CZ280857B6 - Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů a meziprodukty používané v tomto způsobu - Google Patents

Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů a meziprodukty používané v tomto způsobu Download PDF

Info

Publication number
CZ280857B6
CZ280857B6 CZ932493A CZ249393A CZ280857B6 CZ 280857 B6 CZ280857 B6 CZ 280857B6 CZ 932493 A CZ932493 A CZ 932493A CZ 249393 A CZ249393 A CZ 249393A CZ 280857 B6 CZ280857 B6 CZ 280857B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ932493A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ249393A3 (en
Inventor
Tarek Mansour
Allan H. L. Tse
Original Assignee
Biochem Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24825144&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ280857(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biochem Pharma Inc. filed Critical Biochem Pharma Inc.
Publication of CZ249393A3 publication Critical patent/CZ249393A3/cs
Publication of CZ280857B6 publication Critical patent/CZ280857B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Vehicle Step Arrangements And Article Storage (AREA)

Abstract

Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis nukleosidů a jejích analogů a derivátů obecného vzorce I, jde W představuje atom kyslíku, atom síry, sulfinylskupinu, sulfonylskupinu, skupinu obecného vzorce NZ nebo methylenskupinu; X představuje atom kyslíku, atom síry, sulfinylskupinu, sulfonylskupinu, skupinu obecného vzorce NZ, methylenskupinu nebo skupinu vzorce CHF, CH, CHN.sub.3 .n.nebo CHOH; Y představuje atom kyslíku, atom síry, mrthylenskupinu nebo skupinu vzorce CH, CHF nebo CHOH; Z představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu, nebo acylskupinu; R.sub.1 .n.představuje atom vodíku nebo acylskupinu; a R.sub.2 .n.představuje zbytek požadované purinové nebo pyrimidinové báze nebo jejího analogu nebo derivátu; přičemž, když Y představuje methylenskupinu a X představuje atom kyslíku, atom síry, sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu,nepředstavuje W atom kyslíku, atom síry, sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu, glykosylací požadované purinové neŕ

Description

Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosídů a jejich analogů a derivátů a meziprodukty používané v tomto způsobu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejích analogů a derivátů. Nové způsoby podle vynálezu umožňují stereoregulovanou syntézu daného enantiomeru požadovaného cis-nukleosidu nebo jeho analogu nebo derivátu ve vysoké optické čistotě. Vynález se také týká nových meziproduktů, které jsou užitečné při způsobech podle vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Nukleosidy a jejich analogy a deriváty tvoří důležitou třídu terapeutických činidel. Tak např. četné nukleosidy vykazují protivirovou účinnost proti retrovirům, jako je virus humánní imunitní nedostatečnosti (HIV), virus hepatitis B (HBV) a humánní T-lymfotropický virus (HTLV), viz PCT publikaci číslo WO 89/04662 a evropskou patentovou publikaci 0 349 232 A2. Z nukleosidů, u nichž byla zjištěna protivirová účinnost je možno uvést 3'-azido-3'-deoxythimidin (AZT) a 2',3'-dideoxycytidin (DDC).
Většina nukleosidů a nukleosidových analogů a jejich derivátů obsahuje alespoň dvě chirální centra (která jsou ve vzorci A označena hvězdičkou) a existují ve formě dvou párů optických isomerů (tj. dva isomery s cis-konfigurací a dva isomery s trans-konfigurací). Užitečnou biologickou účinnost však obvykle vykazují pouze cis-isomery.
HO purinová nebo pyrimidinová báze (A)
Různé enantiomerní formy stejného cis-nukleosidu však mají velmi rozdílné protivirové účinnosti [Μ. M. Mansuri a další, Preparation of the Geometrie Isomers of DDC, DDA, D4C and D4T as Potential Anti-HIV Agents, Bioorg. Med. Chem, Lett., 1 (1), str. 65-68 (1991)]. Je proto důležitým úkolem vyvinout obecné použitelný a z ekonomického hlediska atraktivní způsob stereoselektivní syntézy enantiomerů biologicky účinných cis-nukleosidů.
Mnohé ze známých způsobů výroby opticky aktivních nukleosidů a jejich analogů a derivátů modifikují v přírodě se vyskytující (tj. opticky aktivní) nukleosidy alterací báze nebo alterací cukru prostřednictvím redukčních postupů, jako je deoxygenace nebo redukce iniciovaná radikály [C. K. Chu a další Generál Synthesis of 2',3'-Dideoxynucleosides and 2',3'-Didehydro-2',3'-dideoxy
-1CZ 280857 B6 nucleosides, J. Org. Chem., 54, str. 2217 až 2225 (1989)]. Tyto transformace zahrnují četné stupně, jako je chránění chránícími skupinami (protekce) a odštěpování chránících skupin (deprotekce) a obvykle vykazují nízké výtěžky. Kromě toho, vychází se při nich z opticky aktivního výchozího nukleosidu a v průběhu transformací se tato optická aktivita zachovává. Nukleosidy vyrobené těmito postupy jsou tedy omezeny na specifické analogy enantiomerní formy nukleosidu, která se vyskytuje v přírodě. Tyto postupy kromě toho také vyžadují, aby byly nukleosidy, vyskytující se v přírodě, které často představují nákladné výchozí látky, dostupné.
Jiné známé postupy výroby opticky aktivních nukleosidů jsou založeny na konvenčních glykOsylačních postupech, kterými se na bázi adduje cukerný zbytek. Tyto postupy vždy poskytuji anomerní směsi cis- a trans-isomerů, které vyžadují pracnou separaci. V důsledku toho se i při těchto postupech dosahuje nízkých výtěžků požadovaných biologicky účinných cis-nukleosidů. Zlepšené glykosylační metody, které byly vyvinuty proto, aby se získaly pouze cis-nukleosidy, vyžadují zavedení substituentu do polohy 2' nebo 3' cukru. Vzhledem k tomu, že 2'- nebo 3'-substituent je užitečný při řízení syntézy cis-nukleosidu pouze v jedné konfiguraci (když je 2'- nebo 3'-substituent v poloze trans vzhledem k 4'-substituentu) je pro zavedení tohoto substituentu ve správné konfiguraci zapotřebí mnoha stupňů. 2'- nebo 3'-substituent je po glykosylaci nutno opět odštěpit, což vyvolává nutnost přídavných reakčních stupňů [L. Wilson a D. Liotta, A Generál Method for Controlling Stereochemistry in the Synthesis of 2’-Deoxyribose Nucleosides, Tetrahedron Lett., 31, str. 1815 až 1818 (1990)]. Kromě toho, aby se získal opticky čistý nukleosidový produkt, musí být výchozí cukr také opticky čistý. To také vyžaduje sérii zdlouhavých syntetických a purifikačních stupňů.
Podstata vynálezu
Vynález umožňuje překonat nedostatky dosavadního stavu techniky. Jeho předmětem je způsob výroby opticky aktivních cis-nukleosidů nebo nukleosidových analogů a derivátů obecného vzorce I
ve kterém představuje atom vodíku nebo acylovou skupinu odvozenou od alifatické nebo aromatické karboxylové kyseliny obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, popřípadě substituované halogenem, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinou obsahující 6 až 20 atomů uhlíku,
-2CZ 280857 B6
R2 znamená zbytek požadované purinové nebo pyrimidinové báze nebo jejího analogu nebo derivátu vybraný ze skupiny zahrnující cytosin, 5-fluorcytosin, 6-chlorpurin, 2-amino-6-chlorpyridin, 6-hydroxypurin, N-acetylcytosin, N-acetyl-5-fluorcytosin a uráčil,
W představuje atom síry, skupinu S=O nebo SO2, atom kyslíku, skupinu obecného vzorce NZ nebo skupinu CH2,
X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu S=0 nebo SO2, skupinu obecného vzorce NZ, skupinu CH2, CHF, CH, CHN3 nebo CHOH,
Y představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu CH2, CH, CHF nebo CHOH, a
Z znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovanou halogenem, hydroxylovou skupinou nebo arylovou skupinou obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, nebo acylovou skupinu odvozenou od alifatické nebo aromatické karboxylové kyseliny obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, popřípadě substituované halogenem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinou obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, přičemž pokud Y představuje skupinu CH2 a X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu S=O nebo SO2, nepředstavuje W atom kyslíku, atom síry, skupinu S=0 nebo SO2.
Způsoby podle vynálezu zahrnují stupeň glykosylace požadované purinové nebo pyrimidinové báze nebo jejího analogu nebo derivátu jediným enantiomerem sloučeniny obecného vzorce II ve kterém
R3 znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylkarbonylovou skupinu, a
L představuje odštěpítelnou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího acyloxylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atomy halogenů.
Glykosylace se provádí za použití Lewisovy kyseliny obecného vzorce III
-3CZ 280857 B6 (III)
ve kterém mají symboly R5, Rg, R7 a Rg dále uvedený význam, a výsledný meziprodukt se redukuje na nukleosid nebo nukleosidový analog nebo derivát obecného vzorce I.
Způsoby podle vynálezu jsou výhodné v tom, že umožňují výrobu nukleosidů (nebo jejich analogů nebo derivátů) obecného vzorce I bez použití nákladných výchozích látek, neohrabaných protékáních a deprotekčních stupňů nebo adice a odštěpování 21- nebo 3’-substituentu. Způsoby podle vynálezu je možno získat nukleosidy ve vysokých výtěžcích s vysokou čistotou a vysokou optickou specificitou. Další výhodou způsobů podle vynálezu je, že je s jejich pomoci možno získat nukleosidy, jejichž stereoisomerickou konfiguraci je možno snadno regulovat volbou vhodných výchozích látek.
Při popisu způsobů výroby opticky aktivních sloučenin podle vynálezu, který je selektivní vzhledem ke konfiguraci a diastereoselektivní, se používá některých pojmů, které jsou definovány dále.
Pod pojmem purinová nebo pyrimidinová báze se rozumí purinová nebo pyrimidinová báze, která je přítomna v nukleosidech, vyskytujících se v přírodě (dále přírodní nukleosidy nebo přírodní báze). Analogem takové báze je báze, která napodobuje přírodní báze tím, že její struktura (druh atomů a jejich uspořádání) je podobná struktuře přírodní báze, ale může buď obsahovat přídavné funkční vlastnosti, nebo postrádat některé z funkčních vlastností přírodních bází. Takové analogy zahrnují látky, které se získají nahrazením skupiny CH atomem dusíku (jako je tomu například u 5-azapyrimidinů jako 5-azacytosinu) nebo naopak nahrazením atomu dusíku skupinou CH (jako je tomu například u 7-deazapurinů, jako je 7-deazaadenin nebo 7-deazaguanin) nebo oběma těmito postupy (jako je tomu například u 7-deaza-8-azapurinů). Pod pojmem deriváty těchto bází nebo analogy se rozumějí takové báze, do nichž byly zavedeny nebo z nichž byly odštěpeny nebo v nichž byly modifikovány konvenční substituenty, které jsou obvyklé v tomto oboru, jako je například halogen, hydroxyskupina, aminoskupina a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku. Takové purinové nebo pyrimidinové báze, jejich analogy a deriváty jsou dobře známé odborníkům v tomto oboru.
Pod pojmem nukleosidový analog nebo derivát se rozumí nukleosid, který byl modifikován kterýmkoliv z dále uvedených způsobů nebo jejich kombinacemi: modifikací báze, jako je zavedení substituentu (například 5-fluorcytosin) nebo nahrazení jedné skupiny isosterickou skupinou (například 7-deazaadenin); modifikací cukru, jako je substituce C-2 a C-3 hydroxyskupin jakýmkoliv substituentem, včetně atomu vodíku (například 2',3'-dideoxynukleosidy); nahrazením kterékoliv kruhové skupiny CH nebo kruhového ato-4 mu kyslíku heteroatomem; změnou místa připojení cukru k bázi (například pyrimidinové báze, které jsou obvykle připojené k cukru v místě N-l, mohou být například připojeny v místě N-3 nebo C-6 a puriny, které jsou obvykle připojeny v místě N-9, mohou být například připojeny v místě N-7); změnou místa připojení báze k cukru (například báze může být připojena k cukru v místě C-2, jako je tomu u iso-DDA); nebo změnou konfigurace vazby cukr-báze (například cis- nebo trans-konfigurace).
Výhodnými významy symbolu R3 jsou alkoxykarbonylové skupiny, jejichž základem je methylová, ethylová, isopropylová nebo terč.butylová skupina; karboxylové skupiny; a zbytky methylketonu a fenylketonu. Ještě větší přednost se dává esterovým skupinám a karboxylové skupině a vůbec největší přednost se dává esterovým skupinám.
Symbol R4 představuje chirální pomocnou skupinu. Pod pojmem chirální pomocná skupina se rozumí zbytek asymetrické molekuly, které se používá pro chemické štěpení racemické směsi. Takové chirální pomocné látky mohou obsahovat jedno chirální centrum, jako je tomu u methylbenzylaminu nebo několik chirálních center, jako je tomu u methanolu. Účelem chirální pomocné skupiny, zabudované do výchozí látky, je umožnit jednoduchou separaci výsledné diastereomerické směsi (viz například J. Jacques a další, Enantiomers, Racemates and Resolutions, str. 251 až 369, John Wiley ae Sons, New York (1981).
R5, R6 a R? nezávisle na sobě představují vždy skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 20 atomů uhlíku (jako je například methylová, ethylová a terč.butylová skupina), popřípadě substituované halogenem (fluorem, bromem, chlorem nebo jodem), alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (jako je například methoxyskupina) nebo aryloxyskupinou obsahující 6 až 20 atomů uhlíku (jako je například fenoxyskupina), aralkylové skupiny obsahující 6 až 20 atomů uhlíku (jako je například benzylskupina), popřípadě substituované halogenem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 20 atomů uhlíku nebo alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 20 atomů uhlíku (jako je například p-methoxybenzylová skupina), arylové skupiny obsahující 6 až 20 atomů uhlíku (jako je například fenylová skupina), popřípadě substituované halogenem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 20 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, trialkylsilylové skupiny a atomy halogenů (fluoru, chloru, bromu nebo jodu).
Význam symbolu Rg je vybrán ze souboru zahrnujícího atomy halogenů (fluoru, chloru, bromu nebo jodu), zbytky esterů sulfonových kyselin obsahujících 1 až 20 atomů uhlíku, popřípadě substituované halogenem (jako je například trifluormethansulfonátová skupina), zbytky alkylesterů obsahujících 1 až 20 atomů uhlíku, popřípadě substituované halogenem (jako je například trifluoracetátový zbytek), vícemocné halogenidové zbytky (jako je například trijodid), trisubstituované silylové skupiny obecného vzorce (R5) (Rg) (R7)Si, kde symboly R5, Rg a R? mají shora definovaný význam, nasycené nebo nenasycené selenenylarylskupiny obsahující
-5CZ 280857 B6 až 20 atomů uhlíku, popřípadě substituované arylsulfenylové skupiny obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, popřípadě substituované alkoxyalkylové skupiny obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, a trialkylsiloxyskupiny.
Symbol L představuje odštěpitelnou skupinu, tj. atom nebo skupinu, kterou lze snadno odštěpit při reakci s vhodnou purinovou nebo pyrimidinovou bází nebo derivátem, popřípadě za přítomnosti Lewisovy kyseliny.
Pod označením alkylskupina, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí uhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, který je popřípadě substituován halogenem, hydroxyskupinou nebo arylskupinou se 6 až 20 atomy uhlíku a který obsahuje 1 až 30 atomů uhlíku, přednostně 1 až 6 atomů uhlíku.
Pod označením alkenylskupina nebo alkinylskupina, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí uhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, který je popřípadě substituován halogenem, hydroxyskupinou nebo arylskupinou se 6 až 20 atomy uhlíku a který obsahuje 1 až 20 atomů uhlíku, přednostně 1 až 5 atomů uhlíku a který obsahuje přinejmenším jednu nenasycenou skupinu (jako je například allyl).
Pod označením alkoxyskupina se rozumí substituovaná nebo nesubstituovaná alkylskupina, obsahující 1 až 30 atomů uhlíku a přednostně 1 až 6 atomů uhlíku, která je kovalentně vázána k sousednímu prvku prostřednictvím kyslíkového atomu (jako je například methoxyskupina a ethoxyskupina).
Pod označením aminoskupiny se rozumějí alkylskupiny, arylskupiny, alkenylskupiny, alkinylskupiny nebo aralkylskupiny, obsahující 1 až 30 atomů uhlíku a přednostně 1 až 12 atomů uhlíku, které jsou kovalentně vázány k sousednímu prvku prostřednictvím atom dusíku (například zbytek pyrrolidinu). Tyto skupiny zahrnují zbytky primárních, sekundárních a terciárních aminů a kvaterních amoniových solí.
Pod označením thiolové skupiny se rozumějí alkylskupiny, arylskupiny, alkenylskupiny, alkinylskupiny nebo aralkylskupiny, obsahující 1 až 30 atomů uhlíku a přednostně 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou kovalentně vázány k sousednímu prvku prostřednictvím atomu síry (například thiomethylskupina).
Pod označením arylskupiny se rozumějí karbocyklické zbytky, které jsou popřípadě substituovány alespoň jedním heteroatorném (například atomem dusíku, kyslíku nebo síry) a které obsahují alespoň jedno jádro benzenového typu, přičemž tyto skupiny mají přednostně 6 až 15 atomů uhlíku (například fenyl a naftyl).
Pod označením aralkylskupiny se rozumějí arylové skupiny, připojené k sousednímu atomu prostřednictvím alkylskupiny (jako je například benzylskupina).
Pod označením alkoxyalkylskupiny se rozumějí alkoxyskupiny, které jsou připojeny k sousední skupině prostřednictvím alkylskupiny (například methoxymethylskupina).
-6CZ 280857 B6
Pod označením aryloxyskupiny se rozumějí arylové skupiny, které jsou popřípadě substituovány halogenem, trifluormethylskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku a které jsou kovalentně vázány prostřednictvím kyslíkového atomu (jako je například fenoxyskupina).
Pod označením acylskupiny se rozumějí zbytky odvozené od karboxylové kyseliny, která je popřípadě substituována halogenem jako fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, arylskupinou se 6 až 20 atomy uhlíku nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tyto zbytky se od karboxylových kyselin odvodí odštěpením hydroxyskupiny. Podobně jako kyselina, od které je acylový zbytek odvozen, může být tento acylový zbytek alifatický nebo aromatický, substituovaný (halogenem, alkoxyalkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo 02) nebo nesubstituovaný, přičemž ať již je struktura zbytku molekuly jakákoliv, vlastnosti této funkční skupiny zůstávají v podstatě stejné (jako je například acetyl, propionyl, isobutanoyl, pivaloyl, hexanoyl, trifluoracetyl, chloracetyl a cyklohexanoyl).
Klíčovým znakem způsobů podle vynálezu je použití substituovaných karbonylových skupin nebo jejich derivátů ve významu symbolu R3 místo chráněné hydroxymethylskupiny, kde případ byl již dříve popsán v literatuře. S překvapením se zjistilo, že substituovaná karbonylskupina nebo její derivát se neodštěpuje při expozici Lewisově kyselině, jak by odborníci v tomto oboru mohli očekávat, když se Lewisova kyselina obecného vzorce III přidá ke směsi silylované purinové nebo pyrimidinové báze a chirální pomocné cukerné sloučeniny, získané ve stupni 3. Namísto toho, substituovaná karbonylová skupina nebo její derivát v meziproduktu obecného vzorce VI nutí purinovou nebo pyrimidinovou bázi (R2) k addici v cis-konfiguraci vzhledem k substituované karbonylové skupině nebo jejímu derivátu. Pokud substituovaná karbonylová skupina nebo její derivát není připojen k atomu C4' (když se například použije místo ní hydroxymethylskupiny), mají kondenzační postupy, popsané ve stupni 4 za následek vznik směsi cis- a trans-isomerů.
Dalším klíčovým znakem způsobů podle vynálezu je volba Lewisovy kyseliny. Lewisovy kyseliny používané při výrobě sloučenin obecného vzorce I mají obecný vzorec III
(III) kde R5, R6, R7 a R8 mají shora uvedený význam. Tyto Lewisovy kyseliny je možno vytvářet in sítu nebo připravovat jakýmikoliv postupy známými v tomto oboru (viz například A. H. Schmidt, Bro
-7CZ 280857 B6 motrimethylsilane and Iodotrimethylsilane Versatile Reagents for Organic Synthesis, Aldrichimica Acta, 14, str. 31 až 38 (1981). Přednostními Lewisovými kyselinami podle vynálezu jsou jodtrimethylsilan a trimethylsilyltrifluormethansulfonát. Přednostními skupinami R5, R6 a R7 jsou methylskupiny nebo atomy jodu. Vůbec největší přednost se dává methylskupinám. Přednostními skupinami Rg jsou jod, chlor, brom nebo zbytky esterů sulfonových kyselin. Ze skupiny Rg se vůbec největší přednost dává jodu a trifluormethansulfonátové skupině.
Při přednostním způsobu podle vynálezu se cis-isomer od trans-isomeru cukru obecného vzorce II
(II) odděluje frakční krystalizací a vybírá se požadovaný konfigurační isomer. Zvolený cis- nebo trans-isomer se potom může chemicky štěpit za použití chirálního pomocného činidla. Čistý diastereomer typu chirální pomocná látka - cukr se potom kondenzací připojí k silylované purinové nebo pyrimidinové bázi za přítomnosti Lewisovy kyseliny, za vzniku opticky aktivního nukleosidu v cis-konfiguraci, který se následně redukuje na nukleosid obecného vzorce I.
Tento přednostní postup, aplikovaný na jakýkoliv nukleosid obecného vzorce I, je znázorněn ve schématech IA a lb.
-8CZ 280857 B6
Schéma 1A
-9CZ 280857 B6
Schéma 1B
(VI)
(vn)
(D
RtOCH
-10CZ 280857 B6
Různé stupně, které jsou ilustrovány ve schématech IA a 1B je možno krátce charakterizovat takto:
Stupeň 1
Výchozí karbonylcukr obecného vzorce IV se může vyrobit jakýmkoliv způsobem, známým v tomto oboru [viz například Farina a Benigní, A New Synthesis od 2,3'-Dideoxynucleosides for AIDS Chemotherapy, Tetrahedron Letters, 29, str. 1239 až 1242 (1988) a M. Okabe a další Synthesis of the Dideoxynucleosides ddC and CNT from Glutamic Acid, Ribonolactone and Pyrimidine Bases, J. Org. Chem., 53, str. 4780 až 4786 (1988). Karbonylová skupina této výchozí látky se chemoselektivně redukuje vhodným redukčním činidlem jako je disiamylboran, za vzniku cis- a trans-isomeru sloučeniny obecného vzorce V. Obvykle vznikne méně cis-isomeru než trans-isomeru.
Stupeň 2
Hydroxyskupina v meziproduktu obecného vzorce V se snadno převede na odstupující skupinu jakýmkoliv způsobem, známým v tomto oboru [viz například T. W. Greeene, Protective Groups in Organic Synthesis, str. 50 až 72, John Wiley ae Sons, New York (1981], za vzniku nového meziproduktu obecného vzorce II.
Tato anomerní směs se potom rozdělí frakčni krystalizací na dva konfigurační isomery. Volba rozpouštědla se provádí podle toho, zda byl vybrán pro další reakce cis- nebo trans-isomer [viz D. J. Pasto a C. R. Johnson, Organic Structure Determination, str. 7 až 10, Prentice-Hall, lne., New Jersey (1969)].
Stupeň 3
Cis-isomer (schéma IA) nebo trans-isomer (schéma 1B) obecného vzorce II se chemicky štěpí za použití chirální pomocné látky, jejíž zbytek se do sloučeniny zavádí ve formě substituentu R4. Vhodnou chirální pomocnou látkou je látka o vysoké optické čistotě, jejíž zrcadlový obraz je snadno dostupný, jako je d- a 1-menthol. Výsledné diastereomery obecného vzorce VI se snadno dělí frakčni krystalizací. Alternativně se může cis-isomer nebo trans-isomer štěpit enzymaticky nebo jinými postupy, které jsou známé v tomto oboru [viz například Jacques a další, Enantiomers, Racemates and Resolutions, str. 251 až 369, John Wiley ae Sons, New York (1981)].
Optická čistota diastereomerů obecného vzorce VI, VII nebo I se může stanovit chirálními metodami HPLC, měřením specifické rotace a technikami NMR. Jako obecné pravidlo platí, že má-li se získat opačný etantiomer, použije se na počátku zrcadlového obrazu chirální pomocné látky. Tak například, jestliže d-menthol, použitý jako chirální pomocná látka, poskytne (+)-enantiomerní nukleosid, jeho zrcadlový obraz 1-methanol poskytne (-)-enantiomer.
-11CZ 280857 B6
Stupeň 4
Předem silylovaná (nebo in šitu silylovaná) purinová nebo pyrimidinová báze nebo její analog nebo derivát se glykosyluje výsledným čistým diastereomerem za přítomnosti Lewisovy kyseliny obecného vzorce III, jako je jodtrimethylsilan (TMSI) nebo trimethylsilyltrifluormethansulfonát (TMSOTf), za vzniku nukleosidu s ciskonfigurací obecného vzorce VII. Tento nukleosid je opticky aktivní a v podstatě neobsahuje odpovídající trans-isomer (tj. obsahuje méně než 25 %, přednostně méně než 10 % a nejvýhodněji méně než 5 % trans-isomeru). Kondenzace meziproduktu obecného vzorce VI s purinovou nebo pyrimidinovou bází v tomto stupni probíhá s vyššími výtěžky za použití cis-isomeru.
Přednostním silyíačním činidlem pro pyrimidinové báze je t-butyldimethylsilyltrifluormethansulfonát. Předpokládá se, že objemná terc.butylskupina zvyšuje výtěžky tím, že zeslabuje interakci mezi Lewisovou kyselinou a silylovanou pyrimidinovou bází.
Při přednostním postupu se reakční složky mísí ve stupni 4 tak, že se nejprve chirální pomocná látka - cukr obecného vzorce 6 přidá k silylované purinové nebo pyrimidinové bázi a ke vzniklé směsi se potom přidá Lewisova kyselina obecného vzorce III.
Stupeň 5
Cis-nukleosid, který se získá ve stupni 4 se potom může redukovat vhodným redukčním činidlem, aby se odštěpila chirální pomocná skupina a získal specifický stereoisomer obecného vzorce I. Absolutní konfigurace tohoto stereoisomeru odpovídá konfiguraci intermediálního nukleosidu obecného vzorce VII. Jak je to zřejmé ze schématu 1, jak cis-isomer (schéma IA), tak trans-isomer (schéma 1B), získaný ve stupni 2, poskytuje cis-isomerní koncový produkt.
Druhý způsob diastereoselektivní syntézy sloučenin obecného vzorce I je ilustrován na schématu 2. Způsob podle schématu 2 je užitečný v tom případě, že lze opticky čistou výchozí látku snadno získat nákupem na trhu nebo snadno připravit známými postupy.
Tato opticky aktivní výchozí látka se může chemoselektivně redukovat a vzniklá hydroxylová skupina se převede na odstupující skupinu. Diastereomerní směs se může dále zpracovat na další sloučeniny obecného vzorce I způsoby, které jsou analogické způsobům popsaným ve schématu 1. Diastereomerní směs se popřípadě může rozdělit frakční krystalizací a každý z izolovaných opticky aktivních diastereomerů se může dále zpracovat na sloučeniny obecného vzorce I.
Schéma 2 znázorňuje druhý způsob podle vynálezu aplikovaný na libovolný nukleosid.
-12CZ 280857 B6
Schéma 2
-13CZ 280857 B6
Různé stupně syntézy nukleosidů obecného vzorce I, které jsou znázorněny ve schématu 2, je možno krátce charakterizovat takto.
Stupeň 1
Výchozí látku obecného vzorce IV, je možno získat na trhu v opticky čisté formě nebo připravit způsobem popsaným v Farina a Benigní, A New Synthesis of 2,3'-Dideoxynucleosides for AIDS Chemotherapy, Tetrahedron Letters, 29, str. 1239 až 1242 (1988) a M. Okabe a další Synthesis od the Dideoxynucleosides ddC and CNT from Glutamic Acid, Ribonolactone and Pyrimidine Bases, J. Org. Chem., 53, str. 4780 až 4786 (1988). Jediný izomer obecného vzorce IV se chemoselektivně redukuje vhodným redukčním činidlem jako je disiamylboran, za vzniku směsi dvou diastereomerů obecného vzorce V.
Stupeň 2
Hydroxyskupiny dvou diastereomerů obecného vzorce V se převedou na odstupující skupiny jakýmkoliv způsobem, známým v tomto oboru, za vzniku směsi dvou diastereomerů obecného vzorce.
Stupeň 3
Diastereomerní směs obecného vzorce II se nechá reagovat s předběžně silylovanou (nebo in sítu silylovanou) purinovou nebo pyrimidinovou bází nebo jejím analogem nebo derivátem. Po přidání Lewisovy kyseliny obecného vzorce III, jako je jodtrimethylsilan (TMSI) nebo trimethylsilyltrifluormethansulfonát (TMSOTf) se získá nukleosid v cis-konfiguraci obecného vzorce VIII. Tento nukleosid v podstatě neobsahuje odpovídající trans-isomer.
Stupeň 4
Opticky aktivní cis-nukleosid obecného vzorce VIII se stereospecifíčky redukuje redukčním činidlem, přednostně lithiumtriethylborhydridem nebo lithiumaluminiumhydridem nebo, ještě lépe, natriumborhydridem ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Alternativně, jak je to znázorněno na konci stupně 2, se může cis- nebo trans-isomer oddělit z diastereomerní směsi obecného vzorce II frakční krystalizaci nebo chromatografií. Rozpouštědlo se může volit v závislosti na tom, zda se má získat cis- nebo trans-isomer. Jediný diastereomer obecného vzorce II se potom může zpracovávat dále, jak je to popsáno ve stupních 3 a 4, na sloučeninu obecného vzorce I.
Schémata 3, 4 a 5 ilustrují aplikaci způsobu znázorněného ve schématu 2 na syntézu enantiomerů cisdideoxynukleosidových analogů.
Tento postup je sice ilustrován za použití specifických reakčních činidel a výchozích látek, odborníkům v tomto oboru je však zřejmé, že pro výrobu analogických sloučenin je možno použít analogických reakčních činidel a výchozích látek.
-14CZ 280857 B6
Schéma 3
(IX)
stupeň 1
-15CZ 280857 B6
Různé stupně, které jsou ilustrovány ve schématu 3, je možno v krátkosti popsat takto.
Stupeň 1
Výchozí látka, (2R)-5-oxo-2-tetrahydrofurankarboxylová kyselina obecného vzorce IX, je dostupná z obchodních zdrojů nebo syntézou z D-glutamové kyseliny [M. Okabe a další Synthesis of the Dideoxynucleosides ddC and CNT from Glutamic Acid, Ribonolactone and Pyrimidine Bases, J. Org. Chem., 53, str. 4780 až 4786 (1988)]. Výchozí látka se esterifikuje alkoholem, jako ethanolem, za přítomnosti acylačního činidla, jako je oxalylchlorid a esterifikačního katalyzátoru, jako je 4-dimethylaminopyrimidin a báze, jako je pyridin, v kompatibilním rozpouštědle, jako je dichlormethan. Esterifikovaná sloučenina se redukuje vhodným redukčním činidlem, jako disiamylboranem v kompatibilním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran [viz A. Pelter a další, Borane Reagents, Academie Press, str. 426 (1988)], za vzniku sloučenin obecného vzorce X.
Stupeň 2
Sloučeniny obecného vzorce X se nechají reagovat s chloridem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, jako je acetanhydrid, za přítomnosti pyridinu a acylačního katalyzátoru, jako je 4-dimethylaminopyridin, na sloučeniny obecného vzorce XI.
Stupeň 3
Směs cis- a trans-acetoxysloučeniny obecného vzorce XI se nechá reagovat s 5-fluorcytosinem nebo jinou pyrimidinovou bází nebo jejím analogem. Purinová nebo pyrimidinová báze nebo její analog je přednostně silylován hexamethyldisilazanem nebo, což je výhodnější, silylován in šitu terč, butyldimethyltrifluormethansulfonátem v kompatibilním rozpouštědle, jako je dichlormethan, s obsahem stericky bráněné báze, přednostně 2,4,6-kollidinu.
Potom se přidá Lewisova kyselina, přednostně Lewisova kyselina obecného vzorce III, s výhodou jodtrimethylsilan nebo trimethylsilyltrifluormethansulfonát a tak se získá cis-sloučenina obecného vzorce XII vysoce diastereoselektivním způsobem.
Stupeň 4
Opticky aktivní cis-nukleosid s určitým množstvím trans-isomeru obecného vzorce XII se stereospecificky redukuje redukčním činidlem přednostně natriumborhydridem, ve vodném rozpouštědle, jako je ethanol, přičemž po purifikaci se získá sloučenina obecného vzorce XIII.
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že když se má získat enantiomer obecného vzorce XIII, je třeba jako výchozí látky, sloučeniny obecného vzorce IX, použít (2S)-5-oxo-tetrahydrofurankarboxylové kyseliny (schéma 4), přičemž jinak bude postup probíhat naprosto stejné jako ve schématu 3.
-16CZ 280857 B6
Schéma 4
stupeň
-17CZ 280857 B6
Schéma 5
stupeň 4
-18CZ 280857 B6
Různé stupně, které jsou ilustrovány ve schématu 5, je možno krátce charakterizovat takto:
Stupeň 1
Výchozí látka, (2R)-5-oxo-2-tetrahydrofurankarboxylová kyselina obecného vzorce IX se esterifikuje alkoholem, jako ethanolem, za přítomnosti acylačního činidla, jako je oxalylchlorid a esterifikačního katalyzátoru, jako je 4-dimethylaminopyridin a báze, jako je pyridin, v kompatibilním rozpouštědle, jako je dichlormethan. Esterifikovaná sloučenina se redukuje vhodným redukčním činidlem, jako disiamylboranem v kompatibilním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran za vzniku sloučenin obecného vzorce X.
Stupeň 2
Sloučeniny obecného vzorce X se nechají reagovat s chloridem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, jako je acetanhydrid, za přítomnosti pyridinu a acylačního katalyzátoru, jako je 4-dimethylaminopyridin, na sloučeniny obecného vzorce XI.
Stupeň 3
Směs cis- a trans-acetoxysloučeniny obecného vzorce XI se nechá reagovat s N-acetylcytosinem nebo jinou pyrimidinovou bází nebo jejím analogem. Purinová nebo pyrimidinová báze nebo její analog je přednostně silylován hexamethyldisilazanem nebo, což je výhodnější, silylován in sítu trimethylsilyltrifluormethansulfonátem v kompatibilním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, s obsahem stericky bráněné báze, přednostně 2,4,6-kollidinu.
Potom se přidá Lewisova kyselina, přednostně Lewisova'kyselina obecného vzorce III, s výhodou jodtrimethylsilan a tak se získá cis-nukleosid vysoce diastereoselektivním způsobem. Čistý cis-nukleosid se získá triturací s vhodným rozpouštědlem, jako je ethylacetát nebo hexanová směs.
N-acetylskupina se hydrolyzuje, přednostně za kyselých podmínek a s výhodou pomocí trifluoroctové kyseliny v kompatibilním organickém rozpouštědle, jako je isopropylalkohol, přednostně za varu pod zpětným chladičem, za vzniku deacylovaných sloučenin vzorce XIV.
Stupeň 4
Opticky aktivní cis-nukleosid vzorce XIV se stereospecificky redukuje redukčním činidlem, přednostně natriumborhydridem, ve vodném rozpouštědle, jako je ethanol, čímž se získá sloučenina vzorce XV.
Při diastereoselektivních postupech podle tohoto vynálezu jsou obzvláště důležité následující meziprodukty.
-19CZ 280857 B6
(VIII)
(VII) kde R3, R^ a L mají shora uvedený význam;
cis- a trans-2R-ethoxykarbonyl-5-hydroxytetrahydrofuran; cis- a trans-2S-ethoxykarbonyl-5-hydroxytetrahydrofuran; cis- a trans-2R-ethoxykarbonyl-5-acetoxytetrahydrofuran; cis- a trans-2S-ethoxykarbonyl-5-acetoxytetrahydrofuran;
1'S-(N-4-acetylcytosin-l-yl)-4'R-ethoxykarbonyltetrahydrofuran; 1' S-(cytosin-l-yl)-4'R-ethoxykarbonyltetrahydrofuran;
1’R-(5-fluorcytosin-l-yl)-4'S-ethoxykarbonyltetrahydrofuran a 1' S- (5-fluorocytosin-l-yl)-4'S-ethoxykarbonyltetrahydrofuran; a 1'S-(5-fluorocytosin-l-yl)-4'R-ethoxykarbonyltetrahydrofuran a 1'R-(5-fluorocytosin-l-yl)-4'R-ethoxykarbonyltetrahydrofuran.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady však mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Pokud není uvedeno jinak, všechna měření optické rotace [α]θ byla prováděna při teplotě okolí. V údajích NMR znamená, v souladu s mezinárodně uzná
-20CZ 280857 B6 vanou nomenklaturou, zkratka br široký a výraz d of d nebo dd dublet dubletů a podobně.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2R-ethoxykarbonyl-5-oxotetrahydrofuran
Ke chladnému (0 °C) míchanému roztoku 5-oxo-2R-tetrahydrofurankarboxylové kyseliny (3 g, 23 mmol), 4-dimethylaminopyridinu (141 mg, 0,05 ekvivalentu) a pyridinu (3,92 ml, 2,1 ekvivalentu) v dichlormethanu (15 ml) se pod atmosférou argonu v průběhu 30 minut přidá oxalylchlorid (2,11 ml, 1,05 ekvivalentu). Chladicí lázeň se odstaví a reakčni směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti. Přidá se ethanol (2,0 ml, 1,5 ekvivalentu) a v míchání se pokračuje dalších 100 minut. Reakčni směs se zředí vodou a dichlormethanem a 10 minut se míchá. Výsledná směs se převede do dělicí nálevky. Vodná fáze se odstraní a organická fáze se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a potom se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt, který se takto získá, se podrobí sloupcové chromatografii (za použití směsi ethylacetát:hexan, 1:1), přičemž se získá 3,23 g požadovaného produktu ve formě sirupu.
XH NMR (CDC13): δ 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,20 až 2,40 (m, 1H), 4,23 (dublet kvartérů 2H, J = 0,9, 7,1 Hz), 4,86 až 4,96 (m, 1H).
Příklad 2
Cis- a trans-2R-ethoxykarbonyl-5-hydroxytetrahydrofuran
ElOjC, ,0H
Vyrobí se roztok disiamylboranu smísením 35 ml komplexu BH3. THF (1M roztok v tetrahydrofuranu) a 35 ml 2-methyl-2-butenu (2M roztok v tetrahydrofuranu) při teplotě 0 °C, potom se směs 75 minut míchá při stejné teplotě. Ke vzniklému roztoku se připustí 2R-ethoxykarbonyl-5-oxotetrahydrofuran rozpuštěný v tetrahydrofuranu (6 ml). Výsledná směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti v průběhu 2,5 hodiny a potom se dalších 15 hodin míchá. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného a potom se směs zředí ethylacetátem. Vzniklá směs se 10 minut míchá a potom se převede do dělicí nálevky. Organická fáze se postupně promyje nasyceným
-21CZ 280857 B6 roztokem chloridu amonného, roztokem chloridu sodného a potom se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce a získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií (za použití 45% ethylacetátu v hexanech). Požadované produkty se izolují v 70% výtěžku (2,05 g) ve formě směsi epimerů na C5 v poměru 2:3. Také se zjistí stopové množství isomeru s otevřenou strukturou (podle 3H NMR). Titulní sloučeniny vykazují následující spektrální charakteristiky:
ΤΗ NMR (CDC13): δ 1,28 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 1,30 (t, 1H, J = 7,1
Hz), 1,85 až 2,70 (m, 4H), 0,67 H, J = 3,1 Hz), 4,15 0,33 H, J = 6,4, 8,3 Hz),
8,7 Hz), 5,59 (m, 0,33 Η),
2,59 (d, 0,33 H, J = 5,5 Hz), 2,88 (d, až 4,65 (m, 2H), 4,57 (dublet dubletů, 4,70 (dublet dubletů, 0,67 H, J = 4,1, 5,74 (m, 0,67 H).
Příklad 3
Cis- a trans-2R-ethoxykarbonyl-5-acetoxytetrahydrofuran
K chladnému (-78 °C) míchanému roztoku směsi cis- a trans-isomeru (v poměru 2:3) 2R-ethoxykarbonyl-5-hydroxytetrahydrofuranu (2,04 g, 12,75 mmol), pyridinu (1,24 ml, 1,2 ekvivalentu a 4-dimethylaminopyridinu (16 mg, 0,01 ekvivalentu) v dichlormethanu (20 ml) se přidá acetylchlorid (1,09 ml, 1,2 ekvivalentu) v průběhu 5 minut. Výsledná směs se 10 minut míchá. Potom se chladicí lázeň o teplotě -78 °C nahradí chladicí lázní z ledu a vody. V míchání se pokračuje po dobu 4,5 hodiny, přičemž teplota lázně se nechá pomalu vzrůst na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem a potom převede do dělicí nálevky. Organická vrstva se postupně promyje vodou, 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a potom se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří v rotační odparce a získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií za použití 40% ethylacetátu v hexanu. Získá se 1,757 g titulních sloučenin (ve formě směsi 5:4), které mají podobu hustého oleje.
1H NMR (CDC13): δ 1,28 (t, 1,68 H, J = 7,1 Hz), 1,29 (t, 1,32 H, J = 7,1 Hz), 1,90 až 2,30 (m, 3H), 2,30 až 2,50 (m, 1H), 4,10 až 4,30 (m, 2H), 4,59 (t, 0,44 H, J = 8,0 Hz), 4,70 (d of d, 0,56 H, J = 3,2, 8,9 Hz), 6,33 (d of d, 0,44 H, J = 1,1, 3,9 Hz), 6,46 (d, 0,56 H, J = 4,5 Hz).
Příklad 4
1'S-(N-4-acetylcytosin-l-yl)-4-'R-ethoxykarbonyltetrahydrofuran
-22CZ 280857 B6
K míchané suspenzi N-4-acetylcytosinu (50 mg, 0,298 mmol) v dichlormethanu (0,75 ml) s obsahem 2,6-lutidinu (35 μΐ, 0,298 mmol) se pod argonovou atmosférou přidá trimethylsilyltrifluormethansulf onát (58 μΐ, 0,298 mmol). Výsledná směs se 15 minut míchá a tak se získá světlá suspenze. Potom se k této suspenzi postupně připustí roztok směsi 5:4 cis- a trans-2R-ethoxykarbonyl-5-acetoxytetrahydrofuranu (50 mg, 0,248 mmol) v dichlormethanu (1 ml) a jodtrimethylsilan (35 μΐ, 0,248 mmol), přičemž vznikne homogenní roztok. Reakce se nechá probíhat 100 minut při teplotě místnosti a potom se reakční směs rozloží zpola nasyceným roztokem thiosíranu sodného. Výsledná směs se 5 minut míchá a potom se převede do dělicí nálevky za použití dalšího dichlormethanu. Vodná fáze se odstraní a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem thiosíranu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného a potom se vysuší síranem sodným. Spojené vodné promývací louhy se reextrahují dichlormethanem. Organické extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Tak se získá 83 mg surového produktu. Podle analýzy 1H NMR je zřejmé, že vznikl očekávaný surový nukleosidový produkt ve formě směsi cis- a trans-isomeru v poměru 4:1. Tento surový produkt se rozpustí v minimálním množství chloroformu. Přidá se směs ethylacetátu a hexanové směsi v poměru 3:7, a tím v tomto roztoku vznikne bílá sraženina, která se odsaje. Oddělená pevná látka se vysuší za vakua. Získá se 25 mg (32 %) titulní sloučeniny.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 1,33 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,90 až 2,08 (m, IH), 2,08 až 2,30 (m, IH), 2,23 (s, 3H), 4,20 až 4,40 (m, 2H), 4,64 (t, IH, J = 7,2 Hz), 6,15 (d of d, IH, J = 4,0, 5,9 Hz), 7,46 (d, IH, J = 7,5 Hz), 8,34 (br s, IH), 8,82 (d, IH, J = 7,5 Hz).
Promývací louhy se zkoncentrují a tak se získá 58 mg směsi cis- a trans-isomeru (v poměru 5:2) titulní sloučeniny a jejího 1'-isomeru.
Příklad 5 p-L-2'3'-dideoxycytidin
-23CZ 280857 B6
Směs 1'S-(N-4-acetylcytosin-l-yl)-41-ethoxykarbonyltetrahydrofuranu (49 mg, 0,158 mmol s obsahem asi 4 % odpovídajícího l’R-isomeru) a kyseliny trifluoroctové (24 μΐ, 2 ekvivalenty) v ethanolu (1 ml) se refluxuje pod atmosférou argonu po dobu 2 hodin a 40 minut. Výsledná směs obsahující 1’S-(cytosin-l-yl)-4'R-ethoxykarbonyltetrahydrofuran a jeho l'-epimer se ochladí na teplotu místnosti a potom zředí ethanolem (0,5 ml). Připustí se natriumborhydrid (18 mg, 3 ekvivalenty) a reakční směs se 1,5 hodiny míchá. Přidá se další redukční činidlo (6 mg) a v míchání se pokračuje dalších 80 minut. Reakční směs se rozloží přídavkem 2 kapek koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a intenzivním mícháním po dobu 15 minut. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný surový produkt se podrobí sloupcové chromatografii (za použití 30% methanolu v ethylacetátu). Získá se 28 mg (84 %) titulní sloučeniny. XH NMR spektrum této látky ukazuje, že je přítomno asi 3 % odpovídajícího l'R-isomeru. Tato látka se rozpustí v minimálním množství methanolu. K roztoku se přidá diethylether a tak vznikne 20 mg (60 %) titulní sloučeniny ve formě krystalické bílé sraženiny, která neobsahuje žádný 1'R-isomer (podle XH NMR). Titulní sloučenina vykazuje následující spektrální charakteristiky:
XH NMR (CD3OD): δ 1,60 až 2,00 (m, 3H), 2,25 až 2,43 (m, 1H), 3,59 (d of d, 1H, J = 4,1, 12,2 Hz), 3,78 (d of d, 1H, J = 3,1, 12,2 Hz), 4,00 až 4,12 (m, 1H), 5,78 (d 1H, J = 7,4 Hz), 5,92 (d of d, 1H, J = 3,1, 6,7 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Příklad 6
1'R-(5-fluorcytosin-l-yl)-4'S-ethoxykarbonyltetrahydrofuran a 1'S-(5-fluorcytosin-l-yl)-4'S-ethoxykarbonyltetrahydrofuran
(2 ml) a jodtrimethylsilan nechá reagovat při teplotě
K míchané suspenzi 5-fluorcytosinu (192 mg, 1,49 mmol) v dichlormethanu (2 ml) s obsahem 2,6-lutidinu (346 μΐ, 2,98 mmol) se pod argonovou atmosférou přidá terč, butyldimethylsilyltrífluormethansulfonát (678 μΐ, 2,98 mmol). Výsledná směs se 15 minut míchá a přitom vznikne homogenní roztok. K tomuto roztoku se postupně připustí roztok 2:1 směsi 2S-ethoxykarbonyl-5R-acetoxytetrahydrofuranu a 2S-ethoxykarbonyl-5S-acetoxytetrahydrofuranu (250 mg, 1,24 mmol) v dichlormethanu (176 μΐ, 1,24 mmol). Reakční směs se místnosti po dobu 90 minut a potom se rozloží zpola nasyceným roztokem thiosíranu sodného. Výsledná směs se 5 minut míchá a potom se převede do dělicí nálevky. Vodná fáze se odstraní a organická fáze se promyje nasyceným roztokem thiosíranu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného a potom vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získaný surový pro-24CZ 280857 B6 dukt se podrobí sloupcové chromatografii (za použití 15% methanolu v ethylacetátu). Tak se získá 199 mg (59 %) titulních sloučenin ve formě směsi [7:1 (l'R,4'S):(l'S,4'S)], podle analýzy
NMR. Produkt vykazuje následující spektrální charakteristiky:
NMR (CDC13): δ 1,15 až 1,40 (dva překrývající se triplety, 3H), 1,90 až 2,15 (m, 2H), 2,25 až 2,55 (m, 2H), 4,15 až 4,35 (m, 2H), 4,54 (m, 0,87 Hz), 4,82 (dublet dubletů, 0,13H, J = 4,4, 8,0 Hz), 5,70 až 6,80 (nerozštěpený multiplet, 1H), 6,09 (m, 1H), 7,40 (d, 0,13H, J = 6,7 Hz), 7,90 až 8,60 (nerozštěpený multiplet, 1H), 8,48 (d, 0,87H, J = 6,7 Hz).
Příklad 7
1'S-(5-fluorcytosin-l-yl)-4'R-ethoxykarbonyltetrahydrofuran a 1'R-(5-fluorcytosin-l-yl)-4'R-ethoxykarbonyltetrahydrofuran
K míchané suspenzi 5-fluorcytosinu (38 mg, 0,297 mmol) v dichlormethanu (1 ml) s obsahem 2,6-lutidinu (69 μΐ, 0,594 mmol) se pod argonovou atmosférou přidá terč, butyldimethylsilyltrifluormethansulfonát (137 μΐ, 0,594 mmol). Výsledná směs se 15 minut míchá a přitom vznikne homogenní roztok. K tomuto roztoku se postupně připustí roztok 5:4 směsi 2R-ethoxykarbonyl-5S-acetoxytetrahydrofuranu a 2R-ethoxykarbonyl-5R-acetoxytetrahydrofuranu (50 mg, 0,248 mmol) v dichlormethanu (1 ml) a jodtrimethylsilan (35 μΐ, 0,248 mmol). Reakční směs se nechá reagovat při teplotě místnosti po dobu 105 minut a potom se rozloží zpola nasyceným roztokem thiosíranu sodného. Výsledná směs se 5 minut míchá a potom se převede do dělicí nálevky. Vodná fáze se odstraní a organická fáze se promyje nasyceným roztokem thiosíranu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného a potom se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získaný surový produkt se podrobí sloupcové chromatografii (za použití 15% methanolu v ethylacetátu). Také se získá 52 mg (77 %) titulních sloučenin ve formě směsi [11:2 (1'R,4'R):(1'S,4'R)], podle analýzy ΧΗ NMR. Produkt vykazuje následující spektrální charakteristiky:
^H NMR (CDC13): δ 1,15 až 1,40 (dva překrývající se triplety, 3H), 1,90 až 2,10 (m, 2H), 2,25 až 2,60 (m, 2H), 4,15 až 4,35 (m, 2H), 4,57 (m, 0,85 Hz), 4,84 (dublet dubletů, 0,15H, J = 4,2, 7,8 Hz), 5,50 až 6,30 (nerozštěpený multiplet, 1H), 6,09 (m, 1H), 7,43 (d, 0,15H, J = 6,7 Hz), 7,50 až 9,00 (nerozštěpený multiplet, 1H) , 8,56 (d, 0,85H, J = 6,7 Hz).
-25CZ 280857 B6
Příklad 8 β-Σ-(5-fluor)-2',3'-dideoxycytidin
K chladné (0 °C) míchané suspenzi 1'R-(5-fluorcytosin-l-yl)-4'R-ethoxykarbonyltetrahydrofuranu a 1'S-(5-fluorcytosin-l-yl)-4'R-ethoxykarbonyltetrahydrofuranu [307 mg, 1,33 mmol, směs 4:1 (l'R,4'R):(l’S,4'R) isomerů] ve 4 ml ethanolu se přidá natriumborhydrid (86 mg, 2 ekvivalenty). Výsledná směs se 5 minut míchá a potom se chladicí lázeň odstaví. V míchání se pokračuje 75 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem 4 kapek koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Směs se 15 minut míchá a potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se podrobí sloupcové chromatografii (za použiti 25% methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla). Získá se 197 mg (76 %) očekávaných 4'-hydroxymethylsloučenin, ve formě směsi 4:1. Analýzou XH NMR se zjistí, že jedna ze zachycených frakcí obsahuje titulní sloučeninu v 97% čistotě. Tato frakce se zkoncentruje a tak se získá 14 mg světle béžové pěny.
UV (lambdamax): 282,7, 236,4, 206,7 nm (methanol);
[a]D = -81° (c, 0,7 methanol);
XH NMR (CDgOD): δ 1,77 až 1,90 (m, 2H), 1,90 až 2,03 (m, 1H), 2,25 až 2,42 (m, 1H), 3,61 (dublet dubletů, 1H, J = 3,3, 12,3 Hz), 3,82 (dublet dubletů, 1H, J = 2,8, 12,3 Hz), 4,06 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 7,0 Hz).
Příklad 9 β-ϋ-(5-fluor)-2',3'-dideoxycytidin
K chladné (0 °C) míchané suspenzi 1’R-(5-fluorcytosin-l-yl)-4’S-ethoxykarbonyltetrahydrofuranu a 1'S-(5-fluorcytosin-l-yl)-4'S-ethoxykarbonyltetrahydrofuranu [199 mg, 0,734 mmol, směs 7:1 (l’R,4’S):(l'S,4'S) isomerů] ve 3 ml ethanolu se přidá natriumborhydrid (56 mg, 2 ekvivalenty). Výsledná směs se 5 minut míchá a potom se chladicí lázeň odstaví. V míchání se pokračuje přes noc (asi 16 hodin) při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem 4 kapek koncentrovaného roztoku hydroxidu amon
-26CZ 280857 B6 ného. Směs se 15 minut míchá a potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se podrobí sloupcové chromatografii (za použití 20% methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla). Získá se 112 mg (67 %) očekávaných 4'-hydroxymethylsloučenin, ve formě směsi 7:1 (l'R,4’S):(l'S,4'S) podle analýzy 1H NMR. Podle analýzy -^H NMR se dále také zjistí, že jedna ze zachycených frakcí obsahuje pouze titulní sloučeninu. Tato frakce se zkoncentruje za vakua a tak se získá 27 mg bílé pěny.
UV (lamdamax): 283,6, 238,2, 202,4 nm (methanol);
[a]D = + 96° (c, 0,7 methanol);
1H NMR (CD3OD): 5 1,77 až 1,90 (m, 2H) , 1,90 až 2,03 (m, IH), 2,25 až 2,42 (m, IH), 3,61 (dublet dubletů, IH, J = 3,3, 12,3 Hz), 3,82 (dublet dubletů, IH, J = 2,8, 12,3 Hz), 4,06 (m, IH), 5,87 (m, IH), 8,32 (d, IH, J = 7,0 Hz).
Ve shora uvedeném popisu je uvedena řada provedení tohoto vynálezu, odborníkům v tomto oboru je však zřejmé, že vynález lze různým způsobem obměňovat a modifikovat a všechny tyto variace spadají do rozsahu ochrany, pokud jsou pokryty následujícími patentovými nároky, které jsou pro rozsah ochrany rozhodující.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů obecného vzorce I ve kterém
    R3 představuje atom vodíku nebo acylovou skupinu odvozenou od alifatické nebo aromatické karboxylové kyseliny obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, popřípadě substituované halogenem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinou obsahující 6 až 20 atomů uhlíku,
    R2 znamená zbytek požadované purinové nebo pyrimidinové báze nebo jejího analogu nebo derivátu, vybraný ze skupiny zahrnující cytosin, 5-fluorcytosin, 6-chlorpurin, 2-amino-6-chlorpyrimidin, 6-hydroxypurin, N-acetylcytosin, N-acetyl-5-fluorcytosin a uráčil,
    -27CZ 280857 B6
    W představuje atom síry, skupinu S=O nebo SO2, atom kyslíku, skupinu obecného vzorce NZ nebo skupinu CH2,
    X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu S=O nebo SO2, skupinu obecného vzorce NZ, skupinu CH2, CHF, CH, CHN3 nebo CHOH,
    Y představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu CH2, CH, CHF nebo CHOH, a
    Z znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovanou halogenem, hydroxylovou skupinou nebo arylovou skupinou obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, nebo acylovou skupinu odvozenou od alifatické nebo aromatické karboxylové kyseliny obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, popřípadě substituované halogenem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinou obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, přičemž pokud Y představuje skupinu CH2 a X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu S=0 nebo S02, nepředstavuje W atom kyslíku, atom síry, skupinu S=O nebo S02, vyznačující se tím, že se požadovaná purinová nebo pyrimidinová báze nebo její analog nebo derivát glykosyluje jediným enantiomerem sloučeniny obecného vzorce II ve kterém
    R3 znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylkarbonylovou skupinu, a
    L představuje odštěpitelnou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího acyloxylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atomy halogenů, za použití Lewisovy kyseliny obecného vzorce III ve kterém (III)
    -28CZ 280857 B6
    R5, R6 a R7 nezávisle na sobě představují vždy skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 20 atomů uhlíku popřípadě substituované fluorem, bromem, chlorem, jodem, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo aryloxyskupinou obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, aralkylové skupiny obsahující 6 až 20 atomů uhlíku popřípadě substituované halogenem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 20 atomů uhlíku nebo alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, arylové skupiny obsahující 6 až 20 atomů uhlíku popřípadě substituované fluorem, bromem, chlorem, jodem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 20 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, trialkylsilylové skupiny, atom fluoru, atom bromu, atom chloru a atom jodu, a r8 je vybrán ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom bromu, atom chloru a atom jodu, zbytky esterů sulfonových kyselin obsahujících 1 až 20 atomů uhlíku, popřípadě substituované fluorem, bromem, chlorem nebo jodem, zbytky alkylesterů obsahujících 1 až 20 atomů uhlíku, popřípadě substituované fluorem, bromem, chlorem nebo jodem, vícemocné halogenidové zbytky, trisubstituované silylové skupiny obecného vzorce (R5) (Rg) (R7)Si, kde symboly Rg, Rg a R7 mají shora definovaný význam, nasycené nebo nenasycené selenenylarylskupiny obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, popřípadě substituované arylsulfenylové skupiny obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, popřípadě substituované alkoxyalkylové skupiny obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, a trialkylsiloxyskupiny.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň redukce zbytku R3 glykosylované purinové nebo pyrimidinové báze nebo jejího analogu nebo derivátu, za vzniku opticky aktivního cis-nukleosidu nebo jeho analogu nebo derivátu obecného vzorce I.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň štěpení sloučeniny obecného vzorce II, za účelem získání jediného enantiomeru, přičemž toto štěpení se provádí za použití chirální pomocné látky před glykosylací požadované purinové nebo pyrimidinové báze.
  4. 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R2 znamená zbytek purinové nebo pyrimidinové báze vybraný ze skupiny zahrnující cytosin, 5-fluorcytosin, 6-chlorpurin, 2-amino-6-chlorpyrimidin, 6-hydroxypurin, N-acetylcytosin, N-acetyl-5-fluorcytosin a uráčil, a zbývající symboly mají výše uvedený význam.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých je pyrimidinovou bází cytosin, a zbývající symboly mají shora uvedený význam.
  6. 6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající meziprodukty pro výrobu sloučenin
    -29CZ 280857 B6 obecného vzorce I, ve kterých je pyrimidinovou bází 5-fluorcytosin, a zbývající symboly mají shora uvedený význam.
  7. 7. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že Lewisova kyselina je vybraná ze skupiny zahrnující trimethylsilyltrifluormethansulfonát a jodtrimethylsilan.
  8. 8. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že chirální pomocná látka je vybraná ze souboru zahrnujícího (d)-mentho1 a (1)-mentho1.
  9. 9. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako meziprodukt použije sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R3 je vybrán ze souboru zahrnujícího karboxylovou skupinu a alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a zbývající symboly mají shora uvedený význam.
  10. 10.Sloučenina obecného vzorce II používaná jako meziprodukt pro výrobu sloučenin obecného vzorce I ve kterém
    W představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu S=O nebo SO2, skupinu obecného vzorce NZ nebo skupinu CH2,
    X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu S=0 nebo SO2, skupinu obecného vzorce NZ, skupinu CH2, CHF, CH, CHN3 nebo CHOH,
    Y představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu CH2, CH, CHF nebo CHOH,
    Z znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovanou halogenem, hydroxylovou skupinou nebo arylovou skupinou obsahující 6 až 20 atomů uhlíku nebo acylovou skupinu odvozenou od alifatické nebo aromatické karboxylové kyseliny obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, popřípadě substituované halogenem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinou obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, přičemž pokud Y představuje skupinu CH2 a X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu S=O nebo S02, nepředstavuje W atom kyslíku, atom síry, skupinu S=0 nebo S02,
    R3 znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl
    -30CZ 280857 B6 karbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylkarbonylovou skupinou, a
    L představuje odštěpítelnou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího acyloxylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atomy halogenů.
  11. 11.Sloučenina obecného vzorce VI používaná jako meziprodukt pro výrobu sloučenin obecného vzorce I (VI) ve kterém
    W představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu S=O nebo SO2, skupinu obecného vzorce NZ nebo skupinu CH2,
    X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu S=0 nebo SO2, skupinu obecného vzorce NZ, skupinu CH2, CHF, CH, CHN3 nebo CHOH,
    Y představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu CH2, CH, CHF nebo CHOH,
    Z znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovanou halogenem, hydroxylovou skupinou nebo arylovou skupinou obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, nebo acylovou skupinu odvozenou od alifatické nebo aromatické karboxylové kyseliny obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, popřípadě substituované halogenem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinou obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, přičemž pokud Y představuje skupinu CH2 a X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu S=O nebo SO2, nepředstavuje W atom kyslíku, atom síry, skupinu S=0 nebo S02,
    R3 znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylkarbonylovou skupinu,
    R4 představuje zbytek chirální pomocné látky, a
    L představuje odštěpítelnou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího acyloxylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atomy halogenů.
    -31CZ 280857 B6
  12. 12.Sloučenina obecného vzorce VII používaná jako meziprodukt pro výrobu sloučenin obecného vzorce I (VII) ve kterém
    W představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu S=O nebo S02, skupinu obecného vzorce NZ nebo skupinu CH2,
    X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu S=O nebo SO2, skupinu obecného vzorce NZ, skupinu CH2, CHF, CH, CHN3 nebo CHOH,
    Y představuje atom kyslíku, atom siry, skupinu CH2, CH, CHF nebo CHOH,
    Z znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovanou halogenem, hydroxylovou skupinou nebo arylovou skupinou obsahující 6 až 20 atomů uhlíku nebo acylovou odvozenou od alifatické nebo aromatické karboxylové kyseliny obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, popřípadě substituované halogenem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinou obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, přičemž pokud Y představuje skupinu CH2 a X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu S=0 nebo S02, nepředstavuje W atom kyslíku, atom síry, skupinu S=O nebo SO2, R2 znamená zbytek purinové nebo pyrimidinové báze nebo jejího analogu nebo derivátu, sin, din, cytosin a uráčil,
    5- fluorcytosin,
    6- hydroxypurin, vybraný ze skupiny zahrnující cyto6-chlorpurin, 2-amino-6-chlorpyrimiN-acetylcytosin, N-acetyl-5-fluorR3 znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylkarbonylovou skupinu, a
    R4 představuje zbytek chirální pomocné látky.
  13. 13.Sloučenina obecného vzorce VIII používaná jako meziprodukt pro výrobu sloučenin obecného vzorce I (VIII)
    -32CZ 280857 B6 ve kterém
    W představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu S=O nebo SO2, skupinu obecného vzorce NZ nebo skupinu CH2,
    X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu S=0 nebo SO2, skupinu obecného vzorce NZ, skupinu CH2, CHF, CH, CHN·, nebo CHOH,
    Y představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu CH2, CH, CHF nebo CHOH,
    Z znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovanou halogenem, hyroxylovou skupinou nebo arylovou skupinou obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, nebo acylovou skupinu odvozenou od alifatické nebo aromatické karboxylové kyseliny obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, popřípadě substituované halogenem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomu uhlíku nebo arylovou skupinou obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, přičemž pokud Y představuje skupinu CH2 a X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu S=O nebo S02, nepředstavuje W atom kyslíku, atom siry, skupinu S=O nebo SO2,
    R2 znamená zbytek purinové nebo pyrimidinové báze nebo jejího analogu nebo derivátu, vybraný ze skupiny zahrnující cyto-
    sin, 5-fluorcytosin, din, 6-hydroxypurin, cytosin a uráčil, a 6-chlorpurin, 2-amino-6-chlorpyrimiN-acetylcytosin, N-acetyl-5-fluor-
    R3 znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylkarbonylovou skupinu.
  14. 14.Meziprodukt pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, vybraný ze skupiny zahrnující cis- a trans-2R-ethoxykarbonyl-5-hydroxytetrahydrofuran, cis- a trans-2S-ethoxykarbonyl-5-hydroxytetrahydrofuran, cis- a trans-2R-ethoxykarbonyl-5-acetoxytetrahydrofuran, cis- a trans-2S-ethoxykarbonyl-5-acetoxytetrahydrofuran,
    1'S-(N-4-acetylcytosin-l-yl)-4'R-ethoxykarbonyltetrahydrofuran,
    1 * S-(cytosin-l-yl)-4'R-ethoxykarbonyltetrahydrofuran,
    1'R-(5-fluorcytosin-l-yl)-4'S-ethoxykarbonyltetrahydrofuran a
    1'S-(5-fluorcytosin-l-yl)-4'S-ethoxykarbonyltetrahydrofuran a
    1' S— (5-fluorcytosin-l-yl)-4'R-ethoxykarbonyltetrahydrofuran a 1'R-(5-fluorcytosin-l-yl)-4'R-ethoxykarbonyltetrahydrofuran.
CZ932493A 1991-05-21 1992-05-20 Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů a meziprodukty používané v tomto způsobu CZ280857B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70337991A 1991-05-21 1991-05-21
PCT/CA1992/000209 WO1992020696A1 (en) 1991-05-21 1992-05-20 Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ249393A3 CZ249393A3 (en) 1994-04-13
CZ280857B6 true CZ280857B6 (cs) 1996-04-17

Family

ID=24825144

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932492A CZ285220B6 (cs) 1991-05-21 1992-05-20 Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů
CZ932493A CZ280857B6 (cs) 1991-05-21 1992-05-20 Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů a meziprodukty používané v tomto způsobu
CZ962224A CZ222496A3 (cs) 1991-05-21 1992-05-20 Pětičlenné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932492A CZ285220B6 (cs) 1991-05-21 1992-05-20 Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ962224A CZ222496A3 (cs) 1991-05-21 1992-05-20 Pětičlenné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5756706A (cs)
EP (2) EP0515156B1 (cs)
JP (3) JP3229013B2 (cs)
KR (3) KR100232012B1 (cs)
CN (6) CN1038591C (cs)
AT (2) ATE157662T1 (cs)
AU (4) AU1691392A (cs)
BG (2) BG61695B1 (cs)
CA (2) CA2069024C (cs)
CZ (3) CZ285220B6 (cs)
DE (2) DE69221936T2 (cs)
DK (2) DK0515157T3 (cs)
EE (1) EE03044B1 (cs)
ES (2) ES2104832T3 (cs)
FI (3) FI106377B (cs)
GR (2) GR3018941T3 (cs)
GT (1) GT199800047A (cs)
HK (2) HK132196A (cs)
HU (2) HU223838B1 (cs)
IE (2) IE76741B1 (cs)
IL (6) IL116176A (cs)
MD (1) MD1155C2 (cs)
MX (2) MX9202404A (cs)
NO (2) NO300593B1 (cs)
NZ (2) NZ242817A (cs)
OA (1) OA10212A (cs)
PL (3) PL176026B1 (cs)
RO (1) RO116812B1 (cs)
RU (4) RU2223960C2 (cs)
SG (1) SG43863A1 (cs)
SK (2) SK279438B6 (cs)
TW (4) TW366349B (cs)
WO (2) WO1992020696A1 (cs)
ZA (2) ZA923641B (cs)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US6175008B1 (en) 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
PT674634E (pt) * 1989-02-08 2003-09-30 Iaf Biochem Int Processos para preparar 1,3-oxatiolanos substituidos com propriedades antivirais
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5728575A (en) * 1990-02-01 1998-03-17 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
WO1995007086A1 (en) 1993-09-10 1995-03-16 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
EP0831852B1 (en) 1995-06-07 2006-11-29 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
CN1201463A (zh) * 1995-11-02 1998-12-09 株式会社钟根堂 新型核苷衍生物及其制备方法
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US6005097A (en) * 1996-06-14 1999-12-21 Vion Pharmaceuticals, Inc. Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6022876A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
DE69819695D1 (en) 1997-02-13 2003-12-18 Glaxo Group Ltd Benzimidazolderivate
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
DK0994890T3 (da) 1997-06-10 2003-12-01 Univ Michigan Benzimidazolderivater
NZ502882A (en) 1997-07-30 2002-02-01 Glaxo Group Ltd Lyxofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
EP1535921A1 (en) 1998-08-12 2005-06-01 Gilead Sciences, Inc. Method of manufacture of 1,3-oxathiolane nucleosides
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
DK1140937T3 (da) 1998-12-23 2004-03-22 Shire Biochem Inc Antivirale nucleosid-analoger
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
DE60011637T2 (de) * 1999-09-24 2004-11-11 Shire Biochem Inc., Laval Dioxolan nukleosidanalogen zur behandlung und vorbeugung von viralen infektionen
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) * 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
DK1389207T3 (da) * 2001-03-01 2006-04-18 Gilead Sciences Inc Polymorfe og andre krystallinske former af cis-FTC
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
AU2002362443B2 (en) * 2001-10-01 2008-05-15 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
SI1436321T1 (sl) 2001-10-19 2006-12-31 Isotechnika Inc Sinteza analogov ciklosporina
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
EP1461041A4 (en) * 2001-12-14 2006-03-29 Pharmasset Ltd PREPARATION OF INTERMEDIATES SUITABLE FOR THE SYNTHESIS OF ANTIVIRAL NUCLEOSIDES
US20050085638A1 (en) 2002-01-25 2005-04-21 Shire Biochem Inc Process for producing dioxolane nucleoside analogues
US7365173B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-29 American National Red Cross Method for the production of pure virally inactivated butyrylcholinesterase
KR101108115B1 (ko) 2002-08-06 2012-01-31 파마셋 인코포레이티드 1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드의 제조 방법
KR20090053867A (ko) 2003-01-14 2009-05-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 복합 항바이러스 치료를 위한 조성물 및 방법
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
KR101157468B1 (ko) 2004-02-03 2012-07-06 에모리 유니버시티 1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 제조방법
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
WO2006028618A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
US7605143B2 (en) * 2004-08-02 2009-10-20 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5′-ribose groups having A2A agonist activity
US7727194B2 (en) * 2004-08-31 2010-06-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Drug delivery cassette
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
US20110257396A1 (en) * 2006-10-30 2011-10-20 Lupin Limited Process for the manufacture of cis(-)-lamivudine
BRPI0817269A2 (pt) 2007-09-26 2014-10-07 Sinai School Medicine Análogos de azacitidina e usos dos mesmos
US20100311970A1 (en) * 2007-11-29 2010-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
AU2008331167A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process and intermediates for the preparation of substituted 1, 3-oxathiolanes, especially lamivudine
US8350030B2 (en) 2007-12-07 2013-01-08 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2R, 5S)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
MX2010011963A (es) 2008-05-02 2010-12-06 Gilead Sciences Inc Uso de particulas trasportadoras solidas para mejorar la capacidad de procesamiento de un agente farmaceutico.
WO2010082128A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of cis-nucleoside derivative
AU2010210598B2 (en) 2009-02-06 2015-03-05 Gilead Sciences, Inc. Tablets for combination therapy
EP2521729A4 (en) * 2010-01-08 2013-07-31 Hetero Research Foundation IMPROVED METHOD FOR NUCLEOSIDES
ES2969969T3 (es) 2010-01-27 2024-05-23 Viiv Healthcare Co Combinaciones de dolutegravir y lamivudina para el tratamiento de la infección por VIH
US20120295930A1 (en) * 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
AU2011222471B2 (en) 2010-03-04 2014-07-31 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2R,5S)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
WO2012062835A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel pharmaceutical compositions
US20130296562A1 (en) 2011-08-05 2013-11-07 Lupin Limited Stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
MX359314B (es) 2011-08-30 2018-09-25 Astex Pharmaceuticals Inc Star Formulaciones derivadas de decitabina.
CN103242243B (zh) * 2013-01-08 2015-08-19 北京大学 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
RU2723590C2 (ru) 2015-07-02 2020-06-16 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Лиофилизированные фармацевтические композиции
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法
KR20200035438A (ko) 2017-08-03 2020-04-03 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 약물 화합물 및 이의 정제 방법

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1445013A (fr) * 1964-07-09 1966-07-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer des nouveaux acides dioxolano-2-carboxyliques
US4383114A (en) * 1977-02-09 1983-05-10 Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
US4231945A (en) * 1978-11-08 1980-11-04 Schering Corporation S-5-(Azidomethyl or aminomethyl)-2-lower-alkoxytetrahydrofurans
US4479942A (en) * 1981-08-10 1984-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4855304A (en) * 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
DK363987A (da) * 1986-08-08 1988-02-09 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US4997926A (en) * 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
JPH022349A (ja) * 1988-02-17 1990-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジンアナログ耐性化遺伝子ｄｎａおよびその用途
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE3823127A1 (de) * 1988-07-08 1990-01-11 Rheinische Braunkohlenw Ag Vorrichtung und verfahren zur reinigung von abwasser
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
DE3827134A1 (de) * 1988-08-10 1990-03-15 Bayer Ag Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5075225A (en) * 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
IE902574A1 (en) * 1989-07-17 1991-02-27 Univ Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9014090D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Zaadunie Bv Improvements in or relating to organic compounds
AU9125991A (en) * 1990-12-05 1992-07-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc., The Enantiomerically pure beta -l-(-)-1,3-oxathiolane nucleosides
NZ250842A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory Resolution of a racemic mixture of nucleoside enantiomers such as 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane (ftc)
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
AU1639492A (en) 1992-11-26
CZ249293A3 (en) 1994-03-16
MD950172A (en) 1996-08-30
DE69221936T2 (de) 1998-01-02
WO1992020696A1 (en) 1992-11-26
IL116176A (en) 1998-02-08
US5744596A (en) 1998-04-28
TWI245046B (en) 2005-12-11
CZ249393A3 (en) 1994-04-13
NO921988D0 (no) 1992-05-20
NO300593B1 (no) 1997-06-23
ZA923641B (en) 1993-02-24
IL101931A (en) 1996-12-05
US5756706A (en) 1998-05-26
RU2163909C2 (ru) 2001-03-10
AU1691392A (en) 1992-12-30
PL170869B1 (pl) 1997-01-31
RU2223960C2 (ru) 2004-02-20
JPH05186465A (ja) 1993-07-27
SK281954B6 (sk) 2001-09-11
BG98311A (bg) 1994-08-30
HU9303296D0 (en) 1994-03-28
HU221850B1 (hu) 2003-02-28
NO921989L (no) 1992-11-23
NZ242817A (en) 1995-03-28
CN1050603C (zh) 2000-03-22
SK129393A3 (en) 1994-07-06
EE03044B1 (et) 1997-10-15
PL168910B1 (pl) 1996-05-31
ES2084937T3 (es) 1996-05-16
FI935151A (fi) 1993-11-19
EP0515156B1 (en) 1996-02-07
IL116109A (en) 1998-12-27
CZ284975B6 (cs) 1999-04-14
HK132196A (en) 1996-07-26
NO921988L (no) 1992-11-23
ATE157662T1 (de) 1997-09-15
CN1229079A (zh) 1999-09-22
HUT67726A (en) 1995-04-28
HU223838B1 (hu) 2005-02-28
SK129493A3 (en) 1994-11-09
HUT67471A (en) 1995-04-28
KR100232012B1 (ko) 1999-12-01
RU2105009C1 (ru) 1998-02-20
KR100242921B1 (ko) 2000-03-15
RU2140925C1 (ru) 1999-11-10
IL101931A0 (en) 1992-12-30
US5663320A (en) 1997-09-02
IL101932A (en) 1997-04-15
AU655973B2 (en) 1995-01-19
GR3024617T3 (en) 1997-12-31
CN1097049C (zh) 2002-12-25
ES2104832T3 (es) 1997-10-16
FI106377B (fi) 2001-01-31
FI20001900A (fi) 2000-08-29
IL101932A0 (en) 1992-12-30
IL116176A0 (en) 1996-01-31
IL116109A0 (en) 1996-01-31
BG98310A (bg) 1994-01-03
CN1035555C (zh) 1997-08-06
PL176026B1 (pl) 1999-03-31
HK1002431A1 (en) 1998-08-21
HU9303297D0 (en) 1994-03-28
WO1992020669A1 (en) 1992-11-26
FI109025B (fi) 2002-05-15
DE69208144T2 (de) 1996-09-05
TW366350B (en) 1999-08-11
MX9202404A (es) 1993-08-31
DK0515156T3 (da) 1996-06-17
MX9202395A (es) 1993-02-01
ZA923640B (en) 1993-02-24
DE69221936D1 (de) 1997-10-09
US5696254A (en) 1997-12-09
TW366349B (en) 1999-08-11
JP3704055B2 (ja) 2005-10-05
CN1116204A (zh) 1996-02-07
NO301010B1 (no) 1997-09-01
CA2069063C (en) 1997-07-15
FI935150A (fi) 1993-11-19
EP0515157A1 (en) 1992-11-25
AU668086B2 (en) 1996-04-26
BG61695B1 (bg) 1998-03-31
DK0515157T3 (da) 1997-09-29
CA2069063A1 (en) 1992-11-22
MD1155C2 (ro) 1999-10-31
KR920021575A (ko) 1992-12-18
SK279438B6 (sk) 1998-11-04
CA2069024C (en) 1997-09-23
JPH05186463A (ja) 1993-07-27
JP3229013B2 (ja) 2001-11-12
CN1067654A (zh) 1993-01-06
ATE133958T1 (de) 1996-02-15
FI935150A0 (fi) 1993-11-19
NZ242818A (en) 1994-04-27
IE76741B1 (en) 1997-11-05
GT199800047A (es) 1999-08-26
EP0515156A1 (en) 1992-11-25
JP2001354667A (ja) 2001-12-25
NO921989D0 (no) 1992-05-20
AU1639592A (en) 1992-11-26
CN1038591C (zh) 1998-06-03
RO116812B1 (ro) 2001-06-29
IE921618A1 (en) 1992-12-02
EP0515157B1 (en) 1997-09-03
AU1690892A (en) 1992-12-30
CN1229080A (zh) 1999-09-22
JP3330972B2 (ja) 2002-10-07
TW467907B (en) 2001-12-11
CZ222496A3 (cs) 1999-04-14
CN1083450C (zh) 2002-04-24
CN1109030C (zh) 2003-05-21
BG61696B1 (bg) 1998-03-31
SG43863A1 (en) 1997-11-14
MD1155B2 (en) 1999-02-28
CN1229078A (zh) 1999-09-22
KR0160144B1 (ko) 1998-11-16
IE921619A1 (en) 1992-12-02
DE69208144D1 (de) 1996-03-21
CN1067245A (zh) 1992-12-23
FI935151A0 (fi) 1993-11-19
US5693787A (en) 1997-12-02
OA10212A (en) 1997-10-07
CZ285220B6 (cs) 1999-06-16
KR920021576A (ko) 1992-12-18
CA2069024A1 (en) 1992-11-22
GR3018941T3 (en) 1996-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280857B6 (cs) Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů a meziprodukty používané v tomto způsobu
AP704A (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues.
RU2139870C1 (ru) Способ получения цис-нуклеозидных аналогов, их солей и сложных эфиров

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090520