 timer og deretter ble 1 M vandig saltsyre (280 ml) tilsatt. Den adskilte vandige sure fase ble ekstrahert med diklormetan (140 ml) og de kombinerte organiske faser ble vasket med 1 M vandig saltsyre (280 ml). Den vandige fase ble tilbakeekstrahert med diklormetan (140 ml) og de kombinerte organiske faser ble vasket med en oppløsning inneholdende natriumhydrogenkarbonat (5,6 g) og natriumklorid (28 g) i vann (266 ml). Den vandige fse ble tilbakeekstrahert med diklormetan (140 ml) og de kombinerte organiske fase ble klargjort og konsentrert til 560 ml ved destillering ved atmosfærisk trykk. 2,2,4-trimetylpentan (700 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble konsentrert i vakuum til 700 ml. 2,2,4-trimetylpentantilsetning/rekon-sentrasjonsprosedyren ble gjentatt, og den resulterende oppløsning ble avkjølt til 17°C (sådd med autentisk produkt (0,7 g) ved 34°C og 23°C). Suspensjonen ble omrørt ved 17°C i 2 timer og det faste stoff ble samlet opp ved vakuumfil-ter ing, vasket med 2,2,4-trimetylpentan (2 x 70 ml) og tørket, i vakuum, ved 43°C for å gi tittelforbindelsen (332 g, 14%) som vist ved å sammenligne ^-H NMR spektret med det fra eksempel 8) .
Selv om Søker har presentert et antall utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse vil mange alternativer, modifika-sjoner og variasjoner av disse utførelsesformer være nærliggende for fagmannen. Følgelig vil det bli forstått at omfanget av foreliggende oppfinnelse skal defineres ved de følgende krav, i stedet for de spesielle eksempler som er angitt ovenfor.

Claims (3)

1. Diastereoselektiv fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktiv cis-nukleosid og nukleosidanaloger og derivater av formel (I)
hvor W er S, S=0, S02 eller 0; X er S, S=0, S02 eller 0, R-l er hydrogen eller acyl; og R2 er en purin- eller pyrimidinbase eller en analog eller derivat derav,karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter trinnet å glykosylere den ønskede purin- eller pyrimidinbase eller analog eller derivat derav med et intermediat av formel (Ila) eller (Ilb) hvor R3 er et substituert karbonyl eller karbonylderivat, og L er en utgående gruppe, ved å bruke en Lewis-syre av formel (III) hvor R5, R6 og R7 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C..^ alkyl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, Cx_ 6 alkoksy eller C6_20 aryloksy; C7.20 aralkyl eventuelt substituert med halogen, alkyl eller C^o alkoksy, C6.20 aryl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, C-^o alkyl eller alkoksy; trialkylsilyl; fluor, brom, klor og jod, og R8 er valgt fra gruppen bestående av fluor, brom, klor, jod, Cx.20 sulfonatestere, eventuelt substituert med fluor, brom, klor eller jod, Cj_. 2Q alkylestere eventuelt substituert med fluor, brom, klor eller jod; trijodid; silylgrupper med den generelle formel (R5) (R6) (R7)Si (hvor R5, R6 og R7 er som foran definert) ; C6.20 arylselenenyl, C6.20 arylsulfenyl, C6.20 alkoksyalkyl; og trialkylsiloksy; og redusere R3 av den glykosylerte purin- eller pyrimidinbase eller analog eller derivat derav for å danne den optisk aktive cis-oksatiolan eller analog eller derivat derav av formel (I).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1/ karakterisert ved at den ytterligere omfatter trinnet å fremstille intermediatet av formel (Ila) eller (Ilb) ved kjemisk å adskille dette intermediatet fra en blanding av (Ila) og (Ilb) ved å bruke et kiralt hjelpe- stoff.