HU223100B1 - Eljárás nukleozidanalógok előállítására és a köztitermékek - Google Patents
Eljárás nukleozidanalógok előállítására és a köztitermékek Download PDFInfo
- Publication number
- HU223100B1 HU223100B1 HU9801576A HUP9801576A HU223100B1 HU 223100 B1 HU223100 B1 HU 223100B1 HU 9801576 A HU9801576 A HU 9801576A HU P9801576 A HUP9801576 A HU P9801576A HU 223100 B1 HU223100 B1 HU 223100B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ethoxy
- formula
- compound
- oxathiolan
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000001677 (2R,5R)-1,4-dithiane-2,5-diol Substances 0.000 claims description 8
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- CLJNSJBNZBWLSU-BDAKNGLRSA-N 4-ethoxy-1-[(2s,5r)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(OCC)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)SC1 CLJNSJBNZBWLSU-BDAKNGLRSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- HIFHEYYHDHORTR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxypyrimidin-2-yl)oxyacetaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=NC(OCC=O)=N1 HIFHEYYHDHORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NOMSWCCJZPAACH-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-ethoxypyrimidin-2-yl)oxymethyl]-1,3-oxathiolan-5-yl] acetate Chemical compound CCOC1=CC=NC(OCC2SCC(O2)OC(C)=O)=N1 NOMSWCCJZPAACH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- DLNKOYKMWOXYQA-VXNVDRBHSA-N (+)-norephedrine Chemical compound C[C@@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-VXNVDRBHSA-N 0.000 claims description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N (-)-norephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N 0.000 claims description 2
- NLFRDKMWZHMSFP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxy-5-fluoropyrimidin-2-yl)oxyacetaldehyde Chemical compound CCOC1=NC(OCC=O)=NC=C1F NLFRDKMWZHMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RUWZHDXXQQVYBD-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethoxy-5-fluoropyrimidin-2-yl)oxymethyl]-1,3-oxathiolan-5-ol Chemical compound C1=C(F)C(OCC)=NC(OCC2SCC(O)O2)=N1 RUWZHDXXQQVYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAXWOOXWNJNCJE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethoxypyrimidin-2-yl)oxymethyl]-1,3-oxathiolan-5-ol Chemical compound CCOC1=CC=NC(OCC2SCC(O)O2)=N1 FAXWOOXWNJNCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBPDNNKTCJHWCS-WCQYABFASA-N [(2r,5s)-5-(4-ethoxy-2-oxopyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl butanoate Chemical compound C1S[C@H](COC(=O)CCC)O[C@@H]1N1C(=O)N=C(OCC)C=C1 YBPDNNKTCJHWCS-WCQYABFASA-N 0.000 claims description 2
- HGDZDHQIQFSJIX-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-ethoxy-5-fluoropyrimidin-2-yl)oxymethyl]-1,3-oxathiolan-5-yl] acetate Chemical compound C1=C(F)C(OCC)=NC(OCC2SCC(O2)OC(C)=O)=N1 HGDZDHQIQFSJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- NYPNCQTUZYWFGG-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanol Chemical compound COC(CO)OC NYPNCQTUZYWFGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKYFKBZMRPFGI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethoxy)-4-ethoxy-5-fluoropyrimidine Chemical compound CCOC1=NC(OCC(OC)OC)=NC=C1F FJKYFKBZMRPFGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJRPLNODFHBCQD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethoxy)-4-ethoxypyrimidine Chemical compound CCOC1=CC=NC(OCC(OC)OC)=N1 WJRPLNODFHBCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPSOOMVWYSLRP-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane;pyrimidine Chemical compound C1CSCO1.C1=CN=CN=C1 SIPSOOMVWYSLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1Cl WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPOUYCSSTWMEQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-ethoxy-5-fluoropyrimidine Chemical compound CCOC1=NC(Cl)=NC=C1F HRPOUYCSSTWMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXTBPZQWBZWDFS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-ethoxypyrimidine Chemical compound CCOC1=CC=NC(Cl)=N1 PXTBPZQWBZWDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 4-amino-1-[(2s,5r)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCFNMJURBCTBIM-CMPLNLGQSA-N [(2r,5s)-5-(4-ethoxy-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl butanoate Chemical compound C1S[C@H](COC(=O)CCC)O[C@@H]1N1C(=O)N=C(OCC)C(F)=C1 HCFNMJURBCTBIM-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás antivirális hatású 1,3-oxatiolán szerkezetűnukleozidok előállítására. Az eljárásban a ?-- diasztereomerkizárólagos kialakítására intramolekuláris glikozilezést alkalmaznak.Az eljárás abban áll, hogy az (I) általános képletű vegyületekelőállítására – ahol a képletben R jelentése hidrogén- vagyhalogénatom; vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; és Y jelentésehidroxil-, aminocsoport; 1–6 szénatomos alkoxicsoport; vagy OR1általános képletű csoport, ahol R1 királis segédcsoportot jelent – egy(II) általános képletű vegyületet – ahol R és Y jelentése a fenti, ésR2 hidrogén- vagy halogénatomot, 1–6 szén- atomos alkil- vagy 1–6szénatomos acilcsoportot jelent – megfelelő Lewis-savval vagy olyanreagenssel kezelnek, amellyel az OR2 általános képletű csoportkilépőcsoporttá alakítható. A találmány az eljárásban kapott újközbenső termékekre is vonatkozik. ŕ
Description
KIVONAT
A találmány tárgya eljárás antivirális hatású 1,3-oxatiolán szerkezetű nukleozidok előállítására. Az eljárásban a β-diasztereomer kizárólagos kialakítására intramolekuláris glikozilezést alkalmaznak. Az eljárás abban áll, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol a képletben
R jelentése hidrogén- vagy halogénatom; vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
Y jelentése hidroxil-, aminocsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy OR1 általános képletű csoport, ahol R1 királis segédcsoportot jelent egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R és Y jelentése a fenti, és R2 hidrogén- vagy halogénatomot, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos acilcsoportot jelent - megfelelő Lewis-savval vagy olyan reagenssel kezelnek, amellyel az OR2 általános képletű csoport kilépőcsoporttá alakítható.
A találmány az eljárásban kapott új közbenső termékekre is vonatkozik.
Y
(I)
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 223 100 Bl
A találmány tárgya eljárás antivirális hatású 1,3-oxatiolán szerkezetű nukleozidok előállítására. Az eljárásban intramolekuláris glikozilezést alkalmazunk a β-diasztereomer kizárólagos kialakítására. A találmány az eljárás útján kapott új közbenső termékekre is vonatkozik.
Az 1,3-oxatiolán-nukleozidok két királis centrumot tartalmaznak (a fúranóz számozási rendje szerint Cl’és C4’-helyzetben), és általában az a- és β-alakok diasztereomerpárjai, ahol mindegyik alak két enantiomerből áll. Az a- és β-diasztereomerek antivirális hatása különböző, általában a β-forma a hatásosabb. Hasonlóképpen a két diasztereomer enantiomerpárjainak a tulajdonságai is különbözők.
A β-diasztereomereket hagyományos módon úgy állították elő, hogy előbb diasztereomerkeveréket állítottak elő, és ezt munkaigényes úton követte a β-forma elkülönítése fizikai eszközökkel, például oldhatósági különbségek vagy kromatográfia útján. Ennek következménye, hogy a β-izomer összhozama általában 50%nál kevesebb.
A WO 91/11186 számon közzétett PCT nemzetközi szabadalmi bejelentésben eljárást írnak le, amelynek útján az 1,3-oxatiolán-nukleozidok nagy β-diasztereoszelektivitással állíthatók elő úgy, hogy egy szénhidrátot vagy szénhidrátszerű szerkezeti egységet valamilyen specifikus Lewis-sav, általában ón(IV)-klorid jelenlétében heterociklusos bázissal kondenzálnak. Az eljárásra további példákat adnak meg a WO 92/14743 számon közzétett PCT nemzetközi szabadalmi bejelentésben.
Nukleozidanalógok előállítására további diasztereoszelektív eljárásokat közölnek a WO 92/20669 és WO 95/29174 számon közzétett PCT nemzetközi szabadalmi bejelentésekben. Ezen eljárásokban egy szénhidrátot vagy szénhidrátszerű egységet pufin- vagy pirimidinbázissal kondenzálnak.
Új, hatékony eljárást fejlesztettünk ki, amely kizárólagosan biztosítja az 1,3-oxatiolán-pirimidin-nukleozid^-diasztereomer előállítását az a-diasztereomerszennyezés nélkül. Az eljárás kritikus lépéseiben megfelelő heterociklusos acetaldehidet l,4-ditián-2,5diollal ciklizálva ,,5’-determinált” 1,3-oxatiolán-nukleozidanalógot kapunk, amely a következőkben a szénhidrátgyűrű azonos oldalán intramolekuláris glikozilezésbe lép, s így kizárólag az (Γ-determinált) β-diasztereomerhez vezet. Az 5'-determinált furanóz-nukleozidok intramolekuláris glikozilezése - többek között - a 06263792-A számú japán szabadalmi dokumentumból ismert, mindeddig azonban (a technika jelenlegi állása szerint) nem írták le e módszer alkalmazását antivirális hatású 1,3-oxatiolán-nukleozidok előállítására. A fentiek szerint kapott β-diasztereomer a megfelelő citidinanalóggá hidrolizálható, vagy bármely, a szakterületen gyakorlott személy számára ismert, alkalmas módon rezolválható, például észterezéssel és azt követő szelektív enzimes hidrolízissel, a „nem kívánt” enantiomer eltávolításával, s végül a kívánt enantiomerkonfigurációjú észter hidrolízisével. Egy másik lehetőség például valamilyen királis segédanyag felhasználása lényegében tiszta enantiomer közbenső termékek előállítása céljából, amelyek a szintézis további menetében a nem kívánt enantiomer szempontjából tiszta termékhez vezetnek.
A találmány egyik jellemző vonása eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom; halogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
Y jelentése hidroxil-, aminocsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy OR1 általános képletű csoport, amelyben R1 jelentése királis segédcsoport.
Az eljárás abban áll, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R és Y jelentése a fenti, és R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos acil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy halogénatom megfelelő Lewis-savval vagy olyan reagenssel kezeljük, amely az OR2-csoport kilépőcsoporttá alakítására alkalmas.
Megfelelő Lewis-sav például az ón(IV)-klorid vagy a trimetil-szilil-triftalát. A Lewis-savval végbemenő reakciót célszerűen alacsony hőmérsékleten (például 0 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten), poláris aprotikus oldószerben hajtjuk végre, s ezt követi a kezelés bázissal.
Ha R2 hidrogénatomot jelent, akkor az OR2-csoport célszerűen halogénezőszerrel, például tionil-halogeniddel, oxalil-halogeniddel, tozil- vagy mezil-halogeniddel reagáltatva alakítható kilépőcsoporttá. Az OR2csoport más módon is átalakítható kilépőcsoporttá (azaz olyan csoporttá, amelyet a gyűrű nitrogénatomja könnyen leszoríthat); ezek a módszerek a szakterületen jártas egyén számára nyilvánvalóak.
Figyelembe kell venni, hogy ha az R változó egy általános képletében egynél többször fordul elő, akkor valamennyi helyzetében azonos vagy különböző csoportokat jelenthet.
E leírásunkban a „halogénatom” bróm-, klór-, fluorvagy jódatomot, különösen klór- vagy fluoratomot, még különösebben fluoratomot jelent.
A „királis segédanyag” olyan aszimmetrikus molekulára vonatkozik, amely a racém keverék kémiai rezolválására használható. Ezek a királis segédanyagok tartalmazhatnak egyetlen királis centrumot - így az a-metil-benzil-amin - vagy több királis központot, mint a mentol. A kiindulóanyagba épített királis segédanyag célja, hogy a kapott diasztereomerkeverék elkülönítését egyszerűbbé tegye [lásd például: J. Jacques és munkatársai: Enantiomers, Racemates and Resolutions („Enantiomerek, racemátok és rezolválási módszerek”), 251-369. old., John Wiley & Sohns, New York (1981)].
Ha R1 jelentése királis segédcsoport, akkor ez előnyösen (d)-mentil-, (l)-mentil-, (d)-8-fenil-mentil-, (1)8-fenil-mentil-, (+)-norefedrin- vagy (-)-norefedrincsoport. Még előnyösebben R1 (l)-mentil- vagy (d)mentil-csoportot, legelőnyösebben (l)-mentil-csoportot jelent.
Egy másik jellemző vonása szerint a találmány eljárást biztosít az (la) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a képletben R és Y jelentése a fentiekben meghatározott -, ami abban áll, hogy egy (Ha) általános képletű vegyületet - ahol R, Y és R2 jelentése a fenti - alkalmas Lewis-savval vagy olyan reagenssel keze2
HU 223 100 Bl lünk, amely az OR2-csoport kilépőcsoporttá alakítására megfelelő.
A találmány egy további jellemző szempontja alapján lehetővé válik egy eljárás a (II) általános képletű vegyületek előállítására, aminek során egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R és Y jelentése a fenti 1.4- ditián-2,5-diollal magasabb hőmérsékleten (például 100 °C-on) nem poláris, aprotikus oldószerben reagáltatva olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 hidrogénatomot jelent. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése a hidrogénatomtól eltérő, a megfelelő hidroxilvegyületből származékképzéssel, bármely standard eljárás alkalmazásával, például alkanoil-halogeniddel és bázissal, vagy karbonsavanhidriddel és bázissal végzett kezelés útján állíthatók elő.
Egy (III) általános képletű vegyület és 1,4-ditián2.5- diol reagáltatásával olyan (II) általános képletű vegyületek izomerkeverékét kapjuk, ahol R2 jelentése hidrogénatom. Ha Y OR'-csoportot jelent, akkor a (Ha) általános képletű vegyületek a diasztereomerkeverékből szelektíven kristályosíthatok. Ennek megfelelően egy további jellemzője alapján a találmány eljárást tesz lehetővé (Ila) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R hidrogénatomot és Y OR1 általános képletű csoportot jelent - izomerek keverékéből olyan módon, hogy az izomerek keverékét, legalább részben oldatban, olyan szerrel kezeljük, amely képes az izomerek interkonverziójának (egymássá alakulásának) a kiváltására a kívánt, egyetlen (Ila) általános képletű enantiomer kristályosodásának teljes megakadályozása nélkül, ahol a szer egy alkohol vagy szerves bázis.
Az izomereknek a transz-izomerek kristályosodásának teljes elnyomása nélkül végbemenő interkonverziója kiváltására képes szerek: az alkoholok, így például a metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, terc-butanol; továbbá szerves bázisok, különösen tercier aminok, például a piridin és trietilamin, valamint Hunig-bázis. Előnyösen alkalmazható a trietil-amin.
Az izomerek interkonverziója bármilyen megfelelő oldószerben vagy oldószerkeverékben elérhető, amely egyébként a (II) általános képletű alkoholokkal - olyan koncentrációs és hőmérsékleti viszonyok között, amelyek a kívánt izomer vagy izomerek kristályosodását lehetővé teszik, s amelyek a kívánt izomer vagy izomerek jelentősebb bomlását nem idézik elő - egyébként nem reagálnak. E célra alkalmazható oldószerek például: alifás vagy aromás szénhidrogének, éterek, észterek és klórozott szénhidrogének. Az interkonverziót előnyösen -20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, még előnyösebben -10 °C és 80 °C közötti hőmérséklet-tartományban, például körülbelül 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
A szakterületen jártas egyének számára nyilvánvaló, hogy az oldószer, hőmérséklet, interkonverziós szer és különösen az interkonverziós szer mennyiségének a megválasztását integrált megvalósításként kell végrehajtani, és ez az izomerekben jelen lévő R, R1 és R2 csoportok jellegétől függ. Ha azonban szerves bázist alkalmazunk interkonverziós szer minőségében, akkor annak előnyös mennyisége általában kevesebb, mint a jelen lévő (II) általános képletű vegyület izomerjei összes mennyiségének kétszeres mólekvivalense.
Az izomerek interkonverziója elvégezhető az izomerkeverék előállításától elkülönítetten; célszerű azonban ennek előállításával párhuzamosan végrehajtani.
Az interkonverziós eljárás az izolált (Ila) általános képletű vegyület izomertisztaságának a növelésére is felhasználható.
Az interkonverziós eljárás segítségével a kívánt (Ila) általános képletű izomer izolált hozama több mint 50%a az elméleti hozamnak (az összes sztereoizomerek termelődésére vonatkoztatva), általában az elméletinek körülbelül 60%-a, és körülbelül 90%-ára növelhető; nem zárható ki, hogy elméletileg 100%-ot megközelítő hozamok is elérhetők.
A (III) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R (amely azonos vagy különböző lehet) és Y jelentése a fenti - magasabb hőmérsékleten 90%-os vizes trifluor-ecetsavval (TFA) reagáltatunk.
A (IV) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R és Y jelentése a fenti, és Z megfelelő (alkalmas) kilépőcsoportot, például klóratomot jelent - egy (VI) általános képletű vegyülettel - ahol R (amely azonos vagy különböző lehet) jelentése a fenti - alacsony hőmérsékleten, poláris, aprotikus oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatunk.
Az (V) általános képletű vegyületeket úgy hozzuk létre, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet ahol R és Z (amelyek azonosak vagy különbözők lehetnek) jelentése a fenti - alkalmas nukleofillel reagáltatjuk, például abban az esetben, ha az (V) általános képletű vegyületben Y csoportként etoxicsoportot kívánunk bevinni, EtO~ nukleofillel (etanolos nátrium-etanoláttal) reagáltatunk.
A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, vagy kereskedelmi forgalomban lévő kiindulóanyagokból a szakterületen jártas egyén számára ismert módszerekkel előállíthatok; például abban az esetben, ha a (VII) általános képletű vegyületben R csoportként fluoratomot, és Z csoportként klóratomot kívánunk, úgy járunk el, hogy az 5-fluor-uracilt magasabb hőmérsékleten, bázis jelenlétében foszfor-oxi-kloriddal kezeljük.
Amint már említettük, olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol C4-helyzetben lévő Y jelentése 1 -6 szénatomos alkoxicsoport, vagy OR1 általános képletű csoport, citidinanalógokká (ahol Y NH2-csoportot jelent) alakíthatók úgy, hogy azokat ammóniás metanollal hevítjük; és ha racémek, akkor bármely, a szakterületen jártas személy számára ismert eljárással - például a WO 92/14743 számon közzétett PCT nemzetközi bejelentésben leírt enzimes eljárások egyikével - rezol válhatok.
Egy ilyen eljárás szerint az (I) általános képletű, racém β-diasztereomert a C5’-helyzetben például vajsavanhidrid használatával észterezzük, a (VIII) általános
HU 223 100 Bl képletű racém észtert alkalmas enzimmel, általában sertésmájészterázzal kezeljük, s így preferenciálisan (elsősorban) a „nem kívánt” enantiomert hidrolizáljuk (IX) általános képletű 5’-OH-vegyületté, amely vízben oldható, s így a kívánt (nem hidrolizált) (X) általános képletű enantiomer elkülöníthető. Az utóbbi vegyület kívánt enantiomerkonfigurációjú 4-NH2-, 5’-OH-származékká alakítható ammóniás metanollal végzett hevítés útján.
A találmány szerinti eljárás konkrét alkalmazást nyer a (2R,5S)-5-fluor-l-[2-(hidroxi-metil)-l,3-oxatiolán-5-il]-citozin, (2R,5S)-l-[2-(hidroxi-metil)-l,3-oxatiolán-5-il]-citozin, (+)-cisz-5-fluor-l-[2-(hidroxi-metil)-l,3-oxatiolán-5-il]-citozin és (+)-cisz-l-[2-(hidroxi-metil)-l,3-oxatiolán-5-il]-citozin előállításában.
A találmány még további lehetőséget nyújt a (IV), (III), (II) és (I) általános képletű új vegyületek kialakítására [az utóbbiak közé tartoznak: a racemát, a (IX) általános képletű (2R,5S)-enantiomer, a (VIII) általános képletű észterezett racemát, valamint a (X) általános képletű észterezett (2R,5S)-enantiomer]. A (2R,5S)-5-fluor-l[2-(hidroxi-metil)-l,3-oxatiolán-5-il]-citozin, (2R,5S)-1[2-(hidroxi-metil)-l ,3-oxatiolán-5-il]-citozin, (+)-cisz5-fluor-l-[2-(hidroxi-metil)-l,3-oxatiolán-5-il]-citozin és (+)-cisz- l-[2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán-5-il]-citozin előállításából származó, specifikus közbenső termékek például az alábbiak:
2-(2,2-dimetoxi-etoxi)-4-etoxi-5-fluor-pirimidin;
2-(2,2-dimetoxi-etoxi)-4-etoxi-pirimidin;
2-[(4-etoxi-5-fluor-2-pirimidinil)-oxi]-acetaldehid;
2-[(4-etoxi-2-pirimidinil)-oxi]-acetaldehid;
2- {[(4-etoxi-5-fluor-2-pirimidinil)-oxi]-metil} -1,3-oxatiolán-5-ol;
2-{[(4-etoxi-2-pirimidinil)-oxi]-metil}-l,3-oxatiolán5-ol;
2- {[(4-etoxi-5-fluor-2-pirimidinil)-oxi]-metil} -1,3oxatiolán-5-il-acetát;
2- {[(4-etoxi-2-pirimidinil)-oxi] -metil} -1,3 -oxatiolán5-il-acetát;
(2S*,5R*)-4-etoxi-5-fluor-l-[2-(hidroxi-metil)-l,3-oxatiolán-5-il]-pirimidin-2-on;
(2S*,5R*)-4-etoxi-l-[2-(hidroxi-metil)-l,3-oxatiolán5-il]-pirimidin-2-on;
(2S*,5R*)-4-etoxi-5-fluor-l-[2-(butanoil-oxi-metil)l,3-oxatiolán-5-il]-pirimidin-2-on;
(2S*,5R*)-4-etoxi-l-[2-(butanoil-oxi-metil)-l,3-oxatiolán-5-il]-pirimidin-2-on;
(2S,5R)-4-etoxi-5-fluor-l-[2-(hidroxi-metil)-l,3oxatiolán-5-il]-pirimidin-2-on;
(2S,5R)-4-etoxi-l-[2-(hidroxi-metil)-l,3-oxatiolán-5il]-pirimidin-2-on;
(2R,5S)-4-etoxi-5-fluor-l-[2-(butanoil-oxi-metil)-l,3oxatiolán-5-il]-pirimidin-2-on; és a (2R,5 S)-4-etoxi-1 -[2-(butanoil-oxi-metil)-1,3-oxatiolán-5-il]-pirimidin-2-on.
Az alább következő példák a találmány szerinti eljárás szemléltetését célozzák, de nem céljuk a találmány oltalmi körének bárminő korlátozása.
Az Ή-NMR-színképek elemzése és az elemanalízis C-, H-, N-re kapott értékei a feltételezett szerkezettel minden esetben összhangban voltak.
1. példa (2R, 5S)-5-Fluor-l-[2-(hidroxi-metil)-l, 3-oxatiolán-5in-citozin előállítása (a) 2,4-Diklór-5-fluor-pirimidin
8,00 g (61,5 mmol; az Aldrich cég terméke) 5-fluoruracil és 41,12 g (15,0 ml, 268 mmol) foszfor-oxi-klorid szuszpenziójához 11,81 g (12,6 ml; 80 mmol) N,N-dietilanilint adunk, és a reakcióelegyet 1,5 órán át 100 °C-on melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot jéghideg víz és éter 400 ml térfogatú, 1:1 arányú keverékébe öntjük. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vízsugárszivattyú alkalmazásával 35 °C hőmérsékleten bepároljuk. így sárgás, szilárd termékként 10,2 g (99%) kívánt terméket kapunk, olvadáspont: 34-36 °C (irodalmi olvadáspont: 35-36 °C).
(b) 2-Klör-4-etoxi-5-fluor-pirimidin
10,0 g (59,9 mmol) (a) lépésből származó vegyület és 40 ml abszolút etanol oldatához nitrogénatmoszférában, 0 °C hőmérsékleten 61 ml (61 mmol) 1 moláris etanolos nátrium-etanolát-oldatot adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot víz és dietil-éter között megoszlatjuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázist tömény konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vízsugárszivattyú alkalmazásával 35 °C hőmérsékletig bepároljuk. így 8,74 g (83%) sárgás, szilárd kívánt terméket kapunk, olvadáspont: 30-32 °C (irodalmi olvadáspont: 31-32 °C). ‘H-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 1,46 (t,
J=7,0 Hz, 3H), 4,53 (kvartett, J=7 Hz, 2H), 8,17 (d, J=2,l Hz, 1H).
MS: m/z 179 (M+3, 17%), 177 (M+l, 50%), 149 (100%).
Elemanalízis a C6H6C1FN2O összegképletre:
számított: C%=40,81, H%=3,42, N%= 15,86; talált: C%=40,90, H%=3,45, N%= 15,81.
(c) 2-(2,2-Dimetoxi-etoxi)-4-etoxi-5-fluor-pirimidin 2,88 g (72,2 mmol) 60%-os ásványolajos nátriumhidrid és 70 ml vízmentes dimetil-formamid (DMF) szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában lassú ütemben 6,13 g (57,7 mmol) glikolaldehiddimetil-acetált adagolunk (a Lancaster cég terméke). Az elegyet környezeti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd olyan oldatba visszük át -55 °C hőmérsékleten 15 perc alatt, amely 8,5 g (48,1 mmol) (b) lépésből származó terméket és 70 ml vízmentes DMF-et tartalmaz. Az elegyet -20 °C-ra hagyjuk felmelegedni 2 óra alatt, és ecetsavval közömbösítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot víz és diklór-metán (DKM) között megoszlatjuk. A vizes fázist további DKM-mel extraháljuk, az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot „gyors”-kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:5 arányú elegyét alkalmazzuk, így a kívánt terméket olajszerű formában 9,75 g (82%) hozammal kapjuk. ‘H-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 1,42 (t,
J=7,0 Hz, 3H), 3,43 (s, 6H), 4,32 (d, J=5,2 Hz, 2H), 4,50 (kvartett, J = 7,0 Hz, 2H), 4,75 (t, J=5,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J=2,4 Hz, 1H).
HU 223 100 Bl
MS: m/z215 (M-OCH3,100%).
Elemanalízis a C15H|5FN2O4 összegképletre:
számított: C%=48,78, H%=6,14, N%=11,38; talált: C%=48,84, H%=6,06, N%=11,36.
(d) 2-[(4-Etoxi-5-fluor-2-pirimidinil)-oxi-acetaldehid
6,0 g (24,4 mmol) (c) lépésben előállított vegyület és 50 ml 90%-os vizes TFA elegyét 2,5 órán át 50 °Con melegítjük, utána az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot kloroform és telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A vizes fázist kétszer extraháljuk kloroformmal, az egyesített kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 4,82 g (99%) kívánt terméket kapunk színtelen olaj alakjában, amelyet tisztítás nélkül használunk a soron következő lépésben. A terméket „gyors”-kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegyét alkalmazva színtelen olaj alakjában analitikailag tiszta terméket kapunk.
H-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 1,43 (t,
J=7,0 Hz, 3H), 4,40 (kvartett, J=7,0 Hz, 2H), 4,81 (s, 2H), 8,03 (d, J=1,8 Hz, 1H), 9,74 (s, 1H).
MS: m/z201 (M+l, 100%).
Elemanaiízis a C8H9FN2O3.0,25 H2O összegképletre:
számított: C%=46,95, H%=4,68, N%=13,69; talált: C%=46,81, H%=4,61, N%=13,64.
(e) 2-[(4-Etoxi-5-fluor-2-pirimidinil)-oxi]-metil1.3- oxatiolán-5-ol
4,6 g (23,0 mmol) (d) lépésben előállított vegyület és 1,92 g (12,65 mmol) l,4-ditián-2,5-diol (Aldrich) 90 ml vízmentes toluollal készült oldatát 2 órán át 100 °C-on melegítjük, utána a keveréket szűrjük, és a szűrletet bepároljuk, majd vákuumban szárítjuk, s így 6,27 g (99%) kívánt terméket kapunk halványsárga, viaszos termékként, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül alkalmazunk. (Ez a tennék 'H-NMRspektroszkópiai elemzés alapján a diasztereomerek körülbelül 1:1 arányú keveréke.) „Gyors”-kromatográfiával, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegyét használva fehér, szilárd, analitikailag tiszta anyagot kapunk, olvadáspont: 85-87 °C.
'H-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 1,41 (t,
J=7,0 Hz, 3H), 2,42 (széles s, 1H), 3,10 (d,
J=ll,0 Hz, 1H), 3,20 (dd, J=ll,0, 3,5 Hz, 1H),
4,40 (dd, J=12,0, 3,5 Hz, 1H), 4,43 (kvartett,
J=7,0 Hz, 2H), 4,77 (dd, J=12,0, 7,0 Hz, 1H), 5,70 (dd, J=7,0, 3,5 Hz, 2H), 5,92 (d, J=3,5 Hz, 1H),
8,04 (d, J=2,5 Hz, 1H).
Hasonló szignálkészlet jelentkezik a másik diasztereomer esetében:
MS: m/z201 (M-C2H3OS, 100%).
Elemanalízis a C10H13FN2O4S összegképletre:
számított: C%=43,47, H%=4,74, N%=10,14,
S%=11,61;
talált: C%=43,56, H%=4,78, N%=10,04,
S%= 11,66.
(f) 2-{[(4-Etoxi-5-fluor-2-pirimidinil)-oxil]-metil}1.3- oxatiolán-5-il-acetát
1,0 g (3,62 mmol) (e) lépésben előállított termék, 0,8 ml (0,78 g, 9,88 mmol) piridin és 12 ml DKM oldatához 0 °C-on 0,37 g (0,35 ml, 4,7 mmol) acetil-kloridot adunk, majd szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist tömény konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és vákuumban szárítjuk. így a kivánt terméket sárga olaj alakjában 1,13 g (99%) hozammal kapjuk, és a következő lépésben további tisztítás nélkül alkalmazzuk. (Az 'H-NMR-spektroszkópiai elemzés alapján ez a tennék a diasztereomerek körülbelül 2:1 arányú keveréke.) „Gyors”-kromatográfiával, eluálószerként aceton és DKM 1:24 arányú elegyét alkalmazva színtelen olaj alakjában analitikailag tiszta anyagot kapunk. Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 1,42 (t,
J=7,0 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,15 (d, J=11,5 Hz,
1H), 3,38 (dd, J=11,5, 4,0 Hz, 1H), 4,40-4,60 (m,
4H), 5,73 (m, 1H), 6,70 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,03 (d,
J=2,5 Hz, 1H).
Hasonló szignálkészlet jelentkezik a minor diasztereomer esetében:
MS: m/z 259 (M-OAc, 9%), 159 (100%).
Elemanalízis a C12H15FN2O5S összegképletre:
számított: C%=45,28, H%=4,75, N%=8,80, S%= 10,07;
talált: C%=45,35, H%=4,76, N%=8,83,
S%= 10,11.
(g) (2S*,5R*)-4-Etoxi-5-fluor-l-[2-(hidroxi-metil)l,3-oxatiolán-5-il]-pirimidin-2-on
0,21 g (0,66 mmol) (f) lépésben előállított termék, 0,3 g 4 A méretű molekulaszita és 20 ml vízmentes acetonitril elegyéhez -20 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában lassú ütemben 0,16 g (0,14 ml, 0,73 mmol) (trimetil-szilil)-triftalátot (Aldrich) adagolunk. A reakcióelegyet -20 °C hőmérsékleten 2 órán át keveijük, majd 1 moláris vizes nátrium-hidroxid-oldatot (2,0 ml, 2,0 mmol mennyiségben) adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át 0 °C-on tartjuk, majd ecetsavval közömbösítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot „gyors”-kromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást etil-acetát és hexán 9:1 arányú elegy ével végezve 0,11 g (60%) kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag alakjában; olvadáspont: 162-164 °C.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,39 (t,
J=7,0 Hz, 3H), 3,29 (dd, J=12,0, 2,7 Hz, 1H), 3,60 (dd, J=12,0, 5,4 Hz, 1H), 3,80 (ddd, J=12,5, 5,4,
3,5 Hz, 1H), 3,95 (ddd, J=12,5, 5,4, 3,5 Hz, 1H),
4,45 (kvartett, J=7,0 Hz, 2H), 5,31 (t, J=3,5 Hz,
1H), 5,63 (t, J=5,4 Hz, 1H), 6,20 (m, 1H), 8,74 (d,
J=6,7 Hz, 1H).
MS: m/z 277 (M+l, 4%), 159 (100%).
Elemanalízis a C10H13FN2O4S összegképletre:
számított: C%=43,47, H%=4,74, N%=10,14,
S%=11,61;
talált: C%=43,54, H%=4,76, N%=10,18,
S%=11,52.
(h) (2S*,5R*)-4-Etoxi-5-fluor-l-[2-butanoil-oxi-metil)-l,3-oxatiolán-5-in-pirimidin-2-on mg (g) lépésben előállított termék és 0,2 ml piridin oldatához 1,0 ml vajsavanhidridet adunk, és a kapott keve5
HU 223 100 Bl réket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd jeges vizet adunk hozzá, a vizes oldat pH-értékét 1 N vizes sósavoldattal 2-re állítjuk, és az elegyet kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és tömény konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az olajszerű maradékot vákuumban 18 órán át nitrogénáramban 50 °C hőmérsékleten szárítva színtelen, szilárd alakban 100 mg kívánt terméket kapunk. ‘H-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 0,99 (t, 3H),
1,42 (t, 3H), 1,70 (szextuplett, 2H), 2,42 (t, 2H),
3,23 (d, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,50 (kvartett, 2H), 4,65 (dd, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,30 (m,
1H), 8,15 (d, 1H).
MS: m/z 347 (M+l, 25%), 159 (100%).
(i) (2R,5S)-4-Etoxi-5-fluor-l-[2-(butanoil-oxi-metil)-l, 3-oxatiolán-5-ilJ-pirimidin-2-on mg (h) lépésben előállított termék és 20% acetonitrilt tartalmazó puffer 3,0 ml (0,05 mol/1, pH=8,0, foszfát) oldatához 1,5 μΐ PLE-t (sertésmájészteráz; a Sigma cég terméke) adunk, és az elegyet környezeti hőmérsékleten 24 órán át keveijük. A vizes oldatot hexánnal kétszer extraháljuk, az egyesített kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A HPLC (túlnyomásos, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás) elemzés (Chiral Pack AS; EtOH; 1,5 ml/perc) mutatja, hogy a szerves kivonatban csak egyetlen enantiomer butirát-észter van (4 mg). Az enantiomer alkohol a vizes fázisban volt kimutatható. Az észter jellemzői:
‘H-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 0,97 (t,
J = 7,4 Hz, 3H), 1,42 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,67 (szextuplett, J=7,4 Hz, 2H), 2,40 (t, J=7,4 Hz, 2H),
3,23 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,60 (dd, J=12,8, 5,3 Hz,
1H), 4,46 (dd, J= 12,6, 2,5 Hz, 1H), 4,52 (kvartett,
J=7,0 Hz, 2H), 4,65 (dd, J=12,6, 4,0 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 8,12 (d, J=6 Hz, 1H).
(j) (2R,5S)-5-Fluor-l-[2-(hidroxi-metil)-l,3oxatiolán-5-il]-citozin mg (i) lépésben kapott észter és 2 ml metanolos ammónia oldatát acélbombában (amelynek teflonbélése van) lezárva 18 órán át 70 °C-on melegítjük, utána az oldószert vákuumban lepároljuk. így 2 mg kívánt terméket kapunk, amelynek HPLC-elemzési eredményei, ‘H-NMR- és MS-színképi sajátságai egy autentikus mintával azonosak.
2. példa (2R,5S)-l-[2-(Hidroxi-metil)-l,3-oxatiolán-5-il]-citozin előállítása (a) 2-Klór-4-etoxi-pirimidin
10,0 g (67,12 mmol) 2,4-diklór-pirimidin (Aldrich) és 120 ml abszolút etanol oldatához -3 °C-on nitrogénatmoszférában lassú ütemben 2 óra alatt 68 ml (68 mmol) 1 mol/1 etanolos nátrium-etanolát-oldatot csepegtetünk, majd a kapott elegyet 1 órán át keveijük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot víz és éter között megoszlatjuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázist tömény konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vízsugárszivattyú használatával 35 °C-on bepároljuk. A kapott maradékot szüljük, és petroléterrel mossuk. így sárgás, szilárd alakban 8,05 g (75%) kívánt terméket kapunk; olvadáspont: 30-31 °C (irodalmi olvadáspont: 35 °C). ‘H-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 1,40 (t,
J=7,2 Hz, 3H), 4,44 (kvartett, J=7,2 Hz, 2H), 6,62 (d, J=5,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J=5,7 Hz, 1H).
MS: m/z 161 (M+3, 34%), 159 (M+l, 100%). Elemanalízis a C6H7C1N2O összegképletre:
számított: C%=45,44, H%=4,45, N%= 17,66, Cl%=22,36;
talált: C%=45,32, H%=4,41, N%=17,60,
Cl%=22,43.
(b) 2-(2,2-Dimetoxi-etoxi)-4-etoxi-pirimidin
2,55 g (63,96 mmol) 60%-os ásványolajos nátriumhidrid és 70 ml vízmentes DMF szuszpenziójához 0 °Con nitrogénatmoszférában lassú ütemben 5,65 g (53,3 mmol) glikolaldehid-dimetil-acetált csepegtetünk. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd olyan oldatba visszük át -55 °C hőmérsékleten 15 perc alatt, amely 8,05 g (50,76 mmol) (a) lépésben előállított terméket tartalmaz 70 ml vízmentes DMF-ben. Az elegyet 2 óra alatt -20 °C-ra hagyjuk melegedni, majd ecetsavval közömbösítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot víz és DKM között megoszlatjuk. A vizes fázist DKM-mel ismét extraháljuk, az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot „gyors”kromatográfiával tisztítjuk. Eluálásra etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyét alkalmazva színtelen olaj alakjában 7,92 g (69%) kívánt terméket kapunk. Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 1,37 (t,
J=7,0 Hz, 3H), 3,44 (s, 6H), 4,36-4,43 (m, 4H),
4,78 (t, J=5,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J=6,0 Hz, 1H).
MS: m/z 229 (M=l, 13%), 197 (100%).
Elemanalízis a Ci0H16N2O4 összegképletre:
számított: C%=52,62, H%=7,07, N%= 12,27; talált: C%=52,45, H%=7,01, N%=12,26.
(c) 2-[(4-Etoxi-2-pirimidinil)-oxi]-acetaldehid
6,0 g (24,4 mmol) (b) lépésben előállított termék és ml 90%-os vizes TFA elegyét 50 °C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot kloroform és telített nátriumhidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A vizes fázist kloroformmal kétszer extraháljuk, az egyesített kivonatot szárítjuk nátrium-szulfáton, és vákuumban bepároljuk. így színtelen olaj alakjában 4,48 g (94%) kívánt terméket kapunk.
‘H-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 1,38 (t, J=7,0 Hz, 3H), 4,37 (kvartett, J=7,0 Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,40 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J=6,0 Hz, 1H), 9,74 (s, 1H).
MS: m/z 183 (M+l, 100%).
Elemanalízis a C8H10N2O3.0,25 H2O összegképletre: számított: C%=51,47, H%=5,67, N%=15,01; talált: C%=51,38, H%=5,69, N%= 14,76.
(d) 2-{[(4-Etoxi-2-pirimidinil)-oxi]-metil}-l,3-oxatiolán-5-ol
4,0 g (22,0 mmol) (c) lépésben előállított tennék és
1,67 g (11,0 mmol) l,4-ditián-2,5-diol és 80 ml vízmen6
HU 223 100 Bl tes toluol oldatát 2 órán át 100 °C-on melegítjük, utána az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk, majd vákuumban szárítjuk. így 6,27 g (99%) kívánt terméket kapunk viaszos, halványsárga olaj alakjában, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk. (E termék az •H-NMR-spektroszkópiai adatok szerint a diasztereomerek körülbelül 1:1 arányú keveréke.) A terméket „gyors”-kromatográfiával tisztítva, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:3 arányú keverékét alkalmazva színtelen olaj alakjában analitikailag tiszta anyagot kapunk.
•H-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 1,37 (t, J=7,0 Hz, 3H), 3,07 (d, J=ll,0 Hz, IH), 3,18 (d, J=2,3 Hz, IH), 3,26 (dm, J=ll,0 Hz, IH), 4,38-4,58 (m, 3H), 4,85 (dd, J=12,0, 6,0 Hz, IH), 5,72 (dd, J=6,0,4,5 Hz, IH), 5,92 (m, IH), 6,39 (d, J=6,0 Hz, IH), 8,15 (d, J=6,0 Hz, IH).
Hasonló szignálkészlet jelentkezik a másik diasztereomer esetében:
MS: m/z 197 (M-C2H5O,41%), 113 (100%). Elemanalízis a C10H14N2O4S összegképletre:
számított: C%=46,50, H%=5,46, N%= 10,85, S%= 12,41;
talált: C%=46,40, H%=5,44, N%=10,79,
S%= 12,49.
(e) 2- {[(4-Etoxi-2-pirimidinil)-oxi]-metil}-l,3-oxatiolán-5-il-acetát
1,0 g (3,9 mmol) (d) lépésben előállított termék,
0,68 g (0,7 ml, 8,65 mmol) piridin és 2,26 g (2,0 ml, 21,2 mmol) ecetsavanhidrid elegyét szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd jeges vizet adunk hozzá, és az így kapott elegyet 15 percig keveijük. Ekkor az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített kivonatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és szárítjuk. így narancsszínű olaj alakjában 1,15 g (99%) kívánt terméket kapunk, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk. (E termék az •H-NMR-spektroszkópiai adatok szerint a diasztereomerek körülbelül 2:1 arányú elegye.) •H-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 1,40 (t, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,08 (d, IH), 3,27 (dd, IH), 4,40-4,70 (m, 4H), 5,79 (m, IH), 6,38 (d, IH), 6,75 (d, IH), 8,18 (d, IH).
Hasonló szignálkészlet jelentkezik a minor diasztereomer esetében is:
MS: m/z241 (M-OAc, 4%), 141 (100%).
Elemanalízis a C]2H16N2O5S összegképletre:
számított: C%=47,99, H%=5,37, N%=9,33, S%= 10,68;
talált: C%=47,88, H%=5,43, N%=9,22,
S%=10,60.
(j) (2S*, 5R*)-4-Etoxi-l-[2-(hidroxi-metil)-l, 3-oxatiolán-5-il]-pirimidin-2-on
0,20 g (0,66 mmol) (e) lépésben előállított termék és ml vízmentes acetonitril oldatához nitrogénatmoszférában lassú ütemben 0,27 g (0,12 ml, 1,05 mmol) ón(IV)-kloridot adunk, és az elegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keveijük, majd 5,5 ml (5,5 mmol) 1 mol/1 vizes, nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 0 °C hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd ecetsavval közömbösítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot kloroform és víz között megoszlatjuk. A vizes fázist kloroformmal kétszer extraháljuk, az egyesített kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot „gyors”-kromatográfiával tisztítjuk, eluálásra etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét, majd etil-acetátot alkalmazunk, s így fehér, szilárd termékként 0,10 g (60%) kívánt vegyülethez jutunk; olvadáspont: 117-118 °C.
•H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,26 (t,
J=7,0 Hz, 3H), 3,15 (dd, J=12,0,3,5 Hz, IH), 3,51 (dd, J=12,0, 5,5 Hz, IH), 3,71-3,84 (m, 2H),
4,26 (kvartett, J=7,0 Hz, 2H), 5,22 (t, J=4,0 Hz,
IH), 5,40 (t, J=6,0 Hz, IH), 6,0 (d, J=7,4 Hz, IH),
6,18 (dd, J=5,5, 3,5 Hz, IH), 8,25 (d, J=7,4 Hz,
IH).
MS: m/z 259 (M + l, 4%), 141 (100%).
Elemanalízis a C10H14N2O4S összegképletre:
számított: C%=46,50, H%=5,46, N%=10,85,
S%= 12,41;
talált: C%=46,58, H%=5,49, N%= 10,84,
S%=12,34.
(g) (2S*,5R*)-4-Etoxi-l-[2-(butanoil-oxi-metil)l,3-oxatiolán-5-il]-pirimidin-2-on
0,30 g (1,16 mmol) (f) lépésben előállított termék és 0,18 g (0,19 ml, 2,32 mmol) piridin oldatához 0,36 g (0,37 ml, 2,32 mmol) vajsavanhidridet adunk, és a kapott elegyet 2 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, 1 óra múlva az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített kivonatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot „gyors”-kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva sárgás, szilárd termékként 0,21 g (55%) kívánt vegyületet kapunk; olvadáspont: 59-61 °C.
•H-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 0,96 (t,
J=7,4 Hz, 3H), 1,36 (t, J=7,l Hz, 3H), 1,68 (szextuplett, J=7,4 Hz, 2H), 1,80 (széles s, IH), 2,36 (t, J=7,4 Hz, 2H), 3,14 (dd, J=12,3, 3,5 Hz, IH), 3,59 (dd, J=12,3, 5,2 Hz, IH), 4,40 (m, 3H), 4,59 (dd, J=12,3, 5,2 Hz, IH), 5,36 (dd, J=5,2, 3,4 Hz, IH), 5,89 (d, J=7,3 Hz, IH), 6,34 (dd, J=5,2, 3,9 Hz, IH), 7,91 (d, J=7,3 Hz, IH).
MS: m/z 329 (M = l, 11%), 141 (100%).
Elemanalízis a C14H20N2O5S összegképletre:
számított: C%=51,21, H%=6,14, N%=8,53,
S%=9,76;
talált: C%=51,08, H%=6,15, N%=8,39,
S%=9,69.
(h) (2R,5S)-4-Etoxi-l-[2-(butanoil-oxi-metil)-l,3oxatiolém-5-il]-pirimidin-2-on mg (g) lépésben előállított termék és 3,0 ml (0,05 mol/1) 20% acetonitrilt tartalmazó pufferoldat (pH=8,0, foszfát) elegyéhez 1,5 μΐ sertésmájészterázt adunk, és az elegyet környezeti hőmérsékleten 24 órán át keverjük. A vizes oldatot hexánnal kétszer extraháljuk, az egyesített kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva kapjuk a kívánt terméket.
HU 223 100 Bl
A szerves fázis HPLC-elemzése szerint egyetlen enantiomer butirát-észter van jelen. Az enantiomer alkoholt a vizes fázisban mutatjuk ki.
(i) (2R,5S)-l-[2-(Hidroxi-metil)-l,3-oxatiolán-5ilj-citozin mg (h) lépésben előállított észter és 2 ml metanolos ammónia elegyét teflonbélésű acélbombában lezárva 18 órán át melegítjük. Az oldószert vákuumban lepárolva kapjuk a kívánt terméket, amelynek HPLCelemzése, Ή-NMR- és MS-spektroszkópiai sajátságai egy autentikus mintával azonosak.
3. példa (2S* ,5R*)-5-Fluor-l-[2-(hidroxi-metil)-l ,3-oxatiolán5-il]-citozin előállítása
10,0 mg (g) lépésben előállított termék és 2 ml metanolos ammónia (2 ml metanol, 0 °C hőmérsékleten 45 percig ammóniagázzal telítve) oldatát teflonbélésű acélbombába zárva 70 °C hőmérsékleten 18 órán át melegítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz acetont adva 8,8 mg (99%) kívánt terméket kapunk fehér, szilárd alakban; olvadáspont: 195-196 °C.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,10 (dd,
J=12,0,4,2 Hz, IH), 3,40 (dd, J=12,0, 5,3 Hz, IH),
3,70 (ddd, J=12,0, 5,5, 3,5 Hz, IH), 3,77 (ddd,
J=12,0, 5,5, 3,5 Hz, IH), 5,16 (t, J=3,5 Hz, IH),
5,39 (t, J=5,5 Hz, IH), 6,11 (m, IH), 7,56 (széles s,
IH), 7,80 (széles s, IH), 8,17 (d, J=7,4 Hz, IH). MS: m/z248 (M+l, 34%), 130 (100%).
Elemanalízis a C8H10FN3O3S összegképletre:
számított: C%=38,86, H%=4,08, N%=17,00, S%= 12,97;
talált: C%=38,97, H%=4,05, N%= 16,96,
S%=12,95.
4. példa (2S*,5R*)-l-[2-(Hidroxi-metil)-l,3-oxatiolán-5-il]-citozin előállítása
0,21 g (2S*,5R*)-4-etoxi-l-[2-(hidroxi-metil)l,3-oxatiolán-5-il]-pirimidin-2-on és metanolos ammónia (8 ml metanol ammóniagázzal 0 °C-on 45 percig telítve) oldatát teflonbélésű acélbombában zárt térben 70 °C-on 18 órán át melegítjük. Utána az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot „gyors”kromatográfiával tisztítjuk. így 0,16 g (89%) fehér, szilárd, kívánt vegyülethez jutunk; olvadáspont: 184-185 °C.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,00 (dd,
J=ll,8,5,0 Hz, IH), 3,38 (dd,J=l 1,8, 5,5 Hz, IH),
3,63-3,80 (m, 2H), 5,15 (t, J=4,5 Hz, IH), 5,30 (t,
J=6,0 Hz, IH), 5,70 (d, J=7,3 Hz, IH), 6,18 (t,
J=5,0 Hz, IH), 7,20 (széles d, 2H, NH2), 7,79 (d,
J=7,3 Hz, IH).
MS: m/z 229,8 (M+l, 4%), 112 (100%).
Elemanalízis a C8HnN3O3S összegképletre:
számított: C%=41,91, H%=4,84, N%= 18,33,
S%= 13,99;
talált: C%=41,97, H%=4,83, N%=18,24,
S%= 13,93.
Claims (17)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a képletben
R jelentése hidrogén- vagy halogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
Y jelentése hidroxil-, aminocsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy OR' általános képletű csoport, ahol R' királis segédcsoportot jelent -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R és Y jelentése a fenti, és R2 hidrogén- vagy halogénatomot, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos acilcsoportot jelent - alkalmas Lewis-savval vagy olyan reagenssel kezelünk, amellyel az OR2 általános képletű csoport kilépőcsoporttá alakítható.
2. Eljárás az (la) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a képletben
R jelentése hidrogén- vagy halogénatom; vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
Y jelentése hidroxil-, aminocsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy OR' általános képletű csoport, ahol Rí királis segédcsoportot jelent -, azzal jellemezve, hogy egy (Ha) általános képletű vegyületet - ahol R, Y és R2 jelentése a fenti - megfelelő Lewis-savval vagy olyan reagenssel kezelünk, amellyel az OR2 általános képletű csoport kilépőcsoporttá alakítható.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként ón(IV)-kloridot vagy (trimetil-szilil)-triftalátot alkalmazunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként ón(IV)-kloridot alkalmazunk, és a kezelést alacsony hőmérsékleten, poláris, aprotikus oldószerben végezzük.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R hidrogén- vagy halogénatomot, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; és Y jelentése hidroxil-, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy OR* általános képletű csoport, ahol R' királis segédcsoportot jelent - l,4-ditián-2,5-diollal reagáltatunk, és szükséges vagy kívánt esetben származékot alakítunk ki.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az l,4-ditián-2,5-diollal végbemenő reakciót magasabb hőmérsékleten, nempoláris oldószerben hajtjuk végre.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az l,4-ditián-2,5-diollal végbemenő reakciót vízmentes toluolban körülbelül 100 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
8. Eljárás a (Ila) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a képletben R hidrogénatomot, és Y OR* általános képletű csoportot jelent - izomerek keverékéből, azzal jellemezve, hogy az izomerek keverékét, legalább részben oldatban, olyan szerrel kezeljük, amellyel az izomerek interkonverziója a kívánt, egyetlen (Ila) általános képletű enantiomer kristályosodásának teljes akadályozása nélkül kiváltható, és az említett szer egy alkohol vagy egy szerves bázis.
HU 223 100 Bl
9. A (IV) általános képletű vegyületek - ahol R (amelyek azonosak vagy különbözők lehetnek) jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és Y jelentése hidroxil-, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy OR1 általános képletű csoport, amelyben R1 királis segédcsoportot jelent - közül a következők: 2-(2,2-dimetoxi-etoxi)-4-etoxi5-fluor-pirimidin és 2-(2,2-dimetoxi-etoxi)-4-etoxi-5pirimidin.
10. Az 5. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyületek közül a következők: 2-[(4-etoxi-5-fluor-2pirimidinil)-oxi]-acetaldehid és 2-[(4-etoxi-2-pirimidinil)-oxi]-acetaldehid.
11. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek közül a következők: 2-{[(4-etoxi-5-fluor-2-pirimidinil)-oxi]-metil}-l,3-oxatiolán-5-ol, 2-{[(4-etoxi-2pirimidinil)-oxi]-metil} -1,3-oxatiolán-5-ol, 2- {[(4-etoxi5-fluor-2-pirimidinil)-oxi]-metil} -1,3-oxatiolán-5-il-acetát és 2-{[(4-etoxi-2-pirimidinil)-oxi]-metil}-l,3-oxatiolán-5-il-acetát.
12. A (Ha) általános képletű vegyületek, ahol
R jelentése hidrogén- vagy halogénatom; vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; 1-6 szénatomos acil- vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport; és Y jelentése OR1 általános képletű csoport, ahol R1 jelentése (d)-mentil-, (l)-mentil-, (d)-8-fenil-mentil-, (l)-8-fenil-mentil-, (+)-norefedrin- vagy (-)-norefedrin-csoport.
13. A 12. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése (l)-mentil-csoport.
14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a következők: (2S*,5R*)-4-etoxi-5fluor-1 -[2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán-5-il]-pirimidin-2-on és (2S*,5R*)-4-etoxi-l-[2-(hidroxi-metil)l,3-oxatiolán-5-il]-pirimidin-2-on.
15. A (VIII) általános képletű vegyületek - ahol R (amelyek azonosak vagy különbözők lehetnek) jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; X jelentése kénatom; és Y jelentése hidroxil-, aminocsoport, vagy 1 -6 szénatomos alkoxicsoport - közül a következők: (2S*,5R*)-4-etoxi-5-fluor1- [2-(butanoil-oxi-metil)-l,3-oxatiolán-5-il]-pirimidin2- on és (2S*,5R*)-4-etoxi-l-[2-(butanoil-oxi-metil)1,3 -oxatiolán-5 -il] -pirimidin-2-on.
16. A (IX) általános képletű vegyületek - ahol R hidrogén- vagy halogénatomot, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; és Y jelentése hidroxil-, aminocsoport, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport - közül a következők: (2S,5R)-4-etoxi-5-fluor-l-[2-(hidroxi-metil)-l,3-oxatiolán-5-il]-pirimidin-2-on és (2S,5R)4-etoxi-1 -[2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán-5-il]-pirimidin-2-on.
17. A (X) általános képletű vegyületek - ahol R (amelyek azonosak vagy különbözők lehetnek) jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és Y jelentése hidroxil-, aminocsoport, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport - közül a következők: (2R,5S)-4-etoxi-5-fluor-l-[2-(butanoil-oxi-metil)-l,3-oxatiolán-5-il]-pirimidin-2-on és (2R,5S)4-etoxi-l-[2-(butanoil-oxi-metil)-l,3-oxatiolán-5-il]-pirimidin-2-on.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9506644.5A GB9506644D0 (en) | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Preparation of nucleoside analogues |
| PCT/EP1996/001353 WO1996030369A1 (en) | 1995-03-31 | 1996-03-26 | Process for the synthesis of nucleoside analogues |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9801576A2 HUP9801576A2 (hu) | 1999-05-28 |
| HUP9801576A3 HUP9801576A3 (en) | 2000-07-28 |
| HU223100B1 true HU223100B1 (hu) | 2004-03-29 |
Family
ID=10772237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9801576A HU223100B1 (hu) | 1995-03-31 | 1996-03-26 | Eljárás nukleozidanalógok előállítására és a köztitermékek |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6143748A (hu) |
| EP (1) | EP0817784B1 (hu) |
| JP (1) | JP4173195B2 (hu) |
| CN (2) | CN1995022B (hu) |
| AT (1) | ATE241619T1 (hu) |
| AU (1) | AU5497396A (hu) |
| BR (2) | BR9607850B1 (hu) |
| DE (1) | DE69628424T2 (hu) |
| DK (1) | DK0817784T3 (hu) |
| ES (1) | ES2200060T3 (hu) |
| GB (1) | GB9506644D0 (hu) |
| HK (1) | HK1009451A1 (hu) |
| HU (1) | HU223100B1 (hu) |
| NO (1) | NO316174B1 (hu) |
| PL (1) | PL188693B1 (hu) |
| PT (1) | PT817784E (hu) |
| WO (1) | WO1996030369A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9506644D0 (en) * | 1995-03-31 | 1995-05-24 | Wellcome Found | Preparation of nucleoside analogues |
| KR101208429B1 (ko) | 1998-08-12 | 2012-12-05 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법 |
| US6979561B1 (en) | 1998-10-09 | 2005-12-27 | Gilead Sciences, Inc. | Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures |
| CN110156699A (zh) * | 2019-05-22 | 2019-08-23 | 南京合巨药业有限公司 | 一种4-乙氧基-1h-嘧啶-2-酮的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| ZA923641B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
| GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| JP3499896B2 (ja) * | 1993-03-12 | 2004-02-23 | 財団法人野口研究所 | ２’−デオキシヌクレオシド類の製造方法 |
| IL113432A (en) * | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
| GB9506644D0 (en) * | 1995-03-31 | 1995-05-24 | Wellcome Found | Preparation of nucleoside analogues |
-
1995
- 1995-03-31 GB GBGB9506644.5A patent/GB9506644D0/en active Pending
-
1996
- 1996-03-26 DK DK96911954T patent/DK0817784T3/da active
- 1996-03-26 CN CN200710001872XA patent/CN1995022B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 HU HU9801576A patent/HU223100B1/hu active IP Right Grant
- 1996-03-26 US US08/930,224 patent/US6143748A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 AU AU54973/96A patent/AU5497396A/en not_active Abandoned
- 1996-03-26 BR BRPI9607850-2A patent/BR9607850B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-26 CN CNB961930160A patent/CN1290845C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 EP EP96911954A patent/EP0817784B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 ES ES96911954T patent/ES2200060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 JP JP52893296A patent/JP4173195B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 DE DE69628424T patent/DE69628424T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 AT AT96911954T patent/ATE241619T1/de active
- 1996-03-26 PT PT96911954T patent/PT817784E/pt unknown
- 1996-03-26 PL PL96322503A patent/PL188693B1/pl unknown
- 1996-03-26 WO PCT/EP1996/001353 patent/WO1996030369A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-26 BR BRPI9607850A patent/BRPI9607850B8/pt unknown
-
1997
- 1997-09-29 NO NO19974512A patent/NO316174B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-04 HK HK98110455A patent/HK1009451A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-28 US US09/340,123 patent/US6066733A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0817784A1 (en) | 1998-01-14 |
| HUP9801576A2 (hu) | 1999-05-28 |
| DE69628424T2 (de) | 2004-03-18 |
| GB9506644D0 (en) | 1995-05-24 |
| JP4173195B2 (ja) | 2008-10-29 |
| BR9607850A (pt) | 1998-07-14 |
| HUP9801576A3 (en) | 2000-07-28 |
| BR9607850B1 (pt) | 2010-11-30 |
| JPH11502826A (ja) | 1999-03-09 |
| PL188693B1 (pl) | 2005-03-31 |
| US6066733A (en) | 2000-05-23 |
| PL322503A1 (en) | 1998-02-02 |
| CN1995022A (zh) | 2007-07-11 |
| HK1009451A1 (en) | 1999-09-10 |
| CN1180356A (zh) | 1998-04-29 |
| PT817784E (pt) | 2003-10-31 |
| BRPI9607850B8 (pt) | 2019-11-05 |
| NO974512D0 (no) | 1997-09-29 |
| NO974512L (no) | 1997-09-29 |
| WO1996030369A1 (en) | 1996-10-03 |
| DK0817784T3 (da) | 2003-09-08 |
| CN1290845C (zh) | 2006-12-20 |
| EP0817784B1 (en) | 2003-05-28 |
| CN1995022B (zh) | 2013-01-02 |
| ES2200060T3 (es) | 2004-03-01 |
| AU5497396A (en) | 1996-10-16 |
| ATE241619T1 (de) | 2003-06-15 |
| DE69628424D1 (de) | 2003-07-03 |
| NO316174B1 (no) | 2003-12-22 |
| US6143748A (en) | 2000-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0160144B1 (ko) | 뉴클레오시드의 부분 입체 이성체를 선택적으로 합성하는 방법 | |
| AP879A (en) | Method and compositions for the synthesis of dioxolane nucleosides with b-configuration. | |
| HU211300A9 (en) | Process and compounds for producing bhc-189 and derivatives | |
| RO117916B1 (ro) | Procedeu stereoselectiv pentru prepararea unor derivati si analogi cis-nucleozidici | |
| JPH08504212A (ja) | 抗ウイルス特性を有する置換１，３‐オキサチオランを調製する方法 | |
| JP2017522343A (ja) | ホスホルアミデート類の合成 | |
| KR100304072B1 (ko) | 바이시클릭중간체를이용한뉴클레오시드유사체의입체선택적합성방법 | |
| HU223100B1 (hu) | Eljárás nukleozidanalógok előállítására és a köztitermékek | |
| US6388091B1 (en) | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-{(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl}-4H-carbazol-4-one | |
| CZ293942B6 (cs) | Způsob zvýšení výtěžku jednoho z enanciomerů alkoholů | |
| KR100408431B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법 | |
| WO2003040139A1 (en) | Diastereoselective process for the preparation of the antiviral agent4-amino-1-(2r-hydroxymethyl-[1,3]oxathiolan-5s-yl)-1h-pyrimidin-2-one | |
| HU183486B (hu) | Eljárás védett c-acetil-csoportot és cianocsoportot tartalmazó új azetidinon-származékok előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20040121 |