PL168910B1 - Sposób diastereoselektywnej syntezy optycznie czynnych cis-nukleozydów PL PL PL - Google Patents

Sposób diastereoselektywnej syntezy optycznie czynnych cis-nukleozydów PL PL PL

Info

Publication number
PL168910B1
PL168910B1 PL92301339A PL30133992A PL168910B1 PL 168910 B1 PL168910 B1 PL 168910B1 PL 92301339 A PL92301339 A PL 92301339A PL 30133992 A PL30133992 A PL 30133992A PL 168910 B1 PL168910 B1 PL 168910B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
atom
substituted
group
alkyl
Prior art date
Application number
PL92301339A
Other languages
English (en)
Inventor
Tarek Mansour
Allan H L Tse
Original Assignee
Iaf Biochem Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24825144&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL168910(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Iaf Biochem Int filed Critical Iaf Biochem Int
Publication of PL168910B1 publication Critical patent/PL168910B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Vehicle Step Arrangements And Article Storage (AREA)

Abstract

1. Sposób diastereoselektywnej syntezy optycznie czynnych cis-nukleozydów oraz analogów i pochodnych nukleozydów o wzorze (I) w którym R 1 oznacza atom wodoru lub acyl, a R 2 oznacza pozadana zasade purynowa lub pirymidynowa albo jej analog lub pochodna; W oznacza S, S = 0 , lub S O2, O, NZ lub CH2; X oznacza O, S, S = O , lub S O2, O, NZ, CH2, CHF, CH, CHN 3 lub CHOH; Y oznacza O, S, CH2, CH, CHF lub CHOH; a Z oznacza atom wodoru, hydroksyl, alkil lub acyl; przy czym W m a znaczenie inne niz O, S, S = O lub SO 2 gdy Y oznacza CH2, a X oznacza O, S, S = O lub SO2, znamienny tym, ze glikozyluje sie pozadana zasade purynowa lub pirymidynowa albo jej analog lub pochodna przy uzyciu pojedynczego enancjomeru zwiazku o wzorze (II) w którym R 3 oznacza podstawiony karbonyl lub podstawiona pochodna karbonylu, a L oznacza grupe odszczepiajaca sie, z uzyciem kwasu Lew isa o wzorze III w którym R 5, R6 i R 7 sa niezaleznie wybrane z grupy obejmujacej atom wodoru, C 1 - 2 0 -alkil ewentualnie podstawiony atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru, atomem jodu, C 1-6 alkoksylem lub C 6-20-aryloksylem; C 7 -20-aralkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, C 1-20-alkilem lub C 1-20-alkoksylem; C6-20-aryl ewentualnie podstawiony atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru, atomem jodu, C 1-20-alkilem lub C 1-20-alkoksylem; trójalkilosilil; atom fluoru, atom bromu, atom chloru i atom jodu, a R8 jest wybrany z grupy obejmujacej atom fluoru, atom bromu, atom chloru i atom jodu, estry C 1-20-sulfomanowe ewentualnie podstawione atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru lub atomem jodu; estry C 1-20-alkilowe ewentualnie podstawione atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru lub atomem jodu; wielowartosciowe halogenki; trójpodstawione grupy sililowe o ogólnym wzorze (Rs)(R6)(R 7)Si ( w którym R 5, R6 i R 7 m aja wyzej podane znaczenie); nasycony lub nienasycony selenenylo-C 6 - 2 0-aryl; podstawiony lub niepodstawiony C 6- 2 0-arylosulfenyl, podstawiony lub niepodstawiony C 1-20-alkoksyalkil; i trójalkilosiloksyl. PL PL PL

Description

Niąizjske wyąalakzO aatycky spzszUu aiasterzaszlzOtywąyj syąteke zptyckąiz dynnych cis-nzkleokyOdw ara. aąalzgdw i pachaOnych nuOlzakyadw. Nzwz spasaUy wzOSuz niąizjskzgz wyąalakOu pzkwaląią na sterzz-Oanfroloweną syąrzkz ząaącjamzru aąOsązga cis-nuOlyakyau alła analogu luł pzchzOnzj ąuOlzakyau z wyszoizj ckystaści zptycknzj.
NuOlzakeOy arak ich analzgi i pzchzOnz są ważną grupą śrzOodw rzrapzutycknych. PrkyOSaOawa pzwna lidła nzklyakyOdw wyOakujy OkisSsąiz prkzciwwirusawz wzUzc rztrawirusdw, esOch jao ^ΟΑί wirus nizaaUarz immznologickąyga (HIV), wirus kspalznis wąfrały B (HBV) i ΙικΟ^ wirus T-limfacytoryapawy (HTLV) (publikacja WO 80/04660 kgSaskynia PCT i pzUlikscja zurapzjskizga kgSaskyąia pateątowzga 0 349 040 A0). WśrdO nzklyakeadw, w plkepsakz Otórych wyksksąa akiałsnSz plzyciwwiyzszwy InajOuZąaiz 3'-SkyOz-3'-OykaOaytymiaeąa (AZT) i 0', 3'-awzayIbksycereOena (DDC).
Wizkskaść nzklzakyadw aysk sąalagdw i pzchzanych ąuklyakyadw kawizrs cz ąajmąiyj Owa cyntya chiralnzści (paksksąy jaka * wz wkayky (A)) i wysrzpujz w pasrsci Owu par ikamyrdw aptycknych (to jzst Owu z kaąfSgzyscji cis i Owu z kaąfSguyacji frans). Na zgdS jyOąak ikamyry cis zayteckąą sktywnaść Uialagickną.
zasada purynowa lub pirymidynowa
RóIsz farmy ząanciamyryckny tegz samzga cSs-ązklzakyOz mogą mizć jzOnaO Μζ0.ζ ydaąy OkisSsąiz prkyciwwiyusawy. M. M. Mansuri i in., “Pyzpsyarian Of Thz Gzzmzfric Isamzrs af DDC, DDA, D4C ssO D4T As Pateątial Anei-HIy Agząrs”, Bizarg. MzO. Chzm. Lzlt, 1 (1), ser. 65 - 68 (1991). TaO więc ważnym czlzmjysr apraczwsąiz zgdlmz i ykzązmickąiz arrakcyjnyj stzyzasylyktywązj synrzky znaącjzmyydw Uizlazickniz dennych cis-nzklzakyOdw.
W zun^pzjsOim zpisiz patentowym nr 0071 906A1 ujawąiaąz analogi nuklzzę.yOdw Owasu terrahydrofuranokarboksylawzga, ktdyy \\λΌιζ^ akίywnaść anίyUakteryjną ζζι. spasały ich wyrwarkania. Analzgi pzwyasky są wyrwsykany prkzk typową bpzsdU Izn niz jzsl stzyzaszlzkżydąy i Olatega niz Οοζό., spasału wytwayksąis pzezOyncęzga yąsncjzmzyz cis-ikamyiyckąye paslaci wyrwsyIsąyga kwSąkkz.
168 910
W europejskim opisie patentowym im θ 382. 526A2 opisano analogi nukleozydów oksatiolanu oraz sposobyich wyWaaraania. W sposobie tymzasadepurowową olpoyirymidynowii iub j^ni^^ng^li^ko ylUezylupe cię nockodnaoksztWleau zawierającą ndpowśednią grupę od’ szczepialnąwpozycj i S'. Opisany sptsób nbejest ^οεο^ε^Α/ι^η wtago wynieu o^;rymnje się ηήεςζζηίι^ Wizstoreoizomaraw analózów nukleozydów·’’
Wiele zzazycZ sposabów zni^zi^/^^Sz οοΠηζηίο ózą-mnych aakl-gózdów oiso Z^bi sηajgyóatli nsohaezyahpoiyeanamoyaΊiky waniuo.ajurainoΌU(tOJesj zySyzznie caym^/i zaklsyzudów aoogą zanims zazsó' bsO emiauy cukeu kse^z procesY redukcją iakśe jak yazoηszyabasrz ezir aeiOccae rerukcC iuiciowane yaben rodniku C. K. Chu i in., ‘ΌοηοοεΠ δ^οΗιsós AndkS l-DideoxynueieosidesΛIj0 2'iei-Di0edydro-2',g'-Dibeoxynuyle22idesl2J·Org.Chem. i Só, sm.221d e na2W jl98as. We uaeenaeny biegnąwryioeiapowo,obeCmpiądbZszpirczanie i oraw-naie gasz zsneopicczująosch onzi prowzdeądo nisOizj nyWajnuCcZ Co wizcoj , rasowony w yiahw'yjayiowy nukieoiYdieal optyctaiie czyniw a na czvnzość oeklyo zasCowzca. więc opηiedaydy olrgymane Oymi aposobamS cą oyroniczona Zo a^i^rUlη^a^^<^ii mnaioaów formy ananej οϋπν οζηρί notsóalnegocublzozayu.Posodtopaocudoy/rewancagorądbatrcdeściwaSuIzZeogo aukisooydai atóiy caęstazeo drożo maIoriajumwyjάSowonl.
Izst zarzao aposobz wyzwalanie ο^νη^ίε czynnych nukleozydóao bpSaaaiy rię na znanych pryoedusoaz glikozyiowznib, psowadzonych w celu doizySa cukre Sio Te proczydza nieamiennio prowadza^ do ίmomrnmznw'cZ miosoaom ćyómerów aia i trmrs, ktgae óeymabatolynzdzego aeudzjgiaWOl wayyniku czego wydolnorOżąUącogo biologiezmerosuneoo ais-nuklebpoZuaest niskes Ulepazone ryasobyoiikozyiowania, obraiow-mm yoZ kaiem otrzymyi wonią wyjnrwlie cir-naklcozyZu, wzmszbją wdrowaCoenia de eukos Od lub 3dkydstbwnike. Ze magiędu -Or de 2'- lud ydzoiiaiaesnikjesj uży/izza- ot kon0soii szoiz^ oir-nykiooπdc CyiZo w ϊο.^ Oonfiguracji d^d2 2 lub Sdpodatzwmk 0111^x1.6 si’ w nolknaniu órans względem 4dpodsiatwayat, dla wpro'wadzenio tego podstawnika z odpowiedniej kooOigeaazji trzeda zrealizować wiebe etapów1. Ten 2'- lud i-podstawnik należy po glikozydow-naiu usuouć, zo wymaga prowadzenii dodattO-woZ eja-św1. L. Wilss^n i D. Liotta, “A General Metbod For Cootronlng Stereo οΠ^ιζι^υ in Tł^e Syntbebói KO 2'-Dbonyridosb Nuzleosides”, Tetraedrom Lett, 31i str. 1815 . 181U 11900). noandlo dCy cheu sl ę oóroymać ppSycznie czynoy produkt nUdeo^doiwy 'Wyl^<^i^1Wj cukćer musó być optycznie zzysty. To również wymaga ^.^ο^ΙΙ zzasozbtoooyzb syntez i etapów·’ ocoyrzraorlia.
Sposód według zo^o^^^^C^u przyzwycięża órudnoźii i w'sOyzwUąaobebe stonemΐecnnjki.
Sposód diastereosnlnktswmej syntezy optyzzoin ^οοοοζΟ cis-nukCeozySów·’ oraz analogów i pozboSnozb nukleozs'Sów’ o wzorzy (I)
w którym Ri ozoazza atom wodoru lud azyl, a R2 ozoazza pokudaoą zasade puoooowu lud pIronnSynown aldo lel analog lud pozbodną, W oznazza S, S=0, lud SK2, K, NZ lud CH2; X ozoazza K, S, S=K, lud SK2, K, nZ, CH2, CHF, CH, CHNb lud CHKH; Y ozoazza K, S, CH2, CH, CHF lud CHKH; a Z oąnaząa atom wodoru, bydooksol, alkil lud azyl; póąo zzym W ma znazznnin iooe oik K, S, S=K lud SK2 gdy Y oąoaząa CH2, a X ozoazza K, S, S=K lud SK2; wedteg wcoalaąau polega oa tym, kn glikoącluSe sie pożądaną zasade puocnową lud pircmiSynową aldo lel analog luh pozOodnąprąs' ukoziu soledynzzbgo .0^0^^.^ związku o wzorze (II) (II)
X
168 910 w którym R3 oznacza podstawiony karbonyl lub podstawioną pochodnią karbonylu; a L oznacza grupę odszczepiającasie, z użyciem kwasu Lewisa o wzorze III
RK - Si - Ro (III) w którym R5. Ri R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, Ci-20-alkil ewentualnie podstawiony atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru, atomem jodu, Cw-Okoksylem lub C6-20-aryloksylem; C7-20-aralkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Ci-20-alkilem lub Ci-20-alkoksylem; C620-aryl ewentualnie podstawiony atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru, atomem jodu, Ci-20-alkilem lub Ci-20-alkoksylem, trójalkilosilil; atom fluoru, atom bromu, atom chloru i atom jodu, a Rs jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru, atom bromu, atom chloru i atom jodu, estry Ci-20-sulfonianowe ewentualnie podstawione atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru lub atomem jodu; estry Ci-20-alkilowe ewentualnie podstawione atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru lub atomem jodu; wielowartościowe halogenki; trójpodstawione grupy sililowe o ogólnym wzorze (R5)(Ró)(R7)Si (w którym R5, R6 i R7 mają wyżej podane znaczenie); nasycony lub nienasycony selenenylo-C6-20-aryl; podstawiony lub niepodstawiony C6-20-arylosulfenyl; podstawiony lub niepodstawiony Ci-20-alkoksyalkil; i trójalkilosiloksyl.
Zaletą sposobu według wynalazku jest to, że pozwala on na wytwarzanie nukleozydu o wzorze (I) (albo jego analogów lub pochodnych) bez stosowania drogich materiałów wyjściowych, kłopotliwych etapów zabezpieczania i usuwania grup zabezpieczających albo dodawania i usuwania 2'- lub 3'-podstawników. Sposobem według wynalazku otrzymuje się nukleozydy z wysoką wydajnością o dużej czystości i wysokiej specyficzności optycznej. Dalszą zaletą sposobu według wynalazku jest wytwarzanie nukleozydów, których konfigurację stereoizomeryczną można łatwo kontrolować po prostu drogą dobrania odpowiednich materiałów wyjściowych. .
W selektywnych pod względem konfiguracji i diastereoselektywnych sposobach wytwarzania optycznie czynnych związków według wynalazku stosuje się następujące definicje:
R2 oznacza zasadę purynową lub pirymidynową albo jej analog lub pochodną.
Zasadąpurynowąlub pirymidynowąjest zasada purynowa lub pirymidynowa znajdowana w naturalnych nukleozydach. Jej analogiem jest zasada naśladująca strukturę takich naturalnych zasad (rodzaj atomów i ich ułożenie), podobna do naturalnych zasad, lecz zawierająca pewne dodatkowe grupy funkcyjne w stosunku do zasad naturalnych, względnie nie zawierająca pewnych grup funkcyjnych zawartych w zasadach naturalnych. Do takich analogów należą te otrzymywane przez zastąpienie ugrupowania CH atomem azotu, (np. 5-azapirymidyny, takie jak 5-azacystozyna), lub odwrotnie (np. 7-dezazapuryny, takie jak 7-dezazaadenina lub 7-dezazaguanina), względnie obie te zamiany (np. 7-dezaza, 8-azapuryny). Przez pochodne takich zasad lub analogów rozumie się zasady, w których podstawniki wprowadzono, usunięto lub zmodyfikowano z użyciem znanych podstawników, np. atomu chlorowca, hydroksylu, grupy aminowej, Ci-6-alkilu. Takie zasady purynowe lub pirymidynowe, ich analogi i pochodne są dobrze znane fachowcom.
“Analogiem lub pochodną nukleozydu” jest nukleozyd zmodyfikowany następującymi sposobami lub z użyciem kombinacji tych sposobów: drogą modyfikacji zasady, takiej jak dodanie podstawnika (np. 5-fluorocytozyna) lub zastąpienie jednej grupy grupą izosteryczną (np. 7-dezazaadenina), drogą modyfikacji cukru, takiej jak podstawienie grup C-2 i C-3 hydroksylowych dowolnym podstawnikiem, w tym atomem wodoru (np. 2', 3'-dwudezoksynukleozydy, drogązastąpienia dowolnej grupy CH w pierścieniu lub atomu tlenu w pierścieniu heteroatomem; drogą zmiany miejsca przyłączenia cukru do zasady (np. zasady pirymidynowe zwykle przyłączone do cukru w pozycji N-1 można przyłączyć np. w pozycji N-3 lub C-6, a puryny
168 910 zwykle przyłączone w pozycji N-9 można np. przyłączyć w pozycji N-7), drogą zmiany miejsca przyłączenia zasady do cukru (np. zasadę można przyłączyć do cukru w pozycji C-2, jak w izo-DDA), względnie drogą zmiany konfiguracji wiązania cukier-zasada (np. konfiguracji cis lub trans).
R3 oznacza karbonyl podstawiony atomem wodoru, hydroksylem, trójalkilosililem, trójalkilosililoksylem, C1-30-alkilem, C7-30-aralkilem, C 1-30-alkoksylem. grupą Ci-30-aminową(I-, II- lub III-rzędową), Ci-30-tiolem. C6-20-arylem. Ci-20-alkonylem. C1-20-alkinylem; 1,2-dwukarbonyl, taki jak
O O
II II
CH3-C-C- podstawiony Ci-6-alkilem lub C6-20-arylem, bezwodniki, takie jak
O O
I I I I
CH3-C-O-C- podstawione Ci-6-alkilem lub Có-20-arylem; azometynę podstawioną przy atomie azotu atomem wodoru, Ci-20-alkilem lub Ci-i0-ałkoksylem lub grupa Ci-10-dwualkiloaminową, albo przy atomie węgla atomem wodoru, Ci-20-alkilem lub Ci.i0-alkoksylem; tiokarbonyl (C=S) podstawiony hydroksylem, Ci-20-alkoksylem lub Ci-20-tiolem; homolog karbonylu, np.
OS NI I I I II
-CCH2-, homolog tiokarbonylu, np. -CCH2-; lub homolog azometyny, taki jak -CCH2-.
Korzystnymi podstawionymi karbonylami/pochodnymi karbonylu są alkoksykarbonyle, takie jak metyl, etyl, izopropyl, t-butyl. i mentyl; karboksyle, dwuetylokarbonamid; amid pirolidyny; keton metylowy i keton fenylowy. Korzystniejszymi podstawionymi karbonylami/pochodnymi karbonylu są estry i karboksyle, a najkorzystniejsze są estry.
R4 oznacza “chiralny związek pomocniczy. Określenie “chiralny związek pomocniczy opisuje asymetryczne cząsteczki, które stosuje się w celu przeprowadzenia chemicznego rozdzielenia mieszaniny racemicznej. Takie chiralne związki pomocnicze mogą mieć jedno centrum asymterii, tak jak metylobenzyloamina, względnie kilka centrów asymetrii, tak jak mentol. Rolą chiralnego środka pomocniczego jest, po jego wbudowaniu się w związek wyjściowy, umożliwienie łatwego rozdzielenia powstałej mieszaniny diastereoizomerycznej. Patrz np. J. Jacques i in., Enantiomers, Racemates And Resolutions, str. 251 - 369, John Wiley & Sons, Nowy Jork (1981).
R5, R6 i R7 sąniezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, Ci.20-alkn (np. metyl, etyl, t-butyl), ewentualnie podstawiony atomami chlorowca (F, Cl, Br, I), Ci-6-alkoksylem (np. metoksylem) lub C6-20-aryłoksylem (np. fenoksylem); C7-20-aralkil (np. benzyl) ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Ci-20-alknem lub Ci-20-alkoksylem (np. p-metoksybenzyl); C6-20-aryl (np. fenyl) ewentualnie podstawiony atomami chlorowca, Ci-20-alkilem lub Ci-20-alkoksylem, trójalkilosilil; atomy chlorowca (F, Cl, Br, I).
Rs jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca (F, Cl, Br, I), estry Ci-20-sulfonianowe ewentualnie podstawione atomami chlorowca (np. trójfluorometanosulfonian); estry Ci-20-alkilowe ewentualnie podstawione atomem chlorowca (np. trójfluorooctan); wielowartościowe halogenki (np. trójjodek), trójpodstawione grupy sililowe o ogólnym wzorze (R5)(R6)(R7)Si (w którym R5. R i R7 mają wyżej podane znaczenie); nasycony lub nienasycony selenenylo-C6-0-aryl; podstawiony lub niepodstawiony C6-20-arylosulfenyl; podstawiony lub niepodstawiony Ci-20-alkoksyalkil; i trójałkilosilkosyl.
L oznacza “grupę odszczepiającą się, to jest atom lub grupę, która ulega podstawieniu w wyniku reakcji z odpowiednią zasadą purynową lub pirymidynową, w obecności kwasu Lewisa lub bez. Odpowiednimi grupami odszczepiającymi się są grupy acyloksylowe, grupy alkoksylowe, np. grupy alkoksykarbonylowe, takie jak grupy etoksykarbonylowe; atomy chlorowca, takie jak atom jodu, bromu, chloru lub fluoru; grupa amidowa; grupa azydowa; grupa izocyjanato; podstawione lub niepodstawione, nasycone lub nienasycone tiolany, takie jak tiometyl
168 910 lub tiofenyl; podstawione lub niepodstawione, nasycone lub nienasycone związki selenowe, selenynylowe lub selenonylowe, takie jak selenek fenylu lub selenek alkilu.
Odpowiednią grupę odszczepiającą się może także stanowić -OR, gdzie R oznacza podstawioną lub niepodstawioną, nasyconą lub nienasyconą grupę alkilową np. C1 -6-alkil lub alkenyl; podstawioną lub niepodstawioną alifatyczną lub aromatyczną grupę acylową, np. Ci-6-allfatyczną grupę acylową, taką jak acetyl oraz podstawioną lub niepodstawioną aromatyczną grupę acylową, taką jak benzoil; podstawioną lub niepodstawioną, nasyconą lub nienasyconą grupę alkoksy lub aryloksykarbonylowaą taką jak węglan metylu i węglan fenylu; nasycony lub nienasycony sulfonyloimidazolid; podstawioną lub niepodstawioną alifatyczną lub aromatyczną grupę aminokarbonylową, takąjak karbaminian fenylu; podstawionąlub niepodstawioną grupę alkiloimidanową taką jak trójchloroacetamidan; podstawioną lub niepodstawioną nasyconą lub nienasywnągrupę fosfonianową takąjak dwuetylofosfonian; podstawionąlub niepodstawionąalifatyczną lub aromatyczną grupę su^:fir^dl^\^rąlub sulfonylową, takąjak tosylan; albo atom wodoru.
Stosowane w niniejszym opisie określenie “alkil” oznacza podstawioną (atomem chlorowca, hydroksylem lub C6-20-arylem) lub niepodstawioną, prostołańcuchową, rozgałęzioną lub cykliczną grupę węglowodorową o 1-30 atomach węgla, korzystnie o 1 - 6 atomach węgla.
Określenia “alkenyl” i “alkinyl” oznaczjąpodstawioną (atomem chlorowca, hydroksylem lub C6-20-arylem) lub niepodstawioną, prosty, rozgałęziony lub cykliczny łańcuch węglowodorowy o 1- 20 atomach węgla, korzystnie o 1- 5 atomach węgla, zawierający co najmniej jedną grupę nienasyconą (np. allil).
Określenie “alkoksył” oznacza podstawionąlub niepodstawioną grupę alkilową o 1-30 atomach węgla, korzystnie o 1 - 6 atomach węgla, która to grupa alkilowa jest kowalencyjnie związana z sąsiadującym z nią pierwiastkiem poprzez atom tlenu (np. metoksyl i etoksyl).
Określenie “grupa aminowa” oznacza grupy alkilowe, arylowe, alkenylowe, alkinylowe lub aralkilowe o 1 - 30 atomach węgla, korzystnie o 1 - 12 atomach węgla, które to grupy są kowalencyjnie związane z sąsiadującym z nimi pierwiastkiem poprzez atom azotu (np. pirolidyna). Należą do nich I-, II- i ΙΙΙ-rzędowe aminy oraz IV-rzędowe sole amoniowe.
Określenie “tiol” oznacza grupy alkilowe, arylowe, alkenylowe lub alkinylowe o 1 - 30 atomach węgla, korzystnie o 1 - 6 atomach węgla, które to grupy są kowalencyjnie związane z sąsiadującym z nimi pierwiastkiem poprzez atom siarki (np. tiometyl). k
Określenie “aryl” oznacza grupę karbocykliczną, która może być podstawiona co najmniej jednym heteroatomem (np. N, O lub S) i zawierać co najmniej jeden pierścień typu benzenoidu oraz korzystnie zawierać 6-15 atomów węgla (np. fenyl i naftyl).
Określenie “alkoksyalkil” oznacza grupę alkoksylową przyłączoną do sąsiedniej grupy poprzez grupę alkilową (np. metoksymetyl).
Określenie “aryloksyl” oznacza podstawioną (atomem chlorowca, trójfluorometylem lub C1-5-alkoksylem) lub niepodstawionągrupę arylo wąkowalencyjnie związanąpoprzez atom tlenu (np. fenoksyl).
Określenie “acyl” oznacza rodnik pochodzący z kwasu karboksylowego, podstawionego (np. atomem chlorowca (F, Cl, Br, I), C6-20-arylem lub C1-^-^U^^lem) albo niepodstawionego, otrzymany przez odszczepienie grupy -OH. Podobnie jak kwas, z którego pochodzi, także rodnik acylowy może być alifatyczny lub aromatyczny, podstawiony (atomem chlorowca, C^-alkoksyalkilem, grupa nitrowa lub O2) albo niepodstawiony, przy czym bez względu na budowę reszty cząsteczki, właściwości grupy funkcyjnej pozosi^iąjązasadniczo takie same (np. acetyl, propionyl, izobutanoil, piwaloil, heksanoil, trójfluoroacetyl, chloroacetyl i cykloheksanoil).
Kluczową cechą sposobu według wynalazku jest zastosowanie podstawionego karbonylu lub pochodnej karbonylu jako R3 zamiast opisanej w literaturze zabezpieczonej grupy hydroksymetylowej. Nieoczekiwanie podstawiony karbonyl lub pochodna karbonylu nie ulegają odszczepieniu po zetknięciu się z kwasem Lewisa, co byłoby zgodne z przypuszczeniami fachowca, gdy kwas Lewisa o wzorze (III) dodaje się do mieszaniny sililowanej zasady purynowej lub pirymidynowej i związku cukru o wzorze (II). Zamiast tego podstawiony karbonyl/pochodna karbonylu w związku pośrednim o wzorze (VI) zmusza zasadę purynowąlub pirymidynową (R2)
168 910 do wbudowania się w konfiguracji cis względem podstawionego karbonylu/pochodnej karbonylu. Bez obecności podstawionego karbonylu lub pochodnej karbonylu przyłączonych do C4' (np. w przypadku alternatywnego zastosowania grupy hcdjoksymetyloRej), procedury sprzęgania opisane w Etapie 4 doprowadziłyby do powstania mieszaniny izomerów cis i trans.
Inną kluczową cechą sposobu według nicietezego wynalazku jest dobór kwasu Lewisa. Kwasy Lewisa stosowane przy wytwarzaniu związków o wzorze (I) mają ogólny wzór
(III) w którym R5, R6, R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie. Te kwasy Lewisa można otrzymywać in situ lub wytwarzać znanymi metodami (np. A. H. Schmidt, “Bromotrimethylsilane and Iodotrimethylsilaze-Vereatile Reagezts for Organie Synthesie”, Aldrichimica Acta, 14, str. 31 - 38 (1981). Korzystnymi kwasami Lewisa według zinietszego wynalazku eajodotrójmetylosilan i trójfluojometanosuifocian trójmetyloeililu. Korzystnymi grupami R5, R6 i R7 są metyl i atom jodu. Najkorzyetnietszą grupą R5, Re i R7 jest metyl. Korzystnymi grupami Rs są atom jodu, atom chloru, atom bromu lub ester sulfoziacoRy. Najkorzystniejszymi grupami Rs są atom jodu i tjójfiuojometazosulfoniac.
Korzystnie, cis- i trans-izomery cukru o wzorze (II)
R (II) rozdziela się drogą krystalizacji frakcjonowanej i wybiera się izomer o pożądanej konfiguracji. Wybrany izomer cis lub trans można następnie rozdzielić chemicznie z użyciem chóralnego związku pomocniczego. Czysty aiastejeoizomej chiralny związek pomocniczy-cukier sprzęga się następnie z sililoRaną zasadą pujynoRą lub pirymidynową w kwasu z wytworzeniem optycznie czynnego nukleozyau o konfiguracji cis , któty ceduku^e się z wytworzeniem nukleozyau o wzorze (I).
Schematy 1A i 1B przedstawiają ten korzystny sposób w odniesieniu do dowolnego zukleozydu o wzorze (I).
Schemat 1A (patrz strona 18)
Schemat 1B (patrz strona 19)
Różne etapy zilustrowane Schematami 1A i 1B można krótko opisać następująco:
Etap 1: Wyjściowę karbonylo-cukier o wzorze (IV) można wytworzyć aoRΌiną znaną metodą. Np. Farina i Benigm, “A New Synthesie Of 2,3'-Diaeoxynucleosides For Aids Chemotherapy”, Tetrahedron Letters, 29, str. 1239 - 1242 (1988) i M. Okabe i in., “Syzthesis Of The Dideoxyzucleosides ddC and CNT FROM Glutamic Acid, Ribonolactone and Pyrimiaine Bases”, J. Org. Chem., 53, str. 4780 - 4786 (1988). Grupę karbonylową tego związku wyjściowego redukuje się chemoselektywnie z użyciem odpowiedniego związku redukującego, takiego jak bis(3-metylobutylo-2)borac, z wytworzeniem izomerów cis i trans o wzorze (V). Zazwyczaj powstaje mniej izomeru cis niż trans.
Etap 2: Grupę hydroksylową w związku pośrednim o wzorze (V) łatwo przeprowadza się w grupę odszczepiającą się dowolną znaną metodą (np. T. W. Greene, Protective Groups In Organic Sczthesis, str. 50 - 72, John Wiley & Sons, Nowy Jork (1981), z wytworzeniem nowych związków pośrednich o wzorze (II).
168 910
Tę anomeryczną mieszaninę rozdziela się następnie drogą krystalizacji frakcjonowanej na dwa izomery konfiguracyjne. Można tak dobrać rozpuszczalnik, by otrzymać izomer cis lub trans. D. J. Pasto i C. R. Johnson, Organie Structure Determination, str. 7-10, Prentice-Hall, Inc., New Jersey (1969).
Etap 3: Albo izomer cis (Schemat 1A), albo izomer trans (Schemat 1B) o wzorze (II) rozdziela się chemicznie z użyciem chiralnego związku pomocniczego (R4). Odpowiednim chiralnym związkiem pomocniczym jest związek o wysokiej czystości optycznej i taki, którego odbicie lustrzane jest łatwo dostępne, np. d- i 1-mentol. Powstałe diastereoizomery o wzorze (VI) łatwo jest rozdzielić drogą krystalizacji frakcjonowanej. Alternatywnie izomer cis lub izomer trans można rozdzielić enzymatycznie lub innymi znanymi metodami. Jacques i in., Enantiomers, Racemates And Resolutions, str. 251 - 369, John Wiley & Sons, Nowy Jork (1981).
Czystość optyczną diastereoizomeru (VI, VII lub I) można ustalić metodą chiralnej HPLC, przez pomiar skręcalności właściwej i technikami NMR. Gdy pożądany jest przeciwny enancjomer, można go otrzymać stosując odbicie lustrzane chiralnego związku pomocniczego zastosowanego na początku. Przykładowo zastosowanie d-mentolu jako chiralnego związku pomocniczego prowadzi do otrzymania enencjomeru (+) nukleozydu, natomiast zastosowanie jego odbicia lustrzanego, 1-mentolu, będzie prowadziło do otrzymania enancjomeru (-).
Etap 4: Uprzednio zsililowaną(lub zsililowanąin situ) zasadę purynowąlub pirymidynową glikozyluje się następnie otrzymanym czystym diastereoizomerem w obecności kwasu Lewisa o wzorze (III), takiego jak jodotrójmetylosilan (TMSI) lub trójfluorometano sulfonian trójmetylosililu (TMSOTf), z wytworzeniem nukleozydu o konfiguracji cis o wzorze (VII). Ten nukleozydjest optycznie czynny i zasadniczo wolny od odpowiedniego izomeru trans (to jest zawiera mniej niż 20%, a korzystnie nie więcej niż 10%, a jeszcze korzystniej nie więcej niż 5% izomeru trans). Sprzęganie związku pośredniego o wzorze (VI) z zasadą purynowąlub pirymidynową w tym etapie prowadzi do otrzymania izomeru cis z wysoką wydajnością.
Korzystnym środkiem sililującym dla zasad pirymidynowych jest trójfluorometanosulfonian t-butylodwumetylosililu. Uważa się, że przestrzennie duża grupa t-butylowa zwiększa wydajność dzięki osłabieniu współoddziaływania między kwasem Lewisa i sililowaną zasadą pirymidynową.
Korzystny sposób mieszania ze sobą reagentów w Etapie 4 polega na dodawaniu najpierw chiralnego związku pomocniczego-cukru (VI) do sililowanej zasady purynowej lub pirymidynowej. Następnie do mieszaniny dodaje się kwas Lewisa o wzorze (III).
Etap 5: Otrzymany w Etapie 4 cis-nukleozyd można następnie zredukować z użyciem odpowiedniego środka redukującego dla usunięcia chiralnego związku pomocniczego i otrzymania określonego stereoizomeru o wzorze (I). Konfiguracja absolutna tego stereoizomeru odpowiada konfiguracji pośredniego nukleozydu o wzorze (VII). Jak to przedstawiono na Schemacie 1, albo z izomeru cis (Schemat 1 A), alboz izomeru trans (Schemat 1B) otrzymanego w Etapie 2 otrzymuje się końcowy produkt cis.
Drugi sposób diastereoselektywnej syntezy związków o wzorze (I) ilustruje Schemat 2. Sposób ze Schematu 2 jest użyteczny gdy optycznie czynny związek wyjściowy można łatwo zakupić lub z łatwością wytworzyć znanymi metodami.
Ten optycznie czynny materiał wyjściowy chemoselektywnie redukuje się i powstałagrupę hydroksylową przeprowadza się w grupę odsz^^^j^i^j^c^^się. Diastereoizomeryczna mieszaninę można przeprowadzić w związki o wzorze (I) w sposób analogiczny do opisanego w odniesieniu do Schematu 1. Ewentualnie mieszaninę stereoizomeiycznąmożna rozdzielić drogąkrystalizacji frakcjonowanej i każdy z wyodrębnionych optycznie czynnych diastereoizomerów można przeprowadzić w związki o wzorze (I).
Schemat 2 ilustruje drugi sposób według niniejszego wynalazku w odniesieniu do dowolnego nukleozydu.
Schemat 2 (patrz strona 20)
Różne etapy syntezy nukleozydów o wzorze (I) zilustrowane Schematem 2 można krótko opisać w następujący sposób:
168 910
Etap 1: Wyjściowy związek o wzorze (IV) można zakupić w optycznie czynnej postaci lub wytworzyć metodami Farina i Benigni, “A New Synthesis Of 2,3'-Dideoxynucleosides For Aids Chemotherapy”, Tetrahedron Letters, 29, str. 1239 -1242 (1988) i M. Okabe i in., “Synthesis OfThe Dideoxynucleosides ddC and CNT FROM Glutamic Acid, Ribonolactone and Pyrimidine Bases”, J. Org. Chem, 53, str. 4780 - 4786 (1988). Pojedynczy izomer o wzorze (VI) redukuje się chemoselektywnie z użyciem odpowiedniego związku redukującego, takiego jak bis(3-metylobutylo-2)boran, z wytworzeniem mieszaniny dwóch diastereoizomerów o wzorze (V).
Etap 2: Grupy hydroksylowe w dwóch diastereoizomerach o wzorze (V) przeprowadza się w grupy odszczepiające się dowolną znaną metodą, z wytworzeniem mieszaniny dwóch diastereoizomerów o wzorze (II).
Etap 3: Mieszaninę diastereoizomeryczną o wzorze (II) poddaje się reakcji z uprzednio zsililowaną (lub zsililowaną in situ) zasadą purynową lub pirymidynową albo jej analogiem lub pochodną. Następnie dodaje się kwas Lewisa o wzorze (III), taki jak jodotrójmetylosilan (TMSI) lub trójfluorometanosulfonian trójmetylosililu (TMSOTf), z wytworzeniem nukleozydu o konfiguracji cis o wzorze (VIII). Ten nukleozyd jest zasadniczo wolny od odpowiedniego izomeru trans.
Etap 4: Optycznie czynny cis-nukleozyd o wzorze (VIII) redukuje się następnie stereospecyficznie zużyciem środka redukującego, korzystnie trójetyloborowodorku litowego lub glinowodorku litowego, ajeszcze korzystniej borowodorku sodowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofiran lub eter etylowy, z wytworzeniem związku o wzorze (I).
Alternatywnie, po zakończeniu Etapu 2, z diastereoizomerycznej mieszaniny o wzorze (II) wydziela się izomer cis lub trans drogąkrystalizacji frakcjonowanej lub chromatografii. Rozpuszczalnik można dobrać tak, by otrzymywać selektywnie izomer cis lub trans. Pojedynczy diastereoizomer o wzorze (VI). Następnie pojedynczy diastereoizomer o wzorze (II) przeprowadzałoby się w związek o wzorze (I) jak to opisano w Etapach 3 i 4.
Schematy 3,4 i 5 ilustryązastosowanie sposobu przedstawionego schematem 2 do syntezy enancjomerów analogów cis-dwudezoksynukleozydowych.
Jakkolwiek ten sposób jest zilustrowany w odniesieniu do określonych reagentów i materiałów wyjściowych, fachowiec weźmie pod uwagę, że odpowiednie analogiczne reagenty i materiały wyjściowe można stosować do wytworzenia związków analogów.
Schemat 3 (patrz strona 21)
Różne etapy zilustrowane Schematem 3 można krótko opisać następująco:
Etap 1: Wyjściowy materiał, kwas (2R)-5-ketotetrahydrofuranokarboksylowy-2 (IX) można zakupić w optycznie czynnej postaci lub wytworzyć z kwasu D-glutaminowego. M. Okabe i in., “Synthesis Of The Dideoxynucleosides ddC and CNT FROM Glutamic Acid, Ribonolactone and Pyrimidine Bases”, J. Org. Chem., 53, str. 4780 - 4786 (1988). Ten materiał wyjściowy estryfikuje się z użyciem alkoholu, takiego jak etanol, w obecności środka acylującego, takiego jak chlorek oksalilu, i katalizatora estryfikacji, takiego jak 4-dwumetyloaminopirydyna oraz zasady, takiej jak pirydyna, w kompatybilnym rozpuszczalniku, takim jak dwuchlorometan. Zestryfikowany związek redukuj e się z użyciem odpowiedniego środka redukuj ącego, takiegoj ak bis(3 -metylobutylo-2)boran, w kompatybilnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran (A. Pelter i in., “Borane Reagents”, Academic Press, str. 426 (1988)), z wytworzeniem związków o wzorze (X).
Etap 2: Związki o wzorze (X) poddaje się reakcji z chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasu, takim jak bezwodnik octowy, w obecności pirydyny i katalizatora acylowania, takiego jak 4-dwumetyloaminopirydyna, z wytworzeniem związków o wzorze (XI).
Etap 3: Mieszaninę cis- i trans-acetoksy-związku o wzorze (XI) poddaje się reakcji z fluorocytozynąlub inna zasadą purynową lub pirymidynową lub jej analogiem. Zasadę purynową lub pirymidynową lub jej analog korzystnie poddaje się sililowaniu z użyciem sześciometylodwusilazanu, względnie, korzystniej, sililuje się je in situ z użyciem trójfluorometanosulfonianu t-butylodwumetylosililu w kompatybilnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwuchlorometan zawierający zasadę z zawadą przestrzenną, korzystnie 2,4,6-kolid^nę.
168 910
Następnie dodaje się kwas Lewisa,korzystnie wybrany spośród związków o wzorze (III), a jeszcze korzystniej jodc^l^rójm^e^i^yloiiilć^nlub trójfluorometanosulfonian trójmetylosililu.zwytworzeniem związku cis o wzorze(XII)w sposób wycoeediastercoseleklywny.
Etap 5: Optycznie czynny cis-nukleozyd owzorze)XII) (zawierający nieco izomeru trans) redukuje się następnie stereo)pecyficznie z użyciem środka redukującego, korzystnie borowodorku sodowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, z wytworzeniem związku o wzorze (XIH).
Fachowiie weźmii pod uwagę, że gdy chce się otrzymać enancjomer o wzorze (XIII), wyjściowym materi^em o wzorze IIX)bedziekwas (2a)-5-kototeb·ahddcffirrίnloktr·boksylowy (Schemat 4), a będzie psrαe^iegat tak j ak towłaśnie ooisano w odniesieniudo o chematu 3 .
Schemat 4 pat^rzz strona 22)
Schemat 5 ^81^^^8 33)
Różne etapy zilustrowane Schematem 5można krótkot opiaać nasbsuająco:
Etap 1: Wyjściowy maeeriał . kwes (2R)-5-keraearrahydrolοzαοokneboksylo^y-2 (IX) estryfikuje się z użyciem alkoholu, tacie go )ak etanok w obecności acylu] ącego, takiego jak chlorek dksalild, i kataiizatora estryfiUacji, takiego j<k 4-dvum[eetylotmmdpirydyna oraz zasady, takiej jak pirydyna, w kompatybllnym rozpuszczalniku, takim jdc dvucchiorometnn. Zestryfikowany związek redukuóe się z użyciem odpowiedniego środka redukującego, takiego jak bis(3ametylobuty]Όa2)boran, w kompatybiinym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrneydrofdrao, z wytworzeniem związków o wzozze (X).
Etap 2: Związki o wzorze (X) poddaje się reakcjt z hll^^riie^m kwasowym uib bezwodnikiem kwasu, takim jak bezwodoik octowy, w obecności pirydyny i katalizatora acylowaoia, takiego)ak 4-dn^kumey]oaminopipydyjjZi z wykvorkcniem zwiąwów o wzowz .
Etap 3: deSeszininęcib- i tranrtοcetoksd-zw-zzku o wzorzo (X(( p^ododje ei e be<kcjś z N-anctyloccśtozyną lub inoo zzaeś^n pSiymidnnowk luu j cz analogiem. Zasadę purynową lub pirymidynową KAjee ai^^l^tog k<crz;ysS^ocp(C(^c^ć^^:aes^^si^^^i(^Ί^^oid z użyciem sześcidmeSylodwusilndnou, względnie, ko^^(^^i^nii^^ij sililuje się je m ituu z Sróiddzrarzstanosulfoοiaοο t-buΐylodwumeeylosiiiiuw komdαtybilnymrozpuszczαloiku organicznym, takim jtkdkuιchlorometao zawierający zasadę z zawndąp(zesr(zemąą ^η^Οηϊ) 2,4,6-doliZοnę.
Następnie dodaje się kwasLewisa) korzystnie wybrany spośród związków o wzorze (III), a jeszcze ^Γζγζηόζ j j>dorrójmatylosiian Ok tjótflco3omctazosοieonim iaój mstylosilliu, z u/ytwosaencede οie-nukiaοdybuwspołóewssso cw chocie jenseiekCyebTly.kzystydis-nukleozyd ού^) mug -m uczci roztarcie z aZpzwicdpim ronοuszeozSnik(cm, takim jak oitacejylu ϊ nekimy )
Geupę N-ac3jyiewąhydrolizujz dię, kz3az-sibłe w warunZach kwunoacyck, korcystażej u użyctom zwżcu irójUkoroocΐow3oe, w damgcłykilnam rozpuszazzinidu ośzanicznomI iak(mjak tαoprapnkidi pz^i^i^^ uv tempoiztarze wrzenia. ww^zkach pkαroto skroplin, zwyiwzodenien) kczacylowęnych ζ^^ίΜο wzowe zUIV) .
Etap 4: Optycznie ndynny dtz-nukieśzyO o zvzeao3 jXIVl jeOukuie się tteczospe3yUleenie s użyciem zmoZku reZakzrnoegz, Uοcąś'·stn-u bzsowodorku ϋΟο^3300 w w dndwiedοim rozpuszczalniku, takim CiO etano, ) zwytworzeniem związkuo woodzetXV).
W diasΐereoseleUtywnycesposoOacewedługnmiieczegowynalεnd<uszczególοie ważnesą następujące związki pośrednie:
W
X (II) i2 i68 9i0
gdzie R3, R4 i L mają wyżej podane znaczenie;
cis- i trans-2R-karboetoksy-5-hydroksytetrahydrofuran;
cis- i trans-2S-karboetoksy-5-hydroksytetrahydrofuran;
cis- i trans-2R-karboetoksy-5-acetoksytetrahydrofuran;
cis- i trans-2S-karboetoksy-5-acetoksytetrahydrofuran;
i'S-(N-4-acetylocytozynylo-i )-4'R-l·jjU'boetoksyeetr^ly drofur am;
i 'S-(cytozynylo-i )-^4'R-k^ir^l^(eeo^is^^er^iha;^<rrofi^ini;
i 'R-(5-fluorocytozynylo-i --4'S-krrboetoklyeerahlydroUraan; oraz i' S-(5-^uorocytozynylo- i )-4'R-karboetoklyeefrhdrrofiram i rR((5-fluorocytozynyl(-i 1 -4'R-karboetoksytetrahydrofuran.
Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek, ukazując sposoby jego realizacji, co nie powinno być rozumiane jako ograniczenie ogólnego zakresu sposobów według ninieeszego wynalazku. Wszystkie pomiary [cx]d rejestrowano w temperaturze pokojowej, o ile nie podano inaczej.
Przykład I. 2R-KARBOETOKSY-5-KETOTETRAHYDROFURAN Et02C/>
W ciągu 30 minut w trakcie mieszania do zimnego (O · C) roztworu kwasu 5-ketotetrahydrofuranokarboksylrwegr-2R (3g, 23 mmola), 4-dwumetyloaminopirydyny (i4i mg, 0,05 równoważnika) i pirydyny (3,92 ml, 2,i równoważnika) w dwuchlorometanie (i5 ml) dodano w atmosferze argonu chlorku oksalilu (2,i i ml, i,05 równoważnika). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez i0 minut. Wprowadzono etanol (2,0 ml, i ,5 równoważnika) i mieszanie kontynuowano przezjeszcze i godzinę i 40 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i dwuchlorometanem, a potem mieszano ją przez i0 minut. Powstałą mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza. Warstwę wodną usunięto, a warstwę
168 910 organiczną przemyto 1m HCl, zaecconym roztworem NaHCO3, solanką i wysuszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany surowy produkt poddano chromatografii kolumnowej (1:1 EtOAc-heksan), w wyniku czego otrzymano 3,23g żądanego produktu w postaci syropu. *H NMR (CDCb): δ 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,20 - 2,40 (m, 1H), 4,23 (dwa q, 2H, J = 0,9, 7,1 Hz), 4,86 - 4,96 (m, 1H).
PrzykładH. CIS-1 TRANS-2R-KARBOETOKSY-5-HYDROKSYTETRAHYDROFURAN
EtO2Cz 0 OH 's / Λ*
Roztwór bie(3-metclobutylo-2)borazu wytworzono przez zmieszanie 35 ml BH3THF (1m w THF) i 35 ml 2-metylnbutenu-2 (2m w THF) w O · C, a potem mieszanie w O · C przez 75 minut. Do tego roztworu wprowadzono 2R-karboetoksy-5-ketotetrahydrnfurac rozpuszczonego w THF (6 ml). Powstałą mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej w ciągu 2,5 godziny, a potem mieszano przez następne 15 godzin. Dodano nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego, po czym całość rozcieńczono EtOAc. Powyższą mieszaninę mieszano przez 10 minut, a następnie przeniesiono do rozdzielacza. Warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym NH4O, solanką, a potem wysuszono (N2SO4). Rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej i otrzymany surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (40% E^Ac-heksany). Żadazn produkty wyodrębniono z Rydajnością70% (2,05g) w postaci minszaciny 2 : 3 izomerów epimerycznych przy C5. Wykryto fH NMR) także śladową ilość izomeru w postaci otwartej. Związki tytułowe wykazały następującą charakterystykę widmową: *H NMR (CDCb): δ 1,28 (t, 2H, J = 7,l Hz), 1,30 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 1,85 - 2,70 (m, 4H), 2,59 (d, 0,33H, J = 5,5 Hz), 2,88 (d, 0,67H, J = 3,1 Hz), 4,15 4,65 (m, 2H), 4,57 (dwa d, 0,33H, J = 6,4, 8,3 Hz), 4,70 (dwa d, 0,67H, J = 4,1, 8,7 Hz), 5,59 (m, 0,33H), 5,74 (m, 0,67H).
Przykład III. CIS-1 TRANS-2R-KARBOETOKSY-5-ACETOKSYTETRAHYDROFURAN
EtO2C/Ą
Ac
Do zimnego (-78 · C) roztworu mieszarimy 2 : 3 cis- i trans-2R-karboetoksy-5-hcdroksytetrahcdrofurazu (2,04g, 12,75 mmola), pirydyny (1,24 ml, 1,2 równoważnika) i 4-dwumetylnaminopiryayny (16 mg, 0,01 równoważnika) w awuchlorometanie (20 ml) dodano w ciągu 5 minut chlorku acetylu (1,09 ml, 1,2 równoważnika). Powstałą mieszacizę mieszano przez 10 minut. Łaźnię chłodzącą do -78 · C zastąpiono łaźnią loaoRnwodną. Mieszanie kontynuowano przez 4,5 godzin, pozwalając by łaźnia osiągnęła powoli temperaturę pokojową. Mies^amizę reakcyjną rozcieńczono aRuchlorometacem, a następnie przeniesiono ją do rozdzielacza. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą, 1m HCl, nasyconym NaHCO3, solanką, a potem wysuszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto przy użyciu wyparki obrotowej i otrzymany euroRy produkt oczyszczono droga, chromatografii kolumnowej (40% EtOAc-heksany), w wyniku czego otrzymano 1,757 godzin związków tytułowych (mieszanina 5 : 4) w postaci gęstego oleju. *H NMR (CDCl3): δ 1,28 (t, 1,68H, J = 7,1 Hz), 1,29 (t, 1,32H, J = 7,1 Hz), 1,90 - 2,30 (m, 3H), 2,30 - 2,50 (m, 1H), 4,10 - 4,30 (m, 2H), 4,59 (t, 0,44H, J = 8,0 Hz), 4,70 (dwa d, 0,56H, J = 3,2, 8,9 Hz), 6,33 (dwa d, 0,44H, J = 1,1, 3,9 Hz), 6,46 (d, 0,56H, J = 4,5 Hz).
168 910
Przykład IV. 1'S-(N-4-ACETYLOCYTOZYNYLO-1)-4'R-KARBOETOKSYTETRAHYDROFURAN
KHAC
Do zawiesiny N-4-acetylocytozyny (50 mg, 0,298 mmola) w dwuchlorometanie (0,75 ml) zawierającym 2,6-lutydynę (35 μΐ, 0,298 mmola) dodano w trakcie mieszania w atmosferze argonu trójfluorometanosulfonianu trójmetylosililu (58 μΐ, 0,298 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano przez 15 minut i otrzymano jasną zawiesinę. Kolejno do powyższej zawiesiny wprowadzono roztwór mieszaniny 5 : 4 cis- itrans-2R-karboetoksy-5-acetoksytetrahydrofuranu (50 mg, 0,248 mmola) w dwuchlorometanie (1 ml) i jodotrójmetylosilan (35 μΐ, 0,248 mmola), z wytworzeniem jednorodnego roztworu. Pozwolono, by reakcja przebiegała w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i 40 minut, po czym reakcję przerwano przez dodanie półnasyconego roztworu Na2S?O3. Powstałą mieszaninę mieszano przez 5 minut, a następnie przeniesiono ją do rozdzielacza z użyciem dodatkowej ilości dwuchlorometanu. Warstwę wodną usunięto, a warstwę organiczną przemyto nasyconym Na2S2O3, wodą, solanką, a potem wysuszono (Na2SO4). Połączone wodne ciecze z przemywania poddano reekstrakcji dwuchlorometanem. Ekstrakty organiczne połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 83 mg surowego produktu. Analiza 1h NMR surowego produktu wykazała, że powstała mieszanina (4 : 1) cis i trans spodziewanych nukleozydów. Surowy produkt rozpuszczono w minimalnej ilości chloroformu. Po dodaniu do tego roztworu mieszaniny 3 : 7 EtOAc-heksanów powstał biały osad, który odsączono pod próżnią. Po wysuszeniu tego osadu pod próżnią otrzymano 25 mg (32%) związku tytułowego. 1H NMR (CDCb): δ 1,33 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,90 - 2,08 (m, 1H), 2,08 - 2,30 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 4,20 - 4,40 (m, 2H), 4,64 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,15 (dwa d, 1H, J = 4,0, 5,9 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,34 (szeroki s, 1H), 8,82 (d 1H, J = 7,5 Hz).
Ciecz z przemywania zatężono i otrzymano 58 mg mieszaniny cis i trans (5 : 2) związku tytułowego i jego izomeru 1'.
Przykład V. B-L-2', 3'-DWUDEZOKSYCYTYDYNA
Mieszaninę 1'S-(N-4-acetylocytozynylo-1)-4'R-karboetoksytetrahydrofuranu (49 mg, 0,158 mmola, zawierającego około 4% odpowiedniego izomeru 1 'PL) i kwasu trójfluorooctowego (24 μ1 2 równoważniki) w etanolu (1 ml) utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i w atmosferze argonu przez 2 godziny i 40 minut. Powstał^ąmieszaninę złożoną z 1'S-(cytozynylo-1)-4'R-karboetoksytehaihydrofuranu i jego epimeru 1' ochłodzono do temperatury pokojowej, a potem rozcieńczono etanolem (0,5 ml). Wprowadzono borowodorek sodowy (18 mg, 3 równoważniki) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny. Dodano więcej środka redukującego (6 mg) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę i 20 minut. Reakcję przerwano przez dodanie 2 kropli stężonego wodorotlenku amonowego, po czym całość intensywnie mieszano przez 15 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (30% MeOH168 980
EtKAz), w wynike zzego otrzymano 28 mg (84%) związku tytułowego. Widmo ’H NMR tego materiału wskazato odezność okoto 3% oSsowibdoibgo izomeru 1 'R. Materiał ten rozpeszzzooo w minimaloel ilośzi metanolu. Po dodaniu do tego roztworu eteru etylowego powstato 20 mg (60%) związku tCułowego w postazi kaoitalizznego diatego osade wolnego od izomeru 1'R (*H NMR). Związek tytułowy miat nastepnącą zbarakterystyke widmową: Ή NMR (CD3OD); δ 1,60 - 2,00 (m, 3H), 2,25 - 2,43 (m, 1H), 3,59 (dwa d, 1H, J = 4,1, 12,2 Hz), 3,78 (dwa S, 1H, J = 3,1, 12,2 Hz), 4,00 - 4,12 (m, 1H), 5,78 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 5,92 (dwa d, 1H, J = 3,1, 6,7 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Przoktad VI. 1'Ro(5-FLUKRKCYTOZYNYLK-1)-4'SoKARBKETKKSY-TETRAHYDRKFURAN I 1'Soi5-FLUKRKCYTKZYNYLK-8)o4'SoKARBKETKKSYTETRAHYDRKFURAN
EtO2C
Da zawiesino 5-Oluoóozytozyoo (192 mg, 1,49 mmola) w SwuzOiorometynie (2 ml) ąawieraluzcm 2,6-lutydone (346 μΐ, 2,98 mmola) dodano w trakzie miesąyola w atmosferze aogoou tóójfluoóometynosuiOooiaou tobutyloSwumeΐylosilile (678 μζ 2,98 mmola). Powstatą mieszaoioe mieszano przez 15 miout i otóąymano l^dooroSoy roztwór. Knleloo do powcksąego ooztwnre wprowadzono roztwór miesąaalnc 2 :1 2Sokaadoetokssn5R-acetoksytetraOydóoOUóaou i 2S-kaaeoetoksyo5S-yzetokssletóaOydroOUraau (250 mg, 1,24 mmola) w dwuzblorometanie (2 ml) i le^^otrólme^losilao (176 μζ 1,24 mmola). Pozwolooo, dy readzja prąebiegyta w temperaturze soaolowel sózeą 1 godąioe i 30 minut, po zzym reakzle srąerwyno przez dodanie pótoasozeoego roztworu Na2S2Ob. Powstałą mieszaoine mieszano póąeą 5 minut, a oastepoie Srąenieiiono lą do roądzielyząy. Warstwe woSo^_ eouoieto, a waostwe orgaoizarą przemyto nasyzooom Na2S2Ob, wodą, solanką, a potem wysuszono (Na2SK4). Rozpusąząyloik eiuoieto poS zmniejszonym ziśoieoiem i otrzymano setowy produkt, który oząysąząono drogą zbromatograOii Colemoowel (15% MeKH-EtKAz), w wynike zzego otazymaoo 199 mg (59%) związków tytutowyzb w postazi mieszaniny [7 : 1 (1'R, 4'S):(1'S, 4'S) weStug *H NMR). PooSekt wykazywat następującą zbyraateóostyke widmową: Ή NMR (CDCb): δ 1,15 - 1,40 (2 raz0odąuze na siedie t, 3H), 1,90 - 2,15 (m, 2H), 2,25 - 2,55 (m, 2H), 4,15 - 4,35 (m, 2H), 4,54 (m, 0,87 Hz), 4,82 (dwa S, 0,13H, J = 4,4, 8,0 Hz), 5,70 - 6,80 (nierozdzielony m, 1H), 6,09 (m, 1H), 7,40 (S, 0,13H, J = 6,7 Hz), 7,90 - 8,60 (oieoozdąielonc m, 1H), 8,48 (d, 0,87H, J = 6,7 Hz).
Przykład VII. 1'S-(5oFLUKRKCYTKZYNYLKo1)o4'RoKARBKETKKSYTETRAHYDRGFURANI 1'Ro(5oFLUKROCYTKZYNYLK-1)-4'R-KARBKETKKSYTETRAHY DRQFURAN
Do zawiesioy 5-fleorozstozyoy (38 mg, 0,297 mmola) w Swuz0loóometynie (1 ml) zawieralązym 2,6-lutySyne (69 μΐ, 0,594 mmola) dodano w trakzie mieszania w a.tmosOeare argoou trójfluorometyoosulOoniane t-butylodwumetylosilile (137 μΐ, 0,594 mmola). Powstałą mieszaoioe mieszano przez 15 mioet i 0^0^100 leSooroSno roztwór. Koleino do powykszego
168 910 yakżdzyu wpyzwaOkanz yzktwdy mizsksąiąy 5 : 4 0R-0srłzetoksy-5S-acztokse'’tetrahy0rof'uzanz i 0R-kszłzztzksy-5R-acztzksytztzahyazzfursnz (50 mg, 0,048 mmala) w Owuchlzyamyrsąiy (1 ml) i ezOztydjmztylzsilsą (35 μΐ, 0,048 mmals). Pzkwalzna, ły yzsOcja prkzUizgsSs w tzmpzzarzyky pzkzjzwze pykzk 1 gzOkinz i 45 minut, pa c.ym yzaOcjz prkzrwsąz prkzk OzOsąiy pdSnasycznzgz ζο^ΛΝ-Όη Na0b0O3. Powstalią miysksąinz miyskanz prkzk 5 minut, s nasrzpniy pykynizsiznz ją Oz ζ^Ο^Ιι^ι. Warstwz wzOną usunięto, a wazsżwz ζιζ™©.^ pykzmyta nasycanym Ns0S0O3, wzOą, szlanką, a patem wyszsęzna (Ns0SO4). Rzkpzskckaląik zsunizto pzO kmąizjskząym ciśniznizm i οζ^'π^ο suzzwy pyzOzkr, Otóry zckyskckznz Orogą chzzmatogzafii kzlzmązwze (15% MzOH-EżOAc), w wyąikz dzga ζζ^,π^ζ 50 mg (77%) kwiąkkdw teżuSowych w postaci miysksąSny 1:0 [(1'R, 4'R): (1'S, 4'R)] (Ή NMR). PzzOukr wykskywaS nastzpuZącą charakteyestykz wiOmawą: Ή NMR (CDCI3): δ 1,151^,40 02 e n astebt e ż, 3H), 1,90-2,10 (m, 0H), 0,05 - 0,60 (m, 0H), 4,15 - 4,35 (m, 0H), 4,57 (m, 0,85 H.), 4,84 (OwaO, 0,15H, J = 4,2,7,8 H.), 5,50 - 6,30 (nizzozOzizlonym, 1H), 6,09 (m, 1H), 7,43 (O, 0,15H), J = 6,7 H.), 7,50 - 9,00 (ąizrzkazizlzny m, 1H), 8,56 (O, 0,85H, J = 6,7 H.).
PrkykSsO VIII. B-L-(5-FLUORO-0', 3'-DWYDEZOKSYCYTYDYNA
Da kimązj (O · C) kawizsiąy 1'R-(5-flzzzocytzkynylz-1)-4'R-kazUzztzksytetzaheΌzofuranu i ΓS-(5-flzzzzcytZkynylz-1)-4'R-kayUzetoksytztrahyazzfzranz [307 mg, 1,333 mmala), mizsęaąiąa 4 : 1 i.amzzdw (1'R, 4'R):(1'S, 4'R)] w 4 ml ztanalu OzOssz w rlskciy miysksąis łzzzwzOzzyk szOzwy (86 mg, 0 zdwnzwsaniki). Powstałą mizsęaąinz mSzsksąz puz. 5 minut i usząizrz Ssźąiz chłaa.ącą. MSzsęsąiz kzntyązzwsąa puz. 75 minut w tzmpzzsruzkz pzkzjzwzj. Rzskcjz prkzrwsąz praz. OzOaąiy stzaznzgz waOzzatlz^u smznzwzzz. MSzskaąinz mizsksąa pyęzk 15 minut, a patem zzkpuskcęalnik usząizta pzO .mniej sronym ciśniznizm i suzzwy pyzOzkt ackyskckznz Ozogą chromatografii kzlumązwee (05% MzOH-EżOAc), w wyniOu ckzzz otnymana 197 mg (76%) spaakiewanych proSuOrdw 4'-heOzzksymetylzwech w postaci mieskaniąe 4:1. SrwiezOkzna, az jzOna . kzłzsąych fraOcji kswizraSs kwiąkzk tytułowy z cystości 97% (HNMR). Tz fraOcjz katzaznz i 011.,0^0 14 mg jssnzłeaawzj piany. UV (max): 080,7,036,4, 006, 7 nm (MzOH); [α]d- 81 (c, 0,7 MzOH); *H NMR (CD3OD): δ 1,77 - 1,90 (m, 0H), 1,90 0,03 (m, 1H), 0,05 - 0,40 (m, 1H), 3,61 (Owa O, 1H, J = 3,3,10,3 H.), 3,80 (Owa O, 1H, J = 0,8, 10,3 H.), 4,06 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 8,30 (O, 1H, J = 7,0 H.).
P r. y O ła O IX. B-D-(5-FLUORO-0', 3'-DWYDEZOKSYCYTYDYNA
Do .imnzj (O · C) kswiesiny ΓR-(5-flzzzocytzkynylo-1)-4'S-klyUzetoksyteti·aheazzfi.iysąu i ΓS-(5-flzzzzcetokenylz-1)-4'S-0syłzetoksetetrahy0yofzzsąu [199 mg, 0,734 mmola), mizsęaąSna 7 : 1 ikomzzdw (1'R, 4'S):(1'S, 4'S)] w 3 ml ztanolu OzOssz w tzskciz miesksąia UzrowzOozzk szOzwy (56 mg, 0 zdwązwsaąiki). Powstałą miesęaąinz mieskaąz pzkek 5 minut i zsząSztz Saźsiz chSoO.ącą. Mieskaniz Ozątynuowana w ciągu nocy φ^. zOoSz 16 zoOkin) w tzmpezatuzkz pakaeawej. Reskcez prkzrwsąa pzkek aaOsąie 4 Oropli stzaaneza waOazatleąkz smaąawzza. Mizs.aniąz miesęaąa pzkek 15 minut, a patzm yakpuskckaląik usząizta pzO
168 910 zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (20% MeOH-EtOAc), w wyniku czego otrzymano 112 mg (67%) spodziewanych produktów 4'-hydroksymetylowych w postaci mieszaniny 7 : 1 (1'R, 4'S):(1‘ S, 4'S) (Ή NMR). Stwierdzono, że jedna z zebranych frakcji zawierała wyłącznie związek tytułowy ('H NMR). Tę frakcję zatężono pod próżniąi otrzymano 27 mg białej piany; UV (mat): 283,6, 238,2,202,4 nm (MeOH); [α ]d + 96 (c, 0,7 MeOH); ‘h NMR (CD3OD): δ 1,77 - 1,90. (m, 2H), 1,90 - 2,03 (m, 1H), 2,25 - 2,42 (m, 1H), 3,61 (dwa d, 1H, J = 3,3,12,3 Hz), 3,82 (dwa d, 1H, J = 2,8, 12,3 Hz), 4,06 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 7,0 Hz).
Przedstawiliśmy pewną liczbę postaci naszego wynalazku, jednak dla fachowca oczywiste będzie wiele alternatyw, modyfikacji i wariacji tych postaci. Tak więc należy wziąć pod uwagę, że zakres ninieeszego wynalazku ma być zdefiniowany · raczej przez poniższe zastrzeżenia, a nie przez zaprezentowane powyżej konkretne przykłady.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. SposóbPiastereoselektywnkj syntezy optycznie c:z>-'nnycy cis-nnkleozuków oraó analogaw i pochodnych cuklnnzcaów o wzorze (I)
    R1OCH
    2 W R2
    X * (I) w którym Ri oznacza atom wodoru lub acyl; a R2 oznacza pożądaną zasadę purynową lub pirymidynową albo jej analog lub pochodną; W oznacza S, S=O, lub SO2, O, NZ lub CH2; X oznacza O, S, S=O, lub SO2, O, NZ, CH2, CHF, CH, CHN3 lub CHOH; Y oznacza O, S, CH2, CH, CHF lub CHOH; a Z oznacza atom wodoru, hydroksyl, alkil lub acyl; przy czym W ma znaczenie inne niż O, S, S=O lub SO2 gdy Y oznacza CH2, a X oznacza O, S, S=O lub SO2; znamienny tym, że glikozyluje się pożądaną zasadę purynową lub pirymidynowa albo jej analog lub pochodną przy użyciu pojedynczego enaccjomeru związku o wzorze (II)
    R (II) w którym R3 oznacza podstawiony karbonyl lub podstawioną pochodną karbonylu; a L oznacza grupę odszci^^^i^jtą^iąsię, z użyciem kwasu Lewisa o wzorze III
    R5 - Si-Rg (III) w którym R5, Re i R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, Ci-20-alkil ewentualnie podstawiony atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru, atomem jodu, C1-6alkoksylem lub C6-20-arcloksylem; C7-20-aralkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Ci-20-alkilem lub Ci-20-alkoksylem; C6-20-aryl ewentualnie podstawiony atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru, atomem jodu, Ci-20-alkilem lub Cio20oalkoksylem; trójalkilosilii; atom fluoru, atom bromu, atom chloru i atom jodu, a Rejest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru, atom bromu, atom chloru i atom jodu, estry Cio20-sulfonianowe ewentualnie podstawione atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru lub atomem jodu; estry C^-alkilowe ewentualnie podstawione atomem fluoru, atomem bromu, atomem chloru lub atomem jodu; wielowarteściowe halogenki; ^podstawione grupy sililowe o ogólnym wzorze (R5)(Re)(R7)Si (w którym R5, Re i R7 mają wyżej podane znaczenie); nasycony lub nienasycony selenezylooC6o20oaryl; podstawiony lub niepndetawiony C6-20oarylnsulfenyl; podstawiony lub niepndstawinny Ci-20alkoksyalkil; i trójalkitesiloksyl.
  2. 2. Sposóbweółuy ^tgr. a, znami^^ai^y tym, żc do datkowa rew wkuje sąu podstawnik R3 glikozylnwanej zasady putynoRej lub pirymidynowej lubjej analogu lub pochodnej; z RwtRΌrzeniem optycznie czynnego cisonuklenzs,as albo analogu lub pochodnej nukieozcau o wzorze (I).
    168 910
  3. 3. Sposóbwedługzasfrz . l.znam iennytym, że dodatkoworozdzi ela się związek owzorze (II) na pzjzOyncęz znancjzmzry ę uaycizm chiralnego związku pamacnidega, pręzO zliOzęylawanizm aąOanzj zasady purynowejlub prrymiynzgwei.
  4. 4. Sposóbwedług zastrz. 1 arbo 2 , ałbo 3 ,zuz mięnay izm,żertosaje ^związek w którym R2 zmacza zaaade prrymiynzgwą.
  5. 5. Sposób według zasfrz. 4, znamienny tym, że jodo zasoby airsazridyrmwą stoddąe sis cytozynę.
  6. 6. Sposób według zćutrz. 4, znamienny' tym, ee jOdo zesoZe ai!yizidyyywo snosgje rźę 5-fluorocytozyzę.
  7. 7. Sposób według zasfrz. i alko 2a albo 3a znam ięnny tym, że storsze rźę kwas Lewis a wyUrany . grupy zUyjmzjączj trdjmetyZaslillu jjaZolrkjmetyioa1lnn.
  8. 8. Sposób wadług zasfrz. a, zkamięnny izm, że stoss-ye ^ζΗ^Ζο/ zwlązeR gomocpiazy wyto-sny . grupy i^t^^jmuj^zer St^-mzsr^tai (11)-1^^0:01.
  9. 9. Sposób wadług zaslred albo 2, łlbo i, uzenrisnyytym, że Hoszja bizzwizzed ą woorzw (II), w otdryrn R?, jzsr wyUraąy . grupy aUejmujączj alOaOsyO.arUaneΊ, OarUaOsyl, OdulytyΊzkayUaąamia, pSyzliOyązΣmlSd. keton metyiowy i zebun Zsyaigwy.
  10. 10. Sposób ba'edługaalztrz.9,zn amisnyytym, ż, ltosujeaiz zwięzeg o woowzw I^w którgm
    R3 jysr . grupy aUzjmującyj alOaOsyOarUaąyl i ksyUzksyl.
PL92301339A 1991-05-21 1992-05-20 Sposób diastereoselektywnej syntezy optycznie czynnych cis-nukleozydów PL PL PL PL168910B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70337991A 1991-05-21 1991-05-21
PCT/CA1992/000209 WO1992020696A1 (en) 1991-05-21 1992-05-20 Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL168910B1 true PL168910B1 (pl) 1996-05-31

Family

ID=24825144

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92309052A PL176026B1 (pl) 1991-05-21 1992-05-20 Sposób wytwarzania nowego prekursora optycznie czynnych czystych cis-nukleozydów lub analogów nukleozydów bądź ich pochodnych.
PL92301340A PL170869B1 (pl) 1991-05-21 1992-05-20 Sposób diastereoselektywnego wytwarzania optycznie czynnych cis-nukleozydów PL PL
PL92301339A PL168910B1 (pl) 1991-05-21 1992-05-20 Sposób diastereoselektywnej syntezy optycznie czynnych cis-nukleozydów PL PL PL

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92309052A PL176026B1 (pl) 1991-05-21 1992-05-20 Sposób wytwarzania nowego prekursora optycznie czynnych czystych cis-nukleozydów lub analogów nukleozydów bądź ich pochodnych.
PL92301340A PL170869B1 (pl) 1991-05-21 1992-05-20 Sposób diastereoselektywnego wytwarzania optycznie czynnych cis-nukleozydów PL PL

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5756706A (pl)
EP (2) EP0515157B1 (pl)
JP (3) JP3229013B2 (pl)
KR (3) KR0160144B1 (pl)
CN (6) CN1035555C (pl)
AT (2) ATE157662T1 (pl)
AU (4) AU668086B2 (pl)
BG (2) BG61695B1 (pl)
CA (2) CA2069063C (pl)
CZ (3) CZ285220B6 (pl)
DE (2) DE69221936T2 (pl)
DK (2) DK0515157T3 (pl)
EE (1) EE03044B1 (pl)
ES (2) ES2084937T3 (pl)
FI (3) FI106377B (pl)
GR (2) GR3018941T3 (pl)
GT (1) GT199800047A (pl)
HK (2) HK132196A (pl)
HU (2) HU223838B1 (pl)
IE (2) IE921618A1 (pl)
IL (6) IL101931A (pl)
MD (1) MD1155C2 (pl)
MX (2) MX9202404A (pl)
NO (2) NO300593B1 (pl)
NZ (2) NZ242817A (pl)
OA (1) OA10212A (pl)
PL (3) PL176026B1 (pl)
RO (1) RO116812B1 (pl)
RU (4) RU2140925C1 (pl)
SG (1) SG43863A1 (pl)
SK (2) SK281954B6 (pl)
TW (4) TW366350B (pl)
WO (2) WO1992020669A1 (pl)
ZA (2) ZA923640B (pl)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5684164A (en) 1988-04-11 1997-11-04 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
AU3154993A (en) * 1989-02-08 1994-07-19 Biochem Pharma Inc. Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6069252A (en) * 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6005107A (en) * 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
CA2171550C (en) * 1993-09-10 2008-08-26 Raymond F. Schinazi Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
ES2276404T3 (es) * 1995-06-07 2007-06-16 Emory University Nucleosidos con actividad antivirus de la hepatitis-b.
ZA969220B (en) * 1995-11-02 1997-06-02 Chong Kun Dang Corp Nucleoside derivatives and process for preparing the same
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US6005097A (en) * 1996-06-14 1999-12-21 Vion Pharmaceuticals, Inc. Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6022876A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
WO1998035977A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
CA2293470C (en) 1997-06-10 2008-05-13 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
US6455506B1 (en) 1997-07-30 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Lyxofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
KR100856416B1 (ko) 1998-08-12 2008-09-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
OA11741A (en) 1998-12-23 2005-05-13 Iaf Biochem Int Antiviral nucleoside analogues.
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
CA2385349A1 (en) 1999-09-24 2001-04-05 Francis J. Giles Method for the treatment or prevention of viral infection using nucleoside analogues
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) * 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
KR101015510B1 (ko) * 2001-03-01 2011-02-16 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 시스-ｆｔｃ의 다형 및 기타 결정형
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
AU2002362443B2 (en) * 2001-10-01 2008-05-15 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
WO2003033526A2 (en) * 2001-10-19 2003-04-24 Isotechnika Inc. Synthesis of cyclosporin analogs
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
WO2003051298A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Pharmasset Ltd. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
WO2003062229A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Shire Biochem Inc. Process for producing dioxolane nucleoside analogues
US7365173B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-29 American National Red Cross Method for the production of pure virally inactivated butyrylcholinesterase
ES2360096T3 (es) 2002-08-06 2011-05-31 Pharmasset, Inc. Procedimientos de preparación de nucleosidos de 1,3-dioxolano.
AU2004206821C1 (en) 2003-01-14 2009-10-01 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
US7785839B2 (en) 2004-02-03 2010-08-31 Emory University Methods to manufacture 1,3-dioxolane nucleosides
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
WO2006028618A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
NZ585697A (en) * 2004-08-02 2011-12-22 Univ Virginia Patent Found 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity
US20060042638A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Niklewski Paul J Apparatus for delivering oxygen to a patient undergoing a medical procedure
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
EP2086955A2 (en) * 2006-10-30 2009-08-12 Lupin Ltd. An improved process for the manufacture of cis(-)-lamivudine
MX2010003261A (es) 2007-09-26 2010-08-18 Sinai School Medicine Analogos de azacitidina y usos de los mismos.
BRPI0820224A2 (pt) * 2007-11-29 2015-06-16 Ranbaxy Lab Ltd Composto de fórmula iii ou seus estereoisômeros; processo para sua preparação e seu uso; uso de um composto de formula iii(a) ou iii(b) em um processo para a preparação de lamivudina de fórmula i(a) ou um composto de fórmula i(c); processo para preparação de lamivudina de fórmula i(a)
SI2225232T1 (sl) * 2007-11-29 2012-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Postopek za pripravo substituiranih 1,3-oksatiolanov
US8350030B2 (en) 2007-12-07 2013-01-08 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2R, 5S)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
MX2010011963A (es) 2008-05-02 2010-12-06 Gilead Sciences Inc Uso de particulas trasportadoras solidas para mejorar la capacidad de procesamiento de un agente farmaceutico.
US20110282046A1 (en) 2009-01-19 2011-11-17 Rama Shankar Process for preparation of cis-nucleoside derivative
KR101738325B1 (ko) 2009-02-06 2017-05-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 조합 요법용 정제
US20140046062A1 (en) * 2010-01-08 2014-02-13 Bandi Parthasaradhi Reddy Process for nucleosides
TR201807704T4 (tr) 2010-01-27 2018-06-21 Viiv Healthcare Co Anti-viral tedavi.
WO2011095987A1 (en) * 2010-02-03 2011-08-11 Matrix Laboratories Ltd. Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
EP2542551B1 (en) 2010-03-04 2014-08-27 Ranbaxy Laboratories Limited A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
WO2012062835A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel pharmaceutical compositions
WO2013021290A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Lupin Limited A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
UA116528C2 (uk) 2011-08-30 2018-04-10 Астекс Фармасьютікалз, Інк. Склад, набір, фармацевтична композиція, що містять похідні децитабіну, їх отримання і застосування
CN103242243B (zh) * 2013-01-08 2015-08-19 北京大学 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
US10485764B2 (en) 2015-07-02 2019-11-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical compositions
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法
AU2018310857A1 (en) 2017-08-03 2020-02-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Drug compound and purification methods thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1445013A (fr) * 1964-07-09 1966-07-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer des nouveaux acides dioxolano-2-carboxyliques
US4383114A (en) * 1977-02-09 1983-05-10 Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
US4231945A (en) * 1978-11-08 1980-11-04 Schering Corporation S-5-(Azidomethyl or aminomethyl)-2-lower-alkoxytetrahydrofurans
US4479942A (en) * 1981-08-10 1984-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4855304A (en) * 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
DK363987A (da) * 1986-08-08 1988-02-09 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US4997926A (en) * 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
JPH022349A (ja) * 1988-02-17 1990-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジンアナログ耐性化遺伝子ｄｎａおよびその用途
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE3823127A1 (de) * 1988-07-08 1990-01-11 Rheinische Braunkohlenw Ag Vorrichtung und verfahren zur reinigung von abwasser
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
DE3827134A1 (de) * 1988-08-10 1990-03-15 Bayer Ag Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5075225A (en) * 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9014090D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Zaadunie Bv Improvements in or relating to organic compounds
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
IL100965A (en) * 1991-02-22 1999-12-31 Univ Emory 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
DK0515157T3 (da) 1997-09-29
SK129493A3 (en) 1994-11-09
DE69208144D1 (de) 1996-03-21
TW366349B (en) 1999-08-11
RU2163909C2 (ru) 2001-03-10
FI106377B (fi) 2001-01-31
CZ284975B6 (cs) 1999-04-14
DE69221936T2 (de) 1998-01-02
HU221850B1 (hu) 2003-02-28
OA10212A (en) 1997-10-07
EP0515156B1 (en) 1996-02-07
IL116109A0 (en) 1996-01-31
NO921989L (no) 1992-11-23
NZ242817A (en) 1995-03-28
MD1155B2 (en) 1999-02-28
ATE133958T1 (de) 1996-02-15
CZ222496A3 (cs) 1999-04-14
CA2069024A1 (en) 1992-11-22
ES2104832T3 (es) 1997-10-16
EP0515157A1 (en) 1992-11-25
WO1992020669A1 (en) 1992-11-26
KR920021576A (ko) 1992-12-18
ATE157662T1 (de) 1997-09-15
CA2069024C (en) 1997-09-23
EP0515157B1 (en) 1997-09-03
HK132196A (en) 1996-07-26
TW366350B (en) 1999-08-11
CN1109030C (zh) 2003-05-21
TWI245046B (en) 2005-12-11
JPH05186465A (ja) 1993-07-27
AU1639592A (en) 1992-11-26
AU668086B2 (en) 1996-04-26
EE03044B1 (et) 1997-10-15
HU9303297D0 (en) 1994-03-28
ES2084937T3 (es) 1996-05-16
FI935151A (fi) 1993-11-19
CN1229080A (zh) 1999-09-22
DE69221936D1 (de) 1997-10-09
AU1690892A (en) 1992-12-30
DK0515156T3 (da) 1996-06-17
NO921988L (no) 1992-11-23
RO116812B1 (ro) 2001-06-29
FI935150A0 (fi) 1993-11-19
RU2140925C1 (ru) 1999-11-10
CZ280857B6 (cs) 1996-04-17
IL116176A (en) 1998-02-08
GR3018941T3 (en) 1996-05-31
SK279438B6 (sk) 1998-11-04
HU9303296D0 (en) 1994-03-28
EP0515156A1 (en) 1992-11-25
JP3330972B2 (ja) 2002-10-07
IE921619A1 (en) 1992-12-02
HUT67726A (en) 1995-04-28
HUT67471A (en) 1995-04-28
CZ285220B6 (cs) 1999-06-16
KR0160144B1 (ko) 1998-11-16
SK281954B6 (sk) 2001-09-11
CN1067245A (zh) 1992-12-23
AU1639492A (en) 1992-11-26
CA2069063C (en) 1997-07-15
IL101931A0 (en) 1992-12-30
US5756706A (en) 1998-05-26
KR100232012B1 (ko) 1999-12-01
CN1083450C (zh) 2002-04-24
SG43863A1 (en) 1997-11-14
WO1992020696A1 (en) 1992-11-26
CN1097049C (zh) 2002-12-25
PL176026B1 (pl) 1999-03-31
JP3704055B2 (ja) 2005-10-05
CZ249393A3 (en) 1994-04-13
CN1116204A (zh) 1996-02-07
CN1229079A (zh) 1999-09-22
RU2105009C1 (ru) 1998-02-20
ZA923641B (en) 1993-02-24
NO921988D0 (no) 1992-05-20
HK1002431A1 (en) 1998-08-21
MD1155C2 (ro) 1999-10-31
IL116176A0 (en) 1996-01-31
IL101932A0 (en) 1992-12-30
AU1691392A (en) 1992-12-30
AU655973B2 (en) 1995-01-19
JP2001354667A (ja) 2001-12-25
BG98311A (bg) 1994-08-30
CZ249293A3 (en) 1994-03-16
ZA923640B (en) 1993-02-24
CN1038591C (zh) 1998-06-03
MD950172A (en) 1996-08-30
BG61695B1 (bg) 1998-03-31
IL101931A (en) 1996-12-05
FI109025B (fi) 2002-05-15
BG61696B1 (bg) 1998-03-31
PL170869B1 (pl) 1997-01-31
IL116109A (en) 1998-12-27
DE69208144T2 (de) 1996-09-05
JP3229013B2 (ja) 2001-11-12
BG98310A (bg) 1994-01-03
IL101932A (en) 1997-04-15
US5663320A (en) 1997-09-02
JPH05186463A (ja) 1993-07-27
CA2069063A1 (en) 1992-11-22
SK129393A3 (en) 1994-07-06
FI20001900A (fi) 2000-08-29
US5744596A (en) 1998-04-28
FI935151A0 (fi) 1993-11-19
US5693787A (en) 1997-12-02
RU2223960C2 (ru) 2004-02-20
CN1050603C (zh) 2000-03-22
CN1067654A (zh) 1993-01-06
TW467907B (en) 2001-12-11
NZ242818A (en) 1994-04-27
KR920021575A (ko) 1992-12-18
MX9202404A (es) 1993-08-31
GR3024617T3 (en) 1997-12-31
NO300593B1 (no) 1997-06-23
KR100242921B1 (ko) 2000-03-15
IE76741B1 (en) 1997-11-05
MX9202395A (es) 1993-02-01
IE921618A1 (en) 1992-12-02
NO301010B1 (no) 1997-09-01
HU223838B1 (hu) 2005-02-28
FI935150A (fi) 1993-11-19
US5696254A (en) 1997-12-09
NO921989D0 (no) 1992-05-20
CN1035555C (zh) 1997-08-06
GT199800047A (es) 1999-08-26
CN1229078A (zh) 1999-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL168910B1 (pl) Sposób diastereoselektywnej syntezy optycznie czynnych cis-nukleozydów PL PL PL
AP704A (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues.
BR9607850B1 (pt) compostos intermediários para sìntese de nucleosìdeos.
KR100397491B1 (ko) 광학활성 (ｓ)-벤즈옥사진 유도체 및 그의 제조방법
FI102279B (fi) Välituotteita nukleosidien diastereoselektiivisiin synteesimenetelmiin

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090520