BR9607850B1 - compostos intermediários para sìntese de nucleosìdeos. - Google Patents
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Description
"COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS PARA SÍNTESE DENUCLEOSÍDEOS".
A presente invenção refere-se a um processo para a preparaçãode nucleosídeos 1,3-oxatiolano antivirais, que emprega uma glicosilaçãointramolecular para produzir exclusivamente o β-diastereômero. A invençãotambém refere-se a novos intermediários obtidos pelo processo.
Os nucleosídeos 1,3-oxatiolano possuem dois centros quirais(nas posições Cl' e C4' de acordo com o sistema de numeração furanose) etipicamente existem como pares diastereoméricos das formas α e β, cada formacompreendendo dois enanciômeros. Os α e β-diastereoisômeros tendem a terdiferentes atividades antivirais, a forma β sendo tipicamente a mais potente.Similarmente, os pares enancioméricos de cada diastereômero tendem a terdiferentes propriedades.
Os β-diastereômeros tem sido tradicionalmente obtidos pelapreparação da mistura diastereomérica, seguida pela separação laboriosa daforma β por meios físicos, tais que solubilidade diferencial ou cromatografia.Como conseqüência, o rendimento total do β-isômero é tipicamente inferior a 50%.
O pedido de Patente Internacional N0 W091/11186 descreve umprocesso, em que nucleosídeos 1,3-oxatiolano podem ser obtidos com umaelevada β-diastereoseletividade, pela condensação de um carboidrato ou deuma porção tipo carboidrato com uma base heterocíclica, na presença de umácido de Lewis, tipicamente um cloreto estânico. Este processo é aindaexemplificado no Pedido de Patente Internacional N W092/14743.
Outros processos diastereoseletivos para a preparação deanálogos de nucleosídeo envolvendo a condensação de um carboidrato ou deuma porção similar com uma base purina ou pirimidina estão descritos naW092/20669 e na W095/29174.Desenvolvemos agora um novo processo eficiente, que forneceexclusivamente o β-diastereômero de um nucleosídeo de pirimidina 1,3-oxatiolano sem contaminação a. Os estágios críticos envolvidos na síntese sãoa ciclização de um acetaldeído heterocíclico apropriado com l,4-ditiano-2,5-diol, para fornecer um análogo de nucleosídeo 1,3-oxatiolano "5'-restrito", queé então submetido à glicosilação intramolecular sobre a mesma face do anelcarboidrato para fornecer exclusivamente o β-diastereoisômero (Γ-restrito). Aglicosilação intramolecular de nucleosídeos de furanose 51- restritos éconhecida a partir, inter alia, da patente japonesa N0 6263792-A, mas a técnicaanterior não compreende relatórios referentes à aplicação de tal metodologiapara a preparação de nucleosídeos 1,3-oxatiolano antivirais. O β-diastereômeroresultante pode ser hidrolizado para a citidina correspondente análoga, ou podeser resolvido por qualquer técnica apropriada, conhecida por uma pessoaversada na arte, por exemplo, por esterificação, seguida de hidrólise enzimáticaseletiva, remoção do enanciômero "indesejado" e hidrólise do éster deconfiguração enanciomérica desejada. Alternativamente, pode ser possível, porexemplo , pelo uso de um auxiliar quiral, obter intermediários substancialmenteenanciomericamente puros, cujos intermediários podem ser transportados parafornecer o produto enanciomericamente puro desejado.
De acordo com um aspecto da invenção, é provido um processopara a preparação de compostos de fórmula (I),
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que, R é hidrogênio, alquila CrC6, ou halogênio e Y éhidróxi, amino, alcóxi CrC6 ou OR1, em que R1 é um auxiliar quiral, cujoprocesso compreende tratar um composto de fórmula (II),
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R e Y são como aqui anteriormente definidos e R2representa hidrogênio, acila Ci.6, alquila Ci.6, ou um halogênio com um ácidode Lewis apropriado ou um reagente apto a converter o grupo OR em umgrupo de partida.
Os ácidos de Lewis apropriados incluem, por exemplo, cloretoestânico ou triflato de trimetilsilila. A reação com um ácido de Lewis éadequadamente conduzida em pressão reduzida (por exemplo de 0°C a -20°C)em um solvente aprótico polar, seguida de tratamento com uma base.
Quando R2 é Η, o grupo OR2 pode ser convenientementeconvertido a um grupo de partida por reação com um agente halogenante, talque um halogeneto de tionila ou um halogeneto de oxalila, ou um halogenetode mesila ou tosila. Outros processos para a conversão de OR2 a um grupo departida (isto é, um grupo que possa ser prontamente deslocado pelo átomo denitrogênio no anel) serão evidente para aqueles versados na arte.
Deve ser entendido que, quando a variável R ocorre mais queuma vez em uma fórmula geral, ela pode representar o mesmo grupo em cadaposição, ou grupos diferentes.
Como aqui usado, halogênio significa bromo, cloro, flúor ouiodo, especialmente cloro ou flúor, mais especialmente flúor.
O termo "auxiliar quiral" descreve uma molécula assimétrica,que é usada para efetuar a resolução química de uma mistura racêmica . Taisauxiliarei quirais podem possuir um centro quiral, tal que a-metilbenzilamina,ou vários centros quirais, tais como mentol. O propósito do auxiliar quiral, umavez construído no material de partida, é o de permitir a simples separação damistura diastéreomérica resultante. Vide, por exemplo, J. Jacques et al.,Enantiomers, Racemates and Resolutions, pp. 251-369, John Wiley & Sons,New York (1981).
Quando R1 representa um auxiliar quiral, ele serápreferivelmente selecionado a partir de (d)-mentil, (I)-mentil, (d)-8-fenilmentil,(I)-8-fenilmentil, (+)-norefedrina e (-)-norefedrina. Mais preferivelmente, R1 é(I)-mentil, ou (d)-mentil, mais preferivelmente(I)-mentil.
De acordo com um outro aspecto, a invenção fornece umprocesso para a preparação de um composto de fórmula (Ia),
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que, ReY são como previamente definidos, cujo processocompreende tratar um composto de fórmula (lia),
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que, R, Y, e Rl são como previamente definidos com umácido de Lewis ou com um reagente apto a converter o grupo OR2 para umgrupo de partida.
De acordo com outro aspecto da invenção, é provido umprocesso para a preparação de compostos de fórmula (II), que compreendereagir um composto de fórmula (III),<formula>formula see original document page 6</formula>
em que, ReY são como aqui anteriormente definidos, com 1,4-ditiano-2,5-diol em temperatura elevada (por exemplo, IOO0C) em um solventeaprótico não-polar para fornecer um composto de fórmula (II), em que R2 é H.
Os compostos de fórmula (II), em que R é diferente de H, podem serpreparados a partir do composto hidróxi correspondente por derivação usando-se qualquer procedimento padrão, por exemplo, tratamento com uma base/halogeneto de alcanoíla ou com uma base/anidrido carboxílico.
A reação de um composto de fórmula (III) com 1,4- ditiano-2,5-diol resulta em uma mistura de isômeros dos compostos de fórmula (II), em queR2 é H.
Quando Y é OR, os compostos de fórmula (IIa) podem perseletivamente cristalizados a partir da mistura diastereomérica. Em um outroaspecto alternativo, a presente invenção fornece conseqüentemente umprocesso para a obtenção do composto de fórmula (Ha), em que R é H e Y éOR1, a partir de uma mistura de isômeros, por tratamento da mistura deisômeros, pelo menos parcialmente em solução, com um agente capaz deefetuar a interconversão dos isômeros sem a completa supressão dacristalização do enanciômero único desejado (Ha), em que R é H e Y é OR1.
Outros compostos de fórmula (IIa) podem ser preparados a partir doscompostos de fórmula (Ha), em que R é H e Y é OR1 por processosconvencionais.
Agentes capazes de efetuar a interconversão dos isômeros sem acompleta supressão da cristalização dos isômeros trans incluem, por exemplo,álcoois, tais que, por exemplo, metano, etano, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol, t-butanol e bases orgânicas, em particular aminas terciárias,por exemplo piridina e trietilamina e base de Hunig. Um agente preferido é atrietilamina.
A interconversão de isômeros pode ser efetuada por qualquersolvente apropriado, ou mistura de solventes, que não reaja de outro modo comos álcoois de fórmula (II), sob condições de concentração e de temperatura quepermitam a cristalização do isômero ou dos isômeros desejados e que não causedegradação significativa do isômero ou dos isômeros desejados. Solventesapropriados incluem, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos,éteres, ésteres, e hidrocarbonetos clorados. A interconversão serápreferivelmente efetuada em uma temperatura de cerca de -20°C a 120°C. Maispreferivelmente na faixa de cerca de -10° a 80°C, tal que de cerca de 0o a 50°C.
Deverá ser apreciado por aqueles versados na técnica que aseleção de solvente, temperatura, agente de interconversão e, particularmente,da quantidade de agente de interconversão, é melhor conduzida como umexercício integrado, dependendo da natureza dos grupos R, R1 e R2 presentesnos isômeros. Entretanto, quando uma base orgânica é usada como o agente deinterconversão, a quantidade preferida é geralmente menor que cerca de doisequivalentes-mol, baseada no total de todos os isômeros de (II) presentes.
A interconversão de isômeros pode ser conduzidaseparadamente, a partir da preparação da mistura isomérica; entretanto, éconvenientemente conduzida concomitantemente com aquela preparação.
O procedimento de interconversão pode ser também usado paraaumentar a pureza isomérica do isolado (Ha).
Por meio do processo de interconversão, o rendimento isoladodo isômero desejado (IIa) pode ser melhorado para mais que 50% da teoria(baseado na formação de estereoisômeros), tipicamente de entre cerca de 60% acerca de 90% da teoria; mas não é exceção que rendimentos próximos de 100%da teoria possam ser obtidos.
Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados pela reaçãode um composto de fórmula (IV),<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R (que pode ser o mesmo ou diferente) e Y são comoaqui anteriormente definidos, com ácido trifluoracético aquoso (90%) emtemperatura elevada.
Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados por reaçãode um composto de fórmula (V),
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que, ReY são como aqui anteriormente definidos, e Z é umgrupo de partida apropriado, por exemplo, cloro, com um composto de fórmula(VI)
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R (que pode ser o mesmo ou diferente) é como aquianteriormente definido, em temperatura reduzida em um solvente apróticopolar, na presença de uma base.
Os compostos de fórmula (V) podem ser preparados pela reaçãode um composto de fórmula (VII),<formula>formula see original document page 9</formula>
em que, ReZ (que podem ser o mesmo ou diferente) são comoaqui anteriormente definidos, com um nucleófilo apropriado, por exemplo, nocaso em que Y no composto de fórmula (V) deve ser etóxi, EtO" (NaOEt(etóxido de sódio)/EtOH).
Os compostos de fórmulas (VI) e (VII) podem ser obtidoscomercialmente ou preparados a partir de quaisquer materiais de partidacomercialmente disponíveis, por processos conhecidos de uma pessoa versadana arte, por exemplo, no caso em que R no composto de fórmula (VII) sejaflúor e Z cloro, pelo tratamento de 5-fluoracil com um oxicloreto de fósforo emtemperatura elevada na presença de uma base.
Como indicado, os compostos de fórmula (I), em que Y naposição C4 é alcóxi C^6 ou OR1, podem ser convertidos a um análogo decitidina (Y=NH2) pelo aquecimento com metanol amoníaco ou, quandoracêmico, pode ser resolvido por qualquer técnica adequada conhecida de umapessoa versada na arte, por exemplo por um dos procedimentos de enzimadescritos na Patente Internacional N0 W092/14743.
De acordo com um tal procedimento, o β-diastereômeroracêmico (I) é esterificado na posição C5' usando, por exemplo, anidridobutírico, e o éster racêmico (VIII) é tratado com uma enzima adequada,tipicamente uma esterase de fígado de porco, para preferencialmente hidrolisaro enanciômero "indesejado" novamente para o composto 5'-OH (IX) que ésolúvel em água e pode ser separado a partir do enanciômero (não hidrolizado)(X) desejado. O último é convertido ao composto 4-NH2, 5'-OH deconfiguração enanciomérica desejada pelo aquecimento com metanolamoníaco.<formula>formula see original document page 10</formula>
O processo da invenção encontra aplicação particular napreparação de (2R,5S)-5-fluoro-l-[2-(hidróximetil)-l,3- oxatiolan-5-il]citosina(2R,5S)-l-[2-(hidroximetil)-l,3-oxatiolan-5-il]citosina, (±)-cis-5-fluoro-l-{2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina e (±)-cis-1 - {2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina.
De acordo com um outro aspecto da invenção, são providosnovos compostos de fórmulas (IV), (III), (II) e (I) (cuja última inclui oracemato, o (2S,5R)- enanciômero (IX), o racemato esterificado (VII) e o(2R,5S)-enanciômero (X) esterificado). Os compostos intermediáriosespecíficos provenientes da preparação de (2R,5S)-5-fluoro-l-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina, (2R,5S)-1 - {2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina, (±)-cis-5-fluoro-l-[2-(hidroximetil)-l,3-oxatiolan-5-il]citosina e (±)-cis-l-{2-(hidroximetil)-l,3-oxatiolan-5-il]citosina incluem:2-(2,2-dimetoxietoxi)-4-etoxi-5-fluoropirimidina2-(2,2-dimetoxietoxi)-4-etoxipirimidina
2-{(4-etoxi-5-fluoro-2-pirimidinil)oxi]acetaldeído2-[(4-etoxi-2-pirimidinil)oxi]acetaldeído2- {[(4-etoxi-5 -fluoro-2-pirimidinil)oxi} metil} -1,3 -oxatiolan-5 -ol2-{[(4-etoxi-2-pirimidinil)oxi]metil}-l,3-oxatiolan-5-olacetato de 2-{[(4-etoxi-5-fluoro-2-pirimidinil)oxi]metil}-l,3-oxatiolan-5-ilacetato de 2-{[(4-etoxi-2-pirimidinil)oxi]metil}-l,3-oxatiolan-5-il(2S*,5R*)-4-etoxi-5-fluoro-l-[2-(hidroximetil)-l,3-oxatiolan-5-il] pirimidin-2-ona
(2S * ,5R* )-4-etóxi-1 - [2(hidroximetil)-1,3 -oxatiolan-5 -il]pirimidin-2-ona
(2S*,5R*)-4-etoxi-5-fluoro-l-[2-(butanoiloximetil)-l,3-oxatiolan-5-il]pirimidin-2-ona
(2S*,5R*)-4-etoxi-1 -[2-(butanoiloximetil)-1,3oxatiolan-5-il]pirimidin-2-ona(2S,5R)-4-etoxi-5-fluoro—l-[2-(hidroximetil)-l,3-oxatiolan-5-il] pirimidin-2-ona
(2S,5R)-4-etoxi-1 - {2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]pirimidin-2-ona
(2R,5S)-4-etoxi-5-fluoro-1 -[2-(butanoiloximetil)-1,3-oxatiolan-5-il] pirimidin-2-ona
(2R,5 S)-4-etoxi-1-[2-(butanoiloximetil)-1 ^-oxatiolan-5-il]pirimidin-2-ona
Os seguintes exemplos do processo da invenção destinam-seapenas à ilustração e não são intencionados como limitativos do escopo dainvenção em nenhum modo. Em todos os casos, as análises elementares 1HNMR e C, Η, N foram consistentes com a estrutura proposta.
Exemplo 1:
Preparação de (2R,5S)-5-fluoro-l-r2-(hidroximetil)-l,3-oxatiolan-5-il1 citosina
(a) 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina
A uma suspensão de 5-fluorouracil (Aldrich, 8,00 g, 61,5 mmol)em oxicloreto de fósforo (25,0 mL, 41,12 g, 268 mmol) foi adicionada N5N-dietilanilina (12,6 mL, 11,81 g, 80 mmol) e a mistura foi aquecida a 100°C por1,5 horas. O solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo despejado em H2CVEt2O (400 mL, 1:1) resfriado. A fase aquosa foi extraída com Et2O e a faseorgânica combinada foi secada (Na2SO^ e evaporada (bomba de aspiração deágua, 35°C) para fornecer o produto desejado (10,2 g, 99%) como um sólidoamarelo: p.f. 34-36°C (lit. 35-36°C).
(b) 2-cloro-4-etoxi-5-fluoropirimidina
A uma solução do produto do estágio (a) (10,0 g, 59,9 mmol)em EtOH (etanol) abs. (40 mL) em atmosfera de nitrogênio a O0C foiacrescentado NaOEt/EtOH IM (61 mL, 61 mmol) e a mistura foi agitada por 1hora. O solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo dividido entre H2O e Et2O.
A fase aquosa foi extraída com Et2O e a fase orgânica combinada foi lavadacom salmoura, secada (Na2SO4) e evaporada (bomba de aspiração de água,35°C) para fornecer o produto desejado (8,74 g, 83%) como sólido amarelado:p.f. 30-32°C (lit. 31-32°C); 1H NMR (CDCl3): δ 1,46 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 4,53(quarteto, J= 7 Hz, 2H), 8,17 (d, J= 2,1 Hz, 1H); MS m/z 179 (M + 3, 17%) <177 (Μ+ 1, 50%), 149 (100%). Anal.Calcd. para C6H6CIFN2O: C, 40,81; H,3,42; N, 15,86. Encontrado, C, 40,90; H, 3,45: N, 15,81.
(c) 2-(2,2-dimetoxietoxi)-4-etoxi-5-fluoropirimidina
A uma suspensão de 60% de NaH/óleo mineral (2,88 g, 72,2mmol) em DMF (Ν,Ν-Dimetilformamida) anidro (70 mL) a O0C sob atmosferade nitrogênio foi adicionado lentamente dimetil acetal glicolaldeído (Lancaster,6,13 g, 57,7 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora eentão transferida a uma solução do produto do estágio (b) (8,5 g, 48,1 mmol)em DMF anidro (70 mL) a - 55°C durante 15 minutos. A mistura foi deixadaaquecer a -20°C por 2 horas e então neutralizada com AcOH. O solvente foievaporado in vácuo e o resíduo dividido entre H2O e CH2Cl2. A fase aquosafoi extraída com CH2Cl2 e a fase orgânica combinada foi secada (Na2SO4) eevaporada. O resíduo foi cromatografado por cintilação (EtOAc/hexano, 1:5)para fornecer o produto desejado (9,75 g, 82%) como um óleo: 1H NMR(CDC13):ô 1,42 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 3,43 (s, 6H), 4,32 (d, J= 5,2 Hz, 2H) 4,50(quarteto, J+7, 0 Hz, 2H), 4,75 (t, J +5, 2 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 2,4 Hz,1H); MSm/z 215 (M-OCH3, 100%) Anal.Calcd. para Ci0H15FN2O4: C, 48,78: 6,14; N11,38. Encontrado: C, 48,84; H, 6,06; Ν, 11,36.
(d) 2-r(4-etóxi-5-fluoro-2-pirimidinil)oxil acetaldeído
Uma mistura do produto do estágio (c) (6,0 g, 24,4 mmol) e 90%de TFA/H20 (50 mL) foi aquecida a 50°C por 2,5 horas. O solvente foievaporado in vácuo e o resíduo dividido entre CHCl3 e NaHC03/H2) saturado.A fase aquosa foi extraída com CHCl3 (x 2) e os extratos combinados secados(Na2SO4) e evaporada para dar o produto desejado (4,82 g, 99%) como um óleoincolor, que foi usado no próximo estágio sem purificação adicional. Acromatografía por cintilaçao (EtOAc/hexano, 1:2) forneceu materialanaliticamente puro como um óleo incolor: 1H NMR (CDCl3) : δ 1,43 (t, J= 7,0Hz, 3H), 4,40 (quarteto, J= 7, 0 Hz5 2H), 4,81 (s, 2H), 8,03 (d, J=I, 8 Hz, 1H),9,74 (s, 1H); MS m/z 201 (M + 1, 100%) Anal.Calcd. para C8H9FN2O3A25H2):C, 46,95; H, 4,68; N, 13,69. Encontrado: C, 46,81; H, 4,61; N, 13,64.
(e) 2- {[(4-etóxi-5-fluoro-2-pirimidininoxilmetiU -13-oxatiolan-5-ol
Uma mistura do produto do estágio (d) (4,6 g, 23,0 mmol) e 1,4-ditiano-2,5-diol (Aldrich, 1,92 g, 12,65 mmol) em tolueno anidro (90 mL) foiaquecido a 100°C por 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentradoe secado in vácuo para dar o produto desejado (6,27 g, 99%) como um sólidoamarelo pálido ceroso, que foi usado no próximo estágio sem purificaçãoadicional (razão diastereomérica -1:1 por espectroscopia 1H NMR). Acromatografía por cintilaçao (EtOAc/hexano, 1:2) forneceu materialanaliticamente puro como um sólido branco: p.f. 85-87°C; 1H NMR (CDCl3): δ1,41 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 2,42 (br s, 1H), 3,10 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 3,20 (dd, J=11,0, 3,5 Hz, 1H), 4,40 (dd, J= 12,0, 3,5 Hz, 1H) 4,43 (quarteto, J= 7,0 Hz, 2H),4,77 (dd, J= 12,0, 7,0Hz, 1H), 5,70 (dd, J= 7,0, 3,5 Hz, 2H), 5,92 (d, J= 3,5 Hz,1H), 8,04 (d, J= 2,5 Hz, 1H); um conjunto similar de sinais apareceu para ooutro diastereômero; MS m/z 201 (M- C2H3OS, 100%). Anal.Calcd. paraC10Hi3FN2O4S: C5 43,47; H, 4,74; N, 10,14; S 11,61. Encontrado: C, 43,56; H,4,78 ;N, 10,04; 11,66.
(f) acetato de 2{[(4-etóxi-5-fluoro-2-pirimidininoxi1metin-1.3-oxatiolan-5-il
A uma solução do produto do estágio (e) (1,0 g, 3,62 mmol) epiridina (0,8 mL, 0,78 g, 9,88 mmol) em CH2Cl2 (12 mL) a O0C foi adicionadoAcCl (cloreto de aeetila) (0,35 mL, 0,37 g, 4,7 mmol). Após 1 hora emtemperatura ambiente, NaHC03/H20 saturado foi adicionado e a fase aquosafoi extraída com CHCl3. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura,secada (Na2S04), evaporada e secada in vácuo para dar o produto desejado(1,13 g, 99%) como um óleo amarelo que foi usado no próximo estágio sempurificação adicional (razão diastereomérica -2:1 por espectroscopia 1H NMR).
A cromatografia por cintilação (acetona/CH2Cl2, 1:24) forneceu materialanaliticamente puro como um óleo incolor :JH NMR (CDCl3): δ 1,42 (t, J+ 7,0Hz, 3H) 2,07 (s, 3H), 3,15(d, J= 11,5 Hz, 1H), 3,38 (dd, J+11,5, 4,0 Hz, 1H),4,40-4,60 (m, 4H), 5,73 (m, 1H), 6,70 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 2,5 Hz,1H); um conjunto similar de sinais apareceu para o diastereômero secundário;MS m/z 259 (M-OAc, 9%, 159(100%). Anal.Calcd. para C12H15FN2O5S: C,45,28; H, 4,75; N, 8,80; S 10,07. Encontrado: C, 45,35; H, 4,76; N 8,83; S 10,11.
(g) ('2S*,5R*)-4-etóxi-5-fluoro-l-r2-(hidróximetin-l,3-oxatiolan-5-il1pirimidin-2-ona
A uma mistura do produto do estágio (f) (0,21 g, 0,66 mmol) e4A de peneiras moleculares (0,3 g) em CH3CN anidro (20 mL) a -20°C, sobatmosferada de nitrogênio, foi adicionado lentamente triflato de trimetilsilila(Aldrich, 0,14 mL, 0,16 g, 0,73 mmol). Após agitação da mistura por 2 horas a-20°C, foi adicionado Na0H/H20 IM (2,0 mL, 2,0 mmol). Após 2 horas a 0°C,a mistura foi neutralizada com AcOH (ácido acético). O solvente foi evaporadoin vácuo e o resíduo cromatografado por cintilação (EtOAc/hexano, 9:1) paradar o produto desejado (0,11 g, 60%) como um sólido branco: p.f. 162-164°C;1H NMR (DMSO-d6) :δ 1,39 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 3,29 (dd, J= 12,0, 2,7 Hz, 1H),3,60 (dd, J= 12,0, 5,4 Hz, 1H), 3,82 (ddd, J=12,5, 5,4, 3,5 Hz, 1H), 3,95 (ddd,J= 12,5, 5,4, 3,5 Hz, 1H), 4,45 (quarteto, J= 7,0 Hz, 2H), 5,31 (t, J =3,5 Hz, 1H),5,63 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 6,20 (m, 1H), 8,74 (d, J= 6,7 Hz, 1H); MS m/z 277 (M+ 1,4%), 159 (100%). Anal.Calcd. para Ci0H13FN2O4: C,43,47; H, 4,74; N,10,14; S,11,61. Encontrado: C, 43,54; H, 4,76; N, 10,18; S, 11,52.
(h) (2S*,5R*)-4-etoxi-5-fluoro-1 - r2-(butanoiloximetil)-1,3-oxatiolan-5 -ill-pirimidin-2-ona
A uma solução do produto do estágio (g) (90 mg) em piridina(0,2 mL) foi adicionado anidrido butírico (1,0 mL) e a mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente por 18 horas. Foi adicionada água gelada e asolução aquosa foi ajustada para um pH de 2 com HCl/H2O IN e extraída comCHCl3 (3x). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCCVH2O saturadoe salmoura, secada (Na2SO^ e concentrada in vácuo. O óleo resultante foisecado in vácuo a 5 O0C por 18 horas sob uma corrente de nitrogênio para obtero produto desejado (IOOmg) como um sólido branco: 1H NMR (CDCl3): δ 0,99(t,3H), 1,42 (t, 3H), 1,70 (sextupleto, 2H), 2,42 (t, 2H), 3,23 (d, 1H), 3,60 (dd,1H), 4,45 (dd, 1H), 4,50 (quarteto, 2H), 4,65 (dd, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,30 (m,1H), 8,15 (d, 1H); MS m/z 347 (M + 1,25%), 159 (100%).
(i) (2R,5SV4-etoxi-5-fluoro-H2-(butanoiloximetilVl,3-oxatiolan-5-ilpirimidin-2-ona
A uma solução do produto do estágio (h) (10 mg) em 20% deCH3CN/tampão (3,0 mL, 0,05M, pH 8,0, fosfato) foi adicionado PLE (esterasede fígado de porco, 1,5 μί, Sigma) e a mistura foi agitada em temperaturaambiente por 24 horas. A solução aquosa foi extraída com hexano (2x) e osextratos combinados foram secados (Na2SO^ e concentrado in vácuo . Aanálise HPLC (Chiral Pack AS; EtOH; 1,5 mL/min) dos extratos orgânicosindicou a presença de um único éster de butirato enanciomérico (4 mg). Oálcool enanciomérico foi detectado na fase aquosa. Éster: 1H NMR (CDCl3): δ0,97 (t,J= 7,4 Hz, 3H), 1,42 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,67 (sextupleto, J= 7,4 Hz, 2H),2,40 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 3,23 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 3,60 (dd, J= 12,8, 5,3 Hz, 1H),4,46 (dd, J+ 12,6, 2,5 Hz, 1H), 4,52 (quarteto, J= 7,0 Hz, 2H), 4,65 (dd, J+12,6,4,0 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 8,12 (d, J= 6 Hz, 1H)
(j) (2r5sV5-fluoro-1 -r2-(hidróximetil)-1,3-oxatiolan-5-il1citosina
Uma solução do éster do estágio (i) (4 mg) em NH3/MeOH(metanol) (2 mL) foi colocada em uma bomba de aço com revestimento deteflon, selada e aquecida a 70°C por 18 horas. O solvente foi evaporado invácuo para fornecer o produto desejado (2 mg) com propriedades de HPLC,1 HNMR e MS idênticas àquelas de uma amostra autêntica.
Exemplo 2
Preparação de (2R.5S)-1 -(2-fhidróximetilV 1,3oxatiolan-5-il1citosina
(a) 2-cloro-4- etoxipirimidina
A uma solução de 2,4-dicloropiridina (Aldrich, 10,0 g, 67,12mmol) em EtOH abs. (120 mL) a -3°C, sob atmosfera de nitrogênio, foilentamente adicionado (durante 2 horas) NaOEt/EtOH IM (68 mL, 68 mmol e amistura resultante foi agitada por 1 hora. O solvente foi evaporado in vácuo e oresíduo dividido entre H2O e Et2O (dietil éter). A fase aquosa foi extraída comEt2O e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada (Na2SO^ eevaporada (bomba de aspiração de água, 35°C). O resíduo resultante foi filtradoe lavado com éter de petróleo para fornecer o produto desejado (8,05 g, 75%)como um sólido amarelado: p.f. 30-31°C (lit. 35°C); 1H NMR (CDCl3): δ 1,40(t, J= 7,2 Hz ,3H), 4,44 (quarteto, J= 7,2 Hz, 2H), 6,62 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 8,27(d, J=5,7 Hz, 1H); MS m/z 161 (M+3, 34%), 159 (M+l, 100%). Anal. Cale.Para C6H7CIN2O: C, 45,44; H, 4,45; N, 17,66; Cl, 22,36. Encontrado: C, 45,32;H, 4,41 ;N, 17,60; Cl, 22,43.
(b) 2-(2,2-dimetóxietóxi)-4-etóxipirimidina
A uma suspensão de 60% de NaH/óleo mineral (2,55 g, 63,96mmol) em DMF anidro (70 mL) a 0°C, sob atmosfera de nitrogênio, foilentamente acrescentado dimetil acetal glicolaldeído (Aldrich, 5,65 g, 53,3mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e entãotransferida para uma solução do produto do estágio (a) (8,05 g, 50,76 mmol)em DMF anidro (70 mL) a -55°C por 15 minutos. A mistura foi deixadaaquecer a -20°C por 2 horas e então neutralizada com AcOH. O solvente foievaporado in vácuo e o resíduo dividido entre H2O e CH2Cl2. A fase aquosa foiextraída com CH2Cl2 e a fase orgânica combinada foi secada (Na2SO4) eevaporada in vácuo. O resíduo foi cromatografado por cintilação (EtOAc(acetato de etila)/hexano, 1:4) para fornecer o produto desejado (7,92 g, 69%)como um óleo incolor : 1H NMR (CDC13):Ô 1,37 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 3,44 (s,6H), 4,36-4,43 (m, 4H), 4,78 (t, J= 5,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 8,15(d, J= 6,0 Hz, 1H); MS m/z 229 (M= 1,13%), 197 (100%). Anal. Calcd. paraCi0H16N2O4: C, 52,62; H, 7,07; N, 12,27. Encontrado: C, 52,45; H, 7,01; N, 12,26.
(c) 2-r(4-etóxi-2-pirimidinil)oxi1 acetaldeído
Uma mistura do produto do estágio (b) (6,0 g, 24,4 mmol) e90% de TFA (ácido trifluoracético)/H20 (45 mL) foi aquecida a 5O0C por 2horas. O solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo dividido entre CHCI3 eNaHC03/H20 saturado. A fase aquosa foi extraída com CHCl3 (2x) e osextratos combinados foram secados (Na2SO4), e evaporados in vácuo parafornecer o produto desejado (4,48 g, 94%) como um óleo incolor: 1H NMR(CDCl3): δ 1,38 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 4,37 (quarteto , J= 7,0 Hz, 2H), 4,80 (s, 2H),6,40 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 9,74 (s, 1H); MS m/z 183 (M+ 1, 100%) Anal. Calcd. para C8H10N2O3 · 0,25 H2O: C, 51,47; H, 5,67; N,15,01. Encontrado: C, 51,38; H, 5,69; N, 14,76.
(d) 2(r(4-etóxi-2-pirímidinil)oxi1metin-l,3-oxatiolan-5-ol
Uma mistura do produto do estágio (c) (4,0 g, 22,0 mmol) e 1,4-ditiano-2,5-diol (Aldrich, 1,67 g, 11,0 mmol) em tolueno anidro (80 mL) foiaquecida a IOO0C por 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentradoe secado in vácuo para dar o produto desejado (6,27 g, 99%) como um óleoamarelo pálido ceroso, que foi usado no estágio seguinte sem purificaçãoadicional (razão diastereomérica -1:1 por espectroscopia 1H NMR). Acromatografia por cintilação (ETOAc/hexano, 2:3) forneceu materialanaliticamente puro como um óleo incolor: 1H NMR (CDCl3): δ 1,37 (t, J= 7,0Hz, 3H), 3,07 (d, J+ 11,0 Hz, 1H), 3,18 (d, J= 2,3 Hz,lH),3,26 (dm, J= 11,0 Hz,1H), 4,38-4,58 (m, 3H), 4,85 (dd, J= 12,0, 6,0 Hz, 1H), 5,72 (dd, J= 6,0, 4,5 Hz,1H), 5,92 (m, 1H), 6,39 (d, J= 6,0 Hz, 1H) 8,15 (d, J=6,0 Hz, 1H); um conjuntode sinais similar apareceu para o outro diastereômero; MS m/z 197 (M-C2H5O,41%), 133 (100%). Anal. Calcd. para C10Hi4N2O4S: C, 46,50; H, 5,46; N,10,85; S, 12,41.
Encontrado: C, 46,50; H, 5,44; N, 10,79; S: 12,49.(e) acetato de 21 r(4-etoxi-2-pirimidinil)oxilmetil I -1,3-oxatiolanUma mistura do produto do estágio (d) (1,0 g, 3,9 mmol),piridina (0,7 mL, 0,68 g, 8,65 mmol) e Ac2O (2,0 mL, 2,26 g, 21,2 mmol) foiagitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. Água gelada foi adicionada e amistura resultante foi agitada por 15 minutos. A mistura foi extraída comEtOAc e os extratos combinados lavados com NaHCO3ZH2O saturado, secados(Na2SO4), evaporados e secados in vácuo para dar o produto desejado (1,15g,99%) como um óleo laranja que foi usado no estágio seguinte sem purificaçãoadicional (razão distereomérica -2:1 por espectroscopia 1H NMR). 1H NMR(CDCl3): δ 1,40 (t, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,08 (d, 1H), 3,27 (dd, 1H), 4,40-4,70 (m,4H), 5,79 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 8,18 (d, 1H); um conjunto desinais similar apareceu para o diastereômero secundário; MS m/z 241 (M-OAc,4%), 141 (100%). Anal. Calcd. para C12H16N2O5S: C, 47,99; H, 5,37; N, 9,33;S, 10,68. Encontrado: C, 47,88 ; H, 5,43; N, 9,22; S, 10,60.(f) (2S*.5R*)-4-etóxi-1 - {2-hidróximetilV 1.3-oxatiolan-5-illpirimidin-2-ona
A uma solução do produto do estágio (e) (0,20 g, 0,66 mmol)em CH3CN anidro (12 mL) a O0C , sob atmosfera de nitrogênio, foi lentamenteadicionado cloreto estânico (Aldrich, 0,12 mL, 0,27 g, 1,05 mmol). Apósagitação por 2 horas a O0C, Na0H/H20 IM (5,5 mL, 5,5 mmol) foiacrescentado. Após 1 hora a 0°C, a mistura foi neutralizada com AcOH. Osolvente foi evaporado in vácuo e o resíduo dividido entre CHCI3 e água. Afase aquosa foi extraída com CHCl3 (2x) e os extratos combinados foramsecados (Na2SO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi cromatografado porcintilação (EtOAc/hexano, 2:1, então EtOAc) para dar o produto desejado (0,10g, 60%) como um sólido branco: p.f. 117-118°C; 1 H NMR (DMSO-d6) : δ 1,26(t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,15(dd, J= 12,0, 3,5 Hz, 1H), 3,51 (dd, J= 12,0, 5,5 Hz,1H), 3,71-3,84 (m, 2H), 4,26 (quarteto), J= 7,0 Hz, 2H), 5,22 (t, J=4,0 Hz, 1H),5,40 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 6,0 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 6,18 (dd, J= 5,5, 3,5 Hz, 1H),8,25 (d, J= 7,4 Hz, 1H); MS m/z 259 (M+1,4%) 141 (100%). Anal. Calcd. paraC10H14N2O4S: C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; 12,41. Encontrado: C, 46,58; H,5,49; N, 10,84; S, 12,34.
(g) (2S*,5R*V4-etóxi-1 - r2-(butanoiloximetil V1,3 -oxatiolan-5 -illpirimidin-2-ona
A uma solução do produto do estágio (f) (0,030 g, 1,16 mmol)em piridina (0,19 mL, 0,18 g, 2,32 mmol) foi adicionado anidrido butírico (0,37mL, 0,36 g, 2,32 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente por 2 horas. NaHCO3ZH2O saturado foi adicionado e, após 1 hora, amistura foi extraída com EtOAc (2x) e os extratos combinados foram secados(Na2SO4), concentrados in vácuo e cromatografados por cintilação (EtOAc/hexano, 1:1) para dar o produto desejado (0,21 g, 55%) como um sólidoamarelado: p.f. 59-61°C;1 H NMR (CDCl3): δ 0,96 (t, J= 7,4 Hz, 3H), 1,36 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 1,68 (sextupleto, J= 7,4 Hz, 2H), 1,80 (br s, 1H), 2,36 (t, J = 7,4Hz, 2H), 3,14 (dd, J=12,3, 3,5 Hz, 1H), 3,59 (dd, J= 12,3, 5,2 Hz, 1H),4,40 (m,3H), 4,59 (dd, J= 12,3, 5,2 Hz, 1H), 5,36 (dd, J= 5,2, 3,4 Hz,1H), 5,89 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,34 (dd, J= 5,2, 3,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 7,3 Hz, 1H); MS m/z 329(M=l,l 1%), 141 (100%). Ana. Calcd. para C14H20N2O5S: C, 51,21; H, 6,14; N,8,53; S, 9,76. Encontrado: C, 51,08; H, 6,15; N, 8,39; S, 9,69.
(h) (2R,5S)-4-etóxi-1 -r2-butanoiloximetil> 13-oxatiolan-5-ilpirimidin-2-onaA uma solução do produto do estágio (g) (10 mg) em 20% deCH3CN/tampão (3,0 mL, 0,05 M, pH 8,0, fosfato) é adicionado PLE (esterasede fígado de porco, 1,5 μΐ, Sigma) e a mistura é agitada em temperaturaambiente por 24 horas. A solução aquosa é extraída com hexano (2x) e osextratos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados in vácuo para daro produto desejado. A análise HPLC da fase orgânica indica a presença de umúnico éster de butirato enanciomérico. O álcool enanciomérico é detectado nafase aquosa.
(i) (2R,5S)-l-r2-hidróximetil)-l,3-oxatiolan-5-illcitosina
Uma solução do éster do estágio (H) (4 mg) em NH3/MeOH (2mL) é colocada em uma bomba de aço com um revestimento de teflon, selada eaquecida a 70°C por 18 horas. O solvente é evaporado in vácuo para dar oproduto desejado com propriedades HPLC, 1H NMR e MS idênticas àquelas deuma ampstra autêntica.
Exemplo 3:
(2S*,5R*)-5-fluoro-1 -r2-(hidróximetil)-1,3-oxatiolan-5-ill citosina
Uma solução do produto do estágio (g) (10 mg) em NH3/MeOH(2 mL de MeOH saturado com gás NH3 a O0C por 45 minutos) foi colocada emuma bomba de aço com um revestimento de teflon, selada e aquecida a 70°Cpor 18 horas. O solvente foi evaporado in vácuo e acetona foi adicionada paradar o produto desejado (8,8 mg, 99%) como um sólido branco: p.f. 195-196°C.1H NMR (DMSO-dô): δ 3,10 (dd, J= 12,0, 4,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J= 12,0, 5,3Hz, 1H), 3,70 (ddd, J= 12,0, 5,5, 3,5 Hz, 1H), 3,77 (ddd, J= 12,0, 5,5, 3,5 Hz,1H), 5,16 (t, J= 3,5 Hz, 1H), 5,39 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 6,1 l(m, 1H) , 7,56 (br s,1H), 7,80 (br s, 1H), 8,17 (d, J= 7,4 Hz, 1H); MS m/z 248 (M + 1,34%, 130(100%). Anal. Calcd. para C8H10FN3O3S: C, 38,86; H, 4,08; N, 17,00; S, 12,97.Encontrado: C, 38,97; H, 4,05 ; N, 16,96; S, 12,95.
Exemplo 4
(2S*.5R* V1 - (2-hidróximetilV 13-oxatiolan-5-il1citosinaUma solução de (2S*,5R*)-4-etóxi-l-[2-(hidróximetil)-l,3-oxatiolan-5-il]pirimidin-2-ona (0,21 g) em amônia/metanol (8 mL de metanolsaturado com gás de amônia a O0C por 45 minutos) foi colocada em umabomba de aço com um revestimento de teflon, selada e aquecida a 70°C por 18horas. O solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo submetido acromatografia por cintilação para dar o produto desejado (0,16 g, 89%) comoum sólido branco: p.f. 184-185°C; 1H NMR (DMSOd6): δ 3,00 (dd, J= 11,8,5,0 Hz, 1H), 3,38 (dd, J+ 11,8, 5,5 Hz, 1H) 3,63-3,80 (m, 2H), 5,15 (t, J= 4,5Hz, 1H), 5,30 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 5,70 (d, J= 7,3 Hz, 1H); 6,18 (t, J= 5,0 Hz,1H), 7,20 (amplo, 2H, NH2), 7,79 (d, J= 7,3 Hz, 1H); MS m/z 229,8 (M+ 1,4%,112 (100%). Anal. Calcd. para C8H11N3O3S: C, 41,91; H, 4,84; N, 18,33; 13,99.Encontrado: C, 41,97; H, 4,83: N, 18,24; S, 13, 93.
Claims (7)
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partirde 2-(2,2-dimetoxietoxi)-4-etoxi-5-fluoropirimidina e 2-(2,2-dimetoxietoxi)-4-etoxi-5 -pirimidina.
2. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partirde 2-[(4-etoxi-5-fluoro-2-pirimidinil)oxi]acetaldeído e 2-[(4-etóxi-2-pirimidinil)oxi]acetaldeído.
3. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de-2 {[(4-etóxi-5-fluoro-2-pirimidinil)oxi]metil} -1,3-oxatiolan-5-ol e 2- {[(4-etóxi--2-pirimidinil)-oxi] metil}-l,3-oxatiolan-5-ol, 2{[(4-etóxi-5-fluoro-2-pirimidinil)oxi]metil}-l,3-oxatiolan-5-il e acetato de 2-{[(4-etoxi-2-pirimidinil)oxi]metil}-l,3-oxatiolan-5-il.
4. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado de(2S*,5R*)-4-etoxi-5-fluoro-l-[2-(hidroximetil)-l,3-oxatiolan-5-il] pirimi-din--2-ona e de (2S*,5R*)-4-etoxi-l-[2-(hidroximetil)-l,3-oxatiolan-5-il] pirimidin--2-ona.
5. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado de(2S*,5R*)-4-etóxi-5-fluoro-l-[2-butanoiloximetil-l,3-oxatiolan-5-il]pirimidin--2-ona e de (2S*,5R*)-4-etoxi-l-[2-( butanoiloximetil)-l,3-oxatiolan-5-il]pirimidin-2-ona.
6. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado de(2S,5R)-4-etóxi-5-fluoro-1 -[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]pirimidin-2-onae de (2S,5R)-4-etóxi-l-[2-(hidroximetil)-l,3-oxatiolan-5-il]pirimidin-2-ona.
7. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partirde (2R,5S)-4-etóxi-5-fluoro-1 -[2-(butanoiloximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]pirimidin-2-ona de (2R,5S)-4-etoxi-l-[2-(butanoiloximetil)-l,3-oxatiolan-5-il]pirimidin-2-ona.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 30/11/2010, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. 1- NA LINHA 8 DA PAGINA 1, ONDE SE LE: "COMPOSTO, CARACTERIZADO PELO...", LEIA-SE: "3. COMPOSTO, CARACTERIZADO PELO..."; 2- NA LINHA 10 DA PAGINA 1, ONDE SE LE: "...2(((4-ETOXI-5-FLUORO-2-PIRIMIDINIL)OXI)METIL)-1,3-OXATIOLAN-5-IL...", LEIA-SE: "...ACETATO DE 2(((4-ETOXI-5-FLUORO-2-PIRIMIDINIL)OXI)METIL)-1,3-OXATIOLAN-5-IL..."; 3- NA LINHA 26 DA PAGINA 1, ONDE SE LE: "IL)PIRIMIDIN-2-ONA DE...", LEIA-SE: "IL)PIRIMIDIN-2-ONA E DE...". |
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Free format text: INPI-52400.061560/2013-54 SECAO JUDICIARIA DO RIO DE JANEIRO 25A VARA FEDERAL DO RIO DE JANEIRO PROCESSO: NO0132356-33.2013.4.02.5101APELADO: THE SECRETARY OF STATE FOR DEFENCE E OUTROS APELANTE: INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL - INPI DECISAO: PELO EXPOSTO, DIVIRJO DO EXMO. RELATOR E DOU PROVIMENTO AO RECURSO DE APELACAO E JULGO PROCEDENTE O PEDIDO ALTERNATIVO, PARA DECLARAR A NULIDADE PARCIAL DAS PATENTES PI 9508392-8, PI 9607850-2, PI 9607851-0, PI 9608799-4, PI 9607752-2 E PI 9510423-2, E DETERMINAR A CORRECAO DE SEUS RESPECTIVOS PRAZOS DE VIGENCIA CONFORME TABELA A SEGUIR:PATENTE: PI 9508392-8 NOVO PRAZO DE VIGENCIA: 12/07/2015PATENTE: PI 9607850-2 NOVO PRAZO DE VIGENCIA |
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