BG98310A - Методи за диастереоселективен синтез на нуклеозиди - Google Patents

Методи за диастереоселективен синтез на нуклеозиди Download PDF

Info

Publication number
BG98310A
BG98310A BG98310A BG9831093A BG98310A BG 98310 A BG98310 A BG 98310A BG 98310 A BG98310 A BG 98310A BG 9831093 A BG9831093 A BG 9831093A BG 98310 A BG98310 A BG 98310A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
group
oxathiolane
cis
derivative
Prior art date
Application number
BG98310A
Other languages
English (en)
Other versions
BG61695B1 (bg
Inventor
Tarek Mansour
Haolun Jin
Allan Tse
M. Siddiqui
Original Assignee
Biochem Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24825144&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG98310(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biochem Pharma Inc. filed Critical Biochem Pharma Inc.
Publication of BG98310A publication Critical patent/BG98310A/bg
Publication of BG61695B1 publication Critical patent/BG61695B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Vehicle Step Arrangements And Article Storage (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до високо стереоселективни методи за получаване на цис-нуклеозиди, нуклеозидни аналози и производни с висока оптична чистота с формула в която w означава s, s=о, sо2 или 0; х е s, s=о, sо2 или 0; r1 е водород или ацил; r2 е желаната пуринова или пиримидинова база, неин аналог или производно, и до междинни продукти, използвани в тези методи. </P>

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася до диастереоселективни методи за получаване на оптически активни cis-нуклеозиди, нуклеозидни аналози и производни. Новосъздадните методи, обект на изобретението, дават възможност за стереорегулярен синтез на определен енантиомер на желания cis-нуклеозид, негов аналог или производно, с голяма оптична чистота. Изобретението се отнася също така и до нови междинни продукти, използвани в методите на тази техника.
r f г • er « • · • e • <
• · · < f e ·
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ HA ТЕХНИКАТА
Нуклеозидите, техните аналози и производни са важен клас от терапевтичните агенти. Голям брой нуклеозиди, например, показват антивирусна активност към ретровируси като вируса на имунна недостатъчност при човека (HIV), хепатитния В вирус (HBV) и Тлимфотропния вирус при човека (HTLV) (РСТ publication WO (ζ, 89/046622 and European Patent publication 0349242 A2). Между нуклеозидите c антивирусна активност са 3'-ацидо-3'-дезокситимидин (AZT), 2’,3',-дидезоксицитидин (DDC), 2-хидроксиметил-5-(цитозин-1'ил)-1,3-оксатиолан и 2-хидроксиметил-4-(гуанин-9'-ил)-1,3-диоксолан (Eoropean Patent publication 0382526 А2 и Europian Patent publication 0377713 A2).
Повечето нуклеозиди, нуклеозидни аналози и производни притежават поне два конфигурационни центъра (означени с * във формула (А)) и съществуват под формата на две двойки оптични изомери (т.е. два в cis-конфигурация и два в trans-конфигурация). Главно cis-изомерите, обаче, притежават полезна биологична активност.
пуринова или пиримидинова (А) база
Различните енантиомерни форми на тези cis-нуклеозиди могат, обаче, да проявяват различна антивирусна активност .М.М. Mansuri et al., Preparation of The Geometric Isomers of DDC, DDA, D4C and D4T As Potential Anti-HIV Agents, Bioorg.Med.Chem.Lett., 1 (1), pp.65-68 (1991). Затова важно значение се отдава на представляващите общ и
.........., ;
икономически интерес стереоселективни .сшпези МП .бнантибмери на биологично активните cis-нуклеозиди.
Много от известните методи за получаване на оптически активни нуклеозиди, на нуклеозидни аналози и производни модифицират съществуващите природни (оптически активни) нуклеозиди чрез изменение на базата или чрез изменение на захарната част чрез редукция, например чрез дезоксидиране или чрез радикалови иницирани редукции. С.К. Chu et al., General Synthesis of 2',3'Dideoxynucleosides And 2'3'-Didehydro-2'3'-Dideoxynucleosides,J. Org. Chem., 54, pp. 2217-2225 (1989). Тези превръщания се извършват степенно, включвайки блокиране и деблокиране, в резултат на което добивите са ниски. Освен това при тях се запазва оптическата активност на изходните нуклеозиди. Така нуклеозидите, получени по тези методи, се ограничават до специфични аналози на енантиомерната форма на съответния природен нуклеозид. В допълнение, тези методи изискват наличието на природни нуклеозиди, които често са твърде скъп изходен материал.
Други известни методи за получаване на оптически активни нуклеозиди се основават на общоизвестните гликолизни процедури, за да се постигне присъединяване на захарида към базата. Тези процедури неизменно водят до получаване на аномерна смес от cis- и transизомери и изискват допълнителното им и неприятно разделяне, което от своя страна води до по-ниски добиви на желания биологично активен cis-нуклеозид. Усъвършенстваните гликолизни методи, разработени за получаване само на cis-нуклеозид, изискват присъединяване на 2'- или 3'-заместител към захарида. Тъй като 2'- или
З-заместителите могат да се използуват само в една конфигурация в регулярните cis-нуклеозидни синтези (когато 2' или З'заместителите са trans- спрямо 4'-заместителя), за да се яви този заместител в · · · · · ♦ · · * подходяща конфигурация, реакцията трябва, да* се извърши·^‘няколко последователни степени. Впоследствие 2'- или 3'-заместителят трябва да се отдели чрез гликолиза, което изисква още една степен. L. Wilson and D. Liotta, A General Method For Controlling Stereochemistry In The Synthesis Of 2'-Deoxyribose Nucleosides, Tetrahedron Lett., pp. 1815-1818 (1990). Освен това, за да се получи оптически чист нуклеозиден продукт, и изходният захарид трябва да е оптически чист. Това от своя страна изисква редица времеемки синтези и пречиствания.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящето изобретение избягва трудностите и ограниченията на съществуващите приоритети и предлага методи за получаване на оптически активни cis-нуклеозиди - (1,3-окситиолан, 2,4-диоксолан и
1,3-дитиолан) или нуклеозидни аналози и производни с формула (I)
(I) където W е S, S=0, SO2, или 0;
X е S, S=0, SO2, или 0;
R1 е водород или ацилов радикал;
R2 е пуринова или пиримидинова база, неин аналог или производно.
Методите на това изобретение включват гликолиза на желаната пуринова или пиримидинова база, неин аналог или производно с междинно съединение с формула (Па) или (ПЬ)
(Па)
R3
L (ПЬ)
X
X където R3 е заместен карбонил или карбонилно производно, a L е отцепваща се група. Гликолизата се извършва в присъствието на киселина на Lewis с формула (III)
R6
R5 - Si - R8 (HI)
I R7 където R5, R6, R7 u R8 са дефинирани по-долу. Получените междинни продукти се редуцират до получаването на нуклеозид, нуклеозиден аналог или производно с формула (I).
Предимствата на методите на настоящето изобретение се състоят в това, че те дават възможност за получаване на нуклеозид с формула (I) (или негов аналог или производно), без да се включват скъпи изходни материали както и обременяващите етапи на блокиране и деблокиране или присъединяване и отцепване на 2*- или 3’-заместители. По методите на това изобретение се получават с голям добив нуклеозиди с висока чистота и с висока оптическа активност. Следващо предимство на методите на тази техника е възможността за получаване на нуклеозиди, чиято стереоизометрична конфигурация може да се регулира лесно чрез избор на подходящ изходен материал.
При методите на настоящето изобретение за получаване на оптически активни съединения по конфигурационен и диастереоселективен способ са използвани следните дефиниции:
R2 е пуринова или пиримидинова база, неин аналог или производно. Пуриновата или пиримидинова база е срещаща се в природните нуклеозиди пуринова или пиримидинова база. Неин аналог е база, която е подобна на такава естествена база ιϊ чиятс структура (вид атоми и тяхното подреждане) е еднаква с тази на природната /естествената/ база, но може да притежава допълнителни или да и липсват някои функционални качества на природната база. Такива аналози включват продукти, получени чрез заместване на известна част от СН-групите с азотен атом, (например 5-азапиримидини като 5азацитозин) или обратно (например 7-дезазапурини, като Ίдезазааденин или дезазагуанин) или и двата (например 7-дезаза,8азапурини). Чрез модифициране на тези бази или на техните аналози са осигурени бази или аналози, при които пръстенните заместители са или присъединени, или отцепени, или модифицирани посредством конвенционалните заместители, например халогенен, хидроксилен, аминен, С1-6 алкилен. Тези пуринови или пиримидинови бази, техните аналози и производни са добре познати на специалистите в тази област.
’’Нуклеозидни аналози и производни” са 1,3-оксатиолан, 2,4диоксолан или 1,3-дитиолан, които могат да бъдат модифицирани по всеки от следващите начини или комбинация от тях: модификация на базата, например присъединяване на заместители (например 5флуорцитозин) или заместване на една от групите с изостерична група (например 7-дезазаденин); модификации на захарида, като заместване на С-2 и С-3 хидроксилни групи с какъв да е заместител, включително водород (например 2’,3’-дезоксинуклеозиди); промяна на мястото на присъединяване на захарния остатък към базата (например, пиримидиновите бази, присъединяващите се обичайно към захарида на Ν-1 място, биха могли да отидат, например, на N-З или на Ν-6 място, а пурините, присъединяващи се обичайно на Ν-9 място, могат да се присъединят на Ν-7 място); промяна на мястото на присъединяване на базата към захарната част (например, базата може да се присъедини към захарида на С-2 място, както при DDA); или промяна на
Ί конфигурацията на връзките между захарада и базата (например cisили trans-конфигурация).
R3 е карбонилен радикал, заместен с въглерод или с: хидроксилна, триалкилсилилна, триалкилсилоксилна, С1-30 алкилна, С7-30 аралкилна, С1-30 алкоксилна, С1-30 аминна (първична, вторична или третична) група; С1-30 тиолов; Сб-20 арилен; С1-20 алкенилен;
ОО
II II
С1-20 алкинилен; 1,2-дикарбонилен, например СНЗ-С-С-, заместен с С1-6 алкилна или Сб-20 арилна група; анхидриден, например СН3-С-О-С-, заместен с С1-6 алкилна или с Сб-20 арилна група; азометинов, заместен при азотен атом с водород, с С1-20 алкилна или с Cl-Ю алкоксилна или с С1-Ю диалкиламинна група или при въглероден атом с водород, с С1-20 алкилна или с С1-20 група; тиокарбонилен (C=S), заместен е хидроксилна, с С1-20 алкоксилна или с С1-20 тиолова група;
О
II хомоложен карбонилен, например -ССН2-; хомоложен тиокарбонилен, S NII II например -ССН2-; или хомоложен азометинов, например -ССН2-.
Предпочитани заместени карбонил/карбонилни производни са алкоксикарбонилните като метил-, етил-, изопропил-, t-бутил- и ментил-; карбоксилните - диетилкарбоксиамид; пиролидинамид; метилкетон и фенилкетон. Особено предпочитани заместени карбонил/карбонилни производни са естерите и карбоксилните като най-предпочитани са естерите.
R4 е конфигурационна добавака. С термина конфигурационна добавка се означават асиметричните молекули, използувани за да се повлияе на химическото разделяне на дадена рацемична смес.
Подобни конфигурационни добавки могат да съдържат един конфигурационен център, например метилбензиламинът, или няколко центъра, например ментолът. Целта на конфигурационната добавка, веднъж вградена в изходния материал, е да даде възможност за лесно разделяне на получената диастереомерна смес. Виж, например, J. Jacques et al., Enantiomers, Racemates And Resolutions, pp. 251-369, John Wiley & Sons, New York (1981).
R5, R6, u R7 са свободно избрани радикали от групата, включваща, водород; С1-20 алкилен (в това число, метилен, етилен, t-бутилен), V незадължително заместен с халоген (F, Cl, Br, I), с Сб-20 алкоксилна (например метоксилна) или с Сб-20 арилоксилна (например феноксилна) група; С7-20 аралкилен (например бензилен), незадължително заместен с халоген, с С1-20 алкилна или с С1-20 алкоксилна (например р-метоксибензилна) група; Сб-20 арилен (например фенилен), незадължително заместен с халоген, с С1-20 алкилна или с С1-20 алкоксилна група; триалкилсилилен; халогенен (F, О, Вг, I).
R8 е радикал, избран от групата, включваща: халогенни (F, CL, Вг, I); С1-20 сулфонатестерни, незадължително заместени с халогени (например, трифлорметансулфонатна); С1-20 алкилестерни, незадължително заместени с халоген (например трифлорацетатен); поливалентен халид (например, трийодиден); тризаместени силилни групи с обща формула (R5)(R6)(R7)Si (където R5, R6 и R7 са дефинираните по-горе); наситен или ненаситен селенил Сб-20 арилен; наситен или ненаситен Сб-20 арилсулфенилен; наситен или ненаситен С1-20 алкоксиалкилен; и триалкилсилоксилен.
L е отцепваща се група, например, атом или група, които в хода на реакцията, в или без присъствието на киселини на Lewis, се заместват от подходяща пуринова или пиримидинова база. Подходящи < f е· е се ·»···· < е · · · < ♦ ·» · < * · · ···· отцепващи се групи са групите, които с^даьр^кат дшйрксцднц. трупи, алкоксилни групи, например алкоксикарбонилни групи, например етоксикарбонилна; халогени например йод, бром, хлор и флуор; амидна група; ацидна група; изоцианатна група; заместени или незаместени, наситени или ненаситени тиолатни групи, например тиометилна или тиофенилна; заместени или незаместени, наситени или ненанситени селенидни групи, селенинилни или селенонилни смеси, например фенилселенидна или алкилселенидна.
Подходяща отцепваща се група може да бъде също така и -OR, където R е заместена или незаместена, наситена или ненаситена алкилна група, например С1-6 алкидна или алкенилна група; заместена или незаместена алифатна или ароматна ацилна група, например С1-6 алифатна ацилна група, например ацетилна, и заместена или незаместена ароматна ацилна група, например бензоилна; заместена или незаместена, наситена или ненаситена алкосилна или арилоксилна карбонилна група, например метилкарбонат и фенилкарбонат; заместена или незаместена сулфонилимидазолидна; заместена или незаместена алифатна или ароматна аминокарбонилна група, например фенилкарбаматна; заместена или незаместена алкилимидирана група, например трихлорацетамидна; заместена или незаместена, наситена или ненаситена фосфонатна група, например диетилфосфонатна; заместена или незаместена алифатна или ароматна сулфинилна или сулфонилна група, например тозилатна; или водород.
Използваният в настоящото описание термин алкил'’ се отнася за заместена (с халоген, с хидроксилна или с Сб-20 арилна) или незаместена странична верига, разклонена верига или циклична хидрокарбонова част от нея, съдържаща от 1 до 30 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 6 въглеродни атома.
Термините алкенилна или алкинилна'Ксе.отнасяхза ‘заместени (с халоген, с хидроксил, или е Сб-20 арил) или незаместени прави, разклонени или циклични въглеводородни вериги, съдържащи от 1 до 20 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 5 въглеродни атома и поне една ненаситена група (например алилна).
Терминът алкоксилна се отнася за заместена или незаместена алкилна група, съдържаща от 1 до 30 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 6 въглеродни атома, при които алкилната група е ковалентно свързана със съседен елемент чрез кислороден атом w (например метоксилна или етоксилна).
Терминът амин включва алкилни, арилни, алкенилни или аралкилни групи, съдържащи от 1 до 30 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 12 въглеродни атома, ковалентно свързани със съседен елемент чрез азотен атом (например пиролидинова). Те включват първични, вторични, третични амини и четвъртични амониеви соли.
Терминът тиолна се отнася за алкилни, арилни, аралкилни, алкенилни или алкинилни групи, съдържащи от 1 до 30 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 6 въглеродни атома, свързани ковалентно със съседен елемент чрез серен атом (например тиометилна).
Терминът арилна се отнася за карбоциклична част, която може да бъде заместена с поне един хетероатом (например Ν, О или S) и съдържаща поне един пръстен от бензолов тип, за предпочитане съдържаща от 6 до 15 въглеродни атома (например фенилна или нафтилна).
Терминът аралкилна представя арилна група, присъединена към съседен атом посредством алкилна група (например бензилна).
Терминът алкоксиалкилна” се отца&яг,за алкоксилна, група, присъединена към съседен атом посредством алкилна група (например метоксиметилна).
Терминът арилоксилна” представя заместена (с халоген, с трифлуорметилна или с С1-5 алкоксилна група) или ненаситена арилна част, ковалентно свързана посредством кислороден атом (например феноксилна група).
Терминът ацилна” се отнася за радикалово производно, получено от карбонова киселина, заместена (с халоген (F, Cl, Br, I), с Сб-20 арилна или с С1-6 алкилна група) или незаместена, чрез заместване на -ОН група. Подобно на киселините, към които се отнася, ациловият радикал може да бъде алифатен или ароматен, заместен (с халоген, с С1-5 алкоксиалкилна, с азот или с кислород) или незаместен. Каквато и да е структурата на остатъка на молекулата, свйствата на функционалната група остават съществено непроменени (например ацетилна, пропионилна, изобутаноилна, пивалоилна, хексаноилна, трифлуорацетилна, хлорацетилна и циклохексаноилна).
Ключова особеност на методите на настоящето изобретение е използването на заместен карбонил или карбонилно производно като R3 вместо по-горе описаната блокирана хидроксиметилна група. Изненадващо, заместеният карбонил или карбонилно производно не се разцепва в присъствието на киселина на Lewis (както би трябвало да се очаква според практиката), когато киселина на Lewis с формула (III) се прибави към смес от силилирана пуринова или пиримидинова база и от въглехидрад с конфигурационна добавка, присъединена по време на степен 3 на реакцията. Вместо това, заместеното карбонил/карбонилно производно от междинната формула (IV) кара пуриновата или пиримидиновата база (R2) да се присъедини в cisположение спрямо заместената карбонил/ карбонилна група. Ако заместен карбонил или карбонилно производно не е присъединено към С4' (например когато вместо това е използвана хидроксиметилна група), при присъединяването в четвъртата степен на реакцията се получава смес от cis- и trans-изомери.
Друга ключова особеност на методите на настоящето изобретение е изборът на киселина на Lewis. Киселините на Lewis, използвани при изготвянето на съединения с формула (I), имат обща формула (III)
R6
I
R5 - Si - R8
R7 където R5, R6, R7 и R8 са дефинирани по-горе. Тези киселини на Lewis могат да се синтезират in situ или да се изготвят по известните методи (например А.Н. Schmidt, Bromotrimethylsilane-Versatile Reagents for Organic Syntesis”, Aldrichimica Acta, 14, pp. 31-38 (1981).
Предпочитаните в настоящето изобретение киселини на Lewis са йодтриметилсилан и триметилсилилтрифлат. Предпочитаните R5, R6 и R7 групи са металната и йодната, като особено предпочитана е металната. Предпочитаните R8 групи са йодната, хлорната, бромната и сулфонат-естерната и особено - йодната и трифлуорметансулфонатната.
В предпочитания метод на настоящето изобретение, илюстриран на Схеми 1 и 2, cis- и trans-изомерите на захарида от формула (II)
са разделени чрез фракционна кристализация и е избран изомера с желаната конфигурация. Избраният cis- или trans-изомер може след това да се раздели химически (например чрез използване на конфигурационна добавка, ензимно или по друг от известните; Методи).
Чистият диастереомер след това се присъединява към силилирана пуринова или пиримидинова база в присъствието на киселина на Lewis, за да се получи оптически активен нуклеозид с cis-конфигурация, който допълнително се редуцира до нуклеозид с формула (I).
На Схеми 1А и 1В е показан този предпочитан метод, приложен към получаването на 1,3-оксатиолан, 2,4-диоксолан или 1,3-дитиолан.
СХЕМА 1А
степен 2
конфигурационна добавка
(VI) степен 4
(VII)
степен 5 ,г
R1OCH2 w t r2
R1OCH2 w r2 (I)
X
X
СХЕМА 1В
(II) (TRANS) +
L (CIS) *3
Из
L
(+) конфигурационна добавка^/конфигурационна добавка степен 3
(VI)
степен 4
(VII) (I)
«**·
Различните степени, илюстрирани на Схема 1А и 1В могат да се опишат както следва:
Степен 1: Изходната карбонилна захар с формула (IV) може да бъде получена по всеки от известните методи. Например J.M. McIntosh et al., ”2-Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5-Dihydrothiophenes from 13oxathiolan-5-ones, Can. J. Chem., 61, pp. 1872-1875 (1983). Карбонилната група на тази изходна смес се редуцира хемоселективно с подходящ редуциращ агент, например с дисиамилборан, до получаването на cis- и trans-изомери с формула (V). По правило се получават по-малко cisотколкото trans-изомери.
Степен 2: Хидроксилната група в междинния продукт с формула (V) лесно се превръща в отцепваща се група по всеки от познатите методи (например Т.М. Green, Protective Groups in Organic Syntesis, pp. 50-72, John Wiley & Sons, New York (1981)) до получаването на нови междинни продукти с формула (II). Тази аномерна смес след това се разделя чрез фракционна кристализация на два конфигурационни изомера. Разтворителят може да бъде подбран за всеки от cis- или trans-изомерите. D.J. Pasto and C.R. Johnson, Organic Structure Determination, pp. 7-10, Prentice-Hall, Inc., New Jersey (1969).
Степен 3: Cis- (Схема 1A) или trans-изомерът (Схема IB) c формула (II) се изолират no химически път като се използва конфигурационна добавка (R4)· Подходяща конфигурационна добавка е тази, която има висока оптическа активност и при която огледалният образ е лесно постижим, например d- и 1-ментол. Получените диастереомери с формула (VI) се разделят лесно чрез фракционна кристализация. Cis- или trans-изомерът може да бъде изолиран ензимно или по някой друг от известните в тази област методи. Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, pp. 251-369, John Wiley & Sons, New York (1981).
Оптичната чистота на диастереомера (VI. VII или I) може да се определи по метода на конфигурационна течна хроматография (HPLC), чрез специфични ротационни измервания и чрез ЯМР техниката. Като общо правило може да се приеме, че обратният изомер може да се получи като се използва огледалното изображение на използваната изходна конфигурационна добавка. Например, ако конфигурационната добавка d-ментол води до получаването на (+)енантиомерен нуклеозид, от нейното огледално изображение 1-ментол се получава (-)-енантиомер.
Степен 4: Предварително силилирана (или силилирана in situ) пуринова или пиримидинова база, неин аналог или производно, след това се гликолизира с получения чист диастереомер в присъствието на киселина на Lewis с формула (III), например йодтриметилсилан (TMSI) или триметилсилилтрифлат (TMSOTf) до получаването на нуклеозид с cis-формула (VII). Полученият нуклеозид е оптически активен и всъщност е свободен от съответстващия му trans-изомер (т.е. съдържа по-малко от 10% и за предпочитане - не повече от 5% trans-изомер).
Предпочитани силилиращи агенти за пиримидиновите бази са tбугилдиметилсилилтрифлатът, 1,1,1,3,3,3-хексаметилсилазанът и триметилсилилтрифлатът. Логично е, че обемистите t-бутилни групи увеличават добивите поради облекчаване на реакцията между киселината на Lewis и силилираната пиримидинова база.
Предпочитаният метод за смесване на реагентите в степен 4 е първоначално прибавяне на захарната конфигурационна добавка с формула (VI) към силилираната пуринова или пиримидинова база, след което към сместа се добавя и киселина на Lewis с формула (III).
Степен 5: Полученият в степен 4 cis-нуклеозид се редуцира с подходящ редуциращ агент, за да се отдели конфигурационната добавка и да се получи специфичен стереоизомер с формула (I).
Абсолютната конфигурация на този стереоизомср отговаря на тази на междинно получения нуклеозид с формула (VII). Както е показано на Схема 1, и cis- (Схема 1А) и trans-изомерьт (Схема 1В), получени в степен 2 водят до ds- краен продукт.
Схеми 2А и 2В показват прилагането на метода от Схеми 1А и 1В към синтеза на енантиомери на с18-2-хидроксиметил-1-5-(цитозин-Гил)-1,3-оксатиолани. Въпреки че методът е илюстриран с използване на специфични реагенти и изходни продукти, всеки добре запознат с тази област може да прецени, че при използването на подходящи аналогични реагенти и изходни материали могат да се получат аналогични смеси.
Ч»
СХЕМА 2А
(CIS)
(VIII)
ОН степен 1 нссогн степен 2 d - ментол
степен 3
0ССН3
I - ментол (TRANS)
степен 6
I NH
(XII)
СХЕМА 2В
степен 1
степен 2 (VIII)
(XI)
V носн2 степен 6
S (XII) носн2 nh2
Различните схеми, показани на схеми и 2В, Могат да се опишат по следния начин:
Степен 1: Меркаптоацеталдехиден мономер, за предпочитане получен от димер, например 2,5,-дихидрокси-1,4-дитиан, реагира в подходящ разтворител (за предпочитане t-бутилметилетер) с гликоксилова киселина до получаването изключително на transхидроксикиселина с формула (VIII).
Степен 2: Киселината с формула (VIII) реагира с киселинен хлорид, например ацетилхлорид, в присъствието на пиридин или на ацилиращ W катализатор, например 4-диметиламинопиридин, или за предпочитане с киселинен анхидрид, например ацетанхидрид, в присъствието на ацилиращ катализатор, например сярна киселина, до получаването на диастереомерна смес от cis- и trans-ацетокси киселини с формула (IX).
Рацемичната диастереомерна киселинна смес, получена в Степен 2, се подлага на фракционна кристализация в комбинация от разтворители (за предпочитане бензол и етер) до получаването само на cis- или trans-ацетокси киселина с формула (IX), като всяка е рацемична смес.
Степен 3: Или cis- или trans-ацетокси киселината с формула (IX) реагира с подходяща конфигурационна добавка, за предпочитане 1ментол, в подходящ органичен разтворител, например дихлорметан, в присъствието на активиращ агент, например дициклохексилкарбодиимид, и на естерификационен катализатор, например 4-диметиламинопиридин, до получаването на диастереомерна смес съответно от cis- или trans-естери.
Друга възможност е, сместа с формула (IX) да бъде превърната в киселинен хлорид по който и да е от известните начини, например с оксалилхлорид, в подходящ разтворител като дихлорметан или N1Nдиметилформамид. Впоследствие киселинният хлорид реагира с конфигурационната добавка в среда на подходящ разтворител и при използуването на естерификационен катализатор.
Степен 4: Получената диастереомерна смес от cis- или trans-естери се подлага на фракционна дестилация, като се използва комбинация от разтворители (за предпочитане етер и петролеев етер (40-бОоС)), за предпочитане при ниска температура до получаването съответно или на cis- или на trans-ацетоксиментилестер е формула (X).
Степен 5: Или cis- или trans-естерната смес със формула (X) реагира е цитозин или е друга пуринова или пиримидинова база или Q неин аналог. Пуриновата или пиримидиновата база, или съответния аналог, за предпочитане е предварително силилирана е хексаметилсилазан или най-добре е t-бутилдиметилсилилтрифлат в среда на съвместим органичен разтворител, например дихлорметан, съдържащ инхибираща основа - за предпочитане 2,4,6-колидин. След това се добавя киселина на Lewis с формула (III), за предпочитане йодтриметилсилан или триметилсилилтрифлат, до получаването на cisсмес е формула (XI), което протича по силно стереоселективен начин.
Степен 6: Полученият оптически активен cis-нуклеозид е формула (XI) се подлага на стереоспецифична редукция с редуциращ агент, за предпочитане литиев триетилборхидрат или най-добре - с литиево алуминиев хидрид, в среда на подходящ разтворител, например тетрахидрофуран или диетилетер, до получаването на съединение е формула (XII) и ментол.
На схеми ЗА, ЗВ, 4А и 4В е илюстриран втори метод за диастереоселективни синтези на съединения е формула (I). По метода, показан на схеми ЗА и ЗВ, карбонилната захар с R3 заместители при С4' се подлага на взаимодействие с конфигурационна добавка (R4) до получаването на диастереомерна смес от два гликозида с оптически активна конфигурационна добавка. Получаването на актуалния диастереомер зависи от това дали се използва (+) или (-) конфигурационна добавка. Тази оптически активна смес може да се редуцира хемоселективно и получената в резултат на това хидроксилна група да се превърне в отцепваща се група, с което да даде възможност за получаването на диастереомерна смес от четири изомера с конфигурарационно присъединяване - два в cis- и два в transконфигурация (Схема ЗВ). Допълнителното фракционно кристализиране води до получаване на единичен диастереомер.
Друга възможност е чрез хроматография или фракционна кристализация първоначално да се раздели оптически активната смес от захари с конфигурационно присъединяване, а след това да се редуцират, и получените хидроксилни групи да се превърнат в отцепващи се (Схема ЗА). Чрез допълнителна фракционна кристализация може да се получи всеки желан диастереомер. Разтворителят може да се подбере точно за cis- или trans-изомера. Всеки изолиран оптически активен диастереомер може да бъде включен по-нататък в съединенията с формула (I) по начин, аналогичен на описаните в Схеми 1 и 2.
Схеми ЗА и ЗВ илюстрират втория метод на тази техника, приложен към получаването на 1,3-оксатиолан, 2,4,-диоксолан или 1,3дитиолан.
СХЕМА ЗА яй*··’
степен 4 ▼
степен 7
(I) zR2 (xiii)
СХЕМА ЗВ
(+) или (-) конфигурационна добавка ----—- *3 степен 1 r4
(xiv)
степен 6
(VII)
R1OCH2
R2 (I) ( f t t < . r f Г 9 9 , t . f < '« ί » < r <« ( < e ' < t < · 'f
Отделните степени, включени в синтезите <нй нуклсозиди с формула (I) и показани на Схема ЗА, могат да се опишат по следния начин:
Степен 1: Изходният материал с формула (IV), получен по някой от познатите методи, взаимодейства с конфигурационна добавка (виж напр. T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York (1981)), за да се получи смес от два диастереомера с формула (XIII). Точно каква смес ще се получи, зависи от вида на използваната конфигурационна добавка (+ или -).
Степен 2: Сместа от два диастереомера с формула (XIII) се разделя чрез фракционна кристализация или хроматография до получаване на диастереомер с формула (XIII).
Степен 3: Чистият изомер с формула (XIII) се редуцира хемоселективно с подходящ редуциращ агент, например дисиамилборан до получаването на смес от два диастереомера с формула (XIV).
Степен 4: Хидроксилните групи на двата диастереомера с формула (XTV) се превръщат в отцепващи се групи по някой от познатите методи, за да се получи смес от два диастереомера с формула (XV).
Степен 5: Чрез фракционна кристализация или хроматография от получената в Степен 4 смес от два диастереомера с формула (VI) се изолира cis- или trans-изомерът. Разтворителят може да се подбере точно за cis- или за trans-изомера.
Степен 6: Единичният диастереомер с формула (VI) реагира с предварително силилирана (или силилирана in situ) пуринова или пиримидинова база, неин аналог или производно. Следващото добавяне на киселина на Lewis с формула (III), например йодтриметилсилан (TMSI) или триметилсилилтрифлат (TMSOTf), води до получаването на нуклеозид с cis-конфигурация с формула (VII). Този нуклеозид е изцяло свободен от trans-изомер.
, , re ’ < е г г е е г < t е ♦ f t г r е . е е etc* е · · * .-·<<< <
Степен 7: Оптически активният с18-нуклбоЗид 4« формула (VII) се редуцира стереоспецифично с редуциращ агент, за предпочитане с литиев триетилборхидрид и най-добре - с литиевоалуминиев хидрид, в подходящ разтворител, например тетрахидрофуран или диетилетер, до получаването на съединение с формула (I) и ментол.
Друга възможност е, както е показано на Схема ЗВ, хемоселективното редуциране на сместа от диастереомери с формула (XIII) с подходящ редуциращ агент, например дисиамилборан, до получаването на смес от четири диастереомера с формула (XTV). По някой от познатите методи хидроксилните групи в тази смес от четири диастереомера с формула (XIV) се првръщат в отцепващи се групи , с което правят възможно получаването на смес от четири диастереомера с формула (VI). Чрез фракционна кристализация или хроматография от сместа от четири диастереомера се отделя cis- или trans-изомер с формула (VI). Разтворителят може да се подбере точно за cis- или trans-изомера. Единичният диастереомер с формула (VI) реагира с предварително силилирана (или силилирана in situ) пуринова или пиримидинова база или неин аналог или производно. Следващото добавяне на киселина на Lewis с формула (III), например йодтриметилсилан (TMSI) или триметилсилилтрифлат (TMSOTf) дава възможност за получаването на нуклеозид с формула (VII), който се редуцира с подходящ редуциращ агент до специфичен стереоизомер с формула (I).
Схеми 4А и 4В илюстрират прилагането на методите от Схеми 3 при синтеза на енантиомери на с18-2-хидроксиметил-5-(цитозин-Г-ил)-
1,3-оксатиолани. Въпреки че тези методи са илюстрирани със специфични реагенти и изходни материали, специалистите в тази област могат да преценят, че за получаването на аналогични er ·· » re е e · ··· r f · · · · <* · · e · e · · · · · r · съединения могат да се използуват и подходяй^ йналошипирещенти и изходни материали.
Ο (xv) II
HSCH2CO2H + носели
(XVII)
ο
HSCH2CO2H + нссо2н (xv)
СХЕМА 4В степен 1
Отделните степени, включени в синтезите лануклеозиди-бфбрмула (I), показани на Схема 4, могат да се опишат по следния начин:
Степен 1: Известната вече меркаптооцетна киселина с формула (XV) взаимодейства с подходящ алдехид с формула R3CHO, където R3 е за предпочитане алкоксикарбонилна, например ментилгликоксилат, и най-добре - карбоксилна група, например глиоксилова киселина (виж., например, J.M. McIntosh et al., 2Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5-Dihydrothiophenes from 1,3-oxathiolan-
5-ones, Can. J. Chem., 61, pp. 1872-1875 (1983)) в съвместим органичен разтворител, например толуол, до получаването на междинен продукт ’W· с формула (XVI).
Степен 2: Съединението с формула (XVI) реагира с подходяща конфигурационна добавка, за предпочитане 1-ментол или d-ментол, в съвместим органичен разтворител, например дихлорметан, с използване на активиращ агент, например дихлорхексилкарбодиимид, и на естерификационен катализатор, наример 4-диметиламинопиридин, до получаването на съединения с формула (XVII).
Степен 3: За предпочитане диастереомерните съединения с формула (XVII) се разделят чрез фракционна кристализация (Схема 4А), но е възможно да се преработват по-нататък и без разделяне.
'W
Степен 4: Съединенията с формула (XVII) се редуцират с подходящ редуциращ агент, например дисиамилборан, в съвместим органичен разтворител, например тетрахидрофуран (A Pelter et al., Boran Reagents, Academic Press, p. 426 (1988)), до получаването на съединения с формула (XVIII).
Степен 5: Съединенията с формула (XVIII) реагират с киселинен хлорид или с киселинен анхидрид, например ацетанхидрид, в присъствието на пиридин и на ацетилиращ катализатор, например
4-диметиламинопиридин, до получаването на съединения с формула (X).
Степен 6: Диастереомерните съединения с формула (X) при положение, че все още не са разделени (Схема 4А), се разделят за предпочитане с фракционна прекристализация (Схема 4В) до получаването или на cis- или на trans- ацетокси съединение е формула (X).
Степен 7: Или cis- или trans-ацетоксилното съединение с формула (X) се подлага на взаимодействие с цитозин или с друга пуринова или пиримидинова база. Пуриновата или пиримидиновата база или аналогът и за предпочитане предварително са силилирани с хексаметилдисилазан и най-добре - силилирани in situ с tбутилдиметилсилилтрифлат в среда на съвместим органичен разтворител, например дихлорметан, съдържащ инхибираща основа, за предпочитане 2,4,6-колидин. След това се добавя киселина на Lewis, за предпочитане получена от съединения с формула (III) и най-добре йодтриметилсилан или триметилсилилтрифлат, до получаването повисоко стереоселективен начин на ds-съединение с формула (XI).
Степен 8: Оптически активният cis-нуклеозид с формула (XI) се редуцира стереоспецифично с редуциращ агент, за предпочитане литиев триетилборхидрид или най-добре - литиевоалуминиев хидрид, в среда на подходящ разтворител, например тетрахидрофуран или диетилетер, до получаването на съединение с формула (XII).
В диастереоселективните методи на настоящата техника от особено значение са следните междинни продукти:
(II)
(VI)
r4
(VII) r4 *3
X r4
X (XIII)
(XIV) където R3, R4, u L са дефинирани no-rope;
trans-5-ximpoKCuoKcaTuoAaH-2-Kap6oHOBa киселина;
(rR,2'S,5’R)-MeHTUA- 1,3-оксатиолан-5-он-28-карбоксилат;
(rR,2’S,5’R)-MeHTUA- 1,3-оксатиолан-5-он^-карбоксилат; (1^,2'8,5^)-ментил-58-хидрокси-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат;
(l’R,2'S,5’R)-MeHTUA-5R-xuflpoKcu-13-OKcaTuoAaH-2R-Kap6oKcuAaT; (rR,2'S,5’R)-MeiiTUA-5S-xunpOKcu-l,3-oKcaTUOAaH-2R-Kap6oKcuAaT;
(rR,2'S,5'R)-MeHTUA-5R-xwjpOKcu- 1,3-оксатиолан-28-карбоксилат; (rR,2'S,5*R)-MeHTUA-5S-au,eTOKCu-13-оксатиолан-28-карбоксилат;
(rR,2'S,5'R)-MeHTUA-5R-au,eTOKcu-13-oKcaTUOAaH-2R-Kap6oKcuAaT; (rR,2'S,5’R)-MeHTUA-5S-au.eTOKcu-13-oKcaTUOAaH-2R-Kap6oKcuAaT; (rR,2'S,5'R)-MeHTUA-5R-au,eTOKcu- 13-оксатиолан-28-карбоксилат;
(rS,2'R,5'S) -MeHTUA-5R- ацетокси-13-оксатиолан-28-карбоксилат; (rS,2'R,5'S)-MeHTUA-5S-au1eTOKCu-13-oKcaTUOAaH-2R-Kap6oKCUAaT;
(rS,2'R,5'S)-MeHTUA-5R-au,eTOKCu-13-OKcaTUOAaH-2R-Kap6oKcuAaT; (rS,2'R,5'S)-MeHTUA-5S-au,eT0Kcu- 1,3-оксатиолан-28-карбоксилат;
(l’R,2’S,5'R)-ментил-58-(и,итозин-Γ’-ил)-1,3-oKcaTUOAaH-2Rкарбоксилат;
(l'S,2'RJ5'S)-MeHTUA-5S-(HUT03UH-r-uA)-l,3-0KcaTU0AaH-2Rкарбоксилат;
(l’R,2'S,5'R)-MeHTUA-5R-(uuT03UH-l’'-UA)-l,3-0KcaTU0AaH-2Sкарбоксилат;
(rS,2'R,5,S)-MeHTUA-5R-(u,UTO3UH-l-UA)-l,3-OKcaTUOAaH-2Sкарбоксилат;
(rR,2'S,5'R) -MeHTUA-5R- (5-флуороцитозин- l’’-ил)-1,3-оксатиолан28-карбоксилат;
(l'S,2’R,5'S)-ментил-58-(5-флуороцит< )3Uh-1-ua)-1 ,3-оксати0лан2К-карбоксилат;
(l'S,2’R,5’S)-MeHTUA-5S-(N-4’’-aueTUAUUTO3im- Γ’-ил)-1,3OKcaTUOAaH-2R-Kap6oKcuAaT;
(l'R,2’S,5’R) -ментил-58- (цитозин- Γ’-ил)-1,3-oKcaTUOAaH-2Rкарбоксилат;
(l'S,2’R,5’S)-ментил-1,3-oKcaTuoAaH-2R-Kap6oKcuAaT; (rS,2'R,5’S)-MeHTUA-4R-xunpoKcu-l,3-OKcaTuoAaH-2R-Kap6oKCUAaT u
(rS,2’R,5’S)-MeHTUA-4S-xuflpoKcu-l^-oKcaTuoAaH-2R-Kap6oKcuAaT; (l'S,2'R,5'S)-MeHTUA-4R-XAOp-13-OKcaTUOAaH-2R-Kap6oKCUAaT u (l'S,2’R,5’S)-MeHTUA-4S-XAOp-13-OKcaTUOAaH-2R-Kap6oKCUAaT;
с18-2-(М-метил1-М-метоксиаминокарбонил)-5-(ураи,ил-Г-ил)-13оксатиолан;
cis- u trans-2-6eH3ouA-5-аиетокси- 1,3-оксатиолан;
cis-2- (1*-пиролидонкарбонил)-5- ацетокси-1,3-оксатиолан; cis-2-Kap6oMeTOKcu-5-(5'-6poMypau.uA- Г-ил)- 1,3-оксатиолан;
cis-2-Kap6oKCUA-5-(ypau,UA- Г-ил)- 1,3-оксатиолан;
cis-2-( Г-пиролидинкарбонил)-5-(урацил- Г-ил)- 1,3-оксатиолан cis-2-6eH3OUA-5- (урацил- Г-ил) -1,3-оксатиолан cis- и trans-U3onponuA-5-ацетокси- 1,3-оксатиолан-2-карбоксилат; с18-изопропил-(цитозин-1-ил)-13-оксатиолан-2-карбоксилат;
cis- и trans-t-6yruA-5-ацетокси-13-оксатиолан-2-карбоксилат; cis-t-6yniA-(uuTO3UH- Γ’-ил)- 1,3-оксатиолан-2-карбоксилат;
cis- и trans-2-N,N-jiueTUAaMUHOKap6oHUA-5-ацетокси-13оксатиолан с18-2-М,М-диетиламидокарбонил-5-(цитозин-1’ил)-13-оксатиолан cis- и trans-2-Kap6oeTOKcu-4-ацетокси-1,3-диоксолан cis- и 1гап8-2-карбоетокси-4-(тимин-1'ил)-13-диоксолан cis- u 1гап8-2-карбостокси-4-(М-4'-ацет1£\ццтозин-Гил)-13 диоксолан
Следващите примери илюстрират настоящето изобретение по начин, по който то би могло да се приложи практически, но не трябва да се тълкуват като обхващащи цялата област на приложимост на неговите методи. С изключение на специално отбелязаните случаи, всичките измервания на [4]D са направени при стайна температура.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
ПРИМЕР 1
1,3-ОКСАТИОЛАН-5-ОН-2-КАРБОНОВА КИСЕЛИНА о
(XVI)
В облодънна колба с обем 2 1, снабдена с вакуумна наставка на Dean-Stark и хладник, се поставя разтвор на монохидрат на глиоксилова киселина (50.0 g, 0.543 mol) в тетрахидрофуран и към него се прибавят толуол (700 ml), меркаптооцетна киселина (38 ml, 50.03 g, 0.543 mol) и р-толуолсулфонова киселина (1.0 g) Получената реакционна смес се загрява на хладник в продължение на 3 часа, при което 24.0 ml Н2О се отделят под формата на ацеотропна смес. Реакционната смес се охлажда и разтворителят се изпарява вакуумно до получаването на белезникав сух остатък. Последният се пречиства чрез прекристализация (в хексан-EtOAc), при което се получават 60.0 g продукт под формата на бяло кристално вещество: т.т. 140-143°С; 1Н ЯМР (DMSO) ά3.84 (q, 2Н, JAB=16.7 Hz), 6.00 (s, 1H).
ПРИМЕР 2
TRANS-5-XPmPOKCHOKCATHOAAH-2-KAPBOHOBA
КИСЕЛИНА
он (VIII)
Суспензия на дитиан-1,4-диол (82.70 g, 0.54 mol) и монохидрат на глиоксилова киселина (100.0 g, 1.09 mol) в третичен бутилметилетер (1.1 1) се разбърква под азотна възглавница и при нагряване на обратен хладник. Нагряването продължава 8 часа, през което време се отделят 15.3 ml (0.85 mol) вода. Леко мътната смес се филтрува и разтворителят се дестилира при атмосферно налягане, докато обемът на сместа остане 600 ml. Прибавя се циклохексан (340 ml) и разтворът се охлажда до 5°С, за да се образуват кристални зародиши, и се оставя да кристализира при разбъркване. Суспензията се разбърква 2 часа при 0-5°С. Полученият продукт се изолира чрез филтруване, измива се със 100 ml смес от третичен бутилметилетер и циклохексан (2:1) и се суши под вакуум в продължение на една нощ при стайна температура. (94.44 g): т.т. 94.5°С; 1Н ЯМР (DMSO) ί 2.85 (dd, 1Н, J=2.4, 10.5 Hz), 3.13.(dd, 1H, J=4.3, 10.5 Hz), 5.47 (s, 1H), 5.84 (brs, 1H), 6.95 (d, 1H, J=4.7 Hz).
ПРИМЕР 3
TRANS-5-AL(ETOKCn-l,3-OKCATHOAAH-2-KAPBOHOBA
КИСЕЛИНА
Една капка концентрирана H2SO4 се добавя при стайна температура към напълно разтворена П?ап8-5-хидрокси-оксатиолан-2карбонова киселина (7.0 g, 46.7 mmol) в ледена оцетна киселина (40 ml) и оцетен анхидрид (15 ml, 15.9 mmol). Полученият бистър разтвор се разбърква в продължение на 1 час, след което се налива върху натрошен лед и солна луга (20 ml). Сместа се екстрахира с СН2С12 (100 ml) и полученият екстракт се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се отделя вакуумно, при което се получава 8.5 g (95%) бледо жълта сиропообразна течност, състояща се от trans- и cis-5ацетокси-13-оксатиолан- 2-карбонова киселина в съотношение 2:1. Сместа се разтваря в бензол (20 ml) и се оставя да престои една нощ, при което се образуват бели кристали. Прибавя се малко количество етер и кристалите се отделят чрез филтруване. Измиват се с по-голямо количество етер. Получават се 2 g (22%) trans-5-aueTOKcu-13-OKcaтиолан-2-карбонова киселина: т.т. 111.3°С; 1Н ЯМР (DMSO) ά 2.03 (s, ЗН), 3.21 (d, 1Н, J=12 Hz), 3.32 (dd, 1H, J=3, 12 Hz), 5.65 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J=4 Hz); 13c ЯМР (DMSO) & 20.91, 36.51, 78.86, 99.15, 169.36,
170.4.
ПРИМЕР 4
С18-5-АЦЦТОКСИ-1,3-ОКСАТИОЛАН-2-КАРБОНОВА
КИСЕЛИНА
(IX)
Полученият според Пример 3 филтрат се концентрира чрез вакуумно изпаряване и се разтваря в етер. Разтворът се оставя да престои при стайна температура, при което cis-5-aueT0Kcu-13оксатиолан-2-карбоновата киселина изкристализира бавно под формата на бели кристали (2.1 g, 23%): т.т. 111.7°С; 1Н ЯМР (DMSO) <f 1.96 (s, ЗН), 3.25-3.33 (m, 2Н), 5.74 (s, 1Н), 6.96 (d, 1Н, J=3 Hz); 13с ЯМР (DMSO) d 21.0 ,37.16, 79.57, 98.58,169.36,170.69.
ПРИМЕР 5 (l’R,2’S,5’R)-MEHTPIA-l,3-OKCATHOAAH-5-OH-2SКАРБОКСИЛАТИ (l’R,2'S,5’R)-MEHTHA-l,3-OKCATHOAAH-5-OH-2RКАРБОКСИЛАТ
(XVII)
Оксалилхлорид (11 ml, 123.6 mmol) се прибавя на капки е помощта на капкомерна фуния за време от 30 минути към разтвор на 1340 оксатиолан-5-он-2-карбонова киселина (12 2 g, 82.4 mmol) в безводен тетрахидрофуран (20 ml) и СН2С12 (40 ml) при разбъркване при стайна температура и в аргонова атмосфера. Разтворът се нагрява при 65°С в продължение на 30 минути, след което се концентрира чрез вакуумно изпарение до получаването на маслообразна течност (11.6 g, 90%). Полученият суров киселинен хлорид се разтваря в сух CH2CL2 (40 ml) и се охлажда до 0°С. Към охладения разтвор се добавя бавно (lR,2S,5R)-MeHTOA (12.8 g, 82.4 mmol), разтворен в СН2С12 (25 ml). Полученият разтвор се оставя да престои една нощ при стайна температура и разбъркване. Реакционната смес се разрежда с СН2С12 (200 ml) и се промива с вода, с наситен воден разтвор на NaHCO3, със солна луга, след което се суши над безводен Na2SO4. Отстранява се разтворителят и така полученият суров продукт се пропуска през къса колона със силициев двуокис (100 g, Merck) и се елуира с EtOAcхексан. Концентрирането на съответните фракции дава 1:1 смес от (1’К,2'8,5’К)-ментил-13-оксатиолан-5-он-28-карбоксилат и (l’R,2’S,5'R)ментил-1,3-оксатиолан-5-он-2К-карбоксилат (20 g, над 84.7%) под формата на вискозно масло: 1Н ЯМР (CDC13) ί 0.77 (ЗН), 0.91 (6Н), 1.00-1.15 (2Н), 1.4-2.10 (6Н), 3.56 (1Н), 3.82 (1Н), 4.80 (1Н), 5.62 (1Н); 13С ЯМР <f 16.7, 21.2, 21.3, 22.5, 23.80, 23.84, 26.7, 26.8, 30.6, 31.91* 31.94, 34.57, 40.6, 41.07, 47.5, 47.6,74.1,74.2,77.7,168.1,172.8.
Горната смес (20 g) се разтваря в минимално количество пентанпетролеев етер (40-60°С) (1:2, 30 ml). Полученият разтвор се охлажда до -70°С за 10 минути и изкристализиралото съединение се отделя бързо чрез филтруване и се измива с още по-охладен петролеев етер (10 ml). Чрез 1Н ЯМР и 13 С ЯМР-спектроскопия е установено, че изолираното с 12.5% добив кристално съединение се състои от един изомер: т.т. 78.5θ; [4]D +31.7<>(С, 0.984, СНС13) 0.77 (ЗН), 0.91 (6Н), 1.00-1.15 (2Н), 1.40-2.10 (6Н), 3.56 (1Н), 3.82 (1Н), 4.79 (1Н), 5.62 (1Н);
77.7,168.1, 172.9.
ПРИМЕР 6 (l,R,2'S,5,R)-MEHTPlA-5S-XPmPOKCH-l,3-OKCHTHOAAH-2SКАРБОКСИЛАТ, (l'R,2'S,5'R)-MEHTHA-5R-XHflPOKCH-l,3-OKCATHOAAH-2RКАРБОКСИЛАТ, (rR,2’S,5’R)-MEHTHA-5S-XHflPOKCH-l,3-OKCATHOAAH-2RКАРБОКСИЛАТ, (l,R,2'S,5'R)-MEHTPiA-5R-XHflPOKCH-l,3-OKCAr[IlOAAH-2SКАРБОКСИЛАТ ο
OH (XVIII)
Прясно приготвен разтвор на дисиамилборан (13.4 mmol, 0,5 М в THF) се прибавя през канюла към разтвор на смес 1:1 ментилестеркарбоксилат с формула (XVII) (1.28 g, 4.47 mmol) в THF (10 ml) при разбъркване при стайна температура и в аргонова атмосфера. Полученият бистър разтвор се разбърква 15 минути при 0<>С и 18 часа при стайна температура. Реакцията се прекъсва с метанол (5 ml), разтворът се концентрира, след което се разрежда с метилен хлорид (20 ml). Полученият разтвор се измива със солна луга (5x2 ml) и се суши над безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя остава прозрачна маслообразна течност. При подлагане на продукта на силикагелна колонна хроматография (EtOAc-хексан,
1:2, V/V) се получават 0,65 g (50%) от очакваните лактоли в четири диастереомерни форми: 1Н ЯМР (CDC13) <1 0.71-2.09 (m, 18Н), 3.013.09 (m, ΙΗ), 3.24-3.33 (m, 1H), 4.66-4.83 (m, 1H), 5.53-5.59 (m, 1H), 5.886.09 (m, 1H).
ПРИМЕР 7 (l’R,2'S,5'R)-MEHTHA-5S-AL(ETOKCH-l,3-OKCATHOAAH-2SКАРБОКСИААТ, (rR,2'S,5'R)-MEHTHA-5R-AL[ETOKCH-l,3-OKCATHOAAH-2Rи КАРБОКСИЛАТ, (rR,2'S,5'R)-MEHTHA-5S-AL(ETOKCH-l,3-OKCATnOAAH-2RКАРБОКСИЛАТ, (1'R,2’S,5’R)-MEHTP1A-5R-AI1ETOKCH-1,3-OKCA™OAAH-2SКАРБОКСИЛАТ
Четирите съединения се получават под формата на смес по един от следните два метода.
Метод А
Лактолите с формула (XVIII) (0.65 g; 2.25 mmsl) se разтварят в безводен пиридин (1.5 ml) и метилен хлорид (5 ml). Към тази смес при 0<>С се прибавя бавно ацетилхлорид (0.5 ml, 7.0 mmol).Получената бяла суспензия се разбърква 3 часа при стайна температура, след което реакцията се прекъсва с наситен воден разтвор на амониев хлорид (lml). Сместа се екстрахира с метилен хлорид (5x2 ml), а екстрактът се концентрира до получаването на кафяв каучукообразен материал. Този материал се подлага на колонно хроматографиране (EtOAcхексан, 1:3 V/V), при което се получава светложълта маслообразна течност, съдържаща 0.3 g от четирите ацетата: 1Н ЯМР (CDC13) <f 0-75 С (d, 6Н, J=7 Hz), 0.78 (d, 6Н, J=7 Hz), 0.88-0.94 (m, 24H), 0.97-2.03 (m, 36H), 2.10 (m, 9H), 2.13 (m, 3H), 3.15 (d, 2H, J=12 Hz), 3.23-3.30 (m, 4H), 3.42 (dd, 1H, J=4, 12 Hz) 3.44 (dd, 1H, J=4, 12 Hz), 4.65-4.75 (m, 4H), 5.61 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.64 (m, 4H).
Метод B
В облодънна колба c обем 500 ml c разтвор на trans- u cis-5ацетокси-13-оксатиолан-2-карбонова киселина (X) (18.5 g, 0.096 mol), (lR,2S,5R)-(-)-MeHT0A (16.5 g, 0.106 mol) и 4-диметилааминопиридин (1.17 g, 9.63 mmol) в дихлорметан при 0°С се добавя разтвор на дициклохексилкарбодиимид (21.86 g, 0.106 mol) в дихлорметан (100 ml). Получената гъста бяла суспензия се разбърква 3 часа при стайна температура, през което време се добавят метанол (4.00 ml) и ледена оцетна киселина (2.0ml). Реакционната смес се разбърква 10 мин, разрежда се с хексан (200 ml) и се филтрува през целит. След отделяне на разтворителя се получават 32.5 g суров продукт. Този продукт се разтваря отново в хексан (100 ml), филтрува се през целит и се концентрира до получаването на 30.5 g материал, който впоследствие се пречиства чрез колонна храматография (елуент: 100% хексан до 5%
EtOAc-хексан). Получават се 5.5 g смес (приблизително'«l:!) от (ГК,2’8,5'Е)-ментил-5к-ацетокси-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат и (l'R,2,S,5'R)-MeHTUA-5S-au.eT0Kcu-l,3-0KcaTU0AaH-RS-Kap60KcuAaT; 10.28 g от материала, който се състои основно от горните два диастереомера и от (rR,2’S,5’R)-MeHTUA-5S-aueTOKcu-l,3-OKcaTUOAaH-2S-Kap6oKcuAaT и (l’R,2’S,5'R)-MeHTUA-5R-au,eTOKCu-l,3-oKcaTuoAaH-2R-Kap6oKCUAaT; 7.6 g произволна смес от посочените четири диастереомера; и 2.2 g смес (1:1) от (l’R,2'S,5'R)-MeHTUA-5S-au,eTOKcu-l,3-oKcaTuoAaH-2Sкарбоксилат и (l'R,2’S,5'R)-MeHTUA-5R-aueT0Kcu-l,3-0KcaTU0AaH-2Rкарбоксилат.
ПРИМЕР 8 (rR,2’S,5’R)-MEHTPIA-5R-AIlETOKCn-l!3-OKCATnOAAH-2RКАРБОКСИЛАТ
(rR,2'S,5’R)-MeHTUA-5R-au.eT0Kcu- 1,3-оксатиолан-2Е-карбоксилат се получава по един от следните три метода.
Метод А
Получена според Пример 7 смес от (l'R,2'S,5’R)- ментил-58ацетокси-13-оксатиолан-28-карбоксилат и (rR,2’S,5’R)-MeHTUA-5Rацетокси-1,3-оксатиолан-2Е-карбоксилат (5.5 g) се разтваря в петролеев етер (40-60 °C), съдържащ минимално количество диетилетер, и се охлажда в суха баня от лед-ацетон. Бялата кристална утайка незабавно се събира чрез вакуумно << филтруване до получаването на 1.6 g (ГК,2'8;5'К)-ментил-5И-аи,етокси-1,3-оксатиолан2И-карбоксилат: т.т. 105.2θϋ; [d]D -60о(с, 0.51, СНС13); 1Н ЯМР (CDQ3) <ί 0,77 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.91 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.92 (d, 3H, J=7 Hz), 0.86-2.06 (m, 9H), 2.10 (s, 3H) 3.16 (d, 1H, J=12 Hz), 3.44 (dd, 1H, J=4,12 Hz), 4.74 (dt, 1H, J=5,12 Hz), 5.63 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J=4 Hz); 13C ЯМР (CDC13) 16.16, 20.74, 21.11, 21.97, 23.29, 26.08, 31.38, 34.13,
37.24, 40.62, 47.07, 76.11, 79.97, 99.78,168.60,169.68.
Метод B
Смес от четирите диастереомера с формула (X) (300 g) се разтваря в п-пентан, съдържащ минимално количество диетилетер, и се оставя да престои 24 часа при -20θΟ Изкристализиралите бели игли се филтруват незабавно, при което се получават 25 mg материал. Установено е, че изолираната субстанция е идентична във всяко отношение с получените субстанции по Метод А или по Метод С.
Метод С
В облодънна колба с обем 50 ml, съдържаща разтвор на trans-5ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбонова киселина (1.16 g, 6.04 mmol), (lR,2S,5R)-(-)-MeHTOA (1.038 g, 6.60 mmol) и 4-диметилами нопиридин (75 mg, 0.62 mmol) в дихлорметан (10 ml) при 0oC се добавя разтвор на дициклохексилкарбодиимид (1.362 g, 6.6 mmol) в дихлорметан (5 ml). Получената бяла суспензия се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура, през което време се добавят метанол (0.2 ml) и ледена оцетна киселина (0.2 ml). След 10 минути разбъркване реакционната смес се разрежда с хексан (25ml), филтрува се през целит и се концентрира. Така полученият суров продукт се разтваря в хексан (25 ml), филтрува се през целит и се концентрира, при което се получават 1.98 g (100%) (lR,2'S,5’R)-MeHTUA-5R-aueTOKcu-l,346 оксатиолан-2Я-карбоксилат u (l’R, 2'8,5'Я)-Гмен1ълт58- ацетокси-13оксатиолан-28-карбоксилат: 1Н ЯМР (CDCI3) 0.75 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.78 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.85-0.92 (m, 12H), 0.95-2.19 (m, 18H), 2.10 (s, 6H), 3.15 (d, 2H, J=12 Hz), 3.42 (dd, 1H, J=4, 12 Hz), 3.44 (dd, 1H, J=4, 12 Hz), 4.74 (dd, 2H, J=5,12 Hz), 5.61 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.65 (s, 2H).
Горната смес от диастереомери се разтваря в петролеев етер (4060°С), съдържаш, минимално количество диетилетер, и разтворът се охлажда в суха баня от лед и ацетон. Бялата кристална утайка (620 g) се отделя незабавно чрез вакуумно филтруване. Материалът се прекристализира отново при същите условия, при което се получават 450 mg бял сух остатък. Установено е, че тази смес е идентична във всяко отношение с получените смеси по Метод А или по Метод В.
ПРИМЕР 9 (1'5,21? ,5'5 )-МЕНГИА-58-АЦЕТОКСИ-1,3-OKCATHOAAH-2SКАРБОКСИЛАТ
В облодънна колба с обем 50 ml, съдържаща разтвор на trans-5ацетокси-13-оксатиолан-2-карбонова киселина (IX) (416 mg, 2.2 mmol), (lR,2S,5R)-(+)-MeHTOA (372 mg, 2.38 mmol), и 4-диметиламино-пиридин (26 mg, 0.21 mmol) в дихлорметан (5 ml) при ΟθΟ се добавя разтвор на дициклохексилкарбодиимид (491 mg, 2.38 mmol) в дихлормеан (7 ml). Получената гъста суспензия се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура, през което време се добавя метанол (0.2 ml) и ледена оцетна киселина (0.2 ml). След 10 минути разбъркване, сместа се разрежда с хексан (25 ml), филтрува се през целит и се концентрира. Полученият суров продукт се разтваря в хексан(25 ml), филтрува се през целит и се концентрира, при което се получават 0.715 mg (100%) смес от два диастереомера, а именно: (l'R,2’S,5'R)-MeHTUA-5S-aueTOKCu13-оксатиолан-28-карбоксилат и (rR,2'S,5'R)-MeHTUA-5R-aueTOKcu-l,3оксатиолан-2И-карбоксилат: 1Н ЯМР (CDCL3) cf 0.75 (d, 6Н, J=7 Hz),
0.85-0.92 (m, 12H), 0.95- 2.19 (m, 18H), 2.10 (s, 6H), 3.15 (d, 2H, J=12 Hz), 3.42 (dd, 1H, J=4, 12 Hz), 3.44 (dd, 1H, J=4, 12 Hz), 4.72 (dt, 2H, J=5,12 Hz), 5.61 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.65 (s, 2H).
Горната диастереомерна ацетокси ментилестерна смес се разтваря в петролеев етер (40-бОоС), съдържащ минимално количество диетилетер и се охлажда в суха баня от лед и ацетон. Бялата твърда утайка се отделя незабавно (200 mg) чрез филтруване.
Материалът се прекристализира отново при същите условия до получаването на 130 mg (34% по отношение на един енантиомер) (1^,2'8,5^)-ментил-58-ацетокси-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат: т.т.
104.2ОС; [4]D +59.20 (с, 1.02, СНС13); 1Н ЯМР (CDC13) Ъ.П (d, ЗН, J=7 Hz), 0.91 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.92 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.86-2.06 (m, 9H), 2.10 (s, 3H), 3.16 (d, 1H, J=12 Hz), 3.44 (dd, 1H, J=4, 12 Hz), 4.74 (dt, 1H, J=5, 12 z), 5.63 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J=4, Hz); 13c ЯМР (CDC13)
16.16, 20.74, 21.11, 21.97, 23.29, 26.08, 31.38, 34.13, 37.24, 40.62, 47.07, 76.11, 79.96, 99.78,168.60,169.68.
ПРИМЕР 10 (1’R,2’S,5'R)-MEHTHA-5R-AI1ETOKCH-1,3-OKCATHOAAH-2SКАРБОКСИЛАТ
(rR,2’S,5’R)-MeHTUA-5R-aueT0Kcu- 1,3-оксатиолан-28-карбоксилат се получава по един от следните два метода:
Метод А
От сместа от четири диастереомера (12.28 g), получена съгласно Пример 7, се изготвя разтвор в петролеев етер, съдържащ минимално количество диетилетер, и се оставя да престои 72 часа при -20оС. Полученото бяло кристално вещество се изолира чрез филтруване, при което се получават 1.6 g (l’R, 2'S,5’R)-MeHTUA-5R- ацетокси-1,3оксатиолан-28-карбоксилат: т.т. 110.2<>С; [d]D -177о (с, 0.7, СНС13); 1Н ЯМР (CDC13) ί 0.75 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.88 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.92 (d, 3H, J=7 Hz), 0.97-2.02 (m, 9H), 2.12 (s, 3H), 3.22 (d, 1H, J=ll Hz), 3.29 (dd, 1H, J=4, 11 Hz), 4.74 (dt, 1H, J=4, 11 Hz), 5.63 (s, 1H), 6.65 d, 1H, J=3 Hz); 13C ЯМР (CDC13) cf 16.9, 20.69, 21.19, 21.95, 23.29, 26.10, 31.34, 34.0,37.62, 40.32, 46.82,75.69, 80.20, 99.36,168.55,170.23.
Метод B
В облодънна колба с обем 25 ml, съдържаща разтвор иа cis- 5ацетокси-13-оксатиолан-2-карбонова киселина (100 mg, 0.52 mmol), (lR,2S,5R)-(-)-MeHTOA (85 mg, 0.54 mmol) и 4-диметиламинопиридин (DMAP) (8 mg, 0.053mmol) в дихлорметан (10 ml) при 0<>C се добавя разтвор на дициклохексилкарбодиимид (118 mg, 0.572 mmol) в дихлорметан (5 ml). Получената бяла суспензия се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура, през което време се добавя метанол (0.1 ml) и ледена оцетна киселина (0.1 ml). След 10 минути разбъркване сместа се разрежда с хексан (15 ml), филтрува се през целит и се концентрира. Полученият суров продукт се разтваря в хексан (15 ml), филтрува се през целит и се концентрира, при което се по-лучават 170 mg (100%) (rR,2'S,5’R)-MeHTUA-5R-aueTOKcu-l,3оксатиолан-28-карбоксилат и (lR,2'S,5'R)-MeHTUA-5S-aueTOKCU-l,3OKcaTuoAaH-2R-Kap6oKcuAaT: 1Н ЯМР (CDCL3) 8 0.75 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.78 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.88-0.94 (m, 12H), 0.97-2.03 (m, 18H), 2.10 (s, 3H),
2.13 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 4H) 4.65-4.75 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.64 (m, 2H).
Горната смес от диастереомери се разтваря при стайна температура в петролеев етер (40-60<>С), съдържащ минимално количество диетилетер. Полученият бял кристалообразен материал се отделя (95 mg) чрез филтруване. Материалът се прекристализира отново от разтвор в диетилетер-петролеев етер, при което се получават 74 mg (78% по отношение на един енантиомер) (rR,2’S,5’R)MeHTUA-5R- ацетокси-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат.
ПРИМЕР 11 (rS,2'R,5'S)-MEHTHA-5S-AIIETOKCH-l,3-OKCATnOAAH-2RКАРБОКСИЛАТ
В облодънна колба с обем 50 ml, съдържаща разтвор на cis-5ацетокси-13-оксатиолан-2-карбонова киселина (1.36 g, 7 mmol), (lS,2R,5S)-(+)-MeHTOA (1.216 g, 7.7 mmol) и 4-диметиламинопиридин (85 mg, 0.7 mmol) в дихлорметан (16 ml) при 0°C се добавя разтвор на дициклохексилкарбодиимид (1.588 g, 7.7 mmol) в дихлорметан (7ml). Получената гъста суспензия се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура, през което време се добавя метанол (0.4 ml) и ледена оцетна киселина (0.4 ml). След 10 минути разбъркване сместа се разрежда е хексан (25 ml), филтрува се през целит и се концентрира. Полученият суров продукт се разтваря в хексан (25 ml) и се филтрува през целит. След вакуумно изпаряване на разтворителя се получават
2.3 g бяла субстанция (100%), която съдържа rS,2'R,5’S)-MeHTUA-5Sацетокси-1,3-оксатиолан-2В-карбоксилат и (l'S,2’R,5’S)-MeHTUA-5Rацетокси-13-оксатиолан-28-карбоксилат: 1Н ЯМР (CDCL3) сГ 0.75 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.78 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.88-0.94 (m, 12H), 0.97-2.03 (m, 18H), 2.10 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 4H) 4.65-4.74 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.64 (m, 2H).
Горната смес от диастереомери се прекристализира от разтвор в петролеев етер (40-60<>С), и малко количество диетилетер при стайна температура, при което се получават 1.3 g бяло; твърдо вещество. Материалът се прекристализира отново от разтвор в диетилетерпетролеев етер, (40-60оС). Получават се 900 mg (78% по отношение на един енантиомер) (1’8,2’К,5'8)-ментил-58-ацетокси-1,3-оксатиолан-2Ккарбоксилат: т.т. 110.2<>С; [1]D +1770 (с, 1.0, СНОз); 1Н ЯМР (CDC13) (f 0.75 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.89 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.92 (d, 3H, J=7 Hz), 0.982.02 (m, 9H), 2.12 (s, 3H), 3.22 (d, 1H, J=ll Hz), 3.29 (dd, 1H, J=4, 11 Hz), 4.74 (dt, 1H, J=ll, 4 Hz), 5.63 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J=3 Hz); 13C ЯМР (CDCI3) J 16.9, 20.69, 21.19, 21.95, 23.29, 26.10 31.34, 34.09, 37.62, 40.32, 46.82,75.79, 80.20, 99.36,168.55,170.23.
c
ПРИМЕР 12 (1^,2’8,5^)-МЕНТИЛ-58-(ЦИТОЗИН-1-ИЛ)-1,3-ОКСАТИОЛАН2R-KAPBOKCP1AAT
NH2
t-бутилдиметилсилилтрифлуорметансулфонат (1.1 ml, 4.79 mmol) ce прибавя при стайна температура към суспензия на цитозин (0.27 g, 2.5 mmol) в CH2CI2 (2 ml), съдържаща 2,4,6-колидин (0.65 ml, 4.92 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 15 минути, при което се получава бистър разтвор. Към него се добавя разтвор на (l'R,2'S,5'R)ментил-58-ацетокси-1,3-оксатиолан-2К-карбоксилат (0.66 g, 1.99 mmol) в метиленхлорид (1.5 ml) и разбъркването продължава още 5 минути.
На капки се въвежда йодтриметилсилан (0,3,1 ml, 2.18 tomol). В края на прибавянето му се получава бяла утайка. Сместа се разбърква в продължение на 18 часа. Реакцията се прекъсва чрез добавяне на концентриран воден разтвор на Na2S2O3 (10 ml) и СН2С12 (30 ml). Органичният слой се отделя и промива със солна луга (2x10 ml). След вакуумно изпаряване на разтворителя се получава вискозна маслообразна течност, която се суспендира в диетилетер (30 ml). Към тази суспензия при енергично разбъркване се прибавя наситен воден разтвор на NaHCO3(20 ml). Получава се бяла твърда фаза. Суспензията се разрежда с хексан (10 ml). Утайката се отделя чрез филтруване, при което се получават 0.57 g (75%) бяло твърдо вещество. Според 1Н ЯМР спектър този материал представлява смес от cis- и trans-диастереомери на очаквания нуклеозид в съотношение 23:1.
Продуктът се пречиства чрез следваща прекристалцзация от разтвор в EtOAc-хексан-МеОН: [<1]d-144o (с, 1.02, СНС13); т.т. 219©С (с разлагане); 1Н ЯМР (CDC13) S 0.76 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.85-0.94 (m, 6Н), 1.02-1.10 (m, 2), 1.42-2.06 (m, 7H), 3.14 (dd, IH, J=6.6,12.1 Hz), 3.54 (dd, IH, J=4.7, 12.1 Hz), 4.72-4.78 (m, IH), 5.46 (s, IH), 5.99 (d, IH, J=7.5 Hz), 8.43 (d, IH, J=7.6 Hz); 13C (CDC13) <f 16.1, 20.7, 21.9, 23.2,
26.4, 31.4, 34.0, 36.3, 40.7, 47.1, 76.7, 78.4, 90.3, 94.6, 141.8, 155.4, 165.6, 169.8.
ПРИМЕР 13 (Г8,2’К,5’8)-МЕНТИЛ-58-(ЦИТОЗИН-1”-ИЛ)-1,3-ОКСАТИОЛАН2R-KAPBOKCHAAT nh2
Към суспензия на цитозин (133.3 mg, 1.2 mmol) в СН2С12 (1 nil) при стайна температура в аргонова атмосфера се прибавят последователно
2,4,6-колидин (0.317 ml, 2.4 mmol) и tбутиддиметилсилилтрифлуорметансулфонат (0.551 ml, 2.4 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 15 минути, при което се получава бистър разтвор. Добавя се разтвор на (rS,2'R,5’S)-MeHTUA5S-ацетокси-1,3-оксатиолан-2И-карбоксилат (330 mg, 1 mmol) в CH2CI2 (0.5 ml), а след това и йодтриметилсилан (0.156 ml, 1.1 mmol). Получената смес се разбърква 3 часа, разрежда се с СН2С12 (20 ml) и се промива последователно с наситен воден разтвор на NaHSO3, вода и солна луга. Разтворителят се изпарява, а остатъкът се разтваря в етер-хексан (1:1, 10 ml) и наситен воден разтвор на NaHCO3 (2 ml). Разбъркването продължава още 15 минути. Отделя се водният слой и органичната фаза се центрофугира, при което се получава бял сух остатък, който се промива с хексан (3x5 ml) и се суши във вакуум. Тази субстанция, а именно (1^,2^,5^)-ментил-58-(цитозин-Г-ил)-1,3OKcaTUOAaH-2R-Kap6oKcuAaT (380 mg, 100%), онечистена с около 3% (l’S ,2’R,5’S)-MeHTUA-5R- (цитозин- Γ'-ил) -1,3-оксатиол&н-2И -карбоксилат (както се установява от нейния 1Н ЯМР спектър), се прекристализира от разтвор в МеОН, при което се получава (rS,2’R,5’S)-MeHTUA-5S(цитозин- Г-ил)-1,3-оксатиолан-2К-карбоксилат: [d]D-58o (с, 0.506, СНС13); т.т. 235ОС (с разлагане); 1Н ЯМР (CDC13) J 0.80 (ЗН), 0.92 (6Н), 1.06 (2Н), 1.37-2.10 (7Н), 3.11 (1Н), 3.55 (1Н), 4.77 (1Н), 5.47 (1Н), 5.79 (1Н), 6.49 (1Н) 8.37 (1Н); 13С ЯМР (CDC13) (Г6.8, 21.3, 22.5, 23.9, 26.8, 32.0, 34.4, 37.0, 40.7, 47.4, 77.3, 79.3, 90.9, 95.3, 142.9, 155.1, 164.9,
170.1.
'W
ПРИМЕР 14 (rR,2’S,5^)-MEHITIA-5R-(UHTO3HH-l,'-PIA)-l,3-OKCATHOAAH2S-KAPEOKCHAAT
(XI)
Към суспензия на цитозин (133.3 mg, 1.2mmol) в СН2С12 (1 ml) при стайна температура и в аргонова атмосфера се добавят последователно 2,4,6-колидин (0.317 ml, 2.4 mmol) и tбутилдиметилсилилтрифлуорметансулфонат (0.551 ml, 2.4 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 15 минути, при което се получава бистър разтвор. Прибавя се разтвор на (l’R,2’S,5’R)ментил-5Е-ацетокси-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат (330 mg, 1 mmol) в
СН2С12 (0-5 ml), а след това u йодтриметолшлан ((L156 ml; l.l inmol). Получената смес се разбърква 3 часа, разрежда се с СН2С12 (20 ml), промива се последователно с наситен воден разтвор на NaHSO3, вода и солна луга и се концентрира. Остатъкът се разтваря в смес етерхексан (1:1, 10 ml) и наситен воден разтвор на NaHCO3 (2 ml). Разбъркването продължава още 15 минути. Водният слой и органичната фаза се разделят чрез центрофугиране, при което се получава бял сух остатък, който се промива с хексан (3x5 ml) и се суши във вакуум. Този продукт, а именно (rR,2'S,5'R)- ментил-5К-(цитозин1'’-ил)-13-оксатиолан-28-карбоксилат (336.3 mg, 88%), съдържащ около 6% (rR,2'S,5'R)-MeHTUA-5S-(uuTO3uii- Г-ил)- 1,3-оксатиолан-28карбоксилат (ЯМР), се прекристализира от разтвор в МеОН, при което се получава продукт: [d]D+56o (с, 1.08, СНС13); т.т. 235θΟ (с разлагане); 1Н ЯМР (CDCI3) <f 0.80 (ЗН), 0.91 (6Н), 1.00 (2Н), 1.37-2.10 (7Н), 3.11 (1Н), 3.55 (1Н), 4.77 (1Н), 5.47 (1Н), 5.79 (1Н), 6.49 (1Н) 8.37 (1Н); 13С ЯМР (CDC13) А 16.8, 21.3, 22.5, 23.9, 26.8,32.0, 34.6, 36.8, 40.7,
47.4, 77.1, 78.8, 90.9, 95.6,141.9,156.3,166.6,170.2.
ПРИМЕР 15 (rS,2,R,5’S)-MEHTPiA-5R-(L(HTO3HH-l”-HA)-l,3-OKCArniOAAH2S-KAPBOKCHAAT
NH2 (XI)
Към суспензия на цитозин (44 mg, 0.4 wmol) в GH202 (0.5'ml) при стайна температура и в аргонова атмосфера се добавят последователно 2,4,6-колидин (0.106 ml, 0.8 mmol) и tбутилдиметилсилил-трифлуорметансулфонат. При стайна температура продължава разбъркването в продължение на 15 минути, при което се получава бистър разтвор. Прибавя се разтвор на (l'S,2’R,5’S)-MeHTUA58-ацетокси-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат (110 mg, 0.33 mmol) в CH2G2 (0.3 ml), а след това и йодтриметилсилан (0.052 ml, 0.36 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, след което се разрежда с СН2С12 (Ю ml). Сместа се промива последователно с наситен воден разтвор на NaHCO3, с вода и със солна луга и се концентрира чрез вакуумно изпаряване. Остатъкът се разтваря в смес етер-хексан (1:1, 5 ml) и наситен воден разтвор на NaHCO3 (1 ml). Разбъркването продължава още 20 минути при стайна температура. Водният слой и органичната фаза се разделят чрез центрофугиране, при което се получава бял сух остатък, който се промива с хексан (3x5 ml) и се суши във вакуум. Получават се 65 mg (51.2%) (rS,2'R,5’S)-MeHTUA-5R-(u.UT03UH-r’-UA)-l,3-0KcaTU0AaH-2Sкарбоксилат, онечистен с около 5% (l’S,2’R,5’S)-MeHTUA-5S-(uuTO3UH-l”ил)-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат, доказано с 1Н ЯМР спектроскопия. Суровият продукт се прекристализира от разтвор в MeOH-Et20, при което се получава желаният продукт: т.т. 210-211°С; [a]D+179° (е, 0.66, СНС13); Ш ЯМР (CDC13) ί 0.77 (ЗН), 0.92 (6Н), 1.00 (2Н), 1.37-2.10 (6Н), 3.14 (1Н), 3.55 (1Н), 4.76 (1Н), 5.46 (1Н), 5.88 (1Н), 6.46 (1Н) 8.38 (1Н); 13С ЯМР (CDC13) 3 16.8, 21.3, 21.8, 22.5, 23.9,
26.7,31.9,34.7,38.7, 40.9, 47.4, 76.4,80.8,100.0,169.1,170.8.
Промивните течности и водният слой от центрофугирането се смесват и се промиват с IN НС1, с вода, със солна луга и се сушат над Na2SO4· При изпаряването на разтворителя се получават 53 mg (48%) нереагирал (l’S,2'R,5’S)- ментил-58-(и,ито;чш-1Г'-ил)1;Зоксатиолан-28карбоксилат.
ПРИМЕР 16
2R-XHflPOKCHMEm\-5S-(L[HTO3HH-l’-HA)-l,3-OKCATMOAAH nh2
Към суспензия от литиевоалуминиев хидрид (19 mg, 0.18 mmol) в THF (2 ml) при стайна температура, в аргонова атмосфера и при разбъркване се добавя бавно разтвор на (rR,2'S,5'R)-MeHTUA-5S(цитозин-Г'-ил)-1,3-оксатиолан-2К-карбоксилат (67 mg, 0.18 mmol) в THF (1 ml). Разбъркането продължава още 30 минути. Реакцията се прекъсва с метанол (3 ml), след което се прибавя силикагел (5 g). Получената суспензия се разбърква в продължение на 30 минути и след това се прехвърля в къса колона, напълнена с целит и силикагел, и се елуира със смес 1:1:1 на ЕЮАс-хексан-метанол (50 ml). Елуатът се концентрира и подлага на силикагелна колонна хроматография (ЕЮАс-хексан-метанол, 1:1:1), при което се получава каучукообразна субстанция. Субстанцията се суши ацеотропно с толуол. Получават се 38 mg (94%) от желания продукт: [$ϋ-122θ (с, 1.01, МеОН); т.т. 128130ОС; 1Н ЯМР (CD3OD) S 3.05 (dd, 1Н, J=4.3, 11.9 Hz), 3.42 (dd, 1Н, J=5.3, 11.9 Hz), 3.76-3.89 (m, 2H) 5.19-5.21 (m, 1H), 5.81 (d, 1H, J=7.6
Hz), 6.20-6.23 (m, 1H), 7.01-7.16 (brm, 2Н^променЛиЬа), 7.-98-(d, 1H,
J=7.5 Hz); 13C (CD3OD) <f 38.5, 64.1, 88.0, 88.9, 95.7,142.8, 157.9,167.7.
ПРИМЕР 17
2К-ХИДРОКСИМЕТИЛ-5К-(ЦИТОЗИН-1’-ИЛ)-1,3-ОКСАТИОЛАН
Към суспензия от литиевоалуминиев хидрид (20 mg, 0.54 mmol) в THF (2 ml) при стайна температура, в аргонова атмосфера и при разбъркване се добавя бавно разтвор на (rR,2’S,5,R)-MeHTUA-5R(цитозин-Г-ил)-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат (102 mg, 0.27 mmol) в THF (3 ml). Разбъркането продължава още 30 минути. Реакцията се прекъсва с метанол (5 ml), след което се прибавя силикагел (7 g). Получената суспензия се разбърква в продължение на 30 минути и след това се прехвърля в къса колона, напълнена с целит и силикагел, и се елуира със смес 1:1:1 на EtOAc-хексан-метанол (50 ml). Елуатът се концентрира и подлага на силикагелна колонна хроматография (EtOAc-хексан-метанол, 1:1:1), при което се получава каучукообразна субстанция. Субстанцията се суши ацеотропно с толуол. Получават се 50 mg (82%) от желания продукт: [J]d+125o (с, 1.01, МеОН); т.т. 130132ОС; 1Н ЯМР (CD3OD) <f 3.05 (dd, 1Н, J=4.3, 11.9 Hz), 3.42 (dd, 1H, J=5.3, 11.9 Hz), 3.76-3.89 (m, 2H) 5.19-5.21 (m, 1H), 5.81 (d, 1H, J=7.6
Hz), 6.20-6.23 (m, IH), 7.01-7.16 (brm, 2H, променлива), 7.98 (d, IH, J=7.5 Hz); 13C (CD3OD) J38.5, 64.1, 88.0, 88.9, 95.7,142.8,157.9, 167.7.
ПРИМЕР 18 (1’К,2'8,5’К)-МЕНТИЛ-5к-(5'-фЛУОРЦИТОЗИН-1”-ИЛ)-1,3ОКСАТИОЛАН2S-KAPEOKCHAAT
Към суспензия от 5-флуорцитозин (155 mg, 1.2 mmol) в СН2О2 (1 ml) при стайна температура в аргонова атмосфера се добавят последователно 2,4,6-колидин (0.317 ml, 2.4 mmol) и tбутилдиметилсилилтрифлуорметансулфонат (0.551 ml, 2.4 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 15 минути, при което се получава бистър разтвор. Към него се прибавят последователно разтвор на (l’R,2’S,5'R)-MeHTUA-5R-au,eTOKcu-l,3-OKcaTUOAaH-2Sкарбоксилат (330 mg, 1 mmol) в СН2С12 (0.5 ml) и йодтриметилсилан (0.156 ml, 1.1 mmol). Разбъркването продължава още 3 часа, след което сместа се разрежда с СН2О2 (20 ml) и се измива последователно с NaHSO3, с вода, със солна луга и се концентрира. Полученият остатък се разтваря в смес от етер и хексан (1:1, 10 ml) и наситен воден разтвор на NaHCO3 (2 ml) и се разбърква 15 минути при стайна температура. Водният разтвор се отделя и органичната фаза се центрофугира, за да се изолира белият сух остатък, които се промива с хексан (3x5 ml) и се суши във вакуум. Полученият продукт (ГК,2'8,5'К)-ментил-5К-(5-флуорцитозин-Г-ил)-13-оксатиолан-28карбоксилат (350 mg, 88%) съдържа 6% (rR,2’S,5’R)-MeHTUA-5S-(5”флуорцитозин- Г-ил) -13-оксатиолан-28-карбоксилат (ЯМР).
Материалът се прекристализира от разтвор на МеОН/СН2С12/бензол, при което се получава кристален продукт: [<1]d26+22o (с, 0.19, МеОН); т.т. 216-218ОС; 1Н ЯМР (CD3O3) d 0.78 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.91 (t, 6H, J=7.3 Hz), 1.00 (m, 2H), 1.39-2.04 (m, 7H), 3.12 (dd, 1H, J=6.6 Hz, 6.1 Hz), 3.52 (dd, 1H, J=4.7 Hz, 6.1 Hz) 4.79 (dt, 1H, J=4.4 Hz, 4.3 Hz), 5.46 w (s, 1H), 5.75 (bs, 1H, променлива), 6.42 (5t, 1H, J=5.0 Hz), 8.10 (bs, 1H, променлива), 8.48 (d, 1H, J=6.6 Hz); 13C ЯМР (CDC13-DMSO-d6): cf
16.7, 21.2, 22.4, 23.7, 26.6, 31.8, 34.4, 36.6, 40.5, 47.2, 77.1, 79.1, 90.8, 126.3 (d, J=33 Hz), 137.1 (d, J=244 Hz), 154.2,158.3 (d, J=15 Hz), 170.1
ПРИМЕР 19 (Г8,2’Е,5'8)-МЕНТИЛ-58-(5'-фЛУОРЦИТОЗИН-Г-ИЛ)-1,3ОКСАТИОЛАН2R-KAPBOKCHAAT
Към суспензия от 5-флуорцитозин (180 mg, 1.4 mmol) в СН2С12 (1 ml) при стайна температура в аргонова атмосфера се добавят последователно 2,4,6-колидин (0.46 ml, 3.5 mmol) и t61 бутилдиметилсилилтрифлуорметансулфонат (0.67 ml, 2.9 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 15 минути, при което се получава бистър разтвор. Към него се прибавят последователно разтвор на (Г8,2’К,5,8)-ментил-58-аи1етокси-1,3-оксатиолан-2Ккарбоксилат (414 mg, 1.25 mmol) в СН2С12 (0.6 ml) и йодтриметилсилан (0.18 ml, 1.27 mmol). Разбъркването продължава още 1 часа, след което сместа се разрежда с СН2С12 (20 ml) и се измива последователно с NaHSO3, с вода, и със солна луга. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в смес от етер и хексан (1:1, 10 ml) и наситен воден разтвор на NaHCO3 (2 ml). Разбърква 15 минути при стайна температура. Водният разтвор и органичната фаза се разделят чрез центрофугиране. Белият остатък се промива с хексан (3x5 ml) и се суши във вакуум. Получената субстанция, а именно, (1^,2^,5’8)-ментил-58-(5-флуорцитозин-Г-ил)-
1,3-оксатиолан-2В-карбоксилат (454 mg, 91%) съдържа около 7% (Г8,2'В,5'8)-ментил-5В-(5-флуорцитоз1ш-Г-ил)-1,3-оксатиолан-2Вкарбоксилат (както показва ЯМР спектърът му). Материалът се прекристализира от разтвор на МеОН/СН2С12/бензол, при което се получава кристален продукт: [έ]£)26+20ο (с, 0.072, МеОН); т.т. 220222<>С (е разлагане); 1Н ЯМР (CDC13) <Г 0.80 (d, ЗН, J=7 Hz), 0.90 (t, 6Н, J=7 Hz), 1.00 (m, 2H), 1.39-2.04 (m, 7H), 3.12 (dd, 1H, J=6.6 Hz, 6 Hz), 3.52 (dd, 1H, J=5 Hz, 6 Hz) 4.8 (dt, 1H, J=4.4 Hz, 4.3 Hz), 5.46 (s, 1H), 5.78 (bs, 1H, променлива), 6.42 (t, 1H, J=5 Hz), 8.10 (bs, 1H, променлива), 8.5 (d, 1H, J=6.6 Hz); 13C ЯМР (CDCI3) <ϊ 16.2, 20.7, 21.9, 23.3, 26.2, 31.4, 34.0, 36.3, 40.1, 46.8, 76.7, 78.7, 90.5, 125.9 (d, J=33 Hz),
136.5 (d, J=242 Hz), 153.7, 158.2 (d, J=14 Hz), 169.6.
ПРИМЕР 20
28-ХИДРОКСИМЕТИЛ-5к-(5'-фЛУОРЦИТОЗИН-Г-ИЛ)-1,3ОКСАТИОЛАН
Към суспензия от литиевоалуминиев хидрид (10 mg, 0.54 mmol) в THF (1 ml) при стайна температура, в аргонова атмосфера и при разбъркване се добавя бавно разтвор на (rR,2’S,5'R)-MeHTUA-5R-(5'’флуорцитозин-1-ил)-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат (54 mg, 0.135 mmol) в THF (2 ml). Разбъркането продължава още 30 минути. Реакцията се прекъсва с метанол (2 ml), след което се прибавя силикагел (3 g). Получената суспензия се подлага на силикагелна колонна хроматография (ЕЮАс-хексан-МеОН, 1:1:1). Изолираният каучукоподобен остатък се суши ацеотропно с толуол. Получават се
20.7 mg (63%) бяла субстанция: [б!]Е)26-ь Ц4о (с, 0.12, MeOH); 1Н ЯМР (DMSO-d6) <f 3.14 (dd, 1Н, J=4.3,11.9 Hz), 3.42 (dd, 1H, J=5.3,11.9 Hz), 3.76 (m, 2H) 5.18 (m, 1H), 5.42 (t, 1H, J=4.8 Hz), 6.14 (m, 1H), 7.59 (brm, 1H, променлива), 7.83 (brm, 1H, променлива), 8.20 (d, 1H, J=7.66 Hz).
ПРИМЕР 21
2К-ХИДРОКСИМЕТИЛ-58-(5’-фЛУОРЦИТОЗИН-1”-ИЛ)-1,3ОКСАТИОЛАН
Към суспензия от литиевоалуминиев хидрид (22 mg, 1.13 mmol) в THF (2 ml) при стайна температура, в аргонова атмосфера и при разбъркване се добавя бавно разтвор на (l’R,2’S,5’R)-MeHTUA-5S-(5флуорцитозин-Г'-ил)-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат (91 mg, 0.23 mmol) в THF (8 ml). Разбъркането продължава още 2 часа. Реакцията се прекъсва с метанол (3 ml), след което се прибавя силикагел (5 g). Получената суспензия се разбърква 30 минути, след което се пропуска през къса колона, запълнена с целит и силикагел и се елуира със смес от ЕЮАс-хексан-метанол (10x5). Елуатът се концентрира и се подлага на силикагелна колонна хроматография (ЕЮАс-хексан-метанол, 1:1:1). Изолираният каучукоподобен остатък се суши ацеотропно с толуол. Получават се 45 mg (80%) от желания продукт: [<jL]d26-119<> (с, 1.01, MeOH); 1Н ЯМР (DMSO-d6) сГ 3.14 (dd, 1Н, J=4.3, 11.9 Hz), 3.42 (dd, 1Н, J=5.3, 11.9 Hz), 3.76 (m, 2H) 5.18 (m, 1H), 5.42 (t, 1H, J=4.8 Hz),
6.14 (m, 1H), 7.59 (brm, 1H, променлива), 7.83 (brm, 1H, променлива), 8.20 (d, 1H, J=7.66 Hz).
ПРИМЕР 22
С18-2(М-МЕТИЛ-М-МЕТОКСИАМИНОКАРБОНИЛ)-5-(УРАЦИЛГ-ИЛ)-1,3-ОКСАТИОЛАН
Към суспензия от урацил (31 mg, 0.276 mmol) в дихлорметан (1.5 ml), съдържаща колидон (73 jal, 0.552 mmol), при разбъркване и в аргонова атмосфера се прибавя триметилсилилтрифлорметансулфонат (IMSOTf) (107 jrI 0.552 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 15 минути до получаването на хомогенен разтвор. Към него последователно се добавят разтвор на trans-2-(N-MeniA-Nметоксиаминокарбонил)-5-ацетокси-1,3-оксатиолан (50 mg, 0.23 mmol) в дихлорметан (1 ml) и йодтриметилсилан (TMSI) (33 jel, 0.23 mmol). Дава се възможност на реакцията да се извърши във време от 2.5 часа, и се прекъсва с наситен разтвор на NaHCO3 и Na2S2O3 (1:1). Получената смес се разбърква 5 минути и се прехвърля в делителна фуния с помощта на по-голямо количество дихлорметан. Отстранява се водната фаза, а органичният слой се измива с наситен разтвор на Na2S2O3, с вода, със солна луга и се суши над (Na2SO4). Изпаряването във вакуум на разтворителя от промития с EtOAc-хексан (1:1) суров продукт води до получаването на 54 mg (87%) от желания продукт под формата на бяла твърда субстанция: 1Н ЯМР (CDC13): & 3.14 (d d,
1Н, J=8.0, 11.8 Hz), 3.23 (s, 3H), 3.38 (d Had, 1H, J=4,7,11.8 Hz), 3.74 (s, 3H), 5.80 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.82 (s, 1H), 6.44 (dd, 1H, J=4.7, 8.0 Hz), 8.64 (d, 1H, J=8.2 Hz), 9.64 (br s, 1H).
ПРИМЕР 23
CIS- И TRANS-2-BEH3OHA-5-AUETOKCH-l,3-OKCATHOAAH
фенилглиоксилмонохидрат (608 mg, 4.0 mmol) и 2,5-дихидрокси-1,4дитиан (304 mg, 2.0 mmol) се загряват за около 5 минути при 65<>С до стопяване на двата реагента. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан (40 ml). При разбъркване, при 0оС към сместа се добавят пиридин (1.32 ml, 16.0 mmol), 4-диметиламинопиридин (DMAP) (48 mg) и ацетилхлорид (0.85 ml, 12.0 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4.5 часа и се разрежда със солна луга (15 ml). Органичният слой се отделя, измива се с разтвори на натриев бикарбонат и на солна луга, суши се (натриев сулфат) и се изпарява до получаването на кафява течност (1.8 g). Този остатък се пречиства чрез силикагелна хроматография с елуент смес хексан:ЕЮАс (3:1). Получават се cis- и trans-изомери (в съотношение 2.4:1) (714 mg, 71%); 1Н ЯМР (CDC13) <f 2.0 (s, ЗН), 2.14 (s, ЗН), 3.15-
3.25 (m, 1Н), 3.35-3.45 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H) 7.55-7.65 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 2H).
ПРИМЕР 24
С18-2-(1’-ПИРОЛИДИНКАРБОНИЛ)-5-АЦЕТОКСИ-13ОКСАТИОЛАН
Към разтвор на 5-ацетокси-оксатиолан-2-карбонова киселина (576 mg, 3.0 mmol), пиридин (0.533 ml, 6.60 mmol) г дихлорметан (20 ml) при OoC се добавя оксалилхлорид (0.314 ml, 3.6 mmol). Реакционната смес се разбърква 30 минути пр 0оС, след което се охлажда до -70<>С, като същевременно на една порция се прибавя пиролидин (0.5 ml, 6.0 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Следва добавяне на IN HCI (5 ml). Органичният слой се отделя, измива се с разтвори на натриев бикарбонат и на солна луга, изсушава се (натриев сулфат) и се концентрира до получаването на 0.851 g суров продукт. Този продукт се пречиства чрез силикагелна хроматография като се елуира с ЕЮАс:хексан (9:1), при което се получават 616 mg (84%) от желания продукт: 1Н ЯМР (CDC13) ί 1.80-2.00 (m, 4Н), 2.11 (s, ЗН), 3.20-3.25 (m, 2Н), 3.40-3.55 (m, 4Н), 5.76 (s, 1Н), 6.60 (m, 1H).
ПРИМЕР 25
С18-2-КАРБОМЕТОКСИ-5-(5'-БРОМУРАЦИА-Г-ИЛ)-13ОКСАТИОЛАН
о
Към суспензия на 5-бромурацил (1.5 g, 7.9 mmol) в дихлорметан (10 ml) се добавя bis-триметилсилилацетамид (4 ml, 16.2 mmol). Реакционната смес се хомогенизира 30 минути до получаването на бистър разтвор. Последователно се прибавят разтвор (5 ml) на 2карбометокси-5-ацетокси-1,3-оксатиолан (1.6 g, 7.8 mmol cis:trans 1:2) в дихлорметан и TMSI (1.1 ml, 7.7 mmol).
Реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура, след което се третира последователно с наситени водни разтвори на Na2S2O3 и на NaHCO3 до получаването на бяла суспензия. Суспензията се филтрува за отделяне на твърдата субстанция (нереагиралата база), филтратът се концентрира и утаява с EtOAc-хексан (1:1). Утаява се бяло твърдо вещество, което се филтрува, промива се и се суши, при което се получават 0.98 g (38%) продукт: 1Н ЯМР (CDC13) <f 3.2 (dd, 1Н, J=7 и 12 Hz), 3.47 (dd, 1H, J=5 u 12 Hz), 3.87 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.42 (dd, 1H, J=5, u 7 Hz), 8.72 (s, 1H), 9.19 (br s, 1H).
ПРИМЕР 26
С18-2-ХИДРОКСИМЕТИЛ-5-(6’-ХЛОРУРАЦИЛ-Г-ИЛ)-13ОКСАТИОЛАН
IMSOTf (4.5 ml, 27.3 mmol) се прибавя към суспензия на bis-Oсилил-6-хлорурацил (9.5 g, 32.6 mmol) и 2-карбетокси-5ацетоксиоксатиолан (6.3 g, 27.4 mmol) в 1,2-дихлоретан (40 ml). Полученият бистър разтвор се загрява бавно до 60°С и тази температура се поддържа 1 час, през което време се образува гъста утайка. Реакционната смес се охлажда до стайна температура. Утайката се филтрува, промива се и се суши, при което се получават
3.5 g (42%) само ccis-нуклеозиден естерен продукт (1Н ЯМР). Към суспензията от този нуклеозидестерен продукт в тетрахидрофуран (THF) (50 ml) в аргонова атмосфера се добавя бавно L1BH4 (0.4 g, 18.6 mmol). Взаимодействието продължава 5 часа, след което реакцията се прекъсва с метанол. Отстранява се разтворителят, а полученият каучукообразен материал се подлага на колонна хроматография (2:2:1, EtOAc-хексан-МеОН, v/v). Получават се 1.9 g (85%) от желания нуклеозид. Общият добив от тези две превръщания е 64%; хроматографска (HPLC) чистота (96%); т.т. 202-204θΟ; 1Н ЯМР (DMSO-d6) <ί 3.09-3.30 (1Н), 3.38-3.47 (1Н), 3.60-3.72 (2H), 4.45 (1H),
5.05-5.09 (ΙΗ), 5.27 (ΙΗ), 5.59-5.62 (1H), 6,.71-6.76 (1H); 13c ЯМР (DMSO-d6) (Г32.6, 63.2, 64.2, 84.7, 87.9, 94.4,106.6,128.6, 164.4
ПРИМЕР 27 (l’S,2'R,5’S)-MEHTHA-5S-(N-4’’-Al!ETHAHHTO3HH-T-HA)-l,3OKCATHOAAH-2R-KAPBOKCHAAT
Към суспензия от N-4-ацетилцитозин (68 mg, 0.4mmol) в дихлорметан (0.5 ml), съдържаща 2,4,6-колидин (105 ijil, 0.8 mmol) в аргонова атмосфера и при разбъркване се прибавя триметилсилилтрифлорметансулфонат (155 ^(1, 0.8 mmol). Получената смес се разбърква 15 минути до получаването на хомогенен разтвор. Субстратът, (l’S,2'R,5’S)-MeHTUA-5S-au1eTOKcu-l,3-oKcaTuoAaH-2Rкарбоксилат (110 mg, 0.333 mmol), се добавя на една порция към горната смес. В отделна колба, снабдена с хладник, се загрява в продължение на 30 минути в аргонова атмосфера разтвор на хексаметилдисилазан (34ynl, 0.167mmol) и йод (42 mg, 0.167 mmol) в дихлорметан (0.5 ml). След като се охлади до стайна температура получената розова течност се прехвърля със спринцовка към сместа, съдържаща субстрата и силилираната база. Реакционната смес се оставя да престои 7 часа при стайна температура, след което реакцията се прекъсва със 1:1 смес от наситени разтвори на NaHCO3 и на Na2S2O3. Получената смес се разбърква 5 минути и с помощта на по-голямо количество дихлорметан се прехвърля в делителна фуния. Отделя се водната фаза, а органичният разтвор се промива с наситен разтвор на Na2S2O3, с вода и със солна луга и се изсушава (Na2SO4). Разтворителят се изпарява вакуумно и се получават 153 mg суров продукт. За да се определи съотношението между получените изомери - cis-[(l'S,2'R,5'S)-MeHTUA-5S-(N-4-au,eTUAU,UTO3UH- Г-ил)- 13-оксатиолан2К-карбоксилат] и trans-[(rS,2'R,5’S)-MeHTUA-5S- (?<-4-ацетилцитозинГ’-ил)-13-оксатиолан-2Е1-карбоксилат], суровият продукт се подлага на 1Н ЯМР анализ в CDC13. Съдейки по сигналите на Сб протоните на цитозиновата част, е определено съотношение 7:1 между cis [ί 8.70 (d, J=7.6 Hz)] u trans [<f 7.79 (d, J=7.6 Hz)].
ПРИМЕР 28
С18-2-КАРБОКСИ-5-(УРАЦИЛ-Г-ИЛ)-13-ОКСАТИОЛАН
Към суспензия от bis-триметилсилилурацил (122 mg, 0.475 mmol) и 1гап5-2-карбокси-5-ацетокси-13-оксатиолан (76 mg, 0.396 mmol) в дихлорметан ( 2.5 ml), съдържаща колидин (53 jnl, 0.396 mmol) при разбъркване се прибавя йодтриметилсилан (118 jnl, 0.832 mmol). Резултатната смес се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура в аргонова атмосфера, след което реакцията се прекъсва чрез добавяне на 5 ml 0.5 М разтвор на натриев карбонат. Водната фаза се подкислява с 1 М разтвор на НС1 до pH 4 и се екстрахира с тетрахидрофуран (3x6 ml). Екстрактът се изсушава над MgSO4 и разтворителят се изпарява във вакуум. Полученият суров продукт се утаява с дихлорметан до получаването на бяла утайка. Твърдата бяла фаза, изолирана чрез центрофугиране и изсушена под вакуум, е желаният продукт (27 mg), чийто 1Н ЯМР спектър показва изомерна чистота = 95% и наличие на малко количество урацил (около 10%). Основният продукт показва следната спектрална характеристика: 1Н ЯМР (DMSO d6) : 2.26 (d от d, IH, J=4.9dl2.3 Hz), 3.49 (d от d, IH,
J=5.2,12.4 Hz), 5.57 (s, IH), 5.71 (d от d, IH, J=2.2, 8.0 Hz; този сигнал преминава дублет при третиране с D2O (J=8.2 Ek)), 6.29 (t, IH, J=5.2 Hz), 8.07 (d, IH, J=8.2 Hz), 11.41 (br s, IH, променяща се при третиране с D2O).
ПРИМЕР 29
С18-2-(Г-ПИРОЛИДОНКАРБОНИЛ)-5-(УРАЦИЛ-1'-ИЛ)-13ОКСАТИОЛАН
Към разтвор на cis 2-(Г-пиролцдонкарбонил)-5-ацетокси-1,3оксатиолан (64 mg, 0.26 mmol) и bis-триметилсилилурацил (80 mg, 1.2 еквивалент) в дихлорметан (1.5 ml) в аргонова атмосфера и при разбъркване се прибавя йодтриметилсилан (37 ynl 1 еквивалент). Реакционната смес се оставя да престои 1 час и 20 минути при стайна температура, след което реакцията се прекъсва със смес 1:1 от наситени разтвори на Na2S2O3 и на NaHCO3 (2 ml). Следва разреждане с дихлорметан (4 ml). Получената смес се хомогенизира 5 минути и се прехвърля в делителна фуния с помощта на по-голямо количество дихлорметан. Отстранява се водната фаза, а органичният слой се промива с вода и със солна луга и се изсушава над безводен Na2SO4. След вакуумно изпаряване на разтворителя и подлагане на суровия продукт на колонно хроматографиране (7% MeOH-EtOAC) се получават 74 mg (95%) от желания продукт: 1Н ЯМР (CDC13): 8 1.852.00 (m, 2Н), 2.00-2.15 (т, 2Н), 3.25-3.70 (т, 6Н), 5.61 (s, 1Н), 5.80 (d от d, 1Н, J=2.3, 8.2 Hz), 6.44 (d от d, 1Н, J=4.8, 7.0 Hz), 8.29 (br s, 1H), 8.8 (d, 1H, J=8.1Hz).
ПРИМЕР 30
С18-2-БЕНЗОИЛ-5-(УРАЦИЛ-Г-ИА)-13-ОКСАТИОЛАН
Към суспензия от урацил (50 mg, 0.238 mmol) в дихлорметан (1.5 ml),съдържаща колидин (63 jil, 0.475 mmol) в аргонова атмосфера и при разбъркване се прибавя триметилсилилтрифлуорметансулфонат (92 pal, 0.475 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 15 минути, за да се получи хомогенен разтвор. Добавят се последователно разтвор на смес (2.4:1, trans:cis) 2-бензоиЛ-5-ацетокси-
1,3-оксатиолан (50 mg, 0.198 mmol) в дихлоретан (1.5 ml) и йодтриметилсилан (28 ml, 0.198 mmol). Реакцията продължава 22 часа, след което се прекъсва със смес 1:1 от наситени разтрсри на NaIICO3 и на Na2S2O3. Получената смес се разбърква още 5 минути, след което се прехвърля в делителна фуния с помощта на по-голямо количество дихлорметан. Водната фаза се отделя, а органичният слой се промива с наситен разтвор на Na2S2O3, с вода и със солна луга и се изсушава (Na2SO4). Тънкослойният хроматографски анализ на суровия продукт показва, че малка част от изходният материал е останал нереагирал. Този продукт се утаява с EtOAc, при което се получават 26 mg (43%) от желания продукт под формата на бяла твърда фаза; 1Н ЯМР
(DMSO): cf 3.19 (d от d, 1Н, dd, J=6.8, 12.1 Hz), 3.60 (d от d, 1H, J=5.1,
12.2 Hz), 5.77 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.38 (d от d, 1H, J=5.2, 6.9 Hz), 6.81 (s, 1H), 7.52-7.64 (m, 2H), 7.66-7.76 (m, 1H), 7.94-8.04 (m, 2H), 8.22 (d, 1H, J=8.1 Hz), 11.44 (br s, 1H).
ПРИМЕР 31 (^^Л^-МЕНТИЛ^-^ЩИТОЗИН-Г-ИЛ^СЗ-ОКСАТИОЛАН2R-KAPBOKCHAAT
Смес 12:1 от (l’R,2,S,5’R)-MeHTUA-5S-(N-4-aueTUAnuTO3UH-r’-UA)-2Rоксатиоланкарбоксилат (cis изомер) u (l'R,2’S,5’R)-MeHTUA-5R-(N-4”ацетилцитозин-Г'-ил)-2К-оксатиоланкарбоксилат (trans изомер) (47 mg, 0.11 mmol) се разтваря в дихлорметан (0.5 ml) и 2-пропанол (1 ml). Към този разтвор се добавя трифлуороцетиа киселина (0.2 ml).
Получената смес се нагрява 2 часа при 60<’С, след което се оставя да престои 14.5 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на NaHCO3, с вода и със солна луга, след което се изсушава (безводен Na2SO4). Разтворителят се изпарява вакуумно, а полученият продукт се суши под вакуум, при което се получават 40 mg (95%) от посочените съединения. 1Н ЯМР спектъра на този продукт показва чистота = 97%. Въз основа на сигналите, получени от С6 водородния атом от цитозиновата верига, присъстваща и в двата изомера, получените cis [(<f 8.38 (d, J=7.3 Hz)] u trans [(ί 7.48 (d, J=7.3 Hz)] нуклеозиди са в съотношение 12:1. Основният компонент се изолира чрез фракционна кристализация от разтвор на метанол. То показва физични свойства, идентични на посочените в този пример.
ПРИМЕР 32 (rS,2,R,5,S)-MEHTHA-5S-(N-4’,-AIXETHAHPiTO3HH-r,-HA)-l,3OKCATHOAAH-2R-KAPBOKCHAAT
Към моносилилиран N-4-ацетилцитозин (59 mg, 0.198 mmol), получен при загряване на обратен хладник в продължение на една нощ на N-4-ацетил-цитозин в 1,1,1,3,3,3-хексаметилсилазан (HMDS) в присъствието на каталитични количества амониев сулфат и следващо отделяне на HMDS, в разтвор на дихлорметан (0.5 ml), при стайна
температура и в аргонова атмосфера се добавят (1’8,2’В,5’8)-ментил5К-ацетокси-1,3-оксатиолан-2К-карбоксилат (55 mg, 0.166 mmol) в дихлорметан (0.5 ml) и йодтриметилсилан (0.026 ml, 0.166 mmol). Разбъркването продължава още 19 часа. Тънкослойният хроматографски анализ показва почти пълно изразходване на изходния оксатиолан. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с воден разтвор на натриев тиосулфат и със солна луга. Суши се над натриев сулфат, концентрира се, изсушава се, в резултат на което се получават 70 mg (100%) суров продукт. 1Н ЯМР показва съотношение cis:trans = 15:1 и наличие на около 4.6% нереагирал оксатиолан. 1Н ЯМР (CDC13): 0.78 (d, ЗН), 0.80-2.10 (m, 15Н), 2.27 (s, ЗН), 3.12-3.30 (т, 1Н), 3.52-3.78 (т, 1Н), 4.78 (т, 1Н), 5.51 (s, 0.896Н), 5.60 (s, 0.046Н), 5.82 (s, 0.058Н) ί, 6.42 (t, 0.896Η), 6.63 (dd, 0.046H), 6.68 (d, 0.058) 7.47 (d, 0.954H), 7.77 (d, 0.058H), 8.7 (d, 0.896H). Основният компонент се изолира чрез кристализация от разтвор на метанол или чрез утаяване със смес от етилацетат и етер.
ПРИМЕР 33 (rS,2'R,5'S)-MEHT?PlA-5S-(N-4-AUETPlAL[HTO3nH-r'-I4A)-l,3OKCATHOAAH-2R-KAPBOKCHAAT
NHAc
Към N-4-ацетилцитозин (30.5 mg, 0.199 mmol) ъ дихлорметан (0.2 ml) при стайна температура и в аргонова атмосфера се добавят 2,6лутидин (0.023 ml, 0.199 mmol) и триметилсилилтрифлуорметансулфонат (0.038 mg, 0.199 mmol). Сместа се разбърква 20 минути и се прибавят последователно разтвор на (l’S ,2'R,5’S)-MeHTUA-5S- ацетокси- 1,3-оксатиолан-2К-карбоксилат (55 mg, 0.166 mmol) в дихлорметан (0.3 ml) и йодтриметилсилан (0.026 ml, 0.166 mmol). Сместа се разбърква 2.5 часа. Тънкослойният хроматографски анализ показва пълно изразходване на изходния оксатиолан. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с воден разтвор на натриев тиосулфат и със солна луга. Суши се над натриев сулфат, концентрира се и се изсушава, в резултат на което се получават 70 mg (100%) суров продукт. 1Н ЯМР показва съотношение cis:trans = 10:1 и в спектъра не се откриват онечиствания от други продукти. 1Н ЯМР (CDC13): 0.78 (d, ЗН), 0.80-2.10 (m, 15Н), 2.27 (s, ЗН), 3.16 (dd, 0.91 Н),
3.25 (d, 0.09 Н), 3.63 (dd, 0.91 Н), 3.74 (dd, 0.09 Н), 4.78 (т, 1Н), 5.51 (s, 0.91 Н), 5.82 (s, 0.09 Н); ίδ.42 (t, 0.91 Н), 6.68 (d, 0.09 Н), 7.47 (d, 1Н), 7.77 (d, 0.09 Η), 8.70 (d, 0.91 Η), 'w ПРИМЕР 34
CIS- И TRANS-H3OnPOnPIA-5-AUETOKCH-l,3-OKCATHOAAH-2КАРБОКСИЛАТ i-PrO2C.
OAc
Разтвор на ds- и 1тап8-5-ацетокси-13“ОКсатиолан-2-карбонова киселина (260 mg, 1.3528 mmol) и изопропанол (0.11 ml, 1.3528 mmol) в дихлорметан (4 ml) се третират при 0°С с дициклохексилкарбодиимид (DCC) (279 mg, 1.3528 mmol) в дихлорметан (1 ml) и 4диметиламинопиридин (DMAP) (14 mg, 0.135 mmol). Сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, след което се разрежда с етер и се филтрува през целитов филтър, филтратът се концентрира и остатъкът се хроматографира върху силикагел и се елуира с етилацетат-хексан. Получава се безцветен маслообразен продукт (263 mg, 83%). 1Н ЯМР (CDC13): (Г 1.26 (6Н, d), 2.10, 2.11 (ЗН, s), 3.13-3.46 (2Н, т), 5.05 (1Н, т), 5.60, 5.61 (1Н, s), 6.63 (0.54Н, т), 6.78 (0.46Н, d).
ПРИМЕР 35
С18-ИЗОПРОПИЛ-5-(ЦИТОЗИН-Г-ИЛ)-13-ОКСАТИОЛАН-2КАРБОКСИЛАТ
Към суспензия от цитозин (96.7 mg, 0.87 mmol) в дихлорметан (0.8 ml) при стайна температура и в аргонова атмосфера се прибавят 2,4,6колидин (0.23 ml, 1.74 mmol) и tбутилдиметилсилилтрифлуорметансулфонат (0.4 ml, 1.74 mmol). Сместа се разбърква 25 минути и към нея се прибавят последователно разтвор на cis.trans (1.2:1) изопропил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоксилат (168 mg, 0.717 mmol) в дихлорметан (0.8 ml) и разтвор на йодтриметилсилан (114 ml, 0.788 mmol). Разбъркването продължава още един час, след което реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен воден разтвор на натриев тиосулфат, с вода и със солна луга, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се утаява с етер-хексан (1:1, 7 ml) и с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (1.5 ml). Водният слой се отстранява, а оставащата смес се центрофугира.
Твърдата фаза се измива двукратно с хексан и промивните течности се събират с тази от центрофугирането. Промиват се с 1N НС1, с вода и със солна луга, сушат се и се концентрират до получаването на нереагирал изходен материал в почти чиста форма (64 mg, 38%, cis:trans=l:9). Бялата твърда фаза се изсушава и се получава продукт под формата на cis:trans смес в съотношение 12:1 (122.6 mg, 60%). 1Н ЯМР (CDC13) <f 1.30 (t, 6Н), 3.11 (dd, 1Н), 3.52 (dd, 1Н), 5.11 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.82 (d,lH), 6.47 (dd, 0.92H), 6.72 (m, 0.08H), 7.49 (d, 0.08H), 8.32 (d, 0.92H).
ПРИМЕР 36
CIS- И TRANS-T-ByTHA-5-AL[ETOKCH-13-OKCATHOAAH-2КАРБОКСИЛАТ t-BuO2C OAC
Yy
Разтвор на cis- и Нап5-5-ацетокси-13-оксатиолан-2-карбонова киселина (176 mg, 0.915 mmol) u t-бутанол (0.095 ml, 0.915 mmol) в дихлорметан (4 ml) се третират при ΟθΟ с дициклохексилкарбодиимид (DCC) (207 mg, 1 mmol) в дихлорметан (1 ml) и 479 диметиламинопиридин (DMAP) (11 mg, 0.09 mmol). Сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, след което се разрежда с етер и се филтрува през целитов филтър. Филтратът се концентрира и остатъкът се хроматографира върху силикагел и се елуира с етилацетат-хексан. Получава се безцветен маслообразен продукт (175 mg, 77%). 1Н ЯМР (CDC13): d 1.46 (9Н, d), 2.07, 2.09 (ЗН, s), 3.10-3.44 (2Н, т), 5.50, 5.52 (1Н, s), 6.60 (0.42Н, т), 6.74 (0.58Н, d).
ПРИМЕР 37
С18-Т-БУТИЛ-5-(ЦИТОЗИН-Г-ИЛ)-1,3-ОКСАТИОЛАН-2КАРБОКСИЛАТ
Към суспензия от цитозин (78.6 mg, 0.7 mmol) в дихлорметан (0.6 ml) при стайна температура в аргонова атмосфера се прибавят 2,4,6колидин (0.187 ml, 1.4 mmol) и tбутилдиметилсилилтрифлуорметансулфонат (0.325ml, 1.4 mmol).
Сместа се разбърква 25 минути и към нея се прибавят последователно разтвор на cis:trans (1:1.4) 1-бутил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2карбоксилат (146.5 mg, 0.59 mmol) в дихлорметан (0.6 ml) и йодтриметилсилан (0.092 ml, 0.65 mmol). Разбъркването продължава още един час, след което реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен воден разтвор на натриев тиосулфат, с вода и със солна луга, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се утаява с етер-хексая (1:1, 7 ml) и с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (1.5 ml). Водният слой се отстранява, а оставащата смес се центрофугира. Твърдата фаза се измива двукратно с хексан и промивните течности се събират с тази от центрофугирането. Промиват се с IN HG, с вода и със солна луга, сушат се и се концентрират до получаването на нереагирал изходен материал в почти чиста форма (77 mg, 52.6%, cis:trans= 1:11). Бялата твърда фаза се изсушава и се получава продукт под формата на
cis:trans смес в съотношение 12:1 (82.6 mg, 46.4%). 1Н ЯМР (CDC13) <f 1.50,1.52 (s, 9Н), 3.12 (dd, 094Н), 3.20 (dd, 0.06Н), 3.52 (dd, 0.94H), 3.72 (dd, 0.06H), 5.37 (s, 0.94H), 5.75 (s, 0.06H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (dd, 0.94H), 6.71 (d, 0.06H), 7.49 (d, 0.06H), 8.38 (d, 0.98H).
ПРИМЕР 38
CIS- И TRANS-2-N,N-flI4ETPlAAMHHOKAPBOHPIA-5АЦЕТОКСИ-1,3-ОКСАТИОЛАН
O, , OAc
Разтвор на cis- и 1гап8-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбонова киселина (119 mg, 0.62 mmol) и диетиламин (0.07 ml, 0.68 mmol) в дихлорметан (2 ml) се третират при 0°С с дициклохексилкарбодиимид (DCC) (140 mg, 0.68 mmol) в дихлорметан (1 ml) и 4диметиламинопиридин (DMAP) (7.6 mg, 0.06 mmol). Сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, след което се разрежда с етер и се филтрува през целитов филтър.
филтратът се концентрира и остатъкът се хроматсграфира върху силикагел и се елуира с етилацетат-хексан. Получава се безцветен маслообразен продукт (84.5 mg, 55%). 1Н ЯМР (CDC13): 8 110, 140 (6Н, t), 2.07, 2.10 (ЗН, s), 3.15-3.56 (6Н, т), 5.80, 5.87 (1Н, s), 6.58 (0.53Н, т), 6.58 (0.53Н, т), 6.83 (0.47Н, d).
ПРИМЕР 39
С18-2-М,М-ДИЕТИЛАМИНОКАРБОНИЛ-5-(ЦИТОЗИН-Г-ИЛ)-1,3ОКСАТИОЛАН nh2
Към суспензия от цитозин (45.5 mg, 0.41 mmol) в дихлорметан (0.4 ml) при стайна температура и в аргонова атмосфера се прибавят 2,4,6колидин (0.108 ml, 0.82 mmol) и t-бутилдиметилсилилтрифлуорметансулфонат (0.188ml, 0.82 mmol). Сместа се разбърква 25 минути и към нея се прибавят последователно разтвор на cis:trans (1.12:1) 2-диетиламинокарбонил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан (84 mg, 0.34 mmol) в дихлорметан (0.4 ml) и разтвор на йодтриметилсилан (0.053 ml, 0.375 mmol). Разбъркването продължава още един час, след което реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен воден разтвор на натриев тиосулфат, с вода и със солна луга, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пресича с етер-хексан (1:1, 7 ml) и с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (1.5 ml). Водният слой се отстранява, а остатъчната смес се центрофугира. Твърдата фаза се измива двукратно с хексан и промивните течности се събират с тази от центрофугирането. Промиват се с IN НС1, с вода и със солна луга, сушат се и се концентрират до получаването на нереагирал изходен материал в почти чиста форма (17 mg, 20%, само trans). Бялата твърда фаза се изсушава и се получава продукт под формата на ds:trans смес в съотношение 24:1 (47.5 mg, 47.5%). 1Н ЯМР (DMSO-d6): S 1.04 (t, ЗН, J=7 Hz), 1.12 (t, ЗН, J=7 Hz), 3.17 (dd, 1H, J=5 Hz,9 Hz), 3.30 (m, 4H), 3.53 (dd, 1H, J=5 Hz,9Hz), 5.74 (d, 1H, J=7 Hz), 5.96 (s,lH), 6.28 (t, 0.96 H, J=5 Hz), 6.62 (m, 0.04H), 7.16 (b.s, NH), 7.22 (b.s., NH), 7.60 (d, 0.04H), 8.46 (d, 0.96H, J=7 Hz).
ПРИМЕР 40 (1,S,2,R,5’S)-MEHTHA-1,3-OKCA™OAAH-2R-KAPBOKCHAAT
Към смес от (rS,2,R’5'S)-MeHTUA-5R-au.eT0Kcu-l,3-0KcaTU0AaH-2Rкарбоксилат (2.01 g, 6.08 mmol) и триетилсилан (9.67 ml, 60.05 mmol) при стайна температура и в аргонова атмосфера се добавя трифлуорметансулфонат (1.17 ml, 6.04 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 12 часа при стайна температура, след което се разрежда с дихлорметан, измива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се върху безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум, за да се получи суровия продукт. При следващото хроматографиране върху силикагел при елуиране сьс смес хексан-етилацетат като елуат се получава безцветен маслообразен продукт (1.33 g, 80.5%) 1Н ЯМР (CDQ3) : 5 0.75-2.10 (m, 15Н), 2.973.20 (m, 2Н), 4.20-4.40 (т, 2Н), 4.72 (dt, 1Н), 5.45 (s, 1Н) ДОп +104° (с 1.16, СНС13).
ПРИМЕР 41 (Г8,2’К,5,8)-МЕНТИЛ-4к-ХИДРОКСИ-1,3-ОКСАТИОЛАН-2ККАРБОКСИЛАТ И (l'S,2’R,5,S)-MEHTHA-4S-XMflPOKCH-l,3-OKCATHOAAH-2RКАРБОКСИЛАТ
он
Смес от (rS,2’R,5’S)-MeHTUA-13-OKcaTuoAaH-2R-Kap6oKCUAaT (0.500 g, 1.84 mmol) и бензоилпрекис (0.489 g, 97%, 1.96 mmol) в 20 ml бензол се нагряват на обратен хладник в продължение на 6 часа. Органичният разтворител се изпарява във вакуум и остатъкът се разрежда с дихлорметан, измива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум, при което се получава суров бензоатен продукт. При следващото хроматографиране при елуиране със смес хексанетилацетат като елуат се получава бензоат под формата на твърда субстанция (0.21 g, 30.3%). Смес от бензоагьт (0.200 g, 0.532 mmol) и калие карбонат (0.073 g, 0.532 mmol) в THF-MeOH-H2O (4 ml:5 ml:2 ml) се разбърква при 0оС в продължение на 7 часа и разтворителят се изпарява вакуумно. Остатъкът се разрежда с Н2О (7 ML), екстрахира се с етер (10 ml), подкислява се с воден разтвор на НО и се екстррахира с дихлорметан. Дихлорметановпят слои се суши над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо във вакуум, при което се получава суровият продукт. При следващо хроматографиране при елуиране с хексан-етер като елуат се изолира твърда фаза (67 mg, 43%) 1НЯМР (CDC13): ί 0.75-2.10 (m, 15Н), 4.03-4.83 (m, 2H), 5.52-5.75 (m, 2H).
ПРИМЕР 42 (rS,2'R,5’S)-MEHTHA-4R-XAOP-13-OKCATHOAAH-2RКАРБОКСИЛАТ И (rS,2’R,5’S)-MEHTHA-4S-XAOP-13-OKCA'n4OAAH-2RКАРБОКСИЛАТ
Към смес от (rS,2'R,5’S)-MeHTwv4R-xtmpoKCu-l,3-oKcaTuoAaH-2Rкарбоксилат и (rS,2’R,5'S)-MeHTUA-4S-xunp0KCU-l,3-0KcaTU0AaH-2Rкарбоксилат (40 mg, 0.138 mmol) и метилтрифлуорметансулфонилхлорид (18.24 ml, 0.239 mmol) в дихлорметан (5 ml) при стайна температура и в аргонова атмосфера се добавя триетиламин (57.99 ml, 0.416 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, след което се разрежда с дихлорметан, измива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над безводен натриев сулфат и се подлага на вакуумно изпаряване, за да се получи суровият продукт. При следващо хроматографиране с използване на хексан-етер като елуент, се изолира продукт, състоящ се от два диастереомера (18 mg, 42.3%, 14.6 mg, 34.2%) - епимерни при С4. 1Н ЯМР (CDC13) : <f 0.752.05 (m, 15Н), 4.55 (m, IH), 4.69 (m, IH), 5.75 (m, IH), 5.80 (m, IH); S 0.75-2.10 (m, 15H), 4.33 (m, IH), 4.78 (m, IH), 5.56 (s, IH), 5.68 (m, IH)
ПРИМЕР 43
С18-2-КАРБОЕТОКСИ-4-АЦЕТОКСИ-1,3-ДИОКСОЛАН
Смес 2.5:1 от cis- и йгап8-2-карбоетокси-4-аи,етил-13-диоксолан (406 mg, 2.16 mmol), 85% мета-хлорпербензоена киселина (mCPBA) (68 mg,
3.81 mmol) и натриев карбонат (389 mg, 3.67 mmol) в сух дихлорметан (10 ml) се разбъркват в аргонова атмосфера при стайна температура в продължение на 16 часа. Получената суспензия се разрежда с дихлорметан и вода и се разбърква 10 минути. Водната фаза се отделя, а органичната част се измива последователно с наситен разтвор на натриев тиосулфат, с вода, със солна луга и след това се суши върху безводен магнезиев сулфат. Отделя се разтворителят под вакуум и така полученият суров продукт се подлага на колонна хроматография (30% EtOAc-хексан), при което се изолира търсеният продукт (11% добив), който показва следните спектрални характеристики: 1Н ЯМР (CDC13) : J 1.31 (t, ЗН, J=7.2 Hz), 2.07 (s, IH), 4.15 (d от d, IH, J=4.5,
9.1 Hz), 4.21-4.29 (m, 3H), 5.42 (s, IH), 6.39 (d от d, IH, J=2.4, 4.5 Hz);
13с ЯМР (CDCL3): <£ 14.05, 20.97, 29.69, 71.34, 94.04, 99 80,<167.19, 170.11
ПРИМЕР 44
TRANS 2-КАРБОЕТОКСИ-4-АЦЕТОКСИ-1,3-ДИОКСОЛАН ο
OAc
Смес 2.5:1 от cis- u 1гап8-2-карбоетокси-4-аи,етил-1,3-диоксолан (406 mg, 2.16 mmol), 85% метахлорпербензоена киселина (mCPBA) (68 mg,
3.81 mmol) и натриев карбонат (389 mg, 3.67 mmol) в сух дихлорметан (10 ml) се разбъркват в аргонова атмосфера при стайна температура в продължение на 16 часа. Получената суспензия се разрежда с дихлорметан и вода и се разбърква 10 минути. Водната фаза се отделя, а органичната част се измива последователно с наситен разтвор на натриев тиосулфат, с вода, със солна луга и след това се суши върху безводен магнезиев сулфат. Разтворителят отделя под вакуум, а полученият суров продукт се подлага на колонна хроматография (30% EtOAc-хексан), за да се изолира търсеният продукт (49% добив), който показва следните спектрални характеристики: 1Н ЯМР (CDC13) : <ί
1.29 (t, ЗН, J=7.2 Hz), 2.09 (s, 1H), 4.12 (d от d, 1H, J=0.9, 9.1 Hz), 4.194.31 (m, 3H), 5.53 (s, 1H), 6.48 (d от d, 1H, J=0.9,3.9 Hz);
ПРИМЕР 45
CIS- И
TRANS-2-KAPBOETOKCH-4-(THMHH-l’-HA)-13ДИОКСОЛАН
iКъм суспензия от тимин (44.5 mg, 0.353 mmol) в дихлорметан (1 ml), съдържаща 2,6-лутидин (82 jnl, 0.706 mmol) при разбъркване в аргонова атмосфера се прибавя триметилсилилтрифлуорметансулфонат
0.706
Получената смес се разбърква 15 минути за получаване на хомогенен разтвор. Разтвор на субстракта, етил-4-ацетокси-13-диоксолан-2карбоксилат (60 mg, 0.294 mmol) в дихлорметан (1 ml) и йодтриметилсилан (42 jnl, 0.294 mmol) се добавят последователно към дадения по-горе разтвор. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа, след което реакцията се прекъсва с полунаситен разтвор на Na2S2O3 (2 ml) и се разрежда с дихлорметан (5 ml). Получената смес се разбърква 5 минути и се прехвърля в делителна фуния с помощта на по-голямо количество дихлорметан. Водната фаза се отстранява, а органичният слой се измива с наситен разтвор на Na2S2O3, с вода , с IM НС1, със солна луга и се суши (Na2SO4). Разтворителят се изсушава вакуумно и се получава суровият продукт. Този материал се суспендира в дихлорметан (около 1.5 ml) и след това се утаява с 1:1 смес от EtOAcхексан (около 6 ml), при което се получават 25 mg cis-нуклеозид под формата на бяла твърда фаза; 1Н ЯМР (DMSO-d6): S 1<23 (t, ЗН, J=7.1 Hz), 1.78 (d, ЗН, J=1 Hz), 4.15-4.30 (m, 4H) 4.38 (d от d, 1H, J=2.3, 9.8 Hz), 5.33 (s, 1H), 6.33 (d от d, 1H, J=2.3, 5.8 Hz), 7.52 (d, 1H, J=l.l Hz), 11.42 (br s, 1H). Утаителят се концентрира и се подлага на колонна хроматография (70% EtOAc- хексан), при което се получават 26 mg от двата нуклеозида под формата на смес 1:1; 1Н ЯМР (CDC13): & 1-33 (t, 1.5Н, J=7.2 Hz), 1.35 (t, 1.5H, J=7.2 Hz), 1.91-1.99 (две припокриващи се отчасти d, ЗН), 4.16 (d от d, 0.5 Н, J=1.9, 9.7 Hz), 4.20-4.38 (m, ЗН), 4.53 (d от d, 0.5H, J=5.8, 9.7 Hz), 5.30 (s, 0.5H), 5.72 (s, 0.5H), 6.44 (d от d, 0.5H, J=3.3, 5.4 Hz), 6.60 (d от d, 0.5H, J=2.0, 5.8 Hz), 7.10 (d от d, 0.5H, J=1.3 Hz), 7.75 (d, 0.5H, J=1.3 Hz), 9.40 (br s, 0.5H), 9.43 (br s, 0.5H).
ПРИМЕР 46
CIS- И TRANS 2-КАРБОЕТОКСИ-4-(К-4’-АЦЕТИЛЦИТОЗИН-1'ИЛ)-
1,3-ДИОКСОААН
NHAC
Към суспензия на N-ацетилцитозин (66 mg, 0.430 mmol) в сух СН2С12 (15 ml) в аргонова атмосфера при разбъркване се прибавят последователно 2,6-лутидин (100 pl, 0.859 mmol) и триметилсилилтрифлуорметансулфонат (166 jnl, 0.859 mmol). Получената смес се разбърква 25 минути, за да се получи хомогенен разтвор. След това се прибавят последователи» разтвор нах?Мес 4:1 cis u trans-2-Kap6oeTOKcu-4-au,eTOKcu- 13 диоксолан (73 mg, 0.358 mmol) в СН2С12 (1 ml) и йодтриметилсилан (51 jnl, 0.358 mmol). Оставя се реакцията да протече в продължение на 16 часа, след което се прекъсва с наситен разтвор на натриев тиосулфат. Получената смес се разрежда с СН2С12 и се промива последователно с наситен разтвор на натриев тиосулфат, с вода и със солна луга и се суши над безводен магнезиев сулфат. След вакуумно изпаряване на разтворителя се получава суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография (2% МеОН-EtOAc), така че се получават 44% от желаните съединения под формата на 3:1 смес от cis- trans-изомери; 1н ЯМР (CDC13) : ί 1.34 (t, ЗН, J=7.0 Hz), 2.27 (s, 0,75H), 2.29 (s, 0,25H), 4.21-4.35 (m, ЗН), 4.36 (d от d, 0.75H, J=5.2, 9.9 Hz), 4.59 (d от d, 0.25H, J=5.2, 9.9 Hz), 5.39 (s, 0.75H), 5.77 (s, 0.25H), 6.24 (d от d, 0.75H, J=2.8, 5.1 Hz), 6.39 (d от d, 0.25H, J=1.7, 5.1 Hz), 7.49 (2 припокриващ се частично дублет, ΙΗ), 7.79 (d, 0.25H, J=7.6 Hz), 8.40 (d, 0.75H, J=7.6 Hz), 9.95 (br s, 1H).
ПРИМЕР 47 (+-)-CIS И TRANS-5-AL[ETOKCH-l,3-OHCATHOAAH2КАРБОНОВА КИСЕЛИНА
Към разтвор на оцетен анхидрид (0.625 1, 6.62 mol) и метансулфонова киселина (5 ml, 77 mmol) при разбъркване при стайна
температура се добавят 1гап5-5-хидрокси-1,3-оксатиолан-2-карбонова киселина (250 g, 1.67 mol). Полученият бистър разтвор се разбърква 60 минути при стайна температура и се прибавя бавно при разбъркване към 0.03 М воден разтвор на натриев бикарбонат (2.5 1), след което сместа се разбърква още 60 минути. Прибавя се натриев хлорид (750 g, 12,83 mol) и разбъркването продължава още 30 минути, избистря се и се екстрахира с изопропилацетат (1 х 1.25 1, 3 х 0.625 1). Отделните порции екстракт се смесват и се концентрират под вакуум до обем
1.25 1. Прибавя се ксилол (2.5 1) и сместа се концентрира отново под вакуум до обем 1.25 1. Повтаря се процедурата прибавяне на ксилол/концентриране във вакуум и получената суспензия се охлажда до стайна температура и се разбърква в продължение на 18 часа. Твърдата фаза се отделя чрез вакуумно филтруване, измива се с ксилол (2 х 0.25 1) и се изсушава под вакуум при 40-45оС. Получава се търсеното съединение (265 g, 83%). , което при сравняване на 1Н ЯМР спектрите се оказва 65:35 смес от съединенията в Примери 3 и 4.
ПРИМЕР 48
5R-AnETOKCH-13-OKCATHOAAH-2R-KAPBOHOBA КИСЕЛИНА,
СОЛ С lS,2R-d(АМИНОЕТИЛ)БЕНЗМЕТАНОЛ (1:1)
Ph
ОН
ОСОСН3 н3с nh2
а) Към разтвор на (+-) cis7frans-5-aueT0KCU-l,3-0KcaTU0AaH-2карбонова киселина (Пример 47; 400 g, 2.08 mol) в изопропилацетат (4.2 1) при стайна температура в аргонова атмосфера и при разбъркване се прибавя разтвор на 18,2И.-а-(1-аминоетил)бензметанол (125.9 g, 0.83 mol) в изопропилалкохол (0.5 1). Получената смес се разбърква 10 минути, прибавя се автентичен продукт (0.4 g) за започване на зародишообразуване и се разбърква още 4 часа при стайна температура. Суспензията се разбърква 17 часа при 15-18°С и твърдата субстанция се отделя чрез вакуумно филтруване, измива се с изопропилацетат (1 х 0.41, 1 х 0.2) и се изсушава под вакуум при 45°С, при което се получава търсеното съединение (205.9 g, 28%). [4]D+34° (МеОН), т.т. 151-2<>С (с разлагане), d(DMSO-D6) 0.91 (d, ЗН, J=6.8 Hz), 2.05 (s, ЗН), 3.04 (d, 1H, J=ll Hz), 3.32 (dd,lH, J=4.2 Hz), 3.40 (dq, 1H, J=6.8, 2.4 Hz), 4.97 (d, 1H, J=2.4 Hz) 5.34 (s, 1H), около 6.4 (br, 1H),
7.2-7.4 (m, 5H), около 8.3 (br, 3H).
в) Към разтвор на (+-) 1гап8-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2карбонова киселина (500 g, 2.6 mol) в изопропилацетат (6 ml) при 2530°С при разбъркване се прибавят последователно разтвор на lS,2R-a(1-аминоетил)-бензметанол (177 g, 1.17 mmol) в изопропилацетат (1 ml) и изопропилацетат (0.5 ml). Кристализацията започва след 5 минути. Суспензията се разбърква в продължение на 18 часа при 25-ЗОоС, след което твърдата субстанция се отделя чрез вакуумно филтруване, измива се с изопропилацетат (1 ml) и се суши под вакуум при 40°С, в резултат на което се получава търсеният продукт (353 mg, 40%), което се установява при сравняване на неговия 1Н ЯМР спектър с този от част (а).
ПРИМЕР 49 <
(-)-TRANS-5-AL(ETOKCH-l,3-OKCATnOAAH-2-KAPBOHOBA КИСЕЛИНА
ОСОСНз (-)
Към суспензия на съединението от Пример 48 (180 g, 0.52 mol) в наситен воден разтвор на натриев хлорид (414 ml) при стайна температура и при разбъркване се прибавя 5 М-воден разтвор на солна киселина (126 ml, 0.63 mol). Сместа се разбърква 30 минути при стайна температура, охлажда се до 10<>С и се разбърква при тази температура още 30 минути. Твърдата фаза се отделя чрез вакуумно филтруване, промива се с охладена вода (2 х 90 ml) и се суши под вакуум при ЗЗоС. Получава се търсеният продукт (81.3 g, 81%).
ПРИМЕР 50 (rR,2'S,5'R)-MEHTHA-5R-AL(ETOKCH-l,3-OKCATHOAAH-2RКАРБОКСИЛАТ
ОАс
а) Към смес от Ν,Ν-диметилформамцд (32 ml) в дихлорметан (240 ml) в продължение на 30 минути се добавя при разбъркване на студено (-5<>С) разтвор на оксалилхлорид (66,5 g, 0.52 mol) в дихлорметан (120 ml). Получената суспензия се разбърква 30 минути при -5 до 0оС. На порции се прибавя съединението от Пример 49 (80 g, 0.42 mol) и полученият жълт разтвор се разбърква 45 минути при 0оС. Този разтвор се прибавя при разбъркване за повече от 60 минути към охладен разтвор (-5оС) на (1R,2S,5R)-(-)-mchtoa (65.2 g, 0.425 mol) в дихлорметан (200 ml) и пиридин (84 ml, 1.04 mol) и получената суспензия се разбърква още 2 часа при 0-5<>С.
•ч *»· Реакционната смес се измива с 2 М воден разтвор на солна киселина (1 х 240 ml, 1 х 160 ml) и промивните кисели води се събират и екстрахират с дихлорметан (160 ml). Получените количества органична фаза се смесмат, избистрят и концентрират под вакуум до обем 240 ml. Добавя се 2,2,4- триметилпентан (400 ml) и разтворът се концентрира отново под вакуум до 240 ml. По време на дестилиране на разтворителя продуктът кристализира. Добавя се 2,2,4триметилпентан (400 ml) и сместа се концентрира до 700 ml. Охлажда се при разбъркване до 5оС и се оставя да престои 60 минути. Твърдата фаза се отделя чрез вакуумно филтруване, измива се с 2,3,4триметилпентан (2 х 80 ml) и се суши под вакуум при ЗЗоС. Получава се желаното съединение (93.2 g 68%), което се установява при сравняване на 1Н ЯМР спекъра му с този от Пример 8.
в) Към смес от Ν,Ν-диметилформамид (63 ml) в дихлорметан (840 ml) в продължение на 20 минути се добавя при разбъркване на студено (-10оС) разтвор на оксалилхлорид (102 g, 0.80 mol). Получената суспензия се разбърква 15 минути при -10 до -6θΟ. На порции се прибавя съединението от Пример В (140 g, 0.728 mol) и полученият светло жълт разтвор се разбърква 20 минути при -8оС. За повече от 50 минути се добавя (lR,2S,5R)-(-)-MeHTO* (126 g, 0.80 mol), а след това и пиридин (140 ml, 1.73 mol). Получената суспензия се разбърква още 18 часа при -9<>С и към нея се добавя 1 М воден разтвор на солна киселина (280 ml). Отделената кисела водна фаза се екстрахира с дихлорметан (140 ml). Получените количества органична фаза се смесват и се измиват с 1 М воден разтвор на солна киселина (280 ml). Водната фаза се екстрахира отново с дихлорметан (140 ml) и смесените количества органична фаза се измиват с разтвор, съдържащ натриев бикарбонат (5.6 g), натриев хлорид (28 g) и вода (266 ml). Отново се екстрахира водната фаза с дихлорметан (140 ml), а С смесената органична фаза се избистря и се концентрира до обем 560 ml чрез дестилиране при атмосферно налягане. Добавя се 2,2,4триметилпентан (700 ml) и разтворът се концентрира отново под вакуум до 700 ml. Повтаря се процедурата на добавяне на 2,2,4триметилпентан /концентриране и полученият разтвор се охлажда до 17оС (зародишообразуване с добавка на автентичен продукт (0.7 g) при 34о и 23оС). Суспензията се разбърква два часа при 17 °C и твърдата фаза се отделя чрез вакуумно филтруване, измива се с 2,3,4триметилпентан (2 х 70 ml) и се суши под вакуум при 43оС. Получава се желаното съединение (332 g 14%), което доказва при сравняване на 1Н ЯМР спекьра му с този от Пример 8.
След като представихме редица реализации на нашето изобретение, от които очевидно могат да се получат много вариации и модификации, считаме, че същността на изобретението ще се охарактеризира по-добре със следните претенции, отколкото с гореизложените примери.

Claims (40)

1. Диастереоселективен метод за получаване на оптически активни cis-нуклеозиди, нуклеозидни аналози и производни с формула (I) (I) където W е S, S=O, SO2 или О ;
X е S, S=O, SO2 или О ;
R1 е водород или асилов радикал;
R2 е желаната пуринова или пиримидинова база, неин аналог или производно
Методът включва степен на гликолиза на желаната пуринова или пиримидинова база или на неин аналог или производно с междинно съединение с формула (Па) или (ПЬ) (Па) (ПЬ) където R3 е заместен карбонил или карбонилно производно;
L е отцепваща се група при използване на киселина на Lewis с формула (III)
R6
I
R5 - Si - R8 (III)
I
R7 ''’Ш* където R5, R6, и R7 са свободно избрани радикали от групата, включваща : водород; С1-20 алкиден, незадължително заместен с флуор, бром, хлор, йод с Cl-б алкоксилна или с Сб-20 арилоксилна група; С7-20 аралкилен, незадължително заместен с халоген, с С1-20 алкилна или с С1-20 алкоксилна група; Сб-20 арилен, незадължително заместен с флуор, бром, хлор, йод, с С1-20 алкилна или с С1-20 алкоксилна група; триалкилсилилен; флуор; бром; хлор и йод; и R8 е радикал, избран от групата, включваща : флуор; бром; хлор; йод; С1-20 сулфонатестерни, незадължително заместени с флуор, бром, хлор или йод; С1-20 алкилестерни, незадължително заместени с флуор, бром, хлор или йод; поливалентни халиди; тризаместени силилни групи с обща формула (R5)(R6)(R7)Si (където R5, R6 и R7 са дефинираните погоре); наситен или ненаситен селененил Сб-20 арилен; заместен или незаместен Сб-20 арилсулфенилен; заместен или незаместен С1-20 алкоксиалкилен; и триалкилсилоксилен.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че допълнително включва степен на редукция на R3 от гликолизираната пуринова или пиримидинова база, неин аналог или производно за получаване на оптически активен cis-нуклеозид или негов аналог или производно с формула (I).
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че допълнително включва степен на получаване на междинно съединение от вида (Па) или (ПЬ) чрез химическо разделяне на смес от (Па) и (ПЬ) при използване на конфигурационна добавка.
4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че междинното съединение е с формула (Па).
5. Метод съгласно претенция i, характеризиращ се с това, че междинното съединение е с формула (ПЬ).
6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че междинното съединение е избрано от групата, включваща
R3 .......
R3 *3
7. Диастереоселективен метод за получаване на оптически активни cis-нуклеозиди, нуклеозидни аналози или производни с формула (I) (I) където W
X
Rl
R2 e S, S=O, SO2 или O ; e S, S=O, SO2 или O ;
е водород или ацилов радикал;
е желаната пуринова или пиримидинова база, неин аналог или производно, включващ степен на гликолиза на желаната пуринова или пиримидинова база или на неин аналог или производно с междинно съединение с формула (II) където R3 е заместен карбонил или карбонилно производно; и
L е отцепваща се група.
при използване на киселина на Lewis с формула (III)
R6
I
R5 - Si - R8 (III)
I
R7 където R5, R6, и R7 са свободно избрани радикали от групата, включваща : водород; С1-20 алкиден, незадължително заместен с флуор, бром, хлор, йод с Cl-б алкоксилна или с Сб-20 арилоксилна група; С7-20 аралкилен, незадължително заместен с халоген, с С1-20 алкидна или с С1-20 алкоксилна група; Сб-20 арилен, незадължително заместен с флуор, бром, хлор, йод, с С1-20 алкидна или с С1-20 алкоксилна група; триалкилсилилен; флуор; бром; хлор и йод; и R8 е радикал, избран от групата, включваща : флуор; бром; хлор; йод; С1-20 сулфонатестерни, незадължително заместени с флуор, бром, хлор или йод; С1-20 алкилестерни, незадължително заместени с флуор, бром, хлор или йод; поливалентни халиди; тризаместени силилни групи с обща формула (R5)(Re)(R7)Si (където R5, R6 и R7 са дефинираните погоре); наситен или ненаситен селененил Сб-20 арилен; заместен или незаместен Сб-20 арилсулфенилен; заместен или незаместен С1-20 алкоксиалкилен; и триалкилсилоксилен.
8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че допълнително включва и степен на редукция на R3 от гликолизираната пуринова или пиримидинова база, неин аналог или производно за получаване на оптически активен cis-нуклеозид или негов аналог или производно с формула (I).
9. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че допълнително включва степен на разделяне на сместа с формула (II) на отделни енантиомери при използване на конфигурационна добавка преди гликолизирането на пуриновата или пиримидиновата база.
10. Метод съгласно всяка от претенциите от 1 до 9, характеризиращсе с това, че W е О и X е S.
11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че R2 е пиримидинова база.
12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че пиримидиновата база е цитозин или 5-флуорцитозин.
13. Метод съгласно всяка от претенциите от 1 до 9, характеризиращ се с това, че киселината на Lewis е избрана от групата, включваща триметилсилилтрифлат и йодтриметилсилан.
14. Метод съгласно претенция 3 или 9, характеризиращ се с това, че конфигурационната добавка е избрана от групата, включваща конфигурационни алкохоли и конфигурационни амини.
15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че конфигурационната добавка е избрана от групата, включваща (ф-ментол, (1)-ментол, (+)-норефедрин и (-)-норефедрин.
16. Метод съгласно всяка от претенциите οι 1 до 9, характеризиращ се с това, че R3 е избран от групата, включваща алкоксикарбонили, карбоксили, диетилкарбоксиамид, пиролидинамид, метилкетон и фенилкетон.
17. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че R3 е избран от групата, включваща алкоксикарбонили и карбонили.
18. Метод съгласно претенция 7 или 8, характеризиращ се с това, че допълнително включва степен на получаване на съединение с формула (II) чрез хемоселективна редукция на съединение с формула (IV).
и превръщането на получената хидроксилна група в отцепваща се група L.
19. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че допълнително включва степен на взаимодействие на съединението с формула (IV) с конфигурационна добавка, преди да бъде редуцирано хемоселективно.
20. Диастереоселективен метод за получаване на оптически активен cis-оксатиолан, негови аналози и производни с формула (1а) (la) където R1 е водород или ацилов радикал; и
R2 е желаната пуринова или пиримидинова база или неин аналог или производно, включващ степен на гликолиза на желаната пуринова или пиримидинова база или неин аналог или производно с единичен енантиомер на разделения естер, получен от съединението с формула (IX) о
при използване на киселина на Lewis с формула (III)
R6
I
R5 - Si - R8
I
R7 (HI) където R5, R6 и R7 са свободно избрани радикали от групата, включваща : водород; С1-20 алкилен, незадължително заместен с флуор, бром, хлор, йод с Cl-б алкоксилна или с Сб-20 арилоксилна група; С7-20 аралкилен, незадължително заместен с халоген, с С1-20 алкилна или с С1-20 алкоксилна група; Сб-20 арилен, незадължително заместен с флуор, бром, хлор, йод, с С1-20 алкилна или с С1-20 алкоксилна група; триалкилсилилен; флуор; бром; Хлор и йод; и R8 е радикал, избран от групата, включваща : флуор; бром; хлор; йод; С1-20 сулфонатестерни, незадължително заместени с флуор, бром, хлор или йод; С1-20 алкилестерни, незадължително заместени с флуор, бром, хлор или йод; поливалентни халиди; тризаместени силилни групи с обща формула (R5)(R6)(R7)Si (където R5, R6 и R7 са дефинираните погоре); наситен или ненаситен селененил Сб-20 арилен; заместен или незаместен Сб-20 арилсулфенилен; заместен или незаместен С1-20 алкоксиалкилен; и триалкилсилоксилен.
21. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че допълнително включва степен на редукция на гликолизираната пуринова или пиримидинова база, неин аналог или производно за получаване на оптически активен cis-оксатиолан или негов аналог или производно с формула (1а).
22. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че допълнително включва степен на получаване на отделен енантиомер на естер, получен от формула (IX) при използване на конфигурационна добавка.
23. Метод съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че конфигурационната добавка е избрана от групата, включваща (ф-ментол, (1)-ментол.
24. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че R2 е пиримидинова база.
25. Метод съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че пиримидиновата база е цитозин или 5-флуорцитозин.
26. Междинно съединение с формула (II) където
W е S, S=O, SO2 или О ;
X е S, S=O, SO2 или О ;
R3 е заместен карбонил или карбонилно производно; и
L е отцепваща се група.
27. Междинно съединение с формула (Па) където
W е S, S=O, SO2 или О ;
X е S, S=O, SO2 или О ;
R3 е заместен карбонил или карбонилно производно; и
Le отцепваща се група.
28. Междинно съединение с формула (ПЬ) където (ИЬ)
W е S, S=O, SO2 или О ;
X е S, S=O, SO2 или О ;
R3 е заместен карбонил или карбонилно производно; и
L е отцепваща се група.
29. Междинно съединение съгласно претенция 26, избрано от групата, включваща
където W е S, S=O, SO2 или 0 ; X е S, S=O, SO2 или О ; R3 е заместен карбонил или карбонилно производно; и L е отцепваща се група. 30. Междинно съединение с формула (VI) R3--/ 'у'' rZ където W е S, S=O, SO2 или О; X е S, S=O, SO2 или О; R3 е заместен карбонил или карбонилно производно; R4 е конфигурационна добавка; и L е отцепваща се група.
31. Междинно съединение с формула (Via)
X (Via) където W е S, S O, SO2 или Ο ;
X e S, S O, SO2 или Ο ;
R3 е заместен карбонил или карбонилно производно;
R4 е конфигурационна добавка; и
L е отцепваща се група.
32. Междинно съединение с формула (VIb) (VIb) където W е S, S=O, SO2 или О ;
X е S, S-O, SO2 или О ;
R3 е заместен карбонил или карбонилно производно;
R4 е конфигурационна добавка; и
L е отцепваща се група.
33. Междинно съединение съгласно претенция 30, избрано от групата, включваща х
където W е S, S=O, SO2 или О ;
X е S, S=O, SO2 или О ;
R3 е заместен карбонил или карбонилно производно;
R4 е конфигурационна добавка; и
L е отцепваща се група.
34. Междинно съединение с формула (VII) (VII) където W е S, S=O, SO2 или О ;
X е S, S=O, SO2 или О ;
R2 е пуринова или пиримидинова база, неин аналог или производно
R3 е заместен карбонил или карбонилно производно; и
R4 е конфигурационна добавка;
35. Междинно съединение с формула (XIII) където W е S, S=O, SO2 или О ;
X е S, S=O, SO2 или О ;
R3 е заместен карбонил или карбонилно производно; и
R4 е конфигурационна добавка;
36. Междинно съединение съгласно всяка една от претенции от 30 до 35, характеризиращо се с това, че R4 е избран от групата, включваща (<1)-ментол и (1)-ментол.
37. Междинно съединение с формула (XIV) където W е S, S=O, SO2 или О ;
X е S, S=O, SO2 или О; и
R3 е заместен карбонил или карбонилно производно;
38. Междинно съединение, избрано от групата, включваща
1тап8-5-хидроксиоксатиолан-2-карбонова киселина;
(1 'R,2’S,5'R)-MeHTiui-l ,3-оксатиолан-5-он-28-карбоксилат;
(1 ’R,2’S,5’R)-MeHTHH-1,3-оксатиолан-5-он-2К-карбоксилат;
(1 'R,2'S,5 ^)-ментил-58-хидрокси-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат;
(1 'К,2'8,5'К)-мснтил-5К.-хидрокси-1,3-OKcaTHOJiaH-2R-Kap6oKcnjiar;
(1 'R,2'S,5'R)-MeHTiui-5S-xnapOKCH-l ,3-OKcaTHonaH-2R-Kap6oKCiuiaT;
(1'R,2'S,5'R)-MCHTHn-5R-XHflpoKCH-l,3“OKcaTHOxaH-2S-Kap6oKCHJiaT;
(1 'R,2'S,5’R)-MeHTiDi-5S-aHeTOKCH-l ,3-оксатиолан-28-карбоксилат;
(l'R,2'S,5'R)-MeHTiui-5R-a4eTOKCH-l,3-OKcaTHOHaH-2R-Kap6oKCHHaT;
(1 'R,2’S,5'R)-MeHTiui“5S-aHeTOKCH-l ,3-OKcaTHonaH-2R-Kap6oKcmiaT;
(1 'R,2'S,5'R)-MeHTHn-5R-aneT0KCH-l ,3-оксатиолан-28-карбоксилат;
(1 'S,2'R,5'S)-MCnnui-5R-aneTOKCH-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат;
(1 ’S,2'R,5’S)-MeHTiLn-5S-aHeTOKCH-l ,3-OKcaTHOHaH-2R-Kap6oKCnnaT;
(1'S,2'R,5'S)-MCHTHn-5R-anciOKCH-l,3-OKcaTHOJiaii-2R-Kap6oKCiLJiaT; (1'8,2^,5'8)-ментил-58-ацетокси-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат;
(l’R,2’S,5’R)-MeHTHH-5S-(4HTO3HH-l”-HH)-l,3-OKcaTHonaH-2Rкарбоксилат;
(l'S,2’R,5'S)-MeHTiLJi-5S-(iiHTO3HH-l-Hn)-l,3-OKcaTHOHaH-2Rкарбоксилат;
(1 'R,2’S,5'R)-MeHTHM-5R-(iiHTO3HH-l -ил)-1,3-оксатш uian-2Sкарбоксилат;
(1 'S,2'R,5'S)-MeHTHM-5R-(nHTO3HH-l ”-ил)-1,3-оксатиолан-28карбоксилат;
(1 'R,2'S,5'R)-MeHTM-5R-(5^nyopoiunO3HH-1 -ил)-1,3-оксатиолан-28карбоксилат;
(l'S,2'R,5'S)-мeнτил-5S-(5-φлyopoциτoзин-l-ил)-l,3-oκcaτиoлaн-2Rкарбоксилат;
(1'8,2’К,5'8)-ментил-58-(Н-4’’-ацетилцитозин-1’’-ил)-1,3-оксатиолан2R-Kap6oKCimaT;
(1 'R,2'S,5’R)-MeHTHn-5S-(ixHTO3HH-l ”-ил)-1,3-OKcaTHonaH-2Rкарбоксилат;
(1'8,2^,5’8)-ментил-58-(1Ч-4-ацетилцитозин-1’’-ил)-1,3-оксатиолан2R-Kap6oKCHjiar;
(1 'S,2'R,5'S)-MeHTHn-1,3-оксатиолан-2И-карбоксилат;
(l'S,2'R,5’S)-MeHTHn-4R-xHflpoKCH-l,3-OKcaTH(wiaH-2R-Kap6oKCHnaT и (l'S,2'R,5’S)-MeHTHH-4S-xnapoKCH-l,3-OKcaTHCuiaH-2R-Kap6oKciuiaT;
(1 'S,2,R,5,S)-mchthh-4R-xjiop- 1,3-оксатиолан-2К-карбоксилат и (l'S,2'R,5’S)-MeHTiin-4S-xnop-l,3-OKcaTHonaH-2R-Kap6oKCBuiaT;
J cis-2-(N-MeTitn 1 -К-метоксиаминокарбонил)-5-(урацил-1 ’-ил)-1,3оксатиолан;
cis- и 1гап$-2-бензоил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан;
cis-2-(l '-пиролидонкарбонил)-5-ацетокси-1,3-оксатиолан;
с18-2-карбометокси-5-(5'-бромурацил-1 ’-ил)-1,3-оксатиолан; с18-2-карбоксил-5-(урацил-1 ’-ил)-1,3-оксатиолан;
cis-2-(l '-пиролидинкарбонил)-5-(урацил-1 ’-ил)-1,3-оксатиолан; с18-2-бензоил-5-(урацил-1'-ил)-1,3-оксатиолан;
cis- и 1,гап8-изопропил-5-ацстокси-1,3-оксатиолан-2-карбоксилат;
С18-изопропил-(цитозин-1’’-ил)-1,3-оксатиолан-2-карбоксилат;
cis- и 1:гап8-1-бутил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан-2-карбоксилат;
cis-t-бутил-(цитозин-1 -ил)-1,3-оксатиолан-2-карбоксилат; ; ' < r t f < · еcis- и 1гап8-2-Н,Н-диетиламидокарбонил-5-ацетокси-i ,3-0ксатиблан; С18-2-1\1,1Ч-диетиламидокарбо11ил-5-(цитозин-1'ил)-1,3-оксагиолан; cis- и 1гап8-2-карбоетокси-4-ацеюкси-1,3-диоксолан;
cis- и trans-2-Kap6ocroKCH-4-(THMHH-l'ил)-1,3-диоксолан; и cis- и trans-2-Kap6oeTOKCH-4-(N-4'-aneTHjinHTO3HH-1 ’ил)-1,3-диоксолан
39. Метод за получаване на междинно съединение с формула (Па) или с формула (ПЬ), характеризиращ се с това, че включва степен на разделяне на сместа (Па) или (ПЬ) при използване на конфигурационна добавка:
40. Метод за получаване на съединение с формула
R3 ......
R3 характеризиращ се с това, че включва степен на разделяне на сместа от двете съединения посредством конфигурационна добавка.
41. Метод за получаване на съединение с формула
X < ( 1 ' характеризиращ се с това, че включва степен на разделяне яа: сместа от < < ' Г <
двете съединения посредством конфигурационна добавка.
BG98310A 1991-05-21 1993-12-20 Методи за диастереоселективен синтез на нуклеозиди BG61695B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70337991A 1991-05-21 1991-05-21
PCT/CA1992/000211 WO1992020669A1 (en) 1991-05-21 1992-05-20 Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98310A true BG98310A (bg) 1994-01-03
BG61695B1 BG61695B1 (bg) 1998-03-31

Family

ID=24825144

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98311A BG61696B1 (bg) 1991-05-21 1993-12-20 Метод за диастереоселективна синтеза на нуклеозиди
BG98310A BG61695B1 (bg) 1991-05-21 1993-12-20 Методи за диастереоселективен синтез на нуклеозиди

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98311A BG61696B1 (bg) 1991-05-21 1993-12-20 Метод за диастереоселективна синтеза на нуклеозиди

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5756706A (bg)
EP (2) EP0515156B1 (bg)
JP (3) JP3330972B2 (bg)
KR (3) KR100232012B1 (bg)
CN (6) CN1038591C (bg)
AT (2) ATE133958T1 (bg)
AU (4) AU1690892A (bg)
BG (2) BG61696B1 (bg)
CA (2) CA2069024C (bg)
CZ (3) CZ284975B6 (bg)
DE (2) DE69221936T2 (bg)
DK (2) DK0515157T3 (bg)
EE (1) EE03044B1 (bg)
ES (2) ES2104832T3 (bg)
FI (3) FI109025B (bg)
GR (2) GR3018941T3 (bg)
GT (1) GT199800047A (bg)
HK (2) HK132196A (bg)
HU (2) HU221850B1 (bg)
IE (2) IE921618A1 (bg)
IL (6) IL101931A (bg)
MD (1) MD1155C2 (bg)
MX (2) MX9202395A (bg)
NO (2) NO301010B1 (bg)
NZ (2) NZ242818A (bg)
OA (1) OA10212A (bg)
PL (3) PL176026B1 (bg)
RO (1) RO116812B1 (bg)
RU (4) RU2223960C2 (bg)
SG (1) SG43863A1 (bg)
SK (2) SK279438B6 (bg)
TW (4) TW366350B (bg)
WO (2) WO1992020669A1 (bg)
ZA (2) ZA923640B (bg)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6175008B1 (en) 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
HU226137B1 (en) * 1989-02-08 2008-05-28 Shire Canada Inc Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6069252A (en) 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
WO1995007086A1 (en) * 1993-09-10 1995-03-16 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
AU722214B2 (en) 1995-06-07 2000-07-27 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity
EP0882058A1 (en) * 1995-11-02 1998-12-09 Chong Kun Dang Corp Novel nucleoside derivatives and process for preparing the same
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US6005097A (en) * 1996-06-14 1999-12-21 Vion Pharmaceuticals, Inc. Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6022876A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
WO1998035977A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
AU6898498A (en) 1997-04-07 1998-10-30 Triangle Pharmaceuticals, Inc. Use of mkc-442 in combination with other antiviral agents
US6455507B1 (en) 1997-06-10 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazole derivatives
JP2001512132A (ja) 1997-07-30 2001-08-21 ザ、リージェンツ、オブ、ザ、ユニバーシティ、オブ、ミシガン 抗ウイルス薬としてのリクソフラノシルベンズイミダゾール
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
KR100856416B1 (ko) 1998-08-12 2008-09-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법
US6979561B1 (en) * 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
ATE254126T1 (de) 1998-12-23 2003-11-15 Shire Biochem Inc Antivirale nukleosidanaloga
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
US6583149B1 (en) 1999-09-24 2003-06-24 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of viral infection using nucleoside analogues
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) * 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
AU2002335489B2 (en) * 2001-03-01 2008-06-05 Abbott Laboratories Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
NZ556354A (en) * 2001-10-01 2008-10-31 Univ Virginia 2-Propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
KR100982466B1 (ko) * 2001-10-19 2010-09-16 이소테크니카 인코포레이티드 시클로스포린 유사체의 합성
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
US20030162992A1 (en) * 2001-12-14 2003-08-28 Watanabe Kyoichi A. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
CA2473736C (en) 2002-01-25 2011-10-11 Shire Biochem Inc. Process for producing dioxolane nucleoside analogues
US7365173B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-29 American National Red Cross Method for the production of pure virally inactivated butyrylcholinesterase
US6855821B2 (en) 2002-08-06 2005-02-15 Pharmasset, Ltd. Processes for preparing 1,3-dioxolane nucleosides
US20040224917A1 (en) 2003-01-14 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
CN105039489A (zh) * 2004-02-03 2015-11-11 埃莫里大学 制备1,3-二氧戊环核苷的方法
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
US7576069B2 (en) * 2004-08-02 2009-08-18 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
EP1778712B1 (en) * 2004-08-02 2013-01-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
US7970631B2 (en) * 2004-08-31 2011-06-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Medical effector system
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
WO2008053496A2 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Lupin Limited An improved process for the manufacture of cis (-)-lamivudine
EP2197274A4 (en) 2007-09-26 2013-03-06 Sinai School Medicine AZACYTIDINE ANALOGS AND USES THEREOF
EP2225232B1 (en) * 2007-11-29 2012-09-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
CN101918416A (zh) * 2007-11-29 2010-12-15 兰贝克赛实验室有限公司 制备取代的1,3-氧硫杂环戊烷,尤其是拉米夫定的方法和中间体
WO2009084033A2 (en) * 2007-12-07 2009-07-09 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yi]cytosine
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
KR101784647B1 (ko) 2008-05-02 2017-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 제약 제제의 가공성 향상을 위한 고체 담체 입자의 용도
WO2010082128A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of cis-nucleoside derivative
AP3250A (en) 2009-02-06 2015-05-31 Gilead Sciences Inc Tablets for combination therapy
EP2521729A4 (en) * 2010-01-08 2013-07-31 Hetero Research Foundation IMPROVED METHOD FOR NUCLEOSIDES
ES2688925T3 (es) 2010-01-27 2018-11-07 Viiv Healthcare Company Tratamiento antiviral
US20120295930A1 (en) * 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
PL2542551T3 (pl) 2010-03-04 2015-01-30 Ranbaxy Laboratories Ltd Sposób stereoselektywnego otrzymywania 5-fluoro-1-(2R,SS)-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan--5-ylo]cytozyny
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
WO2012062835A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel pharmaceutical compositions
US20130296562A1 (en) 2011-08-05 2013-11-07 Lupin Limited Stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
EP2750768B1 (en) 2011-08-30 2018-10-03 Astex Pharmaceuticals, Inc. Decitabine derivative formulations
CN103242243B (zh) * 2013-01-08 2015-08-19 北京大学 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
JP6768722B2 (ja) 2015-07-02 2020-10-14 大塚製薬株式会社 凍結乾燥医薬組成物
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法
AU2018310857A1 (en) 2017-08-03 2020-02-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Drug compound and purification methods thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1445013A (fr) * 1964-07-09 1966-07-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer des nouveaux acides dioxolano-2-carboxyliques
US4383114A (en) * 1977-02-09 1983-05-10 Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
US4231945A (en) * 1978-11-08 1980-11-04 Schering Corporation S-5-(Azidomethyl or aminomethyl)-2-lower-alkoxytetrahydrofurans
US4479942A (en) * 1981-08-10 1984-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4855304A (en) * 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
DK363987A (da) * 1986-08-08 1988-02-09 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US4997926A (en) * 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
JPH022349A (ja) * 1988-02-17 1990-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジンアナログ耐性化遺伝子ｄｎａおよびその用途
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE3823127A1 (de) * 1988-07-08 1990-01-11 Rheinische Braunkohlenw Ag Vorrichtung und verfahren zur reinigung von abwasser
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
DE3827134A1 (de) * 1988-08-10 1990-03-15 Bayer Ag Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5075225A (en) * 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9014090D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Zaadunie Bv Improvements in or relating to organic compounds
AU9125991A (en) * 1990-12-05 1992-07-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc., The Enantiomerically pure beta -l-(-)-1,3-oxathiolane nucleosides
NZ250842A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory Resolution of a racemic mixture of nucleoside enantiomers such as 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane (ftc)
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
CN1083450C (zh) 2002-04-24
GT199800047A (es) 1999-08-26
KR100242921B1 (ko) 2000-03-15
IE76741B1 (en) 1997-11-05
CZ285220B6 (cs) 1999-06-16
IE921618A1 (en) 1992-12-02
AU655973B2 (en) 1995-01-19
CN1116204A (zh) 1996-02-07
RO116812B1 (ro) 2001-06-29
IL101932A (en) 1997-04-15
CZ222496A3 (cs) 1999-04-14
NO301010B1 (no) 1997-09-01
KR920021576A (ko) 1992-12-18
PL170869B1 (pl) 1997-01-31
DE69208144D1 (de) 1996-03-21
CN1097049C (zh) 2002-12-25
DK0515157T3 (da) 1997-09-29
AU1639592A (en) 1992-11-26
DK0515156T3 (da) 1996-06-17
CA2069063A1 (en) 1992-11-22
NZ242818A (en) 1994-04-27
CN1038591C (zh) 1998-06-03
IL101931A (en) 1996-12-05
CA2069063C (en) 1997-07-15
FI106377B (fi) 2001-01-31
MX9202404A (es) 1993-08-31
KR920021575A (ko) 1992-12-18
PL176026B1 (pl) 1999-03-31
RU2105009C1 (ru) 1998-02-20
NO300593B1 (no) 1997-06-23
JP2001354667A (ja) 2001-12-25
ATE133958T1 (de) 1996-02-15
DE69208144T2 (de) 1996-09-05
EP0515157A1 (en) 1992-11-25
IL116176A0 (en) 1996-01-31
EP0515156B1 (en) 1996-02-07
FI935150A0 (fi) 1993-11-19
NO921989D0 (no) 1992-05-20
CN1035555C (zh) 1997-08-06
US5696254A (en) 1997-12-09
IL101932A0 (en) 1992-12-30
JP3229013B2 (ja) 2001-11-12
CZ284975B6 (cs) 1999-04-14
IE921619A1 (en) 1992-12-02
CN1067654A (zh) 1993-01-06
CN1109030C (zh) 2003-05-21
JP3330972B2 (ja) 2002-10-07
HU221850B1 (hu) 2003-02-28
JPH05186465A (ja) 1993-07-27
ES2084937T3 (es) 1996-05-16
FI935151A (fi) 1993-11-19
SK129393A3 (en) 1994-07-06
IL116109A (en) 1998-12-27
SK129493A3 (en) 1994-11-09
HU223838B1 (hu) 2005-02-28
TW366350B (en) 1999-08-11
DE69221936D1 (de) 1997-10-09
SG43863A1 (en) 1997-11-14
US5663320A (en) 1997-09-02
CN1229078A (zh) 1999-09-22
JPH05186463A (ja) 1993-07-27
AU668086B2 (en) 1996-04-26
EP0515157B1 (en) 1997-09-03
HU9303296D0 (en) 1994-03-28
KR100232012B1 (ko) 1999-12-01
TWI245046B (en) 2005-12-11
HK1002431A1 (en) 1998-08-21
RU2140925C1 (ru) 1999-11-10
AU1639492A (en) 1992-11-26
RU2163909C2 (ru) 2001-03-10
US5756706A (en) 1998-05-26
FI935151A0 (fi) 1993-11-19
BG61696B1 (bg) 1998-03-31
CZ280857B6 (cs) 1996-04-17
IL116176A (en) 1998-02-08
WO1992020696A1 (en) 1992-11-26
NO921989L (no) 1992-11-23
NZ242817A (en) 1995-03-28
SK279438B6 (sk) 1998-11-04
TW366349B (en) 1999-08-11
MD950172A (en) 1996-08-30
IL116109A0 (en) 1996-01-31
CN1229079A (zh) 1999-09-22
SK281954B6 (sk) 2001-09-11
CA2069024A1 (en) 1992-11-22
IL101931A0 (en) 1992-12-30
JP3704055B2 (ja) 2005-10-05
CZ249293A3 (en) 1994-03-16
EP0515156A1 (en) 1992-11-25
BG98311A (bg) 1994-08-30
ATE157662T1 (de) 1997-09-15
ZA923640B (en) 1993-02-24
CA2069024C (en) 1997-09-23
MD1155C2 (ro) 1999-10-31
ES2104832T3 (es) 1997-10-16
RU2223960C2 (ru) 2004-02-20
CN1067245A (zh) 1992-12-23
GR3024617T3 (en) 1997-12-31
HUT67726A (en) 1995-04-28
AU1691392A (en) 1992-12-30
CN1050603C (zh) 2000-03-22
FI935150A (fi) 1993-11-19
HUT67471A (en) 1995-04-28
NO921988L (no) 1992-11-23
DE69221936T2 (de) 1998-01-02
FI20001900A (fi) 2000-08-29
CZ249393A3 (en) 1994-04-13
EE03044B1 (et) 1997-10-15
WO1992020669A1 (en) 1992-11-26
HK132196A (en) 1996-07-26
US5744596A (en) 1998-04-28
MD1155B2 (en) 1999-02-28
MX9202395A (es) 1993-02-01
AU1690892A (en) 1992-12-30
PL168910B1 (pl) 1996-05-31
TW467907B (en) 2001-12-11
FI109025B (fi) 2002-05-15
BG61695B1 (bg) 1998-03-31
ZA923641B (en) 1993-02-24
HU9303297D0 (en) 1994-03-28
NO921988D0 (no) 1992-05-20
US5693787A (en) 1997-12-02
GR3018941T3 (en) 1996-05-31
CN1229080A (zh) 1999-09-22
OA10212A (en) 1997-10-07
KR0160144B1 (ko) 1998-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG98310A (bg) Методи за диастереоселективен синтез на нуклеозиди
EP0757684B1 (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
OA10349A (en) Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
FI102279B (fi) Välituotteita nukleosidien diastereoselektiivisiin synteesimenetelmiin
CA2188306C (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues