NO300593B1 - Fremgangsmåte ved diastereoselektiv syntese av nukleosider - Google Patents

Fremgangsmåte ved diastereoselektiv syntese av nukleosider Download PDF

Info

Publication number
NO300593B1
NO300593B1 NO921989A NO921989A NO300593B1 NO 300593 B1 NO300593 B1 NO 300593B1 NO 921989 A NO921989 A NO 921989A NO 921989 A NO921989 A NO 921989A NO 300593 B1 NO300593 B1 NO 300593B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
substituted
group
formula
unsubstituted
alkyl
Prior art date
Application number
NO921989A
Other languages
English (en)
Other versions
NO921989L (no
NO921989D0 (no
Inventor
Tarek Mansour
Allan H L Tse
Original Assignee
Iaf Biochem Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24825144&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO300593(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Iaf Biochem Int filed Critical Iaf Biochem Int
Publication of NO921989D0 publication Critical patent/NO921989D0/no
Publication of NO921989L publication Critical patent/NO921989L/no
Publication of NO300593B1 publication Critical patent/NO300593B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Vehicle Step Arrangements And Article Storage (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører diastereoselektiv fremgangsmåte ved fremstilling av optisk aktive cis-nukleosider samt nukleosidanaloger og -derivater som angitt i krav l's ingress. De nye fremgangsmåter ifølge foreliggende oppfinnelse muliggjør stereokontrollert syntese av en gitt enantiomer av et ønsket cis-nukleosid eller nukleosidanalog eller derivat med høy optisk renhet. Foreliggende oppfinnelse angår også nye mellomprodukter som er anvendelige ved fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Nukleosider og deres analoger og derivater er en viktig klasse terapeutiske midler. For eksempel har et antall nukleosider vist antiviral aktivitet mot retrovirus såsom human immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) og human T-lymfotropisk virus (HTLV) (PCT publikasjon WO 89/04662 og europeisk patentpublikasjon 0349242 A2). Blant nukleosidene som er vist å ha antiviralaktivitet er 3'-azido-3'-deoksytymidin (AZT) og 2'3'-dideoksycytidin (DDC).
De fleste nukleosider og nukleosidanaloger og derivater inneholder minst to chirale sentre (vist som <*> i formel
(A)), og eksisterer i form av to par optiske isomerer (dvs. to i cis-konfigurasjon og to i trans-konfigurasjon). Imidlertid oppviser generelt kun cis-isomerene nyttig biologisk aktivitet.
Forskjellige entantiomere former av samme cis-nukleosid kan imidlertid ha meget forskjellige antivirale aktiviteter. M. M. Mansuri et al., "Preparation Of The Geometric Isomers Of DDC, DDA, D4C and D4A As Potential Anti-HIV Agents", Bioorcr. Med. Chem. Lett. , 1 (1), s. 65-68 (1991). Følgelig er en generell og økonomisk attraktiv stereoselektiv syntese av enantiomerene av de biologisk aktive cis-nukleosider et viktig mål.
Mange av de kjente prosesser for å fremstille optisk aktive nukleosider samt deres analoger og derivater modifiserer naturlig forekommende (dvs. optisk aktive) nukleosider ved å endre basen eller ved å endre sukkeret via reduktive fremgangsmåter, såsom deoksygenering eller radikalinitierte reduksjoner. C.K., Chu et al., "General Synthesis Of 2',3'-Dideoxynucleosides And 2',3'-Didehydro-2',3'-Dideoxynucleosides", J. Org. Chem., 54, s. 2217-2225 (1989). Disse trans-formasjoner involverer flere trinn, innbefattende beskyt-telse og deblokkering, og resulterer vanligvis i lave utbytter. Imidlertid starter de med og oppretholder den optiske aktivitet hos utgangsnukleosidet. Således er nukleosidene fremstilt ved disse fremgangsmåter begrenset til spesifikke analoger av den enantiomere form av det naturlig forekommende nukleosid. I tillegg krever disse fremgangsmåter tilgjengelighet av det naturlig forekommende nukleosid, som ofte er et dyrt utgangsmateriale.
Andre kjente fremgangsmåter for fremstilling av optisk aktive nukleosider baserer seg på konvensjonelle glyko-syleringsprosedyrer for å tilføre sukkeret til basen. Disse fremgangsmåter gir uten unntak enantiomere blandinger av cis- og trans-isomerer som krever tidkrevende separasjon og resulterer i lavere utbytter av det ønskede biologisk aktive cis-nukleosid. Forbedrede glykolyseringsmetoder utarbeidet for å gi kun cis-nukleosidet, krever addisjon av en 2'- eller 3'-substituent til sukkeret. Fordi den 2' eller 3' substituent kun er anvendelig for å kontrollere cis-nukleosidsyntese i en konfigurasjon (når 2' eller 3' substituenten er trans- til 4'-substituenten), er flere trinn nødvendig for å innføre denne substituent i den riktige konfigurasjon. 2'- eller 3'-substituenten må så bli fjernet etter glykosylering, noe som krever ytterligere trinn. L. Wilson and D. Liotta, "A General Synthesis Of 2'-Deoxyribose Nucleosides", Tetrahedon Lett., 31, s. 1815-1818 (1990). Videre, for å erholde et optisk rent nukleo-sidprodukt må utgangssukkeret være optisk rent. Dette krever også en rekke tidkrevende syntese- og rensnings-trinn.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse overvinner vanskelighetene og ulempene ved den tidligere teknikk og fremskaffer distereo-selektive fremgangsmåter for fremstilling av optisk rene cis-nukleosider samt nukleosidanaloger og derivater av formel (I)
hvor W er S, S=0, S02, NZ eller CH2,
X er 0, S, S=0, S02, NZ, CH2, CHF, CH, CHN3 eller CHOH Y er 0, S, CH2, CH, CHF eller CHOH,
Z er hydrogen, hydroksyl, alkyl eller acyl,
Rx er hydrogen eller acyl, og
R2 er en purin- eller pyrimidinbase eller en analog
eller et derivat derav,
under forutsetning av at W ikke er 0, S, S=0 eller S02, når Y er CH2 og X er 0, S, S=0 eller S02.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er særpreget ved trinnet å glykosylere en ønsket purin- eller pyrimidin-base eller analog eller derivat derav med en enkel enantiomer av forbindelsen med formel (II) hvor R3 er en substituert karbonyl eller et karbonylderivat og L er en utgående gruppe ved å bruke de forhold som er nevnt i krav l's karakteriserende del.
Fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse har den fordel at de muliggjør fremstilling av et nukleosid av formel (I) (eller analoger eller derivater derav) uten å bruke dyre utgangsmaterialer, tungvinte beskyttelses- og deblokkeringstrinn eller addisjon og fjerning av 2' eller 3'-substituenter. Fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse fremskaffer nukleosider i høyt utbytte med høy renhet og høy optisk spesifisitet. Fremgangmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse har videre den fordel at de danner nukleosider hvis steroisomere konfigurasjon lett kan kon-trolleres, ganske enkelt ved utvelgelse av de passende utgangsmaterialer.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
I fremgangsmåtene for fremstilling av optisk aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse på en konfigura-sjonsmessig og diastereoselektiv måte, blir de følgene definisjoner brukt: R2 er en purin- eller pyrimidinbase eller en analog eller et derivat derav.
En purin- eller pyrimidinbase er en purin- eller pyrimidin-base som finnes i naturlig forekommende nukleosider. En analog derav er en base som etteraper slike naturlig forekommende baser ved at deres strukturer (typen av atomer og deres plassering) er lik de naturlig forekommende baser, men kan enten ha ytterligere eller mangle visse av de funksjonelle egenskaper hos de naturlig forekommende baser. Slike analoger innbefatter dem som er avledet ved erstatning av en CH-enhet med et nitrogenatom, (f.eks. 5-azapyri-midiner såsom 5-azacytosin) eller vice versa (f.eks. 7-deazapuriner, såsom 7-deazaadenin eller 7-deazaguanin) eller begge deler (f.eks. 7-deaza, 8-azapuriner). Med derivater av slike baser eller analoger menes de baser hvor ringsubstituenter enten er innbefattet, fjernet eller modifisert med vanlige substituenter kjent i faget, f.eks. halogen, hydroksyl, amino, Cx-g-alkyl. Slike purin- eller pyrimidinbaser, analoger og derivater er velkjent for fagmannen.
En "nukleosidanalog eller derivat" er et nukleosid som har blitt modifisert på hvilken som helst av de følgende måter eller kombinasjoner av disse: Basemodifikasjoner, såsom addisjon av en substituent (f.eks. 5-fluorcytosin) eller erstatning av en gruppe med en isosterisk gruppe (f.eks. 7-deazaadenin); sukkermodifikasjoner såsom substitusjon av C-2 og C-3 hydroksylgruppene med enhver substituent, innbefattende hydrogen (f.eks. 2', 3'-dideoksynukleosider), erstatning av en hvilken som helst ring-CH-gruppe eller ringoksygenet med et heteroatom; endring sukkerets feste-sted til basen (f.eks. pyrimidinbaser vanligvis bundet til sukkeret ved N-l-setet kan for eksempel bli festet til N-3-eller C-6-setet, og puriner vanligvis bundet ved N-9-setet kan for eksempel bli bundet ved N-7); endring av bindings-stedet for basen til sukkeret (f.eks. kan basen bli bundet til sukkeret ved C-2, såsom iso-DDA); eller endring av konfigurasjonen av sukker-base-bindingen (f.eks. cis- eller trans-konfigurasjoner) .
R3 er et substituert karbonyl eller karbonylderivat. R3 kan være substituert med hydrogen, hydroksyl, trialkylsilyl, trialkylsiloksy, C-^Q-alkyl, C7.30-aralkyl, C^Q-alkoksy, C{. 30-amin (primær, sekundær eller teriær) , C-^o-tiol, C6.20-aryl, C^Q-alkenyl, C^Q-alkynyl, 1,2-dikarbonyl, såsom
substituert med C^-alkyl eller Cs_20-aryl, anhydrider såsom substituert med C^-alkyl eller C6_20-aryl; azometin substituert ved nitrogen med hydrogen, C-^o-alkyl eller C^Q-alkoksy eller C-^o-dialkyl-amino eller ved karbon med hydrogen, C1.20-alkyl eller C^ q-alkoksy; tiokarbonyl (C=S) subtituert med hydroksyl, C^q-alkoksy, eller C1.20-tiol; en homolog av karbonyl, f.eks. en homolog av tiokarbonyl, f.eks. eller en homolog av azometin, såsom
De foretrukne substituerte karbonyl/karbonylderivater er alkoksykarbonyler, såsom metyl, etyl, isopropyl, t-butyl og mentyl; karboksyler, dietylkarboksamid, pyrrolidinamid, metylketon og fenylketon. De mer foretrukne substituerte karbonyler/karbonylderivater er estere og karboksyler og mest foretrukne er estere.
Til fremstilling av sluttproduktet brukes et melloprodukt inneholdende gruppen R4. R4 er et chiralt hjelpestoff. Uttrykket "chiralt hjelpestoff" beskriver asymmetriske mole-kyler som blir brukt for å fremskaffe den kjemiske adskil-lelse av en racemisk blanding. Slike chirale hjelpestoffer kan ha et chiralt senter såsom metylbenzylamin eller flere chirale sentre såsom mentol. Formålet med det chirale hjelpestof når det en gang er bygget inn i utgangsmaterialet, er å tillate enkel separasjon av den resulterende diastereomeriske blanding. Se f.eks. J, Jacques et al., Enantiomers, Race- mates And Resolutions, s. 251-369, John Wiley & Sons, New York (1981).
R5/ Re °9 R? er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C^Q-alkyl, (f .eks. metyl, etyl, t-butyl), eventuelt substituert med halogener (F, Cl, Br, I), C^g-alkoksy (f.eks. metoksy) eller C6.20-aryloksy (f.eks. f enoksy) , Cs.20-aralkyl (f.eks. benzyl), eventuelt substituert med halogen, C1.20-alkyl eller C^Q-alkoksy (f.eks. p-metoksybenzyl) ; C6.20-aryl (f.eks. fenyl) , eventuelt substituert med halogener, C-^Q-alkyl eller C1.20-alk-
oksy; trialkylsilyl; halogener (F, Cl, Br, I).
R8 er valgt fra gruppen bestående av halogen (F, Cl, Br,
I) , C-^Q-sulfonatestere, eventuelt substituert med halo-
gener (f.eks. trifluormetansulfonat) ; C1.20-alkylestere, eventuelt sulbstituert med halogen (f.eks. trifluoracetat); polyvalente halider (f.eks. trijodid), trisubstituerte silylgrupper av den generelle formel (R5) (R6) (R7)Si (hvor R5, R6 og R7 er som definert ovenfor); mettet eller umettet selenyl C6.20-aryl; substituert eller usubstituert Cs.20-arylsulfenyl; substituert eller usubstituert C-^Q-alkoksyalkyl og trialkylsiloksy.
L er en "avgående gruppe", dvs. et atom eller en gruppe som kan fjernes ved reaksjon med en passende purin- ellerpyri-midinbase, med eller uten tilstedeværelse av en Lewis-syre. Passende avgående grupper innbefatter acyloksygrupper, alkoksygrupper, f.eks. alkoksykarbonylgrupper såsom etoksy-karbonyl, halogener, såsom jod, brom, klor eller fluor,
amido, acido, isocyanato; substituerte eller usubstituerte mettede eller umettede tiolater, såsom tiometyl eller tiofenyl; substituerte eller usubstituerte, mettede eller umettede seleno-, seleninyl- eller selenonylforbindelser, såsom fenylselenid eller alkylselenid.
En passende avgående gruppe L kan også være -OR, hvor R er
en substituert eller usubstituert, mettet eller umettet alkylgruppe, f.eks. -C^-alkyl- eller alkenygruppe, en substituert eller usubstituert alifatisk eller aromatisk alkylgruppe, f.eks. en C^g-alifatisk acylgruppe såsom acetyl og en substituert eller usubstituert aromatisk acylgruppe såsom
benzoyl; en substituert eller usubstituert mettet eller umettet alkoksy- eller aryloksykarbonylgruppe, såsom metyl-karbonat og fenylkarbonat; substituert eller usubstituert sulfonylimidazolid, substituert eller usubstituert alifatisk eller aromatisk aminokarbonylgruppe, såsom fenylkarba-mat; substituert eller usubstituert alkylimidatgruppe, såsom trikloracetamidat; substituert eller usubstituert mettet eller umettet fosfonat, såsom dietylfosfonat; substituert eller usubstituert alifatisk eller aromatisk sulfinyl- eller sulfonylgruppe, såsom tosylat, eller hydrogen .
Som brukt i foreliggende søknad betyr uttrykket "alkyl" en substituert (med et halogen, hydroksyl eller C6_20-aryl) eller usubstituert rett kjede, forgrenet kjede eller cy-klisk hydrokarbonenhet med 1-30 karbonatomer, og fortrinnsvis 1-6 karbonatomer.
Uttrykkene "alkenyl" og "alkynyl" representerer substituerte (med et halogen, hydroksyl eller C6.20-aryl) eller usubstituerte rette, forgrenede eller cykliske karbonkjeder med 1-20 karbonatomer og fortrinnsvis 1-5 karbonatomer, og inneholdende minst én umettet gruppe (f.eks. allyl).
Uttrykket "alkoksy" representerer en substituert eller usubstituert alkylgruppe inneholdende 1-30 karbonatomer og fortrinnsvis fra 1-6 karbonatomer, hvor alkylgruppen er kovalent bundet til et hosliggende element via et oksygenatom (f.eks. metoksy og etoksy).
Uttrykket "amin" representerer alkyl-, aryl-, alkenyl-, alkynyl- eller aralkylgrupper inneholdende fra 1-30 karbonatomer og fortrinnsvis 1-12 karbonatomer, kovalent bundet til et hosliggende element via et nitrogenatom (f.eks. pyrrolidin). De innbefatter primære, sekundære og tertiære aminer og kvaternære ammoniumsalter.
Uttrykket "tiol" representerer alkyl-, aryl-, aralkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupper inneholdende 1-30 karbonatomer og fortrinnsvis 1-6 karbonatomer, kovalent bundet til et hosliggende element via et svovelatom (f.eks. tiometyl) .
Uttrykket "aryl" representerer en karbocyklisk enhet som kan være substituert med minst ett heteroatom (f.eks. N, 0 eller S) og inneholdende minst en ring av benzenoid-type, og fortrinnsvis inneholdende 6-15 karbonatomer (f.eks. fenyl og naftyl).
Uttrykket "aralkyl" representerer en arylgruppe bundet til det hosliggende atom med en alkyl (f.eks. benzyl).
Uttrykket "alkoksyalkyl" representerer en alkoksygruppe bundet til den hosliggende gruppe med en alkylgruppe (f.-eks. metoksymetyl).
Uttrykket "aryloksy" representerer en substituert (med et halogen, trifluormetyl eller C-^-alkoksy) eller usubstituert arylenhet kovalent bundet via et oksygenatom (f.eks. fenoksy).
Uttrykket "acyl" refererer til et radikal avledet fra en karboksylsyre, substituert (med et halogen (F, Cl, Br, I), C6.20-aryl eller C^g-alkyl) eller usubstituert, ved å er-statte -OH-gruppen. Som syren til hvilken den er relatert, kan et acylradikal være alifatisk eller aromatisk, substituert (med et halogen, Cx. s - alkoksyalkyl, nitro eller 02) eller usubstituert, og uansett hva strukturen for resten av molekylet kan være, forblir den funksjonelle gruppes egenskaper i hovedsak den samme (f.eks. acetyl, propionyl, isobutanoyl, pivaloyl, heksanoyl, trifluoracetyl, klor-acetyl og cykloheksanoyl) .
Et hovedtrekk ved fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse er bruken av et substituert karbonyl eller karbonylderivat som R3 i stedet for en beskyttet hydroksymetylgruppe som tidligere beskrevet i faget. Overraskende blir det substituerte karbonyl eller karbonylderivat ikke spaltet ved eksponering til en Lewis-syre, som ville blitt ventet av fagmannen når en Lewis-syre av formel (III) tilsettes til en blanding av silylert purin- eller pyrimidin-base og sukkerforbindelsen av formel (II). I stedet tvinger det substituerte karbonyl/karbonylderivat i mellomproduktet av formel (VI) purin- eller pyrimidinbasen (R2) til å bindes i cis-konfigurasjon i forhold til den substituerte karbonyl/ karbonylderivatgruppe. Uten et substituert karbonyl eller karbonylderivat bundet til C4' (f.eks. når en hydroksymetylgruppe blir brukt i stedet) vil koblings-fremgangs-
måtene beskrevet i trinn 4 nedenfor resultere i en blanding av cis- og trans-isomerer.
Et annet hovedtrekk ved fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelsen er valget av Lewis-syre. Lewis-syrene brukt ved fremstillingen av forbindelser av formel (I) har den generelle formel (III)
hvor R5, R6, R7 og R8 er som tidligere beskrevet. Disse Lewis-syrer kan fremstilles in situ eller fremstilles ved å bruke enhver metode kjent i faget (f.eks. A.H. Schmidt, "Bromotrimetylsilane and Iodotrimetylsilane-Versatile Reagents for Organic Synthesis", Aldrichimica Acta, 14, s. 31-38 (1981). De foretrukne Lewis-syrer ifølge foreliggende oppfinnelse er jodtrimetylsilan og trimetylsilyl-triflat. De foretrukne R5-, R6- og R7-grupper er metyl eller jod. Den mest foretrukne R5-, R6- og R7-gruppe er metyl. De foretrukne R8-grupper er jod, klor, brom eller sulfonat-
estere. De mest foretrukne R8-grupper er jod og trifluormetansulfonat.
I den foretrukne fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse blir cis- og transisomerer av et sukker av formelen
(II)
separert ved fraksjonell krystallisering og den ønskede konfigurasjonsmessige isomer valgt ut. Den utvalgte cis-eller trans-isomer kan så bli kjemisk adskilt ved å bruke en chiral hjelpeforbindelse. Det rene chirale hjelpeforbin-delses-sukkerdiastereomer blir så koblet til en silylert pyridin- eller pyrimidinbase i nærvær av en Lewis-syre, noe som gir en optisk aktiv nukleosid av cis-konfigurasjon som deretter blir redusert for å gi et nukleosid av formel (I).
Skjema IA og IB viser de foretrukne framgangsmåter som anvendt med ethvert nukleosid av formel (I). De forskjellige trinn som illustrert i skjema IA og IB kan kort bli forklart som følger: Trinn 1: Utgangs-karbonyl-sukkerforbindelsen av formel (IV) kan fremstilles ved enhver metode kjent i faget. For eksempel Farina og Benigni, "A New Synthesis Of 2<1>,3<1->Dideoxy-nucleosides For Aids Chemotherapy", Tetrahedron Letters. 29, s. 1239-1242 ( 1988) og M. Okabe et al. "Synthesis Of The Dideoxynucleosides ddC and CNT From Glutamic Acid, Ribono-lactone and Pyrimidine Bases, J. Org. Chem.. 53, s. 4780-4786 (1988). Denne utgangsforbindelses karbonylgruppe reduseres kjemoselektivt med et passende reduksjonsmiddel, såsom disiamylboran, for å gi cis- og trans-isomeren av formel (V). Vanligvis blir mindre cis-isomer dannet enn trans.
Trinn 2: Hydroksylgruppen i mellomproduktet av formel (V) blir lett konvertert til en avgående gruppe ved en hvilken som helst metode kjent i faget (f.eks. T.W. Greene Protec-tive Groups In Organic S<y>nthesis. s. 50-72, John Wiley & Sons, New York (1981)) for å gi de nye intermediater av formel (II).
Denne anomere blanding blir så adskilt ved fraksjonen krystallisering til de to konfigurasjonsmessige isomerer. Oppløsningsmidlet kan justeres for å velge ut for enten cis-eller trans-isomeren. D.J. Påsto og C.R. Johnson, Organic Structure Determination. s. 7-10, Prentice-Hall, Inc., New Jersey (1969).
Trinn 3: Enten cis- (Skjema IA) eller trans-isomeren (Skjema IB) av formel (II) blir kjemisk adskilt ved å bruke en chiral hjelpeforbindelse (R4). En passende chiral hjelpeforbindelse er en av høy optisk renhet og hvor speilbildet
er lett tilgjengelig, såsom d- og 1-mentol. De resulterende diastereomerer av formel (VI) blir lett adskilt ved fraksjonen krystallisering. Alternativt kan enten cis- eller trans-isomeren bli adskilt enzymatisk eller ved andre
metoder kjent i faget. J. Jaques et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions, s. 251-369, John Wiley & Sons, New York (1981).
Diastereomerens optiske renhet (VI, VII eller I) kan bestemmes ved chirale HPLC-metoder, spesifikke rotasjons-målinger og NMR-teknikker. Dersom den motsatte enantiomer er ønsket, kan den erholdes ved å bruke speilbildet av den chirale hjelpeforbindelse var brukt. For eksempel, dersom den chirale hjelpeforbindelse d-mentol gir et (+)-enantio-mernukleosid, vil dets speilbilde 1-mentol danne (-)-enantiomeren.
Trinn 4: En på forhånd silylert (eller silylert in situ)
purin- eller pyrimidinbase eller analog eller derivat derav blir så glykosylert med den resulterende rene diastereomer i nærvær av en Lewis-syre av formel (III), såsom jodtrimetylsilan (TMSI) eller trimetylsilyltriflat (TMSOTf), for å gi et nukleosid av cis-konfigurasjonen av formel (VII). Dette nukleosid er optisk aktivt og i hovedsak fritt for den tilsvarende trans-isomer (dvs. det inneholder ikke med enn 25%, fortrinnsvis ikke mer enn 10%, og mer foretrukket ikke mer enn 5% av trans-isomeren). Kobling av intermediatet av formel (VI) til purin- eller pyrimidinbasen i dette trinn foregår med høyere utbytter av cis-isomeren.
Det foretrukne silyleringsmiddel for pyrimidinbaser er t-butyldimetylsilyl-triflat. Det er antatt at den store t-butylgruppen øker utbyttene ved å svekke interaksjonen mellom Lewis-syren og den silylerte pyrimidinbase.
Den foretrukne fremgangsmåte for blanding av reagenser i trinn 4 er først å tilsette det chirale hjelpesukker avformel (VI) til den silylerte purin- eller pyrimidinbase. Lewis-syren av formel (III) blir så tilsatt til blandingen.
Trinn 5: Cis-nukleosidet erholdt i trinn 4 kan så bli redusert med et passende reduksjonsmiddel for å fjerne den chirale hjelpeforbindelse og gi en spesifikk stereoisomer av formel (I). Den absolutte konfigurasjon av denne stereoisomer tilsvarer den til nukleosidintermediatet av form (VII). Som vist i Skjema 1, vil enten cis- (Skjema IA) eller trans-isomerene (Skjema IB) erholdt i trinn 2 gi et cis-sluttprodukt.
En andre fremgangsmåte for den diastereoselektive syntese av forbindelser av formel (I) er illustrert i Skjema 2. Fremgangsmåtene i Skjema 2 er nyttige når optisk rene utgangsmaterialer lett kan erholdes kommersielt eller lett kan bli fremstilt ved kjente metoder.
Det optisk aktive utgangsmateriale blir kjemoselektivt redusert og den resulterende hydroksylgruppe omdannet til en avgående gruppe. Den diastereomere blanding kan bli videre behandlet til forbindelser av formel (I) på en måte som er analog med den beskrevet i Skjema 1. Eventuelt kan den diastereomere blanding bli adskilt ved fraksjonen kry-stall iser ing, og hver isolert optisk aktive diastereomer kan bli ført videre til forbindelser av formel (I).
Skjema 2 viser den andre reaksjon ifølge foreliggende oppfinnelse som anvendt til et hvilket som helst nukleosid. De forskjellige trinn involvert i syntesen av nukelosidene av formel (I) som vist i Skjema 2 kan kort beskrives som følger: Trinn 1: Utgangsmaterialet for formel (IV) kan erholdes kommersielt i optisk ren form eller fremstilles i henhold til fremgangsmåten til Farina og Benigni, "A New Synthesis Of 2,3'-Dideoxy-nucleosides For Aids Chemotherapy", Tetrahedron Letters, 29, s. 1239-1242 (1988) og M. Okabe et al. "Synthesis Of The Dideoxynucleosides ddC and CNT From Glutamic Acid, Ribonolactine and Pyrimidin Bases", J. Org. Chem., 53, s. 4780-4786 (1988). Den enkle isomer av formel (IV) blir kjemoselektivt redusert med et passende reduk-sjonssmiddel, såsom disiamylboran, for å gi en blanding av to diastereomerer av formel (V).
Trinn 2: Hydroksylgruppene av de to distereomere av formel (V) blir konvertert til avgående grupper ved enhver metode kjent i faget for å gi en blanding av to diastereomerer av formel (II).
Trinn 3: Den diastereomere blanding av formel (II) blir omsatt med på forhånd silylert (eller silylert in situ) purin - eller pyrimidinbase eller analog eller derivat. Tilsetning av en Lewis-syre av formel (III), såsom jodtrimetylsilan (TMSI) eller trimetylsilyltriflat (TMSOTf) gir så et nukleosid av cis-konfigurasjon av formel (III). Dette nukleosid er i hovedsak fritt for den tilsvarende trans-isomer.
Trinn 4: Det optisk aktive cis-nukleosid av formel (VIII) reduseres stereospesifikt med et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis litium-trietylborhydrid eller litiumaluminium-hydrid, og mer foretrukket natriumborhydrid, i et passende oppløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller dietyleter, for å gi forbindelsen av formel (I).
Alternativt kan, ved slutten av trinn 2, enten cis- eller trans-isomeren bli separert ut fra den diastereomere blanding av formel (II) ved fraksjonen krystallisering eller kromatografi. Oppløsningsmidlet kan bli justert til å velge ut for enten cis- eller trans-isomeren. Hver diastereomer av formel (II) vil så bli behandlet som beskrevet i trinn 3 og 4 til en forbindelse av formel (I).
Skjema 3, 4 og 5 illustrerer anvendelsen av fremgangsmåten fra Skjema 2 ved syntesen av enantiomerene av cis-dideoksy-nukleosidanaloger.
Selv om fremgangsmåtene er illustrert ved å bruke spesielle reagenser som utgangsmaterialer, vil det bli forstått av fagmannen at passende analoge reaktanter og utgangsmaterialer kan bli brukt for å fremstille tilsvarende forbindelser. De forskjellige trinn illustrert i Skjema 3 kan kort beskrives som følger: Trinn 1: Utgangsmaterialet (2R)-5-okso-2-tetrahydrofuran-karboksylsyre (IX) er tilgjengelig fra kommersielle kilder eller ved syntese fra D-glutaminsyre. M. Okabe et al., "Synthesis Of The Dideoxynucleotides ddC and CNT FRom Glutamatic Acid, Ribono-lactone and Pyrimidine Bases",
J. Org. Chem., 53, s. 4780-4786 (1988). Utgangsmaterialet blir esterifisert med en alkohol, såsom metanol, i nærvær av et acyleringsmiddel, såsom oksalylklorid og en esterifiseringskatalysator, såsom 4-dimetylaminopurimidine og en base, såsom pyridin, i et kompatibelt oppløsningsmiddel. såsom diklormetan. Den esterifiserte forbindelse reduseres med et passende reduksjonsmiddel, såsom disiamylboran, i et kompatibelt organisk oppløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran (A. Pelter et al., "Borane Reagents", Academic Press, s. 426 (1988)), som gir forbindelsene av formel (X).
Trinn 2: Forbindelsene av formel (X) omsettes med et syreklorid eller syreanhydrid, såsom eddiksyreanhydrid, i nærvær av pyridin og en acyleringskatalysator, såsom 4-dimetylaminopyridin, for å gi forbindelsene av formel (XI).
Trinn 3: Blandingen av cis- og trans-acetoksyforbindelsen av formel (XI) omsettes med 5-fluorcytosin eller en annen pyrimidinbase eller analog derav. Purinet eller pyrimidinbasen eller analogen blir fortrinnsvis silert med heksa-metyldisilasan eller mer foretrukket silylert in situ med t-butyldimetylsilyl-triflat i et kompatibelt organisk oppløsningsmiddel, såsom diklormetan, inneholdende en blokkert base, fortrinnsvis 2,4,6-collidin.
En Lewis-syre, fortrinnsvis en avledet fra forbindelsen av formel (III), mer foretrukket jodtrimetylsilan eller trimetylsilyl-triflat, tilsettes så for å gi cis-forbindelsen med formel (XII) på en svært diastereoselektiv måte. Trinn 5: Det optisk aktive cis-nukleosid (med noe trans-isomer) av formel (XII) reduseres stereospesifikt med et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis natriumborhydrid, i et passende oppløsningsmiddel, såsom etanol, for å gi etter rensing en forbindelse av formel (XIII).
De vil bli forstått av fagmannen at dersom enantiomeren av formel (XIII) er ønsket, vil utgangsmaterialet av formel (IX) være (2S)-5-okso-2-tetrahydrofuran-karboksylsyre (Skjena 4) og fremgangsmåtene vil utføres på samme måte som beskrevet for Skjema 3. De forskellige trinn illustrert i Skjema 5 kan kort beskrives som følger: Trinn 1: Utgangsmaterialet (2R)-5-okso-2-tetrahydrofuran-karboksylsyre (IX) esterifiseres med en alkohol såsom etanol, i nærvær av et acyleringsmiddel såsom oksalylklorid, og en esterifiseringskatalysator såsom 4-dimetyl-aminopyrimidin, og en base såsom pyridin i et kompatibelt oppløsningsmiddel såsom diklormetan. Den esterifiserte forbindelse reduseres med et passende reduksjonsmiddel, såsom disiamylboran, i et kompatibelt organisk oppløsnings-middel, såsom tetrahydrofuran, for å gi forbindelsene av formel (X).
Trinn 2: Forbindelsene av formel (X) omsettes med et syreklorid eller syreanhydrid, såsom eddiksyreanhydrid, i nærvær av pyridin og en en acyleringskatalysator, såsom 4-dimetylaminopyridin, for å gi forbindelsene av formel
(XI) .
Trinn 3: Blandingen av cis- og trans-acetoksyforbindelse av formel (XI) omsettes med N-acetylcytosin eller en annen pyrimidinbase eller analog derav. Purin- eller pyrimidinbasen eller -analogen blir fortrinnsvis silylert med heksa-metyldisilasan eller mer foretrukket silylert in situ med trimetyl-silyltriflat i et kompatibelt organisk oppløs-ningsmiddel, såsom diklormetan inneholdende en blokkert base, fortrinnsvis 2,4,6-collidin.
En Lewis-syre, fortrinnsvis en avledet fra forbindelsen av formel (III), mer foretrukket jodtrimetylsilan, blir så tilsatt for å gi cis-nukleosid på en meget diastereoselektiv måte. Det rene cis-nukleosid erholdes ved triturering med et passende oppløsningsmiddel, såsom etylacetat og heksaner.
N-acetylgruppen blir hydrolysert fortrinnsvis under sure betingelser og mer foretrukket med trifluoreddiksyre i et kompatibelt organisk oppløsningsmiddel, såsom isopropanol, fortrinnsvis under tilbakeløp, for å gi de deacylerte forbindelser av formel (XIV).
Trinn 4: Det optisk aktive cis-nukleosid av formel (XIV) reduseres stereospesifikt med et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis natriumborhydrid, i et passende oppløsningsmiddel, såsom etanol, for å gi forbindelsen av formel (XV).
I de diastereoselektive fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen er de følgende intermediater av spesiell viktighet:
hvor R3, R4 og L er som definert ovenfor,
cis- og trans-2R-karboetoksy-5-hydroksytetrahydrofuran, cis- og trans-2S-karboetoksy-5-hydroksytetrahydrofuran, cis- og trans-2R-karboetoksy-5-acetoksytetrahydrofuran, cis- og trans-2S-karboetoksy-5-acetoksytetrahydrofuran, 1<1>S-(N-4-acetylcytosin-l-yl)-4'R-karboetoksytetrahydrofuran, 1<1>S-(cytosin-l-yl)-4'R-karboetoksytetrahydrofuran, 1<1>R-(5-fluorcytosin-l-yl)-4<1>S-karboetoksytetrahydrofuran og 1<1>S-(5-fluorcytosin-l-yl)-4<1>S-karboetoksytetrahydrofuran, og
1<1>S-(5-fluorcytoksin-l-yl)-4'R-karboetoksytetrahydrofuran og 1'R-(5-fluorcytoksin-l-yl)-4'R-karboetoksytetrahydrofuran.
De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse på en måte som den kan utføres på, men de bør ikke betraktes som begrensninger av det totale omfang av fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse. Bortsett fra der hvor det er spesielt anmerket, ble alle [a]^-målinger foretatt ved romtemperatur.
Eksempel 1
2R- Karboetoksv- 5- okso- tetrahvdrofuran
Til en kald (0°C) omrørt oppløsning av 5-okso-2R-tetrahydrofuran-karboksylsyre (3 g, 23 mmol), 4-dimetylaminopyridin (141 mg, 0,05 ekvivalenter) og pyridin (3,92 ml, 2,1 ekvivalenter) i diklormetan (15 ml) under en argonatmosfære ble det tilsatt oksalylklorid (2,11 ml, 1,05 ekvivalenter) over en periode på 3 0 minutter. Avkjølingsbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Etanol (2,0 ml, 1,5 ekvivalenter) ble tilført, og omrøringen fortsatte i ytterligere 1 time og 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og diklormetan, fulgt av omrøring i 10 minutter. Den resulterende blanding ble overført til en separasjonstrakt. Den vandige fase ble fjernet og det organiske lag ble vasket med IM HC1, mettet NaHC03, saltlake, og ble deretter tørket (Na2S04). Oppløs-ningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og grovproduktet således erholdt underkastet kolonnekromatografi (1:1 EtOAc-heksan) og gav 3,23 g av det ønskede produkt som en sirup. -»H NMR (CDCl3):S 1,28 (t, 3H, J=7,1 Hz) . 2,20-2,40 (m, 1H), 4,23 (d av q 2H, J=0,9, 7,1 Hz), 4,86-4,96 (m 1H).
Eksempel 2
Cis oa trans- 2R- karboetoksv- 5- hydroksvtetrahydrofuran
En løsning av disiamylboran ble fremstilt ved å blande 35 ml BH3 THF (1 M i THF) og 35 ml 2-metyl-2-buten (2 M i THF) ved 0°C fulgt av omrøring ved 0°C i 75 min. Til denne oppløs-ning ble det tilsatt 2R-karboetoksy-5-oksotetrahydrofuran oppløst i THF (6 ml). Den resulterende blanding fikk varme seg langsomt til romtemperatur over periode på 2,5 time og ble deretter omrørt i ytterligere 15 timer. Mettet ammonium-kloridoppløsning ble tilsatt, fulgt av fortynning med EtOAc. Den ovennevnte blanding ble omrørt i 10 minutter og ble deretter overført til en separasjonstrakt. Den organiske fase ble vasket suksessivt med mettet NH4CI, saltlake, og ble deretter tørket (Na2S04). Oppløsningsmidlet ble fjernet på en rotasjonsevaporator, og det erholdte grovprodukt ble renset ved kolonnekromatografi (40% EtOAc-heksaner). De ønskede produkter ble isolert i 70% utbytte (2,06 g) som en 2:3-blanding av isomer epimerisk ved C5. Spormengder av den åpne isomerform ble også påvist ('H NMR). Tittelforbindelsene oppviste de følgende spektralkarakteristika: 'H HMR (CDCI3): S 1,28 (t, 2H, J=7,l Hz), 1,30 (t, 1 H, J=7,1 Hz), 1,85-2,70 (m, 4H), 2,59 (d, 0,33H, J=5,5 Hz), 2,88
(d, 0,67H, J=3,l Hz), 4,15-4,65 (m, 2H), 4,57 (d av d, 0,33H, J=6,4, 8,3 Hz), 4,70 (d av d, 0,67H, J=4,l, 8,7 Hz), 5,59 (m, 0,33H), 5,74 (m, 0,67H).
Eksempel 3
Cis- og trans- 2R- karboetoksy- 5- acetoksytetrahvdrofuran
Til en kald (-78<*>C) omrørt oppløsning av en 2:3-blanding av cis- og trans-2R-karboetoksy-5-hydroksytetrahydrofuran (2,04
g), 12, 75 mmol), pyridin (1,24 ml, 1,2 ekvivalenter), og 4-dimetylaminopyridin (16 mg, 0,01 ekvivalent) i diklormetan
(20 ml) ble det tilsatt acetylklorid (1,09 ml, 1,2 ekvivalenter) over en periode på 5 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt i 10 min. Avkjølingsbadet ved -78°C ble så erstattet med et isvannbad. Omrøring ble fortsatt i 4,5 time mens bad-temperaturen fikk varme seg langsomt opp til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og ble så overført til en seprasjonstrakt. Det
organiske lag ble vasket etter hverandre med vann, 1 M HC1, mettet NaHC03, saltlake, og ble så tørket (Na2S04). Opp-løsningsmidlet ble fjernet på en rotasjonsevaporator og grovproduktet som ble erholdt ble renset ved kolonnekromatografi (40% EtOAc-heksan) og gav 1,757 g av tittelforbindelsene (en 5:4-blanding) som en tykk olje. 'h NMR (CDC13); S 1,28 (t, 1,68H), J=7,l Hz), 1,29 (t, 1,32H, J=7,1 Hz), 1,90-2,30 (m, 3H), 2,30-2,50 (m, 1H), 4,10-4,30 (m, 2H), 4,59 (t, 0,44H, J=8,0 Hz), 4,70 (d av d, 0,56H, J=3,2, 8,9 Hz), 6,33 (d av d, 0,44H, J=l,l, 3,9 Hz), 6,46 (d, 0,56H, J=4,5 Hz).
Eksempel 4
1' S-( N- 4- acetylcvtosin- l- vl)- 4' R- karboetoksytetrahydrofuran
Til en omrørt suspensjon av N-4-acetylcytosin (50 mg, 0,298 mmol) i diklormetan (0,75 ml) inneholdende 2,6-lutidin (35 jjI, 0,298 mmol) under en argonatmosfære ble det tilsatt trimetylsilyl trifluormetansulfonat (58 jil, 0,298 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter og gav en lett suspensjon. En oppløsning av en 5:4-blanding av cis- og trans-2R-karboetoksy-5-acetoksytetrahydrofuran (50 mg, 0,248 mmol) i diklormetan (1 ml) og jodtrimetylsilan (35 jjI, 0,248 mmol) ble sekvensielt innført i ovennevnte suspensjon for å danne en homogen oppløsning. Reaksjonen fikk fortsette ved romtemperatur i 1 time og 40 min og ble deretter stoppet med en halvmettet oppløsning av Na2S203. Den resulterende blanding ble omrørt i 5 minutter og ble deretter overført til en separasjonstrakt ved hjelp av mer diklormetan. Den vandige fase ble fjernet, og det organiske lag ble vasket med mettet Na2S203, vann, saltlake, og ble deretter tørket (Na2S04). De sammenslåtte vandige vaskemengder ble reekstra-hert med diklormetan. De organiske ekstrakter ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk og ga 83 mg av grovproduktet. 'H NMR-analyse av grovproduktet indikerte at en cis- og trans- (4:1) blanding av de ventede nukleosider ble dannet. Grovproduktet ble oppløst i en liten mengde kloroform. Tilsetning av en 3:7-blanding av EtOAc-heksaner i denne oppløsning ga en hvit utfelling, som ble samlet opp ved sugefiltrering. Tørking av dette faste stoff under vakuum ga 25 mg (32%) av tittelforbindelsen. 'H NMR (CDC13): S 1,33 (t, 3H, J=7,l Hz), 1,90-2,08 (m, 1H), 2,08-2,30 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 4,20-4,40 (m, 2H), 4,64 (t, 1H, J=7,2 Hz), 6,15 (d av d, 1H, J=4,0, 5,9 Hz), 7,46 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,34 (br s, 1H), 8,82 (d, 1H, J=7,5 Hz).
Vaskingen ble konsentrert for å gi 58 mg av en cis- og trans-blanding (5:2) av tittelforbindelsen og dens 1<* >isomer.
Eksempel 5
P- L- 2', 31- dideoksvcytidin
En blanding av 1'S-(N-4-acetylcytosin-l-yl)-4'R-karboetoksytetrahydrofuran (49 mg, 0,158 mmol, inneholder ca. 4% av den tilsvarende 1' R-isomer) og trifluoreddiksyre (24 jjI, 2 ekvivalenter) i etanol (1 ml) ble kokt under tilbakeløp under en argonatmosfære i 2 t og 40 min. Den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur, og ble så fortynnet med etanol (0,5 ml). Natriumborhydrid (18 mg, 3 ekvivalenter) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 time. Mer reduksjonsmiddel (6 ml) ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i ytterligere l t og 20 min. reaksjonen ble toppet ved tilsetning av 2 dråper konsentrert ammoniumhydroksyd, fulgt av kraftig omrøring i 15 min. Oppløsnings-midlet ble inndampet under redusert trykk og det erholdte grovprodukt ble underkastet kolonnekromatografi (30% MeOH-EtOAc) for å gi 28 mg (84%) av tittelforbindelsen. 'H NMR-spekteret av dette materiale indikerte tilstedeværelse av ca. 3% av den tilsvarende 1<*> R-isomer. Dette materiale ble oppløst i en liten mengde metanol. Tilsetning av dietyleter til denne oppløsning ga 20 mg (60%) av tittelforbindelsen som en krystallinsk hvit utfelling fri for 1'R-isomeren ('H NMR). Tittelforbindelsen oppviste de følgende spektralkarakteristika: ■H NMR (CD30D):§ 1,60-2,00 (m,3H), 2,25-2,43 (m,lH), 3,59 (d av d, 1H, J=4,l, 12,2 Hz), 3,78 (d av d, 1H, J=3,l, 12,2 Hz), 4,00-4,12 (m, 1H), 5,78 (d, 1H, J=7,4 Hz), 5,92 (d av d, 1H, J=3,l, 6,7 Hz), 8,02 (d, 1H, J=7,5 Hz). Eksempel 6 1'R-(5-fluorcytosin-l-yl)-4•S-karboetoksytetrahydrofuran og l' S- C5- fluorcytosin- l- yl)- 41S- karboetoksytetrahvdrofuran
Til en omrørt suspensjon av 5-fluorcytosin (192 mg, 1,49 mmol) i diklormetan (2 ml) inneholdende 2,6-lutidin (346
pl, 2,98 mmol) under en argonatmosfære ble det tilsatt t-butyldimetylsilyl-trifluormetansulfonat (678 pl, 2,98 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 15 min og ga en homogen oppløsning. En oppløsning av en 2:l-blanding av 2S-karboetoksy-5R-acetoksytetrahydrofuran (250 mg, 1,24 mmol) i diklormetan (2 ml) og jodtrimetylsilan (176 pl, 1,24 mmol) ble sekvensielt tilsatt i ovennevnte oppløsning. Reaksjonen fikk fortsette i 1 t og 30 min ved romtemperatur, og ble så stoppet med en halvmettet oppløsning av Na2S203. Den resulterende blanding ble omrørt i 5 min og ble deretter overført til en separasjonstrakt. Den vandige fase ble
fjernet og det organiske lag ble vasket med mettet Na2S203, vann, saltlake og ble så tørket (Na2S04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi grovproduktet, som ble underkastet kolonnekromatografi (15% MeOH-EtOAc)
for å gi 199 mg (59%) av tittelforbindelsene som en blanding [7:1 (l'R,4<*>S):(l'S, 4'S) ved 'H NMR]. Produktet oppviste de følgende spektralkarakteristika: 'H NMR (CDC13): S 1,15-1,40 (2 overlappende t, 3H), 1,90-2,15 (m, 2H), 2,25-2,55 (m,
2H), 4,15-4,35 (m, 2H), 4,54 (m, 0,87 Hz), 4,82 (d av d, 0,13H, J=4,4, 8,0 Hz), 5,70-6,80 (uoppløst m, 1H), 6,09 (m, 1H), 7,40 (d, 0,13H, J=6,7 Hz), 7,90-8,60 (uoppløst m, 1H), 8,48 (d, 0,87H, J=6,7 Hz).
Eksempel 7
1<1>S-(5-fluorcytosin-l-yl)-4'R-karboetoksytetrahydrofuran og 1' R-( 5- fluorcytosin- l- yl)- 4' R- karboetoksytetrahydrofuran
Til en omrørt suspensjon av 5-fluorcytosin (38 mg), 0,297 mmol) i diklormetan (1 ml) inneholdende 2,6-lutidin (69 pl, 0,594 mmol) under en argonatmosfære ble det tilsatt t-butyldimetylsilyl-trifluormetansulfonat (137 pl, 0,594 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter for å gi en homogen oppløsning. En oppløsning av en 5:4-blanding av 2R-karboetoksy-5S-acetoksytetrahydrofuran og 2R-karboetoksy-5R-acetoksytetrahydrofuran (50 mg, 0,248 mmol)
i diklormetan (1 ml) og jodtrimetylsilan (35pl, 0,248 mmol) ble sekvensielt tilsatt til ovennevnte oppløsning. Reaksjonen fikk fortsette ved romtemperatur i 1 time og 45 min, og ble deretter stoppet med en halvmettet oppløsning av Na2S203. Den resulterende blanding ble omrørt i 5 minutter og ble deretter overført til en separasjonstrakt. Den
vandige fase ble fjernet og det organiske lag ble vasket med mettet Na2S203, vann, saltlake, og ble så tørket (Na2S04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi grovproduktet, som ble underkastet kolonnekromatografi (15% MeOH-EtOAc) for å gi 52 mg (77%) av tittelforbindelsene som en 11:2 [(l'R,4<!>R):(l'S,4<»>S)]-blanding ('H NMR). Produktet oppviste de følgende spektralkarakteristika: •H NMR (CDC13):S 1,15-1,40 (2 overlappende t, 3H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,25-2,60 (m, 2H), 4,15-4,35 (m, 2H), 4,57 (m, 0,85 Hz), 4,84 (d av d, 0,15H, J=4,2, 7,8 Hz) , 5,50-6,30 (uoppløst m, 1H), 6,09 (m, 1H), 7,43 (d, 0,15H, J=6,7 Hz), 7,50-9,00 (uoppløst m, 1H), 8,56 (d, 0,85H, J=6,7 Hz).
Eksempel 8
e- L- f 5- fluor^- 2'. 31- dideoksvcvtidin
Til en kald (0°C) omrørt suspensjon av 1'R-(5-fluorcytosin-l-yl ) -41R-karboetoksytetrahydrofuran og 1<1>S-(5-fluorcytosin-l-yl)-4 1-karboetoksytetrahydrof uran [307 mg, 1,133 mmol, en 4:1 (l'R,4'R):l'S,4'S)-blanding av isomerene] i 4 ml etanol ble det tilsatt natriumborhydrid (8g mg, 2 ekvivalenter). Den resulterende blanding ble omrørt i 5 minutter og avkjølingsbadet ble fjernet. Omrøring ble fortsatt i 75 min ved romtemnperatur. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 4 dråper konsentrert ammoniumhydroksyd. Etter at blandingen var blitt omrørt i 15 min, ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, og grovproduktet ble underkastet kolonnekromatografi (25% MeOH-EtOAc) for å gi 197 mg (76%) av de ventede 4•-hydroksymetylprodukter som en 4:1-blanding. En av fraksjonene som ble samlet opp ble funnet å inneholde tittelforbindelsen i 97% renhet ('H NMR). Denne fraksjon ble konsentrert og ga 14 mg av et lys beige-farget skum. UV (<X>max): 282,7, 236,4, 206,7 nm (MeOH); [cx]D-81° (c, 0,7 MeOH); 'H NMR (CD30D): S 1,77-1,90 (m, 2H), 1,90-2,03 (m, 1H), 2,25-242 (m, 1H), 3,61 (d av d, 1H, J=3,3, 12,3 Hz), 3,82 (d av d, 1H, J=2,8, 12,3 Hz), 4,06 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 8,32 (d, 1H; J=7,0 Hz).
Eksempel 9
P-D-( 5- fluor)-21, 31- dideoksvcvtidin
Til en kald (0°C) omrørt suspensjon av 1'R-(5-fluorcytosin-l-yl) -4 ' S-karboetoksytetrahydrof uran og 1'S-(5-fluorcytosin-l-yl) -4 'S-karboetoksytetrahydrof uran [199 mg, 0,734 mmol, en 7:1 (l'R,4'S):(l'S,4'S)-blanding av isomerene] i 3 ml etanol ble tilsatt natriumborhydrid (56 mg, 2 ekvivalenter). Den resulterende blanding ble omrørt i 5 min, og kjølebadet ble fjernet. Omrøring ble fortsatt over natten (ca. 16 timer) ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 4 dråper konsentrert ammoniumhydroksyd. Etter at blandingen var blitt omrørt i 15 min, ble oppløsningsmid-let fjernet under redusert trykk, og grovproduktet ble underkastet kolonnekromatografi (10% MeOH-EtOAc) for å gi 112 mg (67%) av de ventede 4•-hydroksymetyl-produkter som en 7:1 (1'R,4•S):(1<1>S,4'S)-blanding ('H NMR). En av fraksjonene som ble samlet opp, ble funnet å inneholde tittelforbindelsen alene (H NMR). Denne fraksjon ble konsentrert i vakuum for å gi 27 mg av et hvitt skum; UV (Xmax) : 283,6, 238,2, 202,4 nm (MeOH); [oc]D+96° (c, 0,7 MeOH); 'H NMR (CD30D): S 1,77-1,90 (m, 2H), 1,90-2,03 (m, 1H), 2,25-2,42 (m, 1H), 3,61 (d av d, 1H, J=3,3, 12,3 Hz), 3,82 (d av d, 1H, J=2,8, 12,3 Hz) , 4,06 (m, 1H) , 5,87 (m, 1H) 8,22 (d, 1H, J=7,0 Hz).
Selv om søker har gitt et antall utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse, vil mange alternativer, modifi-kasjoner og variasjoner av disse utførelsesformer være nærliggende for den vanlige fagmann. Følgelig vil det bli forstått at omfanget av foreliggende oppfinnelse skal bli definert ved de følgende krav og ikke ved de spesifikke eksempler som er presentert ovenfor.

Claims (15)

1. Diastereoselektiv fremgangsmåte ved fremstilling av optisk aktive cis-nukleosider og nukleosidanaloger og derivater av formel (I) hvor Rx er hydrogen eller acyl, R2 er en purin- eller pyrimidinbase eller en analog eller et derivat derav, W er S, S=0 eller S02, 0, NZ eller CH2, X er 0, S, S=0 eller S02, NZ, CH2, "CHF, CH, CHN3 eller CHOH, Y er 0, S, CH2, CH, CHF eller CHOH, og Z er hydrogen, hydroksyl, alkyl eller acyl, under forutsetning av W ikke er 0, S, S=0 eller S02, når Y er CH2 og X er 0, S, S=0 eller S02, karakterisert ved å glykosylere den ønskede purin- eller pyrimidinbase eller analog eller derivat derav med en enkelt enantiomer av forbindelsen med formel (II) hvor R3 er et substituert karbonyl eller karbonylderivat, og L er en utgående gruppe, ved å bruke en Lewis-syre av formel (III) hvor R5, R6 og R7 er uavhengig valgt fra gruppen bestå ende av hydrogen; C^Q-alkyl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, C-^g-alkoksy eller C6_ 20-aryloksy; C6_20-aralkyl eventuelt substituert med halogen, C-L.^-alkyl eller C^o-alkoksy; C6.20-aryl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, Ci^Q-alkyl eller C^Q-alkoksy; trialkylsilyl; fluor; brom; klor eller jod; og R8 er valgt fra gruppen bestående av fluor, brom, klor, jod, C^Q-sulfonatestere, eventuelt substituert med fluor, brom, klor eller jod; C-^o-alkyl-estere eventuelt substituert med fluor, brom, klor eller jod; polyvalente halogenider; trisubstituerte silylgrupper med den generelle formel (R5) (R6) (R7)Si (hvor R5, R6 og R7 er som definert ovenfor) ; mettet eller umettet selenenyl C6.20-aryl; substituert eller usubstituert C6_20-arylsulfenyl; substituert eller usubstituert Cfi.20-alkoksyalkyl; og trialkylsiloksy, og redusere R3 av den glykosylerte purin- eller pyrimidin-base eller analog eller derivat derav for å danne en optisk aktiv cis-nukleosid eller nukleosidanalog eller derivat av formel (I).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den ytterligere omfatter trinnet å oppløse forbindelsen av formel (II) i en enkelt enantiomer ved å bruke et chiralt hjelpestoff før glykolsylering av den ønskede purin- eller pyrimidinbase.
3. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-2, karakterisert ved at R2 er en pyrimidinbase.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at pyrimidinbasen er cytosin.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at pyrimimdinbasen er 5-fluorcytosin.
6. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at Lewis-syren et valgt fra gruppen omfattende trimetylsilyltriflat og jodtrimetylsilan.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det chirale hjelpestoff er valgt fra gruppen omfattende (d)-mentol og (1)-mentol.
8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at R3 er valgt fra gruppen omfattende alkoksykarbonyler, karboksyler, dietylkarboksamid, pyrrolidinamid, metylketon og fenylketon.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at R3 er valgt fra gruppen omfattende alkoksykarbonyler og karboksyler.
10. Mellomprodukt, karakterisert ved at det har formel (II) hvor W er 0, S, S=0, S02, NZ eller CH2, X er 0, S, S=0, S02, NZ, CH2, CHF, CH, CHN3 eller CHOH, Y er 0, S, CH2/ CH, CHF eller CHOH, Z er hydrogen, hydroksyl, alkyl eller acyl, under forutsetning av at når Y er CH2 og X er 0, S, S=0 eller S02, er W ikke 0, S, S=0 eller S02, R3 er et substituert karbonyl eller karbonylderivat og L er en avgående gruppe, valgt fra gruppen omfattende alkoksy, aryloksy, acyloksy, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, halogen, amido, azido, isocyanato, substituert eller usubstituert, mettet eller umettet tiolat, substituert eller usubstituert mettet eller umettet selen, selenindyl eller selenonyl, substituert eller usubstituert alifatisk eller aromatisk aminokarbonylgruppe, substituert eller usubstituert alkylimidatgruppe, substituert eller usubstituert, mettet eller umettet fosfonat, og substituert eller usubstituert alifatisk eller aromatisk sulfinyl eller sulfonyl.
11. Mellomprodukt, karakterisert ved at det har formel (VI) hvor W er 0, S, S=0, S02, NZ eller CH2, X er 0, S, S=0, S02, NZ, CH2, CHF, CH, CHN3 eller CHOH, Y er 0, S, CH2, CH, CHF eller CHOH, Z er hydrogen, hydroksyl, alkyl eller acyl, under forutsetning av at når Y er CH2 og X er 0, S, S=0 eller S02, er W ikke 0, S, S=0 eller S02, R3 er en substituert karbonyl eller karbonylderivat, R4 er et chiralt hjelpestoff, og L er en avgående gruppe, valgt fra gruppen omfattende gruppen omfattende alkoksy, aryloksy, acyloksy, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, halogen, amido, azido, isocyanato, substituert eller usubstituert, mettet eller umettet tiolat, substituert eller usubstituert mettet eller umettet selen, selenindyl eller selenonyl, substituert eller usubstituert alifatisk eller aromatisk aminokarbonylgruppe, substituert eller usubstituert alkylimidatgruppe, substituert eller usubstituert, mettet eller umettet fosfonat, og substituert eller usubstituert alifatisk eller aromatisk sulfinyl eller sulfonyl.
12. Mellomprodukt, karakterisert ved at det har formel (VII) hvor W er 0, S, S=0, S02', NZ eller CH2, X er 0, S, S=0, S02, NZ, CH2, CHF, CH, CHN3 eller CHOH, Y er 0, S, CH2, CH, CHF eller CHOH, Z er hydrogen, hydroksyl, alkyl eller acyl, under forutsetning av at når Y er CH2 og X er 0, S, S=0 eller S02, er W ikke 0, S, S=0 eller S02, R2 er en purin- eller pyrimidinbase eller en analog eller et derivat derav, R3 er en substituert karbonyl eller karbonylderivat og R4 er et chiralt hjelpestoff.
13. Mellomprodukt, karakterisert ved at det har formel (VIII) hvor W er 0, S, S=0, S02, NZ eller CH2, X er 0, S, S=0, S02, NZ, CH2, CHF, CH, CHN3 eller CHOH, Y er 0, S, CH2, CH, CHF eller CHOH, Z er hydrogen, hydroksyl, alkyl eller acyl, under forutsetning av at når Y er CH2 og X er 0, S, S=0 eller S02, er W ikke 0, S, S=0 eller S02, R2 er en purin- eller pyrimidinbase eller en analog eller et derivat derav, og R3 er en substituert karbonyl eller karbonylderivat .
14. Mellomprodukt, karakterisert ved at det er valgt fra gruppen omfattende; cis og trans-2R-karboetoksy-5-hydroksytetrahydrofuran, cis og trans-2S-karboetoksy-5-hydroksytetrahydrofuran, cis og trans-2R-karboetoksy-5-acetoksytetrahydrofuran, cis og trans-2S-karboetoksy-5-acetoksytetrahydrofuran, l'S- (N-4-acetylcytosin-l-yl)-4 ' R-karboetoksytetrahydrofuran, l'S-(cytosin-l-yl)-4'R-karboetoksytetrahydrofuran, l'R-(5-fluorcytoksin-l-yl)-4'S-karboetoksytetrahydro f uran og 1'R-(5-fluorcytoksin-l-yl)-4'S-karboetoksyte-trahydrof uran, og l'S- (5-fluorcytoksin-l-yl)-4'R-karboetoksytetrahydrofuran og l'R-(5-fluorcytoksin-l-yl)-4'R-karboetoksytetrahydrofuran .
15. Diastereoselektiv fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av formel (VIII) hvor R2 er en purin- eller pyrimidinbase eller en analog eller et derivat derav; R3 er et substituert karbonyl eller et karbonylderivat ; W er S, S=0 eller S02, 0, NZ eller CH2; X er 0, S, S=0, eller S02, 0, NZ, CH2, CHF, CH, CHN3 eller CHOH; Y er 0, S, CH2, CH, CHF eller CHOH; og Z er hydrogen, hydroksyl, alkyl eller acyl; forutsatt at W ikke er 0, S, S=0 eller S02, når Y er CH2 og X er 0, S, S=0 eller S02, karakterisert ved å glykosylere en ønsket purin- eller pyrimidin-base eller analog eller derivat derav med en enkelt enantiomer av forbindelsen av formel (II) hvor L er en avgående gruppe, ved å bruke en Lewis-syre av formelen (III) hvor R5, R6, og R7 uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen omfattende hydrogen; C^o alkyl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, Cx.6 alkoksy eller C6.20 aryloksy; C6.20 aralkyl eventuelt substituert med halogen; C^ o alkyl eller C^,, alkoksy, C6.20 aryl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, C^.^ alkyl eller C X. 2O alkoksy; trialkylsilyl; fluor, brom, klor og jod, og R8 er valgt fra gruppen bestående av fluor, brom, klor, jod, Ci.jo sulfonatestere eventuelt substituert med fluor, brom, klor eller jod, C-^o alkyl-estere eventuelt susbtituert med fluor, brom, klor eller jod; polyvalente halogenider; trisubstituerte silylgrupper av den generelle formel (R5) (R6) (R7)Si (hvor R5, R6 og R7 er som definert foran); mettet eller umettet selenyl C6.20 aryl; substituert eller usubstituert C6.20 arylsulfenyl ; substituert eller usubstituert C6.20 alkoksyalkyl; og trialkylsiloksy.
NO921989A 1991-05-21 1992-05-20 Fremgangsmåte ved diastereoselektiv syntese av nukleosider NO300593B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70337991A 1991-05-21 1991-05-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO921989D0 NO921989D0 (no) 1992-05-20
NO921989L NO921989L (no) 1992-11-23
NO300593B1 true NO300593B1 (no) 1997-06-23

Family

ID=24825144

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO921989A NO300593B1 (no) 1991-05-21 1992-05-20 Fremgangsmåte ved diastereoselektiv syntese av nukleosider
NO921988A NO301010B1 (no) 1991-05-21 1992-05-20 Fremgangsmåte ved diastereoselektiv syntese av nukleosider

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO921988A NO301010B1 (no) 1991-05-21 1992-05-20 Fremgangsmåte ved diastereoselektiv syntese av nukleosider

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5756706A (no)
EP (2) EP0515157B1 (no)
JP (3) JP3229013B2 (no)
KR (3) KR0160144B1 (no)
CN (6) CN1035555C (no)
AT (2) ATE157662T1 (no)
AU (4) AU668086B2 (no)
BG (2) BG61695B1 (no)
CA (2) CA2069063C (no)
CZ (3) CZ285220B6 (no)
DE (2) DE69221936T2 (no)
DK (2) DK0515157T3 (no)
EE (1) EE03044B1 (no)
ES (2) ES2084937T3 (no)
FI (3) FI106377B (no)
GR (2) GR3018941T3 (no)
GT (1) GT199800047A (no)
HK (2) HK132196A (no)
HU (2) HU223838B1 (no)
IE (2) IE921618A1 (no)
IL (6) IL101931A (no)
MD (1) MD1155C2 (no)
MX (2) MX9202404A (no)
NO (2) NO300593B1 (no)
NZ (2) NZ242817A (no)
OA (1) OA10212A (no)
PL (3) PL176026B1 (no)
RO (1) RO116812B1 (no)
RU (4) RU2140925C1 (no)
SG (1) SG43863A1 (no)
SK (2) SK281954B6 (no)
TW (4) TW366350B (no)
WO (2) WO1992020669A1 (no)
ZA (2) ZA923640B (no)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5684164A (en) 1988-04-11 1997-11-04 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
AU3154993A (en) * 1989-02-08 1994-07-19 Biochem Pharma Inc. Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6069252A (en) * 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6005107A (en) * 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
CA2171550C (en) * 1993-09-10 2008-08-26 Raymond F. Schinazi Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
ES2276404T3 (es) * 1995-06-07 2007-06-16 Emory University Nucleosidos con actividad antivirus de la hepatitis-b.
ZA969220B (en) * 1995-11-02 1997-06-02 Chong Kun Dang Corp Nucleoside derivatives and process for preparing the same
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US6005097A (en) * 1996-06-14 1999-12-21 Vion Pharmaceuticals, Inc. Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6022876A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
WO1998035977A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
CA2293470C (en) 1997-06-10 2008-05-13 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
US6455506B1 (en) 1997-07-30 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Lyxofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
KR100856416B1 (ko) 1998-08-12 2008-09-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
OA11741A (en) 1998-12-23 2005-05-13 Iaf Biochem Int Antiviral nucleoside analogues.
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
CA2385349A1 (en) 1999-09-24 2001-04-05 Francis J. Giles Method for the treatment or prevention of viral infection using nucleoside analogues
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) * 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
KR101015510B1 (ko) * 2001-03-01 2011-02-16 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 시스-ｆｔｃ의 다형 및 기타 결정형
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
AU2002362443B2 (en) * 2001-10-01 2008-05-15 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
WO2003033526A2 (en) * 2001-10-19 2003-04-24 Isotechnika Inc. Synthesis of cyclosporin analogs
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
WO2003051298A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Pharmasset Ltd. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
WO2003062229A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Shire Biochem Inc. Process for producing dioxolane nucleoside analogues
US7365173B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-29 American National Red Cross Method for the production of pure virally inactivated butyrylcholinesterase
ES2360096T3 (es) 2002-08-06 2011-05-31 Pharmasset, Inc. Procedimientos de preparación de nucleosidos de 1,3-dioxolano.
AU2004206821C1 (en) 2003-01-14 2009-10-01 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
US7785839B2 (en) 2004-02-03 2010-08-31 Emory University Methods to manufacture 1,3-dioxolane nucleosides
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
WO2006028618A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
NZ585697A (en) * 2004-08-02 2011-12-22 Univ Virginia Patent Found 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity
US20060042638A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Niklewski Paul J Apparatus for delivering oxygen to a patient undergoing a medical procedure
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
EP2086955A2 (en) * 2006-10-30 2009-08-12 Lupin Ltd. An improved process for the manufacture of cis(-)-lamivudine
MX2010003261A (es) 2007-09-26 2010-08-18 Sinai School Medicine Analogos de azacitidina y usos de los mismos.
BRPI0820224A2 (pt) * 2007-11-29 2015-06-16 Ranbaxy Lab Ltd Composto de fórmula iii ou seus estereoisômeros; processo para sua preparação e seu uso; uso de um composto de formula iii(a) ou iii(b) em um processo para a preparação de lamivudina de fórmula i(a) ou um composto de fórmula i(c); processo para preparação de lamivudina de fórmula i(a)
SI2225232T1 (sl) * 2007-11-29 2012-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Postopek za pripravo substituiranih 1,3-oksatiolanov
US8350030B2 (en) 2007-12-07 2013-01-08 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2R, 5S)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
MX2010011963A (es) 2008-05-02 2010-12-06 Gilead Sciences Inc Uso de particulas trasportadoras solidas para mejorar la capacidad de procesamiento de un agente farmaceutico.
US20110282046A1 (en) 2009-01-19 2011-11-17 Rama Shankar Process for preparation of cis-nucleoside derivative
KR101738325B1 (ko) 2009-02-06 2017-05-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 조합 요법용 정제
US20140046062A1 (en) * 2010-01-08 2014-02-13 Bandi Parthasaradhi Reddy Process for nucleosides
TR201807704T4 (tr) 2010-01-27 2018-06-21 Viiv Healthcare Co Anti-viral tedavi.
WO2011095987A1 (en) * 2010-02-03 2011-08-11 Matrix Laboratories Ltd. Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
EP2542551B1 (en) 2010-03-04 2014-08-27 Ranbaxy Laboratories Limited A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
WO2012062835A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel pharmaceutical compositions
WO2013021290A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Lupin Limited A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
UA116528C2 (uk) 2011-08-30 2018-04-10 Астекс Фармасьютікалз, Інк. Склад, набір, фармацевтична композиція, що містять похідні децитабіну, їх отримання і застосування
CN103242243B (zh) * 2013-01-08 2015-08-19 北京大学 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
US10485764B2 (en) 2015-07-02 2019-11-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical compositions
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法
AU2018310857A1 (en) 2017-08-03 2020-02-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Drug compound and purification methods thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1445013A (fr) * 1964-07-09 1966-07-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer des nouveaux acides dioxolano-2-carboxyliques
US4383114A (en) * 1977-02-09 1983-05-10 Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
US4231945A (en) * 1978-11-08 1980-11-04 Schering Corporation S-5-(Azidomethyl or aminomethyl)-2-lower-alkoxytetrahydrofurans
US4479942A (en) * 1981-08-10 1984-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4855304A (en) * 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
DK363987A (da) * 1986-08-08 1988-02-09 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US4997926A (en) * 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
JPH022349A (ja) * 1988-02-17 1990-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジンアナログ耐性化遺伝子ｄｎａおよびその用途
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE3823127A1 (de) * 1988-07-08 1990-01-11 Rheinische Braunkohlenw Ag Vorrichtung und verfahren zur reinigung von abwasser
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
DE3827134A1 (de) * 1988-08-10 1990-03-15 Bayer Ag Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5075225A (en) * 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9014090D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Zaadunie Bv Improvements in or relating to organic compounds
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
IL100965A (en) * 1991-02-22 1999-12-31 Univ Emory 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
DK0515157T3 (da) 1997-09-29
SK129493A3 (en) 1994-11-09
DE69208144D1 (de) 1996-03-21
TW366349B (en) 1999-08-11
RU2163909C2 (ru) 2001-03-10
FI106377B (fi) 2001-01-31
CZ284975B6 (cs) 1999-04-14
DE69221936T2 (de) 1998-01-02
HU221850B1 (hu) 2003-02-28
OA10212A (en) 1997-10-07
EP0515156B1 (en) 1996-02-07
IL116109A0 (en) 1996-01-31
NO921989L (no) 1992-11-23
NZ242817A (en) 1995-03-28
MD1155B2 (en) 1999-02-28
ATE133958T1 (de) 1996-02-15
CZ222496A3 (cs) 1999-04-14
CA2069024A1 (en) 1992-11-22
ES2104832T3 (es) 1997-10-16
EP0515157A1 (en) 1992-11-25
WO1992020669A1 (en) 1992-11-26
KR920021576A (ko) 1992-12-18
ATE157662T1 (de) 1997-09-15
CA2069024C (en) 1997-09-23
EP0515157B1 (en) 1997-09-03
HK132196A (en) 1996-07-26
TW366350B (en) 1999-08-11
CN1109030C (zh) 2003-05-21
TWI245046B (en) 2005-12-11
JPH05186465A (ja) 1993-07-27
AU1639592A (en) 1992-11-26
AU668086B2 (en) 1996-04-26
EE03044B1 (et) 1997-10-15
HU9303297D0 (en) 1994-03-28
ES2084937T3 (es) 1996-05-16
FI935151A (fi) 1993-11-19
CN1229080A (zh) 1999-09-22
DE69221936D1 (de) 1997-10-09
AU1690892A (en) 1992-12-30
DK0515156T3 (da) 1996-06-17
NO921988L (no) 1992-11-23
RO116812B1 (ro) 2001-06-29
FI935150A0 (fi) 1993-11-19
RU2140925C1 (ru) 1999-11-10
CZ280857B6 (cs) 1996-04-17
IL116176A (en) 1998-02-08
GR3018941T3 (en) 1996-05-31
SK279438B6 (sk) 1998-11-04
HU9303296D0 (en) 1994-03-28
EP0515156A1 (en) 1992-11-25
JP3330972B2 (ja) 2002-10-07
IE921619A1 (en) 1992-12-02
HUT67726A (en) 1995-04-28
HUT67471A (en) 1995-04-28
CZ285220B6 (cs) 1999-06-16
KR0160144B1 (ko) 1998-11-16
SK281954B6 (sk) 2001-09-11
CN1067245A (zh) 1992-12-23
AU1639492A (en) 1992-11-26
CA2069063C (en) 1997-07-15
IL101931A0 (en) 1992-12-30
US5756706A (en) 1998-05-26
KR100232012B1 (ko) 1999-12-01
CN1083450C (zh) 2002-04-24
SG43863A1 (en) 1997-11-14
WO1992020696A1 (en) 1992-11-26
CN1097049C (zh) 2002-12-25
PL176026B1 (pl) 1999-03-31
JP3704055B2 (ja) 2005-10-05
CZ249393A3 (en) 1994-04-13
CN1116204A (zh) 1996-02-07
CN1229079A (zh) 1999-09-22
RU2105009C1 (ru) 1998-02-20
ZA923641B (en) 1993-02-24
NO921988D0 (no) 1992-05-20
HK1002431A1 (en) 1998-08-21
MD1155C2 (ro) 1999-10-31
IL116176A0 (en) 1996-01-31
IL101932A0 (en) 1992-12-30
AU1691392A (en) 1992-12-30
AU655973B2 (en) 1995-01-19
JP2001354667A (ja) 2001-12-25
BG98311A (bg) 1994-08-30
CZ249293A3 (en) 1994-03-16
ZA923640B (en) 1993-02-24
CN1038591C (zh) 1998-06-03
MD950172A (en) 1996-08-30
BG61695B1 (bg) 1998-03-31
IL101931A (en) 1996-12-05
FI109025B (fi) 2002-05-15
BG61696B1 (bg) 1998-03-31
PL170869B1 (pl) 1997-01-31
IL116109A (en) 1998-12-27
DE69208144T2 (de) 1996-09-05
JP3229013B2 (ja) 2001-11-12
BG98310A (bg) 1994-01-03
IL101932A (en) 1997-04-15
US5663320A (en) 1997-09-02
JPH05186463A (ja) 1993-07-27
CA2069063A1 (en) 1992-11-22
SK129393A3 (en) 1994-07-06
FI20001900A (fi) 2000-08-29
US5744596A (en) 1998-04-28
FI935151A0 (fi) 1993-11-19
US5693787A (en) 1997-12-02
RU2223960C2 (ru) 2004-02-20
CN1050603C (zh) 2000-03-22
CN1067654A (zh) 1993-01-06
TW467907B (en) 2001-12-11
PL168910B1 (pl) 1996-05-31
NZ242818A (en) 1994-04-27
KR920021575A (ko) 1992-12-18
MX9202404A (es) 1993-08-31
GR3024617T3 (en) 1997-12-31
KR100242921B1 (ko) 2000-03-15
IE76741B1 (en) 1997-11-05
MX9202395A (es) 1993-02-01
IE921618A1 (en) 1992-12-02
NO301010B1 (no) 1997-09-01
HU223838B1 (hu) 2005-02-28
FI935150A (fi) 1993-11-19
US5696254A (en) 1997-12-09
NO921989D0 (no) 1992-05-20
CN1035555C (zh) 1997-08-06
GT199800047A (es) 1999-08-26
CN1229078A (zh) 1999-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300593B1 (no) Fremgangsmåte ved diastereoselektiv syntese av nukleosider
EP0757684B1 (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
NZ267379A (en) Process for production of cis-2-carboxylic or thiocarboxylic acid nucleoside analogues using a bicyclic intermediate
NO316174B1 (no) Fremgangsmåte for syntese av nukleosid-analoger og mellomprodukter
KR20110081383A (ko) 라미부딘의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체
MXPA96004880A (en) Procedure for the diasteros synthesiselectives of nucleus analogs