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1/karakterisert ved at intermediatet er valgt fra gruppen omfattende 4. Diasteroselektiv fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktiv cis-nukleosid og nukleosidanaloger og -derivater av formel (I) hvor W er S, S=0, S02 eller 0; X er S, S=0, S02 eller 0, Rx er hydrogen eller acyl; og R2 er en ønsket purin- eller pyrimidinbase eller en analog eller derivat derav,karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter trinnet å glykosylere den ønskede purin- eller pyrimidinbase eller analog eller derivat derav med en enkelt enantiomer av en forbindelse med formel (II) hvor R3 er et substituert karbonyl eller karbonylderivat; og L er en utgående gruppe, ved å bruke en Lewis-syre av formelen (III) hvor R5, R6 og R7 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, C__.6 alkoksy eller C6.20 aryloksy; C7.20 aralkyl eventuelt substituert med halogen, Ci.20 alkyl eller alkoksy, C6.20 aryl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, C^o alkyl eller C-^q alkoksy; trialkylsilyl; fluor, brom, klor og jod, og R8 er valgt fra gruppen bestående av fluor, brom, klor, jod, C-L.20 sulfonatestere, eventuelt substituert med fluor, brom, klor eller jod, alkylestere eventuelt substituert med fluor, brom, klor eller jod; flerverdige halogenider; trisubstituerte silylgrupper med den generelle formel (R5) (R6) (R7)Si, (hvor R5, Rs og R7 er som foran definert); mettet eller umettet selenyl C6.20 aryl; substituert eller usubstituert C6.20 arylsulfenyl; substituert eller usubstituert C6. 20 alkoksyalkyl; og trialkylsiloksy, og redusere R3 av den glykosylerte purin- eller pyrimidinbase eller analog eller derivat derav for å danne den optisk aktive cis-oksatiolan eller analog eller derivat derav av formel (I). 5. Diastereoselektiv fremgangsmåte ved fremstilling av en optisk aktiv cis-forbindelse av formel (A) hvor W er S, S=0, S02 eller 0, X er S, S=0, S02 eller 0, og R2 er en purin- eller pyrimidinbase eller en analog eller derivt derav,karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter trinnet å glykosylere purin- eller pyrimidinbasen eller analogen eller derivatet derav med en enkelt enantio- mer av en forbindelse av formel (II) hvor R3 er et substituert karbonyl eller karbonylderivat, og L er en avgående gruppe, ved å bruke en Lewis-syre med formel (III) hvor R5, R6 og R7 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C__.20-a.lkyl eventuelt substituert med fluor, brom, jod, C_._6-alkoksy eller C6.20 aryloksy, C7_ 20-aralkyl eventuelt substituert med halogen, C1.20-alkyl eller C__.20-alkoksy, C6.20-aryl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, C___20-alkyl eller C_..2o-alkoksy, trialkylsilyl, fluor, brom, klor og jod; og R8 er valgt fra gruppen bestående av fluor, brom, klor, jod, C__.20-sulfonatestere, eventuelt substituert med fluor, brom, klor eller jod, trijodid, en silyl-gruppe med den generelle formel (R5) (R6) (R7)Si (hvori R5/ R6 °9 r7 er som definert ovenfor, C6.20-arylselenyl, C6.20-arylsulf enyl, C6.20alkoksyalkyl, og trialkylsiloksy.6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller 5, karakterisert ved at den ytterligere omfatter trinnet å adskille forbindelsen av formel (II) i en enkelt enantiomer ved å bruke et kiralt hjelpestoff før glykosylering av den ønskede purin- eller pyrimidinbase. 7. Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 6, karakterisert ved at det kirale hjelpestoff er valgt fra gruppen omfattende kirale alkoholer og kirale aminer. 8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det kirale hjelpestoff er valgt fra gruppen omfattende (d)-mentol, (1)-mentol, (+)-norefedrin og (-)-norefedrin. .9.. Diastereoselektiv fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktiv cis-oksatiolan og analoger og derivater av formel (Ia) hvor Ri er hydrogen; og R2 er en ønsket purin- eller pyrimidinbase eller en analog eller et derivat derav, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter trinnet å glykosylere den ønskede purin- eller pyrimidinbase eller analog eller derivat derav med en enkelt enantiomer av en adskilt ester avledet fra forbindelsen av formel (IX) ved å bruke en Lewis-syre av formel (III) hvor R5, R6 og R7 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C^oalkyl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, C-^ alkoksy eller C6.20 aryloksy; C7.20 aralkyl eventuelt substituert med halogen, Cj^o alkyl eller C-^o alkoksy, <C>6.20 aryl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, C-,__20 alkyl eller C^.^ alkoksy; trialkylsilyl,- fluor, brom, klor og jod, og R8 er valgt fra gruppen bestående av fluor, brom, klor, jod, C-l.20 sulfonatestere, eventuelt substituert med fluor, brom, klor eller jod, C-^o alkylestere eventuelt substituert med fluor, brom, klor eller jod; flerverdige halogenider; trisubstituerte silylgrupper med den generelle formel (R5) (R6) (R7)Si (hvor R5, R6 og R7 er som foran definert); mettet eller umettet selenyl C6.20 aryl; substituert eller usubstituert C6.20 arylsulfenyl,- substituert eller usubstituert C6.20 alkoksyalkyl; og trialkylsiloksy, og redusere karboksylatgruppen av den alkyloksylerte purin-eller pyrimidinbase eller analog eller derivat derav for å danne den optisk aktive cis-oksatiolan eller analog eller derivat derav av formel (Ia). 10. Fremgangsmåte ifølge krav 9,karakterisert ved at den ytterligere omfatter trinnet å fremstille den enkle enantiomer av esteren avledet fra formel (IX) ved å bruke et kiralt hjelpestoff. 11. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 8, karakterisert ved at W er 0 og X er S. 12. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1, 4, 5 eller 9 , karakterisert ved at Lewis-syren er valgt fra gruppen omfattende trimetylsilyltriflat og jodtrimetylsilan.-13. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1,3, 5 eller 9, karakterisert ved at R3 er valgt fra gruppen bestående av alkoksykarbonyler, karboksyler, dietylkarboksamid, pyrrolidinamid, metylketon og fenylketon. 14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at R3 er valgt fra gruppen omfattende alkoksykarbonyler og karboksyler. 15. Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller krav 5, karakterisert ved at den ytterligere omfatter trinnene å fremstille forbindelsen av formel (II) ved kjemoselektivt å redusere forbindelsen med formel (IV). og konvertere den resulterende hydroksylgruppe til en avgående gruppe L. 16. Fremgangsmåte ifølge krav l5, karakterisert ved at den ytterligere omfatter trinnet å omsette forbindelsen av formel (IV) med et kiralt hjelpestoff før det blir kjemoselektivt redusert.17. Fremgangsmåte ifølge enten krav 9 eller 11, karakterisert ved at R2 er en pyrimidinbase . 18. Fremgangsmåte ifølge krav 17,karakterisert ved at pyrimidinbasen er cytosin eller 5-fluorcytosin. 1.9. Intermediat,karakterisert ved at det har formel (II) hvor W er S, S=0, S02 eller 0; X er S, S=0, S02 eller 0; R3 er et substituert karbonyl eller karbonylderivat; og L er en avgående gruppe. 20, Intermediat ifølge krav .19,karakterisert ved at det har formel (Ila) eller formel (Ilb) hvor W er S, S=0, S02 eller 0; X er S, S=0, S02 eller 0; R3 er et substituert karbonyl eller karbonylderivat; og L er en avgående gruppe.21. Intermediat ifølge krav 19. karakterisert ved at det er valgt fra gruppen omfattende hvor W er S, S=0, S02 eller 0; X er S, S=0, S02 eller 0; R3 er et substituert karbonyl eller karbonylderivat, og L er en avgående gruppe. 22. Intermediat, karakterisert ved at det har formel (VI) hvor W er S, S=0, S02 eller 0; X er S, S=0, S02 eller 0; R3 er et substituert karbonyl eller karbonylderivat; R4 er et kiralt hjelpestoff; og L er en avgående gruppe. 23. Intermediat ifølge krav 22,, karakterisert ved at det har formel (Via) eller formel (Vlb) hvor W er S, S=0, S02 eller 0; X er S, S=0, S02 eller 0; R3 er et substituert karbonyl eller karbonylderivat; R4 er et chiralt hjelpestoff; og L er en avgående gruppe. ?4. Intermediat ifølge krav 23,karakterisert ved at det er valgt fra gruppen omfattende hvor W er S, S=0, S02 eller 0; X er S, S=0, S02 eller 0; R3 er et substituert karbonyl eller karbonylderivat; R4 er et kiralt hjelpestoff; og L er en avgående gruppe.25. Intermediat, karakterisert ved at det har formel (VII), formel (XIII) eller formel (XIV) hvor W er S; S=0, S02 eller O; X er S, S=0, S02 eller 0; R2 er en purin- eller pyrimidinbase eller en analog eller derivat derav; R3 er et substituert karbonyl eller karbonylderivat; og R4 er et kiralt hjelpestoff. 26. Intermediat, karakterisert ved at det er valgt fra gruppen omfattende trans-5-hydroksyoksatiolan-2 -karboksylsyre; (l'R,2'S,5'R)-mentyl-1,3-oksatiolan-5-on-2S-karboksylat, (l'R,2'S,5'R)-mentyl-1,3-oksatiolan-5-on-2R-karboksylat, (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5S-hydroksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat, (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5R-hydroksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat, (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5S-hydroksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat, (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5R-hydroksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat, (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5S-acetoksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat, (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5R-acetoksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat, (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5S-acetoksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat, (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5R-acetoksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat, (l'S,2'R,5'S)-mentyl-5R-acetoksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat, (l'S,2'R,5'S)-mentyl-5S-acetoksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat, (l'S,2'R,5'S)-mentyl-5R-acetoksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat, (l'S,2'R,5'S)-mentyl-5S-acetoksy-l,3-oksatiolan-2S-karboksylat, (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5S-(cytosin-1"-yl)-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat, (1'S,2'R,5'S)-mentyl-5S-(cytosin-1"-yl)-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat, (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5R-(cytosin-1"-yl)-1,3-oksatiolan-2S-karboksylat, (l'S,2'R,5'S)-mentyl-5R-(cytosin-1"-yl)-1,3-oksatiolan-2S-karboksylat, (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5R-(5"-fluorcytosin-1"-yl)-1,3-oksatiolan- 2S-karboksylat , (l'S,2'R,5'S)-mentyl-5S-(5"-fluorcytosin-1"-yl)-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat, (1' S,2'R,5'S)-mentyl-5S-(N-4"-acetylcytosin-1"-yl)-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat, (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5S-(cytosin-1"-yl)-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat, (l'S,2'R,5'S)-mentyl-1,3-oksatiolan-2R-karboksylat, (1' S, 2'R,5'S)-mentyl-4R-hydroksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat og (l'S,2'R,5'S)-mentyl-4S-hydroksy-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat, (1' S,2'R,5'S)-mentyl-4R-klor-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat og (l'S,2'R,5'S)-mentyl-4S-klor-l,3-oksatiolan-2R-karboksylat, cis-2(N-metyl-N-metoksyaminokarbonyl)-5-(uracil-1'-yl)-1,3-oksatiolan, cis- og trans-2-benzoyl-5-acetoksy-l,3-oksatiolan, cis-2-(1'-pyrrolidinkarbonyl)-5-acetoksy-l,3-oksatiolan, cis-2-karbometoksy-5-(5'-bromuracil-1'-yl)-1,3-oksatiolan, cis-2-karboksyl-5-(uracil-1'-yl)-1,3-oksatiolan, cis-2-(1'-pyrrolidinkarbonyl)-5-(uracil-1'-yl)-1,3-oksa tiolan, cis-2-benzoyl-5-(uracil-1'-yl)-1,3-oksatiolan, cis- og trans-isopropyl-5-acetoksy-l,3-oksatiolan-2-karboksylat, cis-isopropyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oksatiolan-2-karboksylat, cis- og trans-t-butyl-5-acetoksy-l,3-oksatiolan-2-karboksylat , cis-t-butyl-5-(cytosin-1'yl)-1,3-oksatiolan-2-karboksylat, cis- og trans-2-N,N-dietylaminokarbonyl-5-acetoksy-l,3-oksatiolan, cis-2-N,N-dietylaminokarbonyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oksatiolan, cis- og trans-2-karboetoksy-4-acetoksy-l,3-dioksolan, cis- og trans-2-karboetoksy-4-(thymin-1'-yl)-1,3-dioksolan, og cis- og trans-2-karboetoksy-4-(N-4'-acetylcytosin-1'-yl)-1,3-dioksolan.
NO921988A 1991-05-21 1992-05-20 Fremgangsmåte ved diastereoselektiv syntese av nukleosider NO301010B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70337991A 1991-05-21 1991-05-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO921988D0 NO921988D0 (no) 1992-05-20
NO921988L NO921988L (no) 1992-11-23
NO301010B1 true NO301010B1 (no) 1997-09-01

Family

ID=24825144

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO921989A NO300593B1 (no) 1991-05-21 1992-05-20 Fremgangsmåte ved diastereoselektiv syntese av nukleosider
NO921988A NO301010B1 (no) 1991-05-21 1992-05-20 Fremgangsmåte ved diastereoselektiv syntese av nukleosider

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO921989A NO300593B1 (no) 1991-05-21 1992-05-20 Fremgangsmåte ved diastereoselektiv syntese av nukleosider

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5756706A (no)
EP (2) EP0515156B1 (no)
JP (3) JP3330972B2 (no)
KR (3) KR0160144B1 (no)
CN (6) CN1038591C (no)
AT (2) ATE157662T1 (no)
AU (4) AU655973B2 (no)
BG (2) BG61696B1 (no)
CA (2) CA2069063C (no)
CZ (3) CZ280857B6 (no)
DE (2) DE69208144T2 (no)
DK (2) DK0515156T3 (no)
EE (1) EE03044B1 (no)
ES (2) ES2104832T3 (no)
FI (3) FI109025B (no)
GR (2) GR3018941T3 (no)
GT (1) GT199800047A (no)
HK (2) HK132196A (no)
HU (2) HU221850B1 (no)
IE (2) IE76741B1 (no)
IL (6) IL116109A (no)
MD (1) MD1155C2 (no)
MX (2) MX9202404A (no)
NO (2) NO300593B1 (no)
NZ (2) NZ242818A (no)
OA (1) OA10212A (no)
PL (3) PL168910B1 (no)
RO (1) RO116812B1 (no)
RU (4) RU2163909C2 (no)
SG (1) SG43863A1 (no)
SK (2) SK279438B6 (no)
TW (4) TW467907B (no)
WO (2) WO1992020696A1 (no)
ZA (2) ZA923641B (no)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6175008B1 (en) 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
PT674634E (pt) * 1989-02-08 2003-09-30 Iaf Biochem Int Processos para preparar 1,3-oxatiolanos substituidos com propriedades antivirais
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5914331A (en) * 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6069252A (en) * 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6005107A (en) * 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
WO1995007086A1 (en) * 1993-09-10 1995-03-16 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
AU722214B2 (en) 1995-06-07 2000-07-27 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity
AU7341896A (en) * 1995-11-02 1997-05-22 Chong Kun Dang Corporation Novel nucleoside derivatives and process for preparing the same
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US6005097A (en) * 1996-06-14 1999-12-21 Vion Pharmaceuticals, Inc. Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6022876A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
JP2001512453A (ja) 1997-02-13 2001-08-21 グラックス グループ リミテッド ベンゾイミダゾール誘導体
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
BR9810745A (pt) 1997-06-10 2001-03-13 Glaxo Group Ltd Derivados de benzimidazol
PL338454A1 (en) 1997-07-30 2000-11-06 Univ Michigan Lixofuranosilbenzimidazoles as antiviral agents
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
RU2439069C2 (ru) 1998-08-12 2012-01-10 Гайлид Сайенсиз, Инк. Способ получения 1,3-оксатиолановых нуклеозидов
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
JP2002533470A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 シャイアー・バイオケム・インコーポレイテッド 抗ウイルス性ヌクレオシド類似体
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
EP1214074B1 (en) * 1999-09-24 2004-06-16 Shire Biochem Inc. Dioxolane nucleoside analogs for the treatment or prevention of viral infection
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) * 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
CA2690137C (en) 2001-03-01 2012-11-13 Gilead Sciences, Inc. Polymorphic and other crystalline forms of cis-ftc
US6600044B2 (en) 2001-06-18 2003-07-29 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
CA2460911C (en) * 2001-10-01 2011-08-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof
ES2326040T3 (es) * 2001-10-19 2009-09-29 Isotechnika Inc. Sintesis de analogos de ciclosporina.
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
WO2003051298A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Pharmasset Ltd. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
EP1467990B1 (en) 2002-01-25 2012-03-07 Shire BioChem Inc. Process for producing dioxolane nucleoside analogue precursors
US7365173B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-29 American National Red Cross Method for the production of pure virally inactivated butyrylcholinesterase
MXPA05001451A (es) 2002-08-06 2005-09-30 Pharmasset Ltd Procesos para preparar nucleosidos de 1,3-dioxolano.
ATE398455T1 (de) 2003-01-14 2008-07-15 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
US7785839B2 (en) 2004-02-03 2010-08-31 Emory University Methods to manufacture 1,3-dioxolane nucleosides
US7442687B2 (en) * 2004-08-02 2008-10-28 The University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
US7605143B2 (en) * 2004-08-02 2009-10-20 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5′-ribose groups having A2A agonist activity
WO2006028618A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
US7837651B2 (en) * 2004-08-31 2010-11-23 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Infusion pump
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
EP2086955A2 (en) * 2006-10-30 2009-08-12 Lupin Ltd. An improved process for the manufacture of cis(-)-lamivudine
EP2205073A4 (en) 2007-09-26 2013-03-06 Sinai School Medicine AZACYTIDINE ANALOGS AND USES THEREOF
WO2009069011A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
AU2008331167A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process and intermediates for the preparation of substituted 1, 3-oxathiolanes, especially lamivudine
WO2009084033A2 (en) * 2007-12-07 2009-07-09 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yi]cytosine
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
SG190618A1 (en) 2008-05-02 2013-06-28 Gilead Sciences Inc The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
WO2010082128A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of cis-nucleoside derivative
SG10201706215UA (en) 2009-02-06 2017-08-30 Gilead Sciences Inc Tablets for combination therapy
WO2011083484A2 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Hetero Research Foundation Improved process for nucleosides
KR20170078868A (ko) 2010-01-27 2017-07-07 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 항바이러스 치료
US20120295930A1 (en) * 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
EP2542551B1 (en) 2010-03-04 2014-08-27 Ranbaxy Laboratories Limited A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
WO2012062835A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel pharmaceutical compositions
WO2013021290A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Lupin Limited A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
LT2750768T (lt) 2011-08-30 2019-02-11 Astex Pharmaceuticals, Inc. Decitabino darinio kompozicijos
CN103242243B (zh) * 2013-01-08 2015-08-19 北京大学 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
AU2016287585B2 (en) 2015-07-02 2020-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical compositions
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法
MX2020001233A (es) 2017-08-03 2020-07-20 Otsuka Pharma Co Ltd Compuesto farmaceutico y metodos de purificacion del mismo.

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1445013A (fr) * 1964-07-09 1966-07-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer des nouveaux acides dioxolano-2-carboxyliques
US4383114A (en) * 1977-02-09 1983-05-10 Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
US4231945A (en) * 1978-11-08 1980-11-04 Schering Corporation S-5-(Azidomethyl or aminomethyl)-2-lower-alkoxytetrahydrofurans
US4479942A (en) * 1981-08-10 1984-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4855304A (en) * 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
DK363987A (da) * 1986-08-08 1988-02-09 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US4997926A (en) * 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
JPH022349A (ja) * 1988-02-17 1990-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジンアナログ耐性化遺伝子ｄｎａおよびその用途
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE3823127A1 (de) * 1988-07-08 1990-01-11 Rheinische Braunkohlenw Ag Vorrichtung und verfahren zur reinigung von abwasser
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
DE3827134A1 (de) * 1988-08-10 1990-03-15 Bayer Ag Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5075225A (en) * 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
IE902574A1 (en) * 1989-07-17 1991-02-27 Univ Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9014090D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Zaadunie Bv Improvements in or relating to organic compounds
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
NZ241625A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
CZ284975B6 (cs) 1999-04-14
SK129393A3 (en) 1994-07-06
CZ249393A3 (en) 1994-04-13
DK0515157T3 (da) 1997-09-29
AU655973B2 (en) 1995-01-19
AU1691392A (en) 1992-12-30
JP3229013B2 (ja) 2001-11-12
CA2069063A1 (en) 1992-11-22
ES2084937T3 (es) 1996-05-16
FI935151A (fi) 1993-11-19
IL101931A0 (en) 1992-12-30
HK1002431A1 (en) 1998-08-21
KR920021575A (ko) 1992-12-18
TWI245046B (en) 2005-12-11
IL116109A (en) 1998-12-27
BG98311A (bg) 1994-08-30
DE69208144T2 (de) 1996-09-05
CZ280857B6 (cs) 1996-04-17
NO921989D0 (no) 1992-05-20
ES2104832T3 (es) 1997-10-16
EP0515156A1 (en) 1992-11-25
CA2069024C (en) 1997-09-23
ATE133958T1 (de) 1996-02-15
RU2163909C2 (ru) 2001-03-10
PL170869B1 (pl) 1997-01-31
HUT67471A (en) 1995-04-28
IE921618A1 (en) 1992-12-02
TW467907B (en) 2001-12-11
FI935150A (fi) 1993-11-19
US5693787A (en) 1997-12-02
MD1155C2 (ro) 1999-10-31
ZA923641B (en) 1993-02-24
SK279438B6 (sk) 1998-11-04
TW366350B (en) 1999-08-11
CN1116204A (zh) 1996-02-07
RU2140925C1 (ru) 1999-11-10
PL176026B1 (pl) 1999-03-31
HU223838B1 (hu) 2005-02-28
NZ242818A (en) 1994-04-27
CN1229079A (zh) 1999-09-22
KR920021576A (ko) 1992-12-18
US5696254A (en) 1997-12-09
RO116812B1 (ro) 2001-06-29
CZ285220B6 (cs) 1999-06-16
AU668086B2 (en) 1996-04-26
ATE157662T1 (de) 1997-09-15
CZ249293A3 (en) 1994-03-16
RU2223960C2 (ru) 2004-02-20
CN1083450C (zh) 2002-04-24
EE03044B1 (et) 1997-10-15
SK281954B6 (sk) 2001-09-11
AU1639592A (en) 1992-11-26
GR3018941T3 (en) 1996-05-31
WO1992020669A1 (en) 1992-11-26
IL101931A (en) 1996-12-05
CN1035555C (zh) 1997-08-06
JP3704055B2 (ja) 2005-10-05
AU1690892A (en) 1992-12-30
DE69221936T2 (de) 1998-01-02
FI935151A0 (fi) 1993-11-19
SK129493A3 (en) 1994-11-09
BG61696B1 (bg) 1998-03-31
CN1229078A (zh) 1999-09-22
CN1097049C (zh) 2002-12-25
ZA923640B (en) 1993-02-24
DK0515156T3 (da) 1996-06-17
FI935150A0 (fi) 1993-11-19
MD950172A (en) 1996-08-30
RU2105009C1 (ru) 1998-02-20
GR3024617T3 (en) 1997-12-31
EP0515156B1 (en) 1996-02-07
MX9202404A (es) 1993-08-31
BG98310A (bg) 1994-01-03
IL116109A0 (en) 1996-01-31
FI20001900A (fi) 2000-08-29
OA10212A (en) 1997-10-07
MX9202395A (es) 1993-02-01
EP0515157B1 (en) 1997-09-03
NO921988D0 (no) 1992-05-20
CN1229080A (zh) 1999-09-22
IL101932A (en) 1997-04-15
BG61695B1 (bg) 1998-03-31
MD1155B2 (en) 1999-02-28
AU1639492A (en) 1992-11-26
US5744596A (en) 1998-04-28
HK132196A (en) 1996-07-26
HUT67726A (en) 1995-04-28
CN1109030C (zh) 2003-05-21
JPH05186465A (ja) 1993-07-27
IL101932A0 (en) 1992-12-30
IL116176A0 (en) 1996-01-31
CA2069024A1 (en) 1992-11-22
TW366349B (en) 1999-08-11
US5663320A (en) 1997-09-02
HU221850B1 (hu) 2003-02-28
GT199800047A (es) 1999-08-26
HU9303297D0 (en) 1994-03-28
CN1067245A (zh) 1992-12-23
NO921988L (no) 1992-11-23
EP0515157A1 (en) 1992-11-25
JP3330972B2 (ja) 2002-10-07
SG43863A1 (en) 1997-11-14
NO921989L (no) 1992-11-23
NZ242817A (en) 1995-03-28
JPH05186463A (ja) 1993-07-27
FI109025B (fi) 2002-05-15
FI106377B (fi) 2001-01-31
JP2001354667A (ja) 2001-12-25
KR0160144B1 (ko) 1998-11-16
DE69208144D1 (de) 1996-03-21
HU9303296D0 (en) 1994-03-28
CN1038591C (zh) 1998-06-03
WO1992020696A1 (en) 1992-11-26
US5756706A (en) 1998-05-26
NO300593B1 (no) 1997-06-23
CN1050603C (zh) 2000-03-22
IE76741B1 (en) 1997-11-05
PL168910B1 (pl) 1996-05-31
KR100232012B1 (ko) 1999-12-01
DE69221936D1 (de) 1997-10-09
CA2069063C (en) 1997-07-15
IE921619A1 (en) 1992-12-02
KR100242921B1 (ko) 2000-03-15
CN1067654A (zh) 1993-01-06
IL116176A (en) 1998-02-08
CZ222496A3 (cs) 1999-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO301010B1 (no) Fremgangsmåte ved diastereoselektiv syntese av nukleosider
EP0757684B1 (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
OA10349A (en) Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
FI102279B (fi) Välituotteita nukleosidien diastereoselektiivisiin synteesimenetelmiin
MXPA96004880A (en) Procedure for the diasteros synthesiselectives of nucleus analogs

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired