NO316174B1 - Fremgangsmåte for syntese av nukleosid-analoger og mellomprodukter - Google Patents

Fremgangsmåte for syntese av nukleosid-analoger og mellomprodukter Download PDF

Info

Publication number
NO316174B1
NO316174B1 NO19974512A NO974512A NO316174B1 NO 316174 B1 NO316174 B1 NO 316174B1 NO 19974512 A NO19974512 A NO 19974512A NO 974512 A NO974512 A NO 974512A NO 316174 B1 NO316174 B1 NO 316174B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
ethoxy
formula
oxathiolan
fluoro
Prior art date
Application number
NO19974512A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974512D0 (no
NO974512L (no
Inventor
Vicente Samano
Mirna C Samano
Michael David Goodyear
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10772237&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO316174(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of NO974512D0 publication Critical patent/NO974512D0/no
Publication of NO974512L publication Critical patent/NO974512L/no
Publication of NO316174B1 publication Critical patent/NO316174B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av anti-virale 1,3-oksatiolan-nukleosider, som anvender intramolekylær glykosylenng for eksklusivt å fremstille p-diastereomeren Oppfinnelsen angår også nye mellomprodukter oppnådd ved fremgangsmåten
1,3-Oksattolan-nukleosider har to chirale sentere (ved CV- og C4'-stillingene i henhold til furanose-nummerenngssystemet) og eksisterer typisk som diastereomere par i a- og p-former, idet hver form omfatter to enantiomerer a- og p-diastereoisomerer tenderer til å ha forskjellig anti-viral aktivitet, idet p-formen typisk er mer kraftig Tilsvarende tenderer de enantiomere par av hver diastereomer til å ha forskjellige egenskaper
P-diastereomerene blir tradisjonelt oppnådd ved fremstilling av den diastereomere blanding fulgt av arbeidskrevende separering av p-formen ved fysiske metoder så som differensiell solubilitet eller kromatografi Som en konsekvens er det totale utbyttet av p-isomeren typisk midre enn 50%
Internasjonal patentsøknad W091/11186 beskriver en fremgangsmåte hvorved 1,3-oksatiolan-nukleosider kan oppnås med høy p-diastereoselektivitet ved å kondensere et karbohydrat eller en karbohydrat-lignende gruppe med en heterocyklisk base i nærvær av en spesifikk Lewis-syre, typisk tinn(IV)klond Fremgangsmåten er videre eksemplifisert i internasjonal patentsøknad W092/14743
Ytterligere diastereoselektive fremgangsmåter for fremstilling av nukleosid-analoger innbefattende kondensering av et karbohydrat eller en lignende gruppe med en punn- eller pynmidin-base, er beskrevet i WO92/20669 og W095/29174
Vi har nå utviklet en effektiv ny fremgangsmåte som eksklusivt gir p-diastereomeren av et 1,3-oksatiolan-pyrimidin-nukleosid uten noen a-forurensning Det kritiske trinnet i syntesen er cyklisermg av et passende heterocyklisk acetaldehyd med 1,4-ditian-2,5-dioJ, hvilket gir en "5-bundet" 1,3-oksatiolan-nukleosid-analog som deretter underkastes intramolekylær glykosylenng på samme side av karbohydrat-nngen, hvilket gir bare (1-bundet) p-diastereomeren Intramolekylær glykosylenng av 5'-bundne furanose-nukleosider er kjent fra bl a japansk patent 06263792-A, men kjent teknikk omfatter ingen beskrivelse av anvendelse av slike metoder for fremstilling av anti-virale 1,3-oksatiolan-nukleosider Den resulterende p-diastereomer kan hydrolyseres til den tilsvarende cytidin-analog eller kan spaltes ved en hvilken som helst teknikk kjent for fagfolk, for eksempel ved forestnng fulgt av selektiv enzymatisk hydrolyse, fjernelse av den "uønskede" enantiomer og hydrolyse av esteren av den ønskede enantiomere konfigurasjonen Alternativt kan det f eks være mulig, ved anvendelse av et chiralt hjelpemiddel, å oppnå mellomprodukter som i det vesentlige er enantiomert rene, hvilke mellomprodukter kan videreføres for å gi det ønskede enantiomert rene produkt
I henhold til ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I)
hvor R er hydrogen, C1-6 alkyl eller halogen og Y er hydroksy, amino, C-\. q alkoksy eller OR<1>, hvor R<1> er et chiralt hjelpemiddel, kjennetegnet ved at en forbindelse med formel (II)
hvor R og Y er som ovenfor definert og R<2> representerer hydrogen, Ci^acyl, Ci^alkyl eller halogen, behandles med en egnet Lewis-syre eller et reagens som er egnet til å omdanne gruppen OR<2> til en utgående gruppe
Egnede Lewis-syrer omfatter for eksempel tinn(IV)klond eller tnmetylsilyl-tnflat Omsetning med en Lewis-syre utføres hensiktsmessig ved redusert temperatur (f eks 0°C til -20°C) i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel fulgt av behandling med base
Når R2 er H kan gruppen OR<2> hensiktsmessig omdannes til en utgående gruppe ved omsetning med et halogeneringsmiddel så som et tionyt-halogenid eller et oksalyl-halogemd eller et tosyl- eller mesyl-halogemd Andre metoder for omdannelse av OR2 til en utgående gruppe (dvs en gruppe som lett kan erstattes av nng-nitrogen-atomet) vil være kjent for fagfolk på området
Det skal forstås at når variabelen R forekommer mer enn én gang i en generell formel, kan den være samme gruppe i hver posisjon eller forskjellige grupper
Som anvendt her betyr halogen brom, klor, fluor eller jod, spesielt klor eller fluor, mer spesielt fluor
Betegnelsen "chiralt hjelpemiddel" angir et asymmetnsk molekyl som anvendes for å utføre kjemisk spaltning av en racemisk blanding Slike chirale hjelpemidler kan ha ett chiralt senter, så som a-metylbenzylamin eller flere chirale sentere så som mentol Hensikten med det chirale hjelpemidlet er at når det er innført i utgangsmatertalet, tillates enkel separering av den resulterende diastereomere blanding Se for eksempel J Jacques et al, Enantiomers. Racemates oa Resolutions. s 251-369, John Wiley & Sons, New York (1981)
Når R<1> representerer et chiralt hjelpemiddel vil dette fortrinnsvis være valgt fra (d)-mentyl, (l)-mentyl, (d)-8-fenylmentyl, (l)-8-fenylmentyl, (+)- norefedrin og (-)-norefednn Mer foretrukket er R<1> (l)-mentyl eller (d)-mentyl, mest foretrukket (I)-mentyl
I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebnnger foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (la)
hvor R er hydrogen, Ci^alkyl eller halogen og Y er hydroksy, amino, C<\ j& alkoksy eller OR<1>, hvor R<1> er et chiralt hjelpemiddel,
kjennetegnet ved at en forbindelse med formel (Ila)
hvor R, Y og R<2> er som ovenfor definert, behandles med en egnet Lewis-syre eller et reagens egnet til å omdanne gruppen OR<2> til en utgående gruppe
Omsetning av en forbindelse med formel (III) med 1,4-ditian-2,5-diol resulterer i en blanding av isomerer av forbindelsene med formel (II) hvor R2 er H Når Y er OR<1>, kan forbindelsene med formel (Ila) selektivt krystalliseres fra den diastereomere blanding Ved et ytterligere alternativt aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse følgelig en metode for å oppnå forbindelsen med formel (Ila) hvor R er H og Y er OR<1> fra en blanding av isomerer ved behandling av blandingen av isomerer, i det minste delvis i løsning, med et middel som kan utføre interomdannelse av isomerer uten fullstendig undertrykkelse av krystallisasjonen av den ønskede enkle enantiomeren (Ila), idet nevnte middel er en alkohol eller en organisk base Andre forbindelser med formel (Ila) kan fremstilles fra forbindelser med formel (Ila) hvor R er H og Y er OR<1> ved konvensjonelle metoder
Midler som kan utføre interomdannelse av isomerer uten fullstendig undertrykkelse av krystallisasjonen av trans-isomerer omfatter for eksempel alkoholer, så som for eksempel metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol, t-butanol og organiske baser, spesielt tertiære aminer, for eksempel pyndin og tnetylamin og Hunig's base Et foretrukket middel er tnetylamin
Interomdannelse av isomerer kan utføres i et hvilket som helst egnet oppløsningsmiddel eller blanding av oppløsningsmidler som ikke på annen måte reagerer med alkoholene med formel (II), under konsentrasjons- og temperatur-betingelser som tillater krystallisasjon av ønsket isomer eller isomerer og som ikke signifikant forårsaker nedbrytning av ønsket isomer eller isomerer Egnede oppløsningsmidler omfatter for eksempel alifatiske eller aromatiske hydrokarboner, etere, estere og klorerte hydrokarboner Interomdannelsen vil fortrinnsvis utføres ved en temperatur på ca -20° til 120°C, mer foretrukket i området ca -10° til 80°Ct så som ca 0° til 50X
Det vil forstås av fagfolk på området at valg av oppløsningsmiddel, temperatur, interomdannelsesmiddel og, spesielt mengden av interomdannelsesmidtet, best utføres ved integrerte forsøk avhengig av typen av gruppene R, R<1> og R<2> til stede i isomerene Når imidlertid en organisk base anvendes som interomdannelsesmiddel, er den foretrukne mengde generelt mindre enn to mol-ekvivalenter basert på den totale mengde av alle isomerer av (II) til stede
Interomdannelsen av isomerer kan utføres separat ved fremstilling av den isomere blandingen, imidlertid utføres den hensiktsmessig samtidig med fremstillingen
Interomdannelses-prosedyren kan også anvendes for å øke den isomere renheten til isolert (Ila)
Ved hjelp av tnteromdannelses-metoden kan det isolerte utbytte av den ønskede isomer (Ila) økes til over 50% av det teoretiske (basert på dannelse av alle stereoisomerer), typisk til mellom omtrent 60% og 90% av det teoretiske, men det er ikke utelukket at utbytter som nærmer seg 100% av teoretisk kan oppnås
Forbindelser med formel (III) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (IV)
hvor R (som kan være like eller forskjellige) og Y er som ovenfor definert, med vandig tnfluoreddiksyre (90%) ved forhøyet temperatur
Forbindelser med formel (IV) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (V)
hvor R og Y er som ovenfor definert og Z er en egnet utgående gruppe, for eksempel klor, med en forbindelse med formel (VI) hvor R (som kan være like eller forskjellige) er som ovenfor definert, ved redusert temperatur i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel i nærvær av base Forbindelser med formel (V) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (VII)
hvor R og Z (som kan være like eller forskjellige) er som ovenfor definert, med en egnet nukleofil gruppe, for eksempel når Y i forbindelsen med formel (V) skal være etoksy, EtO" (NaOEt/EtOH)
Forbindelser med formlene (VI) og (VII) kan oppnås kommersielt, eller fremstilles fra kommersielt tilgjengelige utgangsmatenaler ved metoder kjent for fagfolk, for eksempel når R i forbindelsen med formel (VII) skai være fluor og Z klor, ved å behandle 5-fluoruracil med fosforoksyklond ved forhøyet temperatur i nærvær av base
Som angitt kan forbindelser med formel (I) hvor Y i C4-stilling er Cf .5 alkoksy eller OR<1> omdannes til en cytwhn-analog (Y=NH2) ved oppvarmning med ammomakkalsk metanol eller, når de er racemiske spaltes ved hvilken som helst egnet teknikk kjent for fagfolk, for eksempel ved én av enzym-metodene beskrevet 1 internasjonalt patent W092/14743
I henhold til en slik metode blir den racemiske p-diastereomer (I) forestret i C5'-stillmgen ved anvendelse av for eksempel smørsyreanhydnd og den racemiske esteren (VIII) behandles med et egnet enzym, typisk svinelever-esterase, for preferensiefl hydrolyse av den "uønskede" enantiomer tilbake til 5-OH forbindelsen (IX) som er vann-oppløselig og kan separeres fra den ønskede (ikke-hydrolyserte) enantiomer (X) Sistnevnte omdannes til 4-NH2,5-OH-forbindelsen av den ønskede enantiomere konfigurasjon ved oppvarmning med ammoniakkalsk metanol
I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebnnges nye forbindelser med formlene (IV), (III), (II) og (I) (sistnevnte omfatter racematet, (2S,5R)-enantiomeren (IX), det forestrede racemat (VIII) og den forestrede (2R.5S)-enanttomer (X)) Spesifikke mellomprodukter ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter (2S<*>, 5R<*>)-4-etoksy-5-fluor-1-[2-(hydroksymetyl)-1,3-oksatiolan-5-yl]pyrimidin-2-on, (2S<*>. 5R*)-4-etoksy-1 -[2-(hydroksymetyl)-1,3-oksatiolan-5-yl]pynmidm-2-on, (2S<*>. 5R<*>)-4-etoksy-5-fluor-1-[2-butanoyloksymetyl)-1,3-oksatiolan-5-yl]pynmidin-2-on, (2S<*>, 5R*)-4-etoksy-1 -[2-(butanoyloksy-metyl)-1,3-oksatiolan-5-yl]pynmidin-2-on( (2S, 5R)-4-etoksy-5-fluor-1 -[2-{hydroksymetyl)-1,3-oksatiolan-5-yl]pynmidin-2-on, (2S, 5R)-4-etoksy-1-[2-(hydroksymetyl)-1,3-oksatiolan-5-yl]pynmidin-2-on, (2R, 5S)-4-etoksy-5-fluor-1 -[2-(butanoyloksymetyl)-1,3-oksatiolan-5-yl]pynmidin-2-on og (2R, 5S)-4-etoksy-1-[2-(butanoyloksymetyl)-1,3-oksatiolan-5-yl]pyrimidin-2-on
De følgende eksempler på fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustrerer oppfinnelsen I alle tilfeller var 1H NMR- og C,H,N element-analyse konsistent med den foreslåtte struktur
Eksempel 1
Fremstilling av f2R. 5S)- 5- fluor- 1- r2- fhvdroksvmetvl)- 1. 3- oksatiolan- 5- vllcvtosin (a) 2. 4- diklor- 5- fluorpvnmidin
Til en suspensjon av 5-fluoruracil (Aldnch, 8,00 g, 61,5 mmol) i fosforoksyklond (25,0 ml, 41,12 g, 268 mmol) ble satt N,N-dietyIanilm (12,6 ml, 11,81 g, 80 mmol), og blandingen ble oppvarmet ved 100°C 11,5 timer Oppløsningsmiddel ble avdampet / vakuum og residuet hellet i kald h^O/EtzO (400 ml, 1 1) Den vandige fasen ble ekstrahert med Et20 og den samlede organiske fase ble tørret (Na2SC<4) og inndampet (vann-aspirator-pumpe, 35°C) hvilket ga det ønskede produkt (10,2 g, 99%) som et gulaktig, fast stoff Sm p 34-36°C (Ilt 35-36°C)
(b) 2- klor- 4- etoksv- 5- fluorpvrimidin
Til en oppløsning av produktet fra tnnn (a) (10,0 g, 59,9 mmol) i abs EtOH (40 ml) ved 0°C under nitrogenatmosfære ble satt 1M NaOEt/EtOH (61 ml, 61 mmol), og blandingen ble omrørt 11 time Oppløsningsmiddel ble avdampet i vakuum og residuet fordelt mellom H2O og Et2<D Den vandige fasen ble ekstrahert med Et20 og den samlede organiske fase ble vasket med saltvann, tørret (Na2S04) og inndampet (vann-aspirator-pumpe, 35°C) hvilket ga det ønskede produkt (8,74 g, 83%) som et gulaktig fast stoff Sm p 30-32°C (Irt 31-32°C), <1>H NMR (CDCI3) 8 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,53 (kvartett, J = 7 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), MS m/z 179 (M + 3,17%), 177 (M + 1, 50%), 149 (100%) Anal Beregnet for CeHeCIFIStøO C, 40,81, H, 3,42, N, 15,86 Funnet, C, 40,90, H, 3,45, N, 15,81
(c) 2-( 2. 2- d>meotksvetoksv^- 4- etoksv- 5- fluorpvnmKlin
Til en suspensjon av 60% NaH/mineral olje (2,88 g, 72,2 mmol) 1 vannfn DMF (70 ml) ved 0°C under nitrogenatmosfære ble langsomt satt glykolaldehyd-dimetylacetal (Lancaster, 6,13 g, 57,7 mmol) Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur 11 time og deretter overført til en oppløsning av produktet fra trinn (b) (8,5 g, 48,1 mmol) i vannfri DMF (70 ml) ved -55°C over 15 minutter Blandingen fikk oppvarmes til -20°C over 2 timer og ble deretter nøytralisert med AcOH Oppløsningsmiddel ble avdampet i vakuum og residuet fordelt mellom H2O og CH2CI2 Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 og den samlede organiske fase ble tørret (Na2S04) og inndampet Residuet ble "flash" kromatografert (EtOAc/heksaner, 1 5) hvilket ga det ønskede produkt (9,75 g, 82%) som en olje <1>H NMR (CDCI3) 81,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,43 (s, 6H), 4,32 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,50 (kvartett, J = 7,0 Hz, 2H), 4,75 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J ~ 2,4 Hz, 1H), MS m/ z 215 (M - OCH3,100%) Anal Beregnet for C10H15FN2O4 C, 48,78, H, 6,14, N, 11,38 Funnet C, 48,84, H, 6,06, N, 11,36
(d) 2- rf4- etoksv- 5- fluor- 2- pvrimidinvhoksvlacetaldehvd
En blanding av produktet fra trinn (c) (6,0 g, 24,4 mmol) og 90% TFA/H2O (50 ml) ble oppvarmet ved 50°C 12,5 timer Oppløsningsmiddel ble avdampet / vakuum og residuet fordelt mellom CHCI3 og mettet NaHC03/H20 Den vandige fasen ble ekstrahert med CHCI3 (x2) og de samlede ekstrakter tørret (Na2S04) og inndampet, hvilket ga det ønskede produkt (4,82 g, 99%) som en farvelas olje som ble anvendt 1 neste trinn uten ytterligere rensning
"Flash" kromatografi (EtOAc/heksaner, 1 2) ga analytisk rent matenale som en farvelas olje <1>H NMR (CDCI3) 5 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,40 (kvartett, J = 7,0 Hz, 2H), 4,81 (s, 2H), 8,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,74 (s, 1H), MS m/ z 201 (M + 1,100%) Anal Beregnet for C8H9FN2O3«0,25 H2O C, 46,95, H, 4,68, N. 13,69 Funnet C, 46,81, H, 4,61, N, 13,64
(e) 2- fff4- etoksv- 5- lfuor- 2- pvrimidinvnoksv1metvlV1. 3- oksatiolan- 5- ol
En blanding av produktet fra trinn (d) (4,6 g, 23,0 mmol) og 1,4-ditian-2,5-diol (Aldrich, 1,92 g, 12,65 mmol) 1 vannfn toluen (90 ml) ble oppvarmet ved 100°C 12 timer Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert og tørret / vakuum, hvilket ga det ønskede produkt (6,27 g, 99%) som et voksaktig, blekgult fast stoff som ble anvendt i neste tnnn uten ytterligere rensning (~1 1 diastereomer-forhold ved <1>H NMR spektroskopi) "Flash" kromatografi (EtOAc/heksaner, 1 2) ga analytisk rent materiale som et hvitt, fast stoff Sm p 85-87°C, <1>H NMR (CDCI3) 8 1,41 (t, J - 7,0 Hz, 3H), 2,42 (br s, 1H), 3,10 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 11,0, 3,5 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 12,0, 3,5 Hz, 1H), 4,43 (kvartett, J = 7,0 Hz, 2H), 4,77 (dd, J = 12,0, 7,0 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 7,0, 3,5 Hz, 2H), 5,92 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), et tilsvarende sett av signaler viste seg for den andre diastereomer, MS m/z 201 (M-C2H30S, 100%) Anal Beregnet forC-|oHi3FN204S C, 43,47, H, 4,74, N, 10,14, S, 11,61 Funnet C, 43,56, H, 4,78, N, 10,04, 11,66
(f) 2- f ff4- etoksv- 5- fluor- 2- pvnmidinvl) oksv1metvlV1. 3- oksatiolan- 5- vl acetat
Til en oppløsning av produktet fra trinn (e) (1,0 g, 3,62 mmol) og pyndin (0,8 ml, 0,78 g, 9,88 mmol) i CH2CI2 (12 ml) ved 0°C ble satt AcCI (0,35 ml, 0,37 g, 4,7 mmol) Etter 1 time ved omgivelses-temperatur ble mettet
NaHC03/H20 tilsatt, og den vandige fasen ble ekstrahert med CHCI3 Den samlede organiske fase ble vasket med saltvann, tørret (Na2S04), inndampet og tørret 1 vakuum, hvilket ga det ønskede produkt (1,13 g, 99%) som en gul olje som ble anvendt 1 neste trinn uten ytterligere rensning (~2 1 diastereomer-forhold ved <1>H NMR spektroskopi) "Flash" kromatografi (aceton/CH2Cl2.1 24) ga analytisk rent materiale som en farveløs olje <1>H NMR (CDCI3) 8 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,15 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 11,5, 4,0 Hz, 1H), 4,40-4,60 (m, 4H), 5,73 (m, 1H), 6,70 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), et tilsvarende sett av signaler viste seg for den minste diastereomeren, MS m/ z 259 (M - OAc, 9%), 159 (100%) Anal Beregnet forC12H15FN205S C, 45,28, H, 4,75, N, 8,80, S, 10,07 Funnet C, 45,35, H, 4,76, N, 8,83, S, 10,11
(g) ( 2S^ 5R*)^ toksv- 5- fluor- 1-^ 2- mvdro 2- on
Til en blanding av produktet fra tnnn (f) (0,21 g, 0,66 mmol) og 4Å molekylsikter (0,3 g) i vannfn CH3CN (20 ml) ved -20°C under nitrogen atmosfære ble langsomt satt trimetylsiryl-triflat (Aldnch, 0,14 ml, 0,16 g, 0,73 mmol) Etter omrøring blandingen 12 timer ved -20°C, ble 1M NaOH/H20 (2,0 ml, 2,0 mmol) tilsatt Etter 2 timer ved 0°C ble blandingen nøytralisert med AcOH Oppløsningsmiddel ble avdampet 1 vakuum og residuet "flash" kromatografert (EtOAc/heksaner, 91), hvilket ga det ønskede produkt (0,11 g, 60%) som et hvitt, fast stoff Sm p 162-164°C, <1>H NMR (DMSO-d6) 6 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,29 (dd, J - 12,0, 2,7 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 12,0, 5,4 Hz, 1H), 3,82 (ddd, J = 12,5, 5,4, 3,5 Hz, 1H), 3,95 (ddd, J = 12,5, 5,4, 3,5 Hz,
1H), 4,45 (kvartett, J = 7,0 Hz, 2H), 5,31 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 5,63 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,20 (m, 1H), 8,74 (d, J = 6,7 Hz, 1H), MS m/ z 277 (M + 1, 4%), 159 (100%) Anal Beregnet for C1QH13FN2O4S C, 43,47, H, 4,74, N, 10,14, S, 11,61 Funnet C, 43,54, H,4,76, N, 10,18, S, 11,52
(h) f 2S*. 5R* M- etoksv- 5- fluoM - f2- f butanovloksvmetvh- 1. 3- oksatiolan- 5- vl1-pvnmidin- 2- on
Til en oppløsning av produktet fra trinn (g) (90 mg) 1 pyridm (0,2 ml) ble satt smørsyreanhydnd (1,0 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur 118 timer ls-vann ble tilsatt og den vandige løsningen ble regulert til pH 2 med 1N HCI/H2O og ekstrahert med CHCI3 (x3) Den samlede organiske fase ble vasket med mettet NaHC03/H20 og saltvann, tørret (Na2S04) og konsentrert / vakuum Den resulterende oljen ble tørret / vakuum ved 50°C 118 timer under en strøm av nitrogen, hvilket ga det ønskede produkt (100 mg) som et farveløst, fast stoff <1>H NMR (CDCI3) 5 0,99 (t, 3H), 1,42 (t, 3H), 1,70 (seksdobbel, 2H), 2,42 (t, 2H), 3,23 (d, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,50 (kvartett, 2H), 4,65 (dd, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), MS m/ z 347 (M + 1, 25%), 159 (100%)
(i) f2R. 5SM- etoksv- 5- fluor- 1- f2- fbutanovloksvmetvh- 1- 3- oksatiolan- 5-vnpvnmidin- 2- on
Til en oppløsning av produktet fra trinn (h) (10 mg) 120% CH3CN/buffer (3,0 ml, 0,05 M, pH 8,0, fosfat) ble satt PLE (svinelever- esterase, 1,5 jiL, Sigma), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur 124 timer Den vandige løsningen ble ekstrahert med heksan (x2) og de samlede ekstrakter ble tørret (Na2SC>4) og konsentrert / vakuum HPLC analyse (Chiral Pack AS, EtOH, 1,5 ml/min) av de organiske ekstrakter indikerte tilstedeværelse av en enkel enantiomer butyrat-ester (4 mg) Den enantiomere alkoholen ble detektert i den vandige fasen Ester <1>H NMR (CDCI3) 8 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,67 (seksdobbel, J = 7,4 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,23 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 12,8, 5,3 Hz, 1H), 4,46 (dd, J ~ 12,6, 2,5 Hz, 1H), 4,52 (kvartett, J = 7,0 Hz, 2H), 4,65 (dd, J = 12,6, 4,0 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 8,12 (d, J = 6 Hz, 1H)
(j) ( 2R, 5SV5- fluor- 1 -\ 2 -( hvdroksvmetvh- 1. 3- oksatiolan- 5- vncvtosin
En oppløsning av esteren fra tnnn (i) (4 mg) i NH^MeOH (2 ml) ble plassert i en stålbombe med teflon-belegg, forseglet og oppvarmet ved 70°C 118 timer Oppløsningsmiddel ble avdampet t vakuum, hvilket ga det ønskede produkt (2 mg) med HPLC-, <1>H NMR- og MS-egenskaper identiske med de til en autentisk prøve
Eksempel 2
Fremstillin<g> av f2R. 5SV1- r2- mvdroksvmetvl)- 1. 3- oksatiolan- 5- vncvtosin (a) 2- klor- 4- etoksvDvnmKlin
Til en oppløsning av 2,4-diklorpynmtdin (Aldnch, 10,0 g, 67,12 mmol) 1 abs EtOH (120 ml) ved -3°C under nitrogenatmosfære ble langsomt satt (over 2 timer) 1M NaOEt/EtOH (68 ml, 68 mmol) og den resulterende blanding ble omrørt 11 time Oppløsningsmiddel ble avdampet / vakuum og residuet fordelt mellom H2O og Et20 Den vandige fasen ble ekstrahert med Et^O og den samlede organiske fase ble vasket med saltvann, tørret (Na2S04) og inndampet (vann- aspirator-pumpe, 35°C) Det resulterende residuet ble filtrert og vasket med petroleter, hvilket ga det ønskede produkt (8,05 g, 75%) som et gulaktig, fast stoff Sm p 30-31 °C (Irt 35°C), <1>H NMR (CDCI3) 8 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,44 (kvartett, J = 7,2 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,7 Hz, 1H), MS mfz 161 (M + 3, 34%), 159 (M + 1, 100%) Anal Beregnet for C6H7CIN2O C, 45,44, H, 4,45, N, 17,66, Cl, 22,36 Funnet C, 45,32, H, 4,41, N, 17,60, Cl, 22,43
b) 2- f2. 2- dimetoksvetoksvM- etoksvpvrimidin
Til en suspensjon av 60% NaH/mineralolje (2,55 g, 63,96 mmol) i vannfn DMF
(70 ml) ved 0°C under nitrogenatmosfære ble langsomt satt glykolaldehyd-dimetylacetal (Aldnch, 5,65 g, 53,3 mmol) Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur 11 time og deretter overført til en oppløsning av produktet fra tnnn (a) (8,05 g, 50,76 mmol) i vannfn DMF (70 ml) ved -55°C over 15 minutter Blandingen fikk oppvarmes til -20°C over 2 timer og ble deretter nøytralisert med AcOH Oppløsningsmiddel ble avdampet / vakuum og residuet fordelt mellom H2O og CH2CI2 Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 og den samlede organiske fase ble tørret (Na2S04) og
inndampet f vakuum Residuet ble "flash" kromatografert (EtOAc/heksaner, 1 4), hvilket ga det ønskede produkt (7,92 g, 69%) som en farveløs olje <1>H
NMR (CDCI3) 8 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,44 (s, 6H), 4,36^,43 (m, 4H), 4,78 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), MS mti 229 (M = 1,13%), 197 (100%) Anal Beregnet for C10H16N2O4 C, 52,62, H, 7,07, N, 12,27 Funnet C, 52,45, H, 7,01, N, 12,26
(c) 2- f( 4- etoksv- 2- pvrimidinvhoksvlacetaldehvd
En blanding av produktet fra tnnn (b) (6,0 g, 24,4 mmol) og 90% TFA/H2O (45 ml) ble oppvarmet ved 50°C 12 timer Oppløsningsmiddel ble avdampet / vakuum og residuet fordelt mellom CHCI3 og mettet NaHC03/H20 Den vandige fasen ble ekstrahert med CHCI3 (x2) og de samlede ekstrakter ble tørret (Na2S04) og inndampet / vakuum, hvilket ga det ønskede produkt (4,48 g, 94%) som en farveløs olje <1>H NMR {CDCI3) S 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,37 (kvartett, J = 7,0 Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,40 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 9,74 (s, 1H), MS mfz 183 (M + 1,100%) Anal Beregnet for C8HioN203'0,25 H2O C, 51,47, H, 5,67, N, 15,01 Funnet C, 51,38, H, 5,69, N, 14,76
(d) 2- flf4- etoksv- 2- pvnmidinvftoksv1metvll1. 3- oksatiolan- 5- ol
En blanding av produktet fra tnnn (c) (4,0 g, 22,0 mmol) og 1,4-ditian-2,5-diol (Aldnch, 1,67 g, 11,0 mmol) i vannfn toluen (80 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert og tørret 1 vakuum, hvilket ga det ønskede produkt (6,27 g, 99%) som en voksaktig, blekgul olje som ble anvendt 1 neste trinn uten ytterligere rensning (-1 1 diastereomer-forhold ved 1H NMR spektroskopi) "Flash" kromatografi (EtOAc/heksaner, 2 3) ga analytisk rent materiale som en farveløs olje <1>H NMR (CDCI3) 5 1,37
(t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,07 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,26 (dm, J = 11,0 Hz, 1H), 4,38-4,58 (m, 3H), 4,85 (dd, J = 12,0, 6,0 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 6,0,4,5 Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,39 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), et tilsvarende sett av signaler viste seg for den andre
diastereomer, MS m/ z 197 (M - C2H50,41%), 133 (100%) Anal Beregnet for C10H14N2O4S C, 46,50, H, 5,46, N, 10,85, S, 12,41 Funnet C, 46,40, H, 5,44, N, 10,79, S, 12,49
(e) 2- fff4- etoksv- 2- pvnmidinvhoksv1metvlV- 1. 3- oksatiolan- 5- vl- acetat
En blanding av produktet fra tnnn (d) (1,0 g, 3,9 mmol), pyndin (0,7 ml, 0,68 g, 8,65 mmol) og AC2O (2,0 ml, 2,26 g, 21,2 mmol) ble omrørt ved omgivelsestemperatur 11,5 timer ls-vann ble tilsatt, og den resulterende blanding omrørt 115 minutter Blandingen ble ekstrahert med EtOAc og de samlede ekstrakter ble vasket med mettet NaHC03/H20, tørret (Na2S04), inndampet og tørret / vakuum hvilket ga det ønskede produkt (1,15 g, 99%) som en oransje olje som ble anvendt 1 neste tnnn uten ytterligere rensning (~2 1 diastereomer-forhold ved <1>H NMR spektroskopi) <1>H NMR (CDCI3) 5 1,40 (t, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,08 (d, 1H), 3,27 (dd, 1H), 4,40-4,70 (m, 4H), 5,79 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), et tilsvarende sett av signaler viste seg for den minste diastereomer, MS m/z 241 (M - OAc, 4%), 141 (100%) Anal Beregnet for C12H16N2O5S C, 47,99, H, 5,37, N, 9,33, S, 10,68 Funnet C, 47,88, H, 5,43, N, 9,22, S, 10,60
(f) f2S*. 5R* M- etoksv- 1- l2- fhvdroksvmetvl)- 1. 3- oksatiolan- 5- vllpvnmidin- 2- on
Til en oppløsning av produktet fra tnnn (e) (0,20 g, 0,66 mmol) i vannfn CH3CN (12 ml) ved 0°C under nitrogenatmosfære ble langsomt satt tinn(IV)klond (Aldnch, 0,12 ml, 0,27 g, 1,05 mmol) Etter omrønng 12 timer ved 0°C, ble I M NaOH/H20 (5,5 ml, 5,5 mmol) tilsatt Etter 1 time ved 0°C, ble blandingen nøytralisert med AcOH Oppløsningsmiddel ble avdampet / vakuum og residuet ble fordelt mellom CHCI3 og vann Den vandige fasen ble ekstrahert med CHCI3 (x2) og de samlede ekstrakter ble tørret (Na2S04) og konsentrert / vakuum Residuet ble "flash" kromatografert (EtOAc/heksaner, 2 1, deretter EtOAc), hvilket ga det ønskede produkt (0,10 g, 60%) som et hvitt, fast stoff Sm p 117-118°C, <1>H NMR (DMSO-d6) 5 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,15 (dd, J = 12,0, 3,5 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 12,0, 5,5 Hz, 1H), 3,71-3,84 (m, 2H), 4,26 (kvartett, J = 7,0 Hz, 2H), 5,22 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 5,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,0 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 5,5, 3,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,4 Hz, 1H), MS m/z 259 (M+1,4%), 141 (100%) Anal
Beregnet for C10H14N2O4S C, 46,50, H, 5,46, N, 10,85, S, 12,41 Funnet C, 46,58, H, 5,49, N, 10,84, S, 12,34
(g) f2S*. 5R*)- 4- etoksv- 1- f2- fbutanovloksvmetvh- 1. 3- oksatiolan- 5- vnpvrimidin- 2-on
Til en oppløsning av produktet fra tnnn (f) (0,30 g, 1,16 mmol) 1 pyndin (0,19 ml, 0,18 g, 2,32 mmol) ble satt smørsyreanhydnd (0,37 ml, 0,36 g, 2,32 mmol) og den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur 12 timer Mettet NaHC03/H20 ble tilsatt og, etter 1 time ble blandingen ekstrahert med EtOAc (x2) og de samlede ekstrakter ble tørret (Na2S04), konsentrert /
vakuum og "flash" kromatografert (EtOAc/heksaner, 1 1), hvilket ga det
ønskede produkt (0,21 g, 55%) som et gulaktig, fast stoff Sm p 59-6TC, <1>H NMR (CDCI3) S 0,96 (t, J - 7,4 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,68 (seksdobbel, J = 7,4 Hz, 2H), 1,80 (br s, 1H), 2,36 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,14 (dd, J = 12,3, 3,5 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 12,3, 5,2 Hz, 1H), 4,40 (m, 3H), 4,59 (dd, J = 12,3, 5,2 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 3,4 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 5,2, 3,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), MS mfz 329 (M = 1,11%), 141 (100%) Anal Beregnet for C14H2oN205S C, 51,21, H, 6,14, N, 8,53, S, 9,76 Funnet C, 51,08, H, 6,15, N, 8,39, S, 9,69
(h) ( 2R. 5S^- 4- etoksv- 1-[ 2- butanovloksvmetvlV1. 3- oksatiolan- 5- vnpvrimidin- 2- on
Til en oppløsning av produktet fra trinn (g) (10 mg) 120% CH3CN/buffer (3,0 ml, 0,05 M pH 8,0, fosfat) blir satt PLE (svinelever- esterase, 1,5 \ ±, Sigma) og blandingen blir omrørt ved omgivelsestemperatur 124 timer Den vandige løsningen ekstraheres med heksan (x2) og de samlede ekstrakter ble tørret (Na2SC-4) og konsentrert / vakuum, hvilket ga det ønskede produkt HPLC analyse av den organiske fasen indikerer tilstedeværelse av en enkel enantiomer butyrat-ester Den enantiomere alkohol blir detektert 1 den vandige fasen
(1) f2R. 5S)- 1- r2- fhvdroksvmetvh- 1. 3- oksatiolan- 5- vncvtosin
En oppløsning av esteren fra tnnn (h) (4 mg) 1 NH3/MeOH (2 ml) blir plassert 1 en stål-bombe med teflonbelegg, forseglet og oppvarmet ved 70°C 118 timer Oppløsningsmiddel blir inndampet / vakuum, hvilket gir det ønskede produkt med HPLC-, <1>H NMR- og MS-egenskaper identiske med de til en autentisk prøve
Eksempel 3
( 2S*. 5R*)- 5- fluor- 1 - f2-( hvdroksvmetvl)- 1 ■ 3- oksatiolan- 5- vncvtosin
En oppløsning av produktet fra tnnn (g) (10 mg) i NH3/MeOH (2 ml MeOH mettet med NH3~gass ved 0°C 145 minutter) ble plassert i en stålbombe med teflon-belegg, forseglet og oppvarmet ved 70°C 118 timer Oppløsningsmiddel ble avdampet / vakuum og aceton tilsatt, hvilket ga det ønskede produkt (8,8 mg, 99%) som et hvitt, fast stoff Sm p 195-196°C, <1>H NMR (DMSO-ctø) 6 3,10 (dd, J = 12,0, 4,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 12,0, 5,3 Hz, 1H), 3,70 (ddd, J = 12,0, 5,5, 3,5 Hz, 1H), 3,77 (ddd, J = 12,0, 5,5, 3,5 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 5,39 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 6,11 (m, 1H), 7,56 (brs, 1H), 7,80 (brs, 1H), 8,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), MS m/ z 248 (M + 1,34%), 130 (100%) Anal Beregnet for C8H10FN3O3S C, 38,86, H, 4,08, N, 17,00, S, 12,97 Funnet C, 38,97, H, 4,05, N, 16,96, S, 12,95
Eksempel 4
( 2S*. 5R*)- 1 -\ 2 -( hvdroksvmetvl)- 1. 3- oksatiolan- 5- vncvtosin
En oppløsning av (2S<*>, 5R<*>)-4-etoksy-1-[2-(hydroksymetyl)-1,3-oksatiolan-5-yl]pyrimtdin-2-on (0,21 g) 1 ammoniakk/metanol (8 ml metanol mettet med ammoniakk-gass ved 0°C 145 minutter) ble plassert 1 en stålbombe med teflon-belegg, forseglet og oppvarmet ved 70°C 118 timer Oppløsningsmiddel ble avdampet / vakuum og residuet underkastet "flash" kromatografi, hvilket ga det ønskede produkt (0,16g, 89%) som et hvitt, fast stoff Sm p 184-185°C, <1>H NMR (DMSO-Oe) 8 3,00 (dd, J = 11,8, 5,0 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 11,8, 5,5 Hz, 1H), 3,63-3,80 (m, 2H), 5,15 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 5,30 (t, J=6,0 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,18 (t, J=5,0 Hz, 1H), 7,20 (brd, 2H, NH2), 7,79 (d, J=7,3 Hz, 1H), MS m/z 229,8 (M + 1,4%), 112 (100%) Anal Beregnet for C8H11N3O3S C, 41,91, H, 4,84, N, 18,33, S, 13,99 Funnet C, 41,97, H, 4,83, N, 18,24, S, 13,93

Claims (16)

1 Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R er hydrogen, C-\. q alkyl eller halogen og Y er hydroksy, amino, C<\_ q alkoksy eller OR<1>, hvor R<1> er et chiralt hjelpemiddel, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II) hvor R og Y er som ovenfor definert og R<2> representerer hydrogen, Ci-eacyl, C^alkyl eller halogen, behandles med en egnet Lewis-syre eller et reagens som er egnet til å omdanne gruppen OR<2> til en utgående gruppe
2 Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (la) hvor R er hydrogen, Ci^alkyl eller halogen og Y er hydroksy, amino, C<|_6 alkoksy eller OR<1>, hvor R<1> er et chiralt hjelpemiddel, karakterisert ved at en forbindelse med formel (Ila) hvor R, Y og R<2> er som ovenfor definert, behandles med en egnet Lewis-syre eller et reagens egnet til å omdanne gruppen OR<2> til en utgående gruppe
3 Fremgangsmåte i henhold til kravl eller 2, karakterisert ved at Lewis-syren er tinn(IV)klond eller trimetylsilyl-tnflat
4 Fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved at Lewis-syren er tinn(IV)klond og behandlingen utføres ved redusert temperatur i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel
5 Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at forbindelsen med formel (II) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (III) hvor R er hydrogen, C-|_6 alkyl eller halogen og Y er hydroksy, amino, C^. q alkoksy eller OR<1> hvor R<1> er et chiralt hjelpemiddel, med 1,4-ditian-2,5-diol ved forhøyet temperatur i et upolart aprotisk oppløsningsmiddel, for å tilveiebringe en forbindelse med formel (II) hvon R<2> er H, etterfulgt om nødvendig eller ønskelig ved derivatisenng for å fremstille en forbindelse med formel (II) hvori R2 er forskjellig fra H
6 Fremgangsmåte i henhold til krav 5, karakterisert ved at omsetningen med 1,4-drtian-2,5-diol utføres ved ca 100°C i vannfn toluen
7 Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (Ila) hvor R er H og Y er OR1 fra en blanding av isomerer, karakterisert ved behandling av blandingen av isomerer, i det minste delvis i løsning, med et middel som kan utføre interomdannelse av isomerer uten fullstendig undertrykkelse av krystallisasjonen av den ønskede enkle enantiomeren (Ila), idet nevnte middel er en alkohol eller en organisk base
8 Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra 2-(2,2-dimetoksyetoksy)-4-etoksy-5-fluorpynmidin og 2-(2,2-dimetoksyetoksy)-4-etoksy-5-pyrimidm
9 Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra 2-[(4-etoksy-5-ffuor-2-pynmidmyl)oksy]acetaldehyd og 2-[(4-etoksy-2-pyrtmidinyll)oksy]acetaldehyd
10 Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra 2-{[(4-etoksy-5-fiuor-2-pynmidinyl)oksy]metyl}-1,3-oksatiolan-5-ol og 2-{[{4-etoksy-2-pynmidmyl)oksy]metyl}-1,3-oksatiolan-5-og lignende, 2-{[(4-etoksy-5-fluor-2-pynmidinyl)oksy]metyl}-1,3-oksatiolan-5-ylacetat og 2-{[(4-etoksy-2-pyrimidinyl)oksy]metyl}-1,3-oksatiolan-5-ylacetat
11 Forbindelse, karakterisert ved formel (Ila) hvor R representerer hydrogen, Ci^alkyt eller halogen, R2 representerer hydrogen, C^acyl, C^alkyl eller halogen og Y representerer OR<1> hvor R<1 >representerer (d)-mentyl, (l)-mentyl, (d)-8-fenylmentyl, (l)-8-fenylmentyl, (+)-norefednn eller (-)-norefedrin
12 Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at R<1> representerer (l)-mentyl
13 Forbindelse karakterisert ved at den er valgt fra (2S<*>, 5R<*>)-4-etoksy-5-fluor-1-[2-{hydroksymetyl)-1,3-oksatiolan-5-yl]pynmidin-2-on og (2S<*>. 5R<*>)-4-etoksy-1-l2-(hydroksymetyl)-1,3-oksatiolan-5-yl]pynmidin-2-on
14 Forbindelse karakterisert ved at den er valgt fra (2S<*>. 5R<*>)-4-etoksy-5-fluor-1 -[2-butanoyloksymetyl)-1,3-oksatiolan-5-yl]pynmidin-2-on og (2S<*>, 5R*)-4-etoksy-1 -[2-(butanoyloksy-metyl)-1,3-oksatiolan-5-yl]pynmidin-2-on
15 Forbindelse karakterisert ved at den er valgt fra (2S, 5R)-4-etoksy-5-fluor-1 -[2-(hydroksymetyl)-1,3-oksatiolan-5-yl]pynmidin-2-on og (2S, 5R)-4-etoksy-1-[2-(hydroksymetyl)-1,3-oksatiolan-5-yl]pynmidin-2-on
16 Forbindelse karakterisert ved at den er valgt fra (2R, 5S)-4-etoksy-5-fluor-1 -[2-(butanoyloksymetyl)-1,3-oksatiolan-5-yl]pynmidin-2-on og (2R, 5S)-4-etoksy-1 -[2-(butanoyloksymetyl)-1,3-oksatiolan-5-yl]pynmidin-2-on
NO19974512A 1995-03-31 1997-09-29 Fremgangsmåte for syntese av nukleosid-analoger og mellomprodukter NO316174B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9506644.5A GB9506644D0 (en) 1995-03-31 1995-03-31 Preparation of nucleoside analogues
PCT/EP1996/001353 WO1996030369A1 (en) 1995-03-31 1996-03-26 Process for the synthesis of nucleoside analogues

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974512D0 NO974512D0 (no) 1997-09-29
NO974512L NO974512L (no) 1997-09-29
NO316174B1 true NO316174B1 (no) 2003-12-22

Family

ID=10772237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19974512A NO316174B1 (no) 1995-03-31 1997-09-29 Fremgangsmåte for syntese av nukleosid-analoger og mellomprodukter

Country Status (17)

Country Link
US (2) US6143748A (no)
EP (1) EP0817784B1 (no)
JP (1) JP4173195B2 (no)
CN (2) CN1290845C (no)
AT (1) ATE241619T1 (no)
AU (1) AU5497396A (no)
BR (2) BR9607850B1 (no)
DE (1) DE69628424T2 (no)
DK (1) DK0817784T3 (no)
ES (1) ES2200060T3 (no)
GB (1) GB9506644D0 (no)
HK (1) HK1009451A1 (no)
HU (1) HU223100B1 (no)
NO (1) NO316174B1 (no)
PL (1) PL188693B1 (no)
PT (1) PT817784E (no)
WO (1) WO1996030369A1 (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
EP1104415B1 (en) 1998-08-12 2004-11-10 Gilead Sciences, Inc. Method of manufacture of 1,3-oxathiolane nucleosides
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
CN110156699A (zh) * 2019-05-22 2019-08-23 南京合巨药业有限公司 一种4-乙氧基-1h-嘧啶-2-酮的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
JP3499896B2 (ja) * 1993-03-12 2004-02-23 財団法人野口研究所 ２’−デオキシヌクレオシド類の製造方法
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9801576A3 (en) 2000-07-28
WO1996030369A1 (en) 1996-10-03
JP4173195B2 (ja) 2008-10-29
GB9506644D0 (en) 1995-05-24
ES2200060T3 (es) 2004-03-01
DE69628424D1 (de) 2003-07-03
AU5497396A (en) 1996-10-16
PT817784E (pt) 2003-10-31
DK0817784T3 (da) 2003-09-08
DE69628424T2 (de) 2004-03-18
BR9607850B1 (pt) 2010-11-30
CN1995022B (zh) 2013-01-02
PL322503A1 (en) 1998-02-02
PL188693B1 (pl) 2005-03-31
EP0817784B1 (en) 2003-05-28
ATE241619T1 (de) 2003-06-15
HU223100B1 (hu) 2004-03-29
US6143748A (en) 2000-11-07
US6066733A (en) 2000-05-23
CN1995022A (zh) 2007-07-11
HK1009451A1 (en) 1999-09-10
NO974512D0 (no) 1997-09-29
JPH11502826A (ja) 1999-03-09
EP0817784A1 (en) 1998-01-14
CN1290845C (zh) 2006-12-20
HUP9801576A2 (hu) 1999-05-28
NO974512L (no) 1997-09-29
BR9607850A (pt) 1998-07-14
BRPI9607850B8 (pt) 2019-11-05
CN1180356A (zh) 1998-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300593B1 (no) Fremgangsmåte ved diastereoselektiv syntese av nukleosider
US6329522B1 (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
US20100249409A2 (en) Process for stereoselective synthesis of lamivudine
EP0198348B1 (en) Process for preparing (+)s-2-hydroxy-2-methyl-hexanoic acid
NO170933B (no) Bicykliske aminokarboksylsyrer og fremgangsmaate til deresfremstilling
NO316174B1 (no) Fremgangsmåte for syntese av nukleosid-analoger og mellomprodukter
CZ293942B6 (cs) Způsob zvýšení výtěžku jednoho z enanciomerů alkoholů
NO338553B1 (no) Prosess og fremgangsmåter for fremstilling av optisk aktiv CIS-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1&#39;-YL)-1,3 oxathiolan eller farmasøytisk akseptable salter derav
US4668822A (en) Method for preparing (+)S-2--hydroxy-2-methyl-hexanoic acid
US6380388B1 (en) 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
JPH06279400A (ja) ２−アミノエタノール誘導体の立体特異的製法
JPH0222272A (ja) 光学活性化合物の製造法
JPH0211566A (ja) （−）−カイニン酸の中間体の合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired