NO338553B1 - Prosess og fremgangsmåter for fremstilling av optisk aktiv CIS-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1'-YL)-1,3 oxathiolan eller farmasøytisk akseptable salter derav - Google Patents

Prosess og fremgangsmåter for fremstilling av optisk aktiv CIS-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1'-YL)-1,3 oxathiolan eller farmasøytisk akseptable salter derav Download PDF

Info

Publication number
NO338553B1
NO338553B1 NO20075224A NO20075224A NO338553B1 NO 338553 B1 NO338553 B1 NO 338553B1 NO 20075224 A NO20075224 A NO 20075224A NO 20075224 A NO20075224 A NO 20075224A NO 338553 B1 NO338553 B1 NO 338553B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxymethyl
cis
cytosin
oxathiolane
acid
Prior art date
Application number
NO20075224A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20075224L (no
Inventor
Simion, (Avdød/Deceased) Dan
Alex Cimpoia
Original Assignee
Shire Canada Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shire Canada Inc filed Critical Shire Canada Inc
Publication of NO20075224L publication Critical patent/NO20075224L/no
Publication of NO338553B1 publication Critical patent/NO338553B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

OPPFINNELSENS FAGOMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår fagfeltet fremstilling av optisk aktive forbindelser, særlig fremstilling av optisk aktive oksatiolan nukleosider.
BAKGRUNN
Klasser av forbindelser kjent som 2-substituert-4-substituert-l,3-oksatiolaner har blitt funnet å ha potent antiviral aktivitet. Særlig har disse forbindelsene blitt funnet å virke som potente hemmere av HIV-1 replikasjon i T-lymfocytter over en lengre tidsperiode, med færre cytotoksiske side effekter enn forbindelser som er kjent innen fagområdet. Disse forbindelser har også blitt funnet aktive mot 3TC-resistente HTV stammer. Disse forbindelsene er også nyttige i profylakse og behandling av hepatitt B virus infeksjoner.
Cis-2-Hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yi)-l,3-oksatiolan kan bli produsert ved metodene som er beskrevet av Mansour et al., "Anti-Human Immunodeficiency Virus og Anti-Hepatitis-B Virus Activities and Toxicities of the Enantiomerer of 2'-Deoksy-3'-oxa-4'-thiacytidine and Their 5-Fluoro Analogues in vitro", J. Med. Chem., (1995), Vol. 38, No. 1, pp. 1-4, så vel som US 6,228,860 eller Nukleosides andNucleotides, (1995) 14(3-5) pp. 627-735 som er innbefattet her ved referanse.
Typisk når forbindelser er ønsket som en enkel enantiomer kan de bli oppnådd enten ved oppløsning (resolusjon) av blandingen av de to cis enantiomerene ved kiral HPLC eller ved stereospesifikk syntese fra isometrisk rent utgangsmateriale eller et hvilket som helst passende intermediat. En fullstendig gjennomgang av kjent teknologi kan finnes i "Enantiomers, Racemates and Resolutions" av J. Jacques, A. Collet & S.H. Wilen (John Wiley & Sons, 1981). Alternativt kan forbindelser eller et hvilket som helst passende intermediat bli oppløst ved enzymatisk oppløsning med et passende enzym slik som cytidin deaminase eller selektiv enzymatisk degradering av et velegnet derivat. Se for eksempel Storer et al., "The resolution and Absolute Stereochemistry of the Enantiomers of cis-1 [2(Hydroksymetyl)-l ,3-Oxathiolan-5-Yl)Cytosine (BCH-189): Equipotent Anti-HIV Agents", Nukleosides & Nucleotides, 12(2), 225-236 (1993).
En annen prosess kjent som resolusjon ved dannelse av diastereomeriske forbindelser krever intervensjon av kirale midler. I motsetning til enantiomerer, kan diastereomerer ha signifikant forskjellige fysiko-kjemiske egenskaper som kan tillate separasjon fra hverandre. En variasjon av slik teknikk involverer dannelse og separasjon av diastereomere salter mellom en racemisk substans og en optisk aktiv oppløsning syre eller base. Pasteur reporterte først oppløsning av en racemisk syre ved anvendelse av en optisk aktiv base (Pasteur, L., CR Acad. Sei. (1853) 37 p.162; Pasteur, L., Ann. Chim (Paris) (1853) 3, 38 p. 437). En oppløsning ved anvendelse av ikke-støkiometriske mengder av kirale midler ble studert av Marckwald 1896 og senere referert til som "method of half-quantity" (Marckwald, W., Ber. (1896), 29, p. 42; Marckwald, W., Ber.
(1896), 29, p. 43). Prosessen for oppløsning av vinsyre gjennom krystallisasjon av dets salt av cinchonin ble forbedret av Marckwald mens det ble anvendt bare det halve av cinchonin nødvendig for dannelse av tartratsaltet. Resolusjonen er basert på separasjon av en av diastereomerene og en av enantiomerene heller enn separasjon av to diastereomere salter dannet i like mengder. Når man bruker metoden med halv-kvantitet, racematet blir delvis nøytralisert med det optisk aktive oppløsningsmidlet. I fremgangsmåten beskrevet av Pope & Peachey (Pope, W.J., Peachey,SJ. J, Chem. Soc.
(1899) 75, p.1066) blir overskudd av racemat ikke nøytralisert av oppløsningsmidlet blir nøytralisert ved tilsetning av nødvendig mengde av en akiral syre eller base (avhengig av om oppløsningsmidlet er en syre eller base).
WO 9214743 A2 beskriver (-)-P-L-2-hydroksymetyl-5-(fluorcytosin-l-yl)-l,3-oksatiolan i en enantiomert anriket form som er biologisk aktive nukleosider og antivirale preparater innholdende denne.
WO 9529176 Al beskriver enkelte enantiomerer av cis-substituerte 1,3-oxathilaner. Separasjon av enkelte enantiomerer kan bli oppnådd ved oppløsning av blandingene av to cis-enantiomerer (ved kiral HPLC) eller ved stereospesifikk suntese (se side 13, linjer 5-8).
US 2003013880 Al angår en fremgangsmåte for utvinning av cis-1,3-oxathiolannukleosider fra deres uønskede tras-isomerer.
Wang et al., Tetrahedron Letters, Vol. 35, nr. 27, sider 4739-4742, 1994 beskriver syntesen av kirale nukleosidanaloger og nevner opløsning av entantiomerer ved HPLC.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
I et første aspekt angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan, omfattende: a) reagering av cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-1' -yl)-1,3 -oksatiolan med en kiral syre og en akiral syre for å fremstille ett diastereomert salt og ett enantiomert salt; b) gjenvinning av det diastereomere saltet; c) omdanning av nevnte diastereomere salt til nevnte optisk aktive cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-1' -yl)-1,3 -oksatiolan,
hvor nevnte kirale syre er (lR)-(-)-10-kamfersulfon syre og hvor nevnte diastereomere salt er (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolan»(lR)-(-)-10-kamfersulfonat.
Foretrukne utførelsesformer ifølge det første aspektet er angitt i de uselvstendige kravene 2-18.
Ifølge et andre aspekt angår foreliggende oppfinnelse en forbindelse, valgt blant: (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l '-yl)-l ,3-oksatiolan»(lR)-(-)-l O-kamfersulfonat; (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan»(lS)-(+)-10-kamfersulfonat; (+)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan»(lR)-(-)-10-kamfersulfonat; eller
(+)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan»(lS)-(+)-10-kamfersulfonat.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l '-yl)-1,3-oksatiolan, omfattende: a) reagering av cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-1' -yl)-1,3 -oksatiolan med en kiral syre og en akiral syre for å fremstille ett diastereomert salt og ett enantiomert salt; b) gjenvinning av det diastereomere saltet; c) omdanning av nevnte diastereomere salt til nevnte optisk aktive cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-1' -yl)-1,3 -oksatiolan,
hvor nevnte kirale syre er (lR)-(-)-10-kamfersulfon syre og hvor nevnte diastereomere salt er (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolan»(lR)-(-)-10-
kamfersulfonat.
Ifølge et ytterligere aspekt fremskaffer foreliggende oppfinnelse nye cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l '-yl)-l,3-oksatiolan salter.
Videre blir det beskrevet en fremgangsmåte får fremstilling av optisk aktiveforbindelser med formel I eller II:
der:
Ri erH, Ci-6alkyl, C6-i2aryl, C6-12arylalkyl (foreksempel, C7-i2arylalkyl), (CO)Ci-6alkyl, (CO)0-Ci-6alkyl, (CO)C6-i2aryl, eller (CO)C6-i2arylalkyl (for eksempel, (CO) C7-12arylalkyl);
R2er H, Cw alkyl eller CO-R5;
der R5er H eller C1-6alkyl;
R3er H, C1-6alkyl, bromid, klorid, fluorid, iodid eller CF3; som omfatter:
a) reagering av en forbindelse med formel in i cis konfigurasjon:
med en kiral syre for å fremstille to diastereomere salter; b) utvinning av hovedsakelig et diastereomert salt; c) omdanning av nevnte ene diastereomere salt til nevnte optisk aktive forbindelse.
Det blir også beskrevet en fremgangmåte for
Det blir også beskrevet en fremgangsmåte for oppløsning av en forbindelse med formel III, i cis konfigurasjon:
der: Ri, R2,R3er som definert over, og som omfatter:
a) reagering av nevnte forbindelse med formel HI med en kiral syre for å fremstille to diastereomere salter; b) utvinning av hovedsakelig et diastereomert salt; c) omdanning av nevnte ene diastereomere saltet til en forbindelse med formel I eller
II:
I en utførelsesform er Ri lik H, Ci-6alkyl, (CO)Ci-6alkyl, (CO)0-Ci-6 alkyl eller (CO)C6-i2aryl.
Det blir også beskrevet at:
Ri er lik H, (CO)Ci-6alkyl eller (CO)C6-i2aryl,
Ri er H,
Ri er(CO)C6-i2aryl.
Videre blir det beskrevet at:
R2 lik H eller Ci-6alkyl,
R2er CO-R5, der R5er H eller Ci-e alkyl,
R2er formyl eller acetyl.
Det blir også beskrevet at R3er lik H, C1-6alkyl eller fluorid.
Der er også beskrevet at R$ lik H eller fluorid, eller at R3er H, eller at R$ er fluorid.
Det er også beskrevet at den kirale syren er (lR)-(-)-10-kamfersulfon syre, (-)-2,3-dibenzoyl-L-vin syre, (+)-L-vin syre eller (-)-L-malin syre.
Det er også beskrevet at den kirale syren er (lR)-(-)-10-kamfersulfon syre.
Det er også beskrevet at den optisk aktive forbindelsen er
Det er også beskrevet at den optisk aktive forbindelsen er
Det er også beskrevet at de diastereomere saltene omfatter et første mer oppløselig diastereomert salt og et andre mindre oppløselig diastereomert salt.
Det er også beskrevet at trinn b) beskrevet over ytterligere omfatter utvinning av et andre diastereomert salt.
Det er også beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive forbindelse med formel IV:
der:
R4er H eller fluorid; som omfatter:
a) reagering av en forbindelse med formel in i cis konfigurasjon:
med en kiral syre utvalgt fra (lR)-(-)-10-kamfersulfon syre, (-)-2,3-dibenzoyl-L-vin syre, (+)-L-vin syre eller (-)-L-malin syre, for å produsere to diastereomere salter; b) utvinning av hovedsakelig et diastereomert salt; c) omdanning av nevnte ene diastereomere salt til nevnte optisk aktive forbindelse.
Det er også beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-1'-yl)-1,3-oksatiolan, som omfatter: a) reagering en kiral syre med cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l '-yl)-l,3-oksatiolan for å fremstille to diastereomere salter; b) utvinning av hovedsakelig et diastereomert salt; c) omdanning av nevnte ene diastereomere salt til nevnte optisk aktive cis-2-
hydroksymetyl-4-(cytosin-1' -yl)-1,3 -oksatiolan.
Det er også beskrevet at den optisk aktive cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan er krystallinsk.
Det er også beskrevet at den optisk aktive cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan, er (-) enantiomeren.
Det er også beskrevet at den optisk aktive cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolan, er (+) enantiomeren.
Det er også beskrevet at den kirale syren er (lR)-(-)-10-kamfersulfon syre, (-)-2,3-dibenzoyl-L-vin syre, (+)-L-vin syre eller (-)-L-malin syre.
Det er også beskrevet at den kirale syren er (lR)-(-)-10-kamfersulfon syre.
Det er også beskrevet at den optisk aktive cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan har et enantiomerisk overskudd på 60 % eller høyere.
Det er også beskrevet at den optisk aktive cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolan har et enantiomerisk overskudd på 70 % eller høyere.
Det er også beskrevet at den optisk aktive cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolan har et enantiomerisk overskudd på 80 % eller høyere.
Det er også beskrevet at den optisk aktive cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolan har et enantiomerisk overskudd på 90 % eller høyere.
Det er også beskrevet at den optisk aktive cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolan et enantiomerisk overskudd på 95 % eller høyere.
I en utførelsesform har den optisk aktive cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l,3-
oksatiolan et enantiomerisk overskudd på 98 % eller høyere.
I en utførelsesform har den optisk aktive cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolan et enantiomerisk overskudd på 99 % eller høyere.
Det er også beskrevet at en fremgangsmåte for fremstilling av (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-1'-yl)-1,3-oksatiolan»kiral syre salt, som omfatter: a) reagering av cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan med en kiral syre for å fremstille (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan»kiral syre salt og (+)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan»kiral syre salt; b) utvinning av nevnte (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan»kiralt syre salt.
Det er også beskrevet at nevnte trinn b) omfatter utvinning av (+)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l '-yl)-1,3-oksatiolan»kiralt syre salt.
Det er også beskrevet at nevnte (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolan»kirale syre salt inneholder mindre enn 30 % av (+)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-1'-yl)-1,3-oksatiolan»kiralt syre salt.
Det er også beskrevet
at (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolan»kiral syre salt inneholder mindre enn 20 % av (+)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-1,3-oksatiolan»kiral syre salt;
at (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan»kiral syre salt inneholder mindre enn 10 % av (+)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-1,3-oksatiolan»kiral syre salt;
at (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan»kiral syre salt inneholder mindre enn 5 % av (+)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)- 1,3-oksatiolan»kiral syre salt;
at (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan»kiral syre salt inneholder mindre enn 1 % of (+)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-1,3-oksatiolan»kiral syresalt;
at (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan»kiral syre salt er hovedsakelig fri for (+)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan»kiral syre salt.
Det er også beskrevet at fremgangsmåten videre omfatter rekrystallisering av nevnte (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan»kiral oppløsning syreaddisj onssalt.
Det er også beskrevet at nevnte kirale syre er i støkiometrisk molart forhold med hensyn til cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-1'-yl)-1,3-oksatiolan.
Det er også beskrevet at nevnte kirale syre er i ikke-støkiometrisk molart forhold med hensyn til cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan.
I en utførelsesform av foreliggende fremgangsmåte, blir cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-1'-yl)-1,3-oksatiolan reagert i en halvt molar mengde av kiral syre, hvor nevnte molare forhold er med hensyn til cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l '-yl)-1,3-oksatiolan.
Ifølge en utførelsesform omfatter nevnte trinn a) videre tilsetning av en halv-kvantitet molar mengde av akiral syre for hovedsakelig å fremstille (+)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-1'-yl)-1,3-oksatiolan»kiralt syresalt, vhor nevnte molare forhold er med hensyn til cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-1' -yl)-1,3 -oksatiolan.
Det er også beskrevet at nevnte kirale syre er (lR)-(-)-10-kamfersulfon syre, (-)-2,3-dibenzoyl-L-vin syre, (+)-L-vin syre eller (-)-L-malin syre.
Det er også beskrevet at nevnte kirale syre er (lR)-(-)-10-kamfersulfon syre.
Det er også beskrevet at nevnte akirale syre er saltsyre.
Det er også beskrevet at en fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk optisk aktiv cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l '-yl)-1,3-oksatiolan, som omfatter: a) reagering cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolan med en kiral syre og an akirale syre til produce hovedsakelig one diastereomere salt og hovedsakelig et enantiomert salt; b) utvinning av nevnte diastereomere salt; c) omdanning av nevnte diastereomere salt til optisk aktiv cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-1' -yl)-1,3 -oksatiolan.
En utførelsesform av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse genererer et samlet utbytte lik eller større enn 25 % den ønskede enantiomeren.
En ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse genererer den ønskede enantiomeren med et enantiomerisk overskudd på 95 % eller høyere.
En annen utførelsesform av fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse genererer et samlet utbytte lik med eller større enn 25 % av den ønskede enantiomeren og et enantiomerisk overskudd på 99 % eller høyere.
I en utførelsesform er nevnte diastereomere salt (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l ,3-oksatiolan»(lR)-(-)-l O-kamfersulfonat.
Det blir også beskrevet at nevnte enantiomere salt er (+)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-1 '-yl)-l,3-oksatiolan»saltsyre salt.
En "oksatiolan ring" er en hvilken som helst substituert eller usubstituert fem leddet monocyklisk ring som har et oksygen atom i posisjon 1 og et svovel atom i posisjon 3 av ringen som illustrert under:
Det vil være åpenbart for en person med kunnskap innen fagområdet at reaksjonsbetingelsene beskrevet in disse eksemplene kan bli modifisert og fremdeles oppnå vellykkede resultater.
Typisk kan oppøsnignsmidler, temperatur og tid for reaksjonen bli variert. Et passende oppløsningsmiddel vil tillate at prosessen vil foregå under reaksjonsbetingelsene uten negativ innvirkning på reaksjonen. Oppløsningsmidlet kan være et eller flere oppløsningsmidler og kan være organiske (for eksempel, metanol, etanol, propanol, isopropanol, diklormetan, dikloretan, tetrahydrofuran, heksan, pentan, eter spirit, etyl eter), vann eller vandig/organisk (for eksempel, metanol-vann, isopropanol-vann). Oppøsningsmidlene kan også være tilstede i forskjellige forhold (for eksempel 1:1, 2:1, 5:1,10:1 eller 1:1:1,1:2:1).
Temperaturen kan bli variert og vil tillate at prosessen finner sted under reaksjonsbetingelsene. Passende temperatur vil skaffe til veie det ønskede produktet uten negativt å påvirke reaksjonen.
Det vil være erkjent av en person med kunnskap innen fagområdet at en passende tidsperiode er tid som er nok til å oppnå en tilstrekkelig kjemisk omdanning av utgangsmaterialet, for å oppnå den ønskede renhet eller det ønskede utbyttet av reaksjonsproduktet eller en kombinasjon av disse. Reaksjonen kan typisk bli overvåket, om ønskelig, ved tynnsjikt kromatografi, lys absorpsjon (for eksempel, U.V.) av reaksjonsmediet, gass kromatografi eller høy effekt væske kromatografi (HPLC).
Cis-2-Hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolan eksisterer som enantiomerer som kan være i forskjellige forhold.
For eksempel kan enantiomeren være til stede som racemat (det vil si i like proporsjoner) eller et hvilket som helst alternativt forhold av enantiomerene slik som for eksempel 1:1,2:1, 5:1,10:1, 100:1 eller 1:2, 1:5, 1:10, 1:100. Referanser i det etterfølgende til cis-2-Hydroksymetyl-4-(cytosin-l' -yl)-1,3-oksatiolan i følge oppfinnelsen inkluderer alle slike mulige forhold av enantiomerer.
Dersom annet ikke er definert, har alle tekniske og vitenskapelige betegnelser som blir brukt her den samme betydning som vanligvis er forstått av en med ordinær kunnskap innen fagområdet til hvilket denne oppfinnelsen tilhører. I tilfelle konflikt, vil foreliggende beskrivelse, inkludert definisjoner, styre. I tillegg er materialer, metoder og eksempler bare illustrative og har ikke til hensikt å være begrensende.
Som anvendt i denne søknaden, vil betegnelsen "alkyl" representere en rett kjedet eller forgrenet kjedet hydrokarbon del som eventuelt kan bli substituert med en eller flere av halogen, nitro, nitroso, sulfat, sulfat ester, sulfonat, sulfonat ester, fosfonat ester, amid, Ci-6alkyl, C6-12aralkyl (for eksempel, C7-12aralkyl), C6-12aryl, C1-6alkyloksy, C6-12aryloksy, C(0)-Ci-6alkyl, C(0)-C6-i2aryl, C(0)C6-i2aralkyl (for eksempel, C(0)C7-i2aralkyl), heterocyklus som har 3-10 ring-ledd, hydroksyl, amino, ester, cyano, azido, amidino eller guanido. Nyttige eksempler på alkyl inkluderer isopropyl, propyl, etyl, metyl, heksyl eller cyclopropyl, som i hvert tilfelle er usubstituert eller substituert en eller flere ganger med for eksempel, halogen, nitro, nitroso, sulfat, sulfonat, amid, hydroksyl, amino, ester, cyano, azido, amidino eller guanido. Betegnelsen alkyl er også ment å inkludere alkyl i hvilken et eller flere hydrogen atomer hver er erstattet med et halogen, fortrinnsvis fluor (for eksempel, CF3- eller CF3CH2-).
Betegnelsen "aryl" representerer en karbocyclisk del som inneholder minst en benzenoid-type ring som eventuelt kan være substituert med et eller flere av halogen, nitro, nitroso, sulfat, sulfat ester, sulfonat, sulfonat ester, fosfonat ester, amid, C1-6alkyl, C6-12aralkyl, C6-12aryl, C1-6alkyloksy, C6-12aryloksy, C(0)-Ci-6alkyl, C(0)-C6-i2aryl, C(0)C6-i2aralkyl, heterocyklus som har 3-10 ring-ledd, hydroksyl, amino, ester, cyano, azido, amidino eller guanido. Eksempler på aryl inkluderer fenyl og naftyl, som i hvert tilfelle er usubstituert eller substituert en eller flere ganger med, for eksempel, halogen, nitro, nitroso, sulfat, sulfonat, amid, hydroksyl, amino, ester, cyano, azido, amidino eller guanido.
Betegnelsen "aralkyl" representerer en aryl gruppe festet til tilgrensende atom med en alkyl. Nyttige eksempler inkluderer benzyl som er usubstituert eller substituert en eller flere ganger med, for eksempel, halogen, nitro, nitroso, sulfat, sulfonat, amid, hydroksyl, amino, ester, cyano, azido, amidino eller guanido.
Betegnelsen "heterocyklus" representerer en mettet eller umettet, cyklisk del der nevnte cykliske del er avbrutt av minst et heteroatom (for eksempel, oksygen, svovel eller nitrogen) som eventuelt kan bli substituert med et eller flere av halogen, nitro, nitroso, sulfat, sulfat ester, sulfonat, sulfonat ester, fosfonat ester, amid, C1-6alkyl, C6-12aralkyl, Ce-12aryl, Ci-6alkyloksy, C6-i2aryloksy, C(0)-Ci-6alkyl, C(0)-C6-i2aryl, C(0)C6-i2aralkyl, hydroksyl, amino, ester, cyano, azido, amidino eller guanido. Det er underforstått at betegnelsen heterocyklisk ring representerer en mono eller polycyklisk (for eksempel, bicyklisk) ring. Eksempler på heterocykliske ringer inkluderer men er ikke begrenset til epoxid; furan; benzofuran; isobenzofuran; oksatiolan; ditiolane; dioksolan; pyrrol; pyrrolidin; imidazol; pyridin; pyrimidin; indol; piperidin; morfolin; tiofene og thiomorfolin, hvilke i hvert tilfelle er usubstituert eller substituert en eller flere ganger med, for eksempel, halogen, nitro, nitroso, sulfat, sulfonat, amid, hydroksyl, amino, ester, cyano, azido, amidino eller guanido.
Betegnelsen "uavhengig" menes at en substituent kan være den samme eller forskjellig definisjon for hvert punkt.
Betegnelsen "optisk aktive" menes at det enantiomere overskuddet er større enn null.
Den optiske renheten er numerisk ekvivalent med det "enantiomere overskuddet". Betegnelsen "enantiomerisk overskudd" eller "ee" er definert i prosent (%) verdi som følger: [mol fraksjon (hoved enantiomer) - mol fraksjon (mindre enantiomer)] x 100.
(for eksempel, en ee på 99 % representerer et forhold på 99,5 % av en enantiomer og 0,5 % av den mosatte enantiomeren).
Betegnelsen "kiral syre" menes en optisk aktiv syre forbindelse med evne til å danne en diastereomer med en forbindelse med formel III, slik som 2-hydroksymetyl-4-(cytosin-1'-yl)-1,3-oksatiolan. Eksempler på slike syrer inkluderer uten begrensning: vin syre, 0,0'-dibenzoylvin syre, 0,0'-di-p-toluoylvin syre, 2-nitrotartranilin syre, mandelin syre, malin syre, 2-fenoksypropion syre, 10-kamfersulfon syre, hydratropin syre, N-acetylleucin, N-a-metylbenzyl)succinamic syre, N-(a-metylbenzyl)ftamin syre, 3-bromokamfer-9-sulfon syre, kamfer-3-sulfon syre, quinin syre, di-O-isopropyliden-2-oxo-L-gulon syre, lasalocid, l,l'-binaftyl-2,2 /-fosfor syre, cholestenonsulfon syre. Ytterligere eksempler inkluderer (lR)-(-)-10-kamfersulfon syre, (-)-2,3-dibenzoyl-L-vin syre, (+)-L-vin syre og (-)-L-malin syre.
En person med ordinær kunnskap vil forstå at betegnelsen "akiral syre" inkluderer et antall syrer slik som uorganiske syrer (for eksempel, HC1, HBr, H2SO4, HBF4); sulfon syrer (for eksempel, metansulfon, benzensulfon, p-toluensulfon, p-hydroksytoluensulfon, sulfanilin, p-klorbenezensulfon); substituerte eddik syrer (for eksempel, glycol, klor-, diklor-, trikloreddik); polykarboksyl og oksy syrer (for eksempel rav, adipin, malein, fumar, sirton, drue).
Det er også beskrevet farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene som beskrvet heri. Med betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" menes salter avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer og baser. Eksempler på passende syrer inkluderer salt, brom, svovel, salpeter, perklor, fumar, malein, fosfor, glykol, melke, salicyl, rav, toleun-p-sulfon, vin, eddik, trifluoreddik, sitron, metansulfon, maur, benzo, malon, naftalen-2-sulfon, cystein syre og benzenesulfon syrer. Andre syrer slik som oksal, selv om de selv ikke er farmasøytisk akseptable, kan de være nyttige som intermediater for å oppnå forbindelsene fra oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable syre addisjonssalter.
Salter avledet fra passende baser inkluderer alkali metal (for eksempel natrium), jordalkali metall (for eksempel magnesium), ammonium og NR4<+>(der R er C1-4alkyl) salter.
Dowex® Marathon A-OH er et varkemerke til DOW Chemical Company.
Ifølge ett aspekt, fremskaffer foreliggende oppfinnelse nye forbindelser som beskrevet i tabell 1:
EKSEMPLER
De følgende eksemplene er skaffet til veie for å illustrere forskjellige utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse og skal ikke bli betraktet som begrensende på rekkevidden.
Eksempel 1: Screening av kirale oppløsningsmidler
Eksperimentelle betingelser:
100 mg av cis-2-Hydroksymetyl-4-(cytosin-1'-yl)-1,3-oksatiolan blir kombinert med 1 ekvivalent av oppløsningsmidlet, i 1 ml oppløsningsmiddel (95 % etanol- 5 % vann). Det faste stoffet blir isolert og oppveid. En signifikant test krever at vekten av krystaller ikke overskrider 50 % av den samlede diastereomer mengden. Dersom denne tilstanden ikke er oppfylt, blir mengde eller type oppløsningsmiddel endret.
Eksempel 2: Oppløsningseksperimentering
Generelle eksperimentele betingelser: cis-2-Hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan, og en kiral syre ble oppløst med omrøring i et oppløsningsmiddel ved en temperatur på ca romtemperatur til ca 50 °C og deretter avkjølt til en temperatur fra mellom ca romtemperatur til -10 °C i 2 - 4 timer. Fast stoff produktet ble samlet ved filtrering. Sammensetningen ble bestemt ved Kiral HPLC, den vandige bufferen ble preparert ved fortynning av 0,5 ml trietylamin i 1 1 HPLC vann, pH justert til 6,88 med iseddik syre. Den mobile fasen ble preparert ved kombinering av vandig buffer og metanol i et forhold på 90:10 og gassen ble fjernet. De følgende betingelsene ble benyttet:
Kolonne: Astec Cyclobond 12000 RSP, 5 micron, 250 x 4,5 mm.
Guard kolonne: Astec Cyclobond 12000 RSP, 20 x 4,0 mm
Strøm: 0,6 ml/min.,
Prøve preparering: preparer oppløsning av 0,5 mg/ml i mobil fase.
Injeksjons volum: 5 ul, Modus: isokratisk, UV-Vis detektor ved: 270 nm, Kolonne temperatur: 0 °C, Kjørestid: 40 min. Eksempel 3: Diastereomer salt optisk oppløsning av cis- 2- Hvdroksvmetvl- 4-( cytosin-1' - yl)- 1, 3- oksatiolan ( referanseeksempel). cis-2-Hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan (1.03g, 4.3 mmol), og (lR)-(-)-10-Kamfersulfon syre (l,03g, 4,3 mmol) ble oppløst i 32 ml av en 1:1 isopropyl alkohol og vann (v/v) ved 50 °C. Oppløsningen ble avkjølt til 0 °C. Det faste stoffet ble filtrert for å skaffe til veie 0,55g tørre krystaller. Den diastereomere sammensetningen ble bestemt ved HPLC til å være 87:13 [(-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l '-yl)-l,3-oksatiolan»(lR)-(-)-l 0-kamfersulfon salt: (+)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l '-yl)-1,3-oksatiolan»(lR)-(-)-l0-kamfersulfon salt)].
Den opprinnelige væsken ble konsentrert til tørrhet og ga 1,38 g med tørre faste stoffer med en diastereomer sammensetning på 35: 65 [(-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l ,3-oksatiolan»(lR)-(-)-l 0-kamfersulfon salt: (+)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-1'-yl)-1,3-oksatiolan • (lR)-(-)-l0-kamfersulfon salt)]. Sammensetningen ble analysert som vist i Eksempel 2.
Eksempel 4: Rekrystallisasion for å øke det diastereomere forhold av (-)- cis- 2-hvdroksvmetvl- 4-( cvtosin- r- ylVl, 3- oksatiolan» ( lR)-(-)- lO- kamfersulfon salt med hensyn til (+)- cis- 2- hvdroksvmetvl- 4-( cytosin- l '- yi)- l, 3- oksatiolan»( lR)-(-)- 10-kamfersulfon salt ( referanseeksempel).
Det rå cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan» (lR)-(-)-10-kamfersulfonat saltet generert i inngang 4 av tabell 3 i eksempel 2 som har et enantiomerisk forhold på 90,9: 9,1 [(-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolan» (lR)-(-)-10-kamfersulfon salt: (+)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-1,3-oksatiolan •(lR)-(-)-l 0-kamfersulfon salt] ble oppløst i isopropyl alkohol-vann 1:1 (v/v) ved 70 °C. Etter avkjøling ble krystallene utvunnet med et utbytte på 76 % og et enantiomerisk forhold på 99,1: 0,9 [(-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan»(lR)- (-)-l0-kamfersulfon salt: (+)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-1,3-oksatiolan »(lR)-(-)-l0-kamfersulfon salt].
Eksempel 5: Kilogram- skala diastereomer salt optisk oppløsning
En blanding av isopropanol (2274 kg), distillert vann (2905 kg), cis-2-Hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-1,3-oksatiolan (193,7 kg) ble innnført i reaktoren (model R06 5700L GLMS). Fortynnet saltsyre (fremstilt som 41,57 kg in 380 kg vann) ble introdusert etterfulgt av (lR)-(-)-l0-kamfersulfon syre (100 kg). Temperaturen i den resulterende slurryen ble justert til 50 °C og ristet inntil alt fast stoff var oppløst. Oppløsningen ble deretter avkjølt til ca -10 °C (-13 °C til -7 °C) og ristet i 4 - 6 timer.
Den resulterende slurryen ble filtrert, skylling forover med 60 1 av 1: 1 isopropyl alkohol og vann (v/v). Produktet blir trukket tørt med enantiomerisk forhold på 91: 9 [(-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan»(lR)-(-)-10-kamfersulfon salt: (+)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l '-yl)-l ,3-oksatiolan»(lR)-(-)-10-kamfersulfon salt)].
Isopropanol (228 kg) og vann (291 kg) ble tilsatt til det våte rå produktet deretter ble temperaturen i den resulterende oppløsningen justert til 70 °C og ristet inntil alt fast stoff var oppløst slurryen ble oppvarmet og ristet inntil alt det faste stoffet var oppløst. Oppløsningen ble deretter avkjølt til ca 22 °C (19 °C til 25 °C) og deretter til 0 °C (-3 °C til 3 °C).
Den resulterende slurryen ble filtrert, skylt forover med to porsjoner av 70 1 med 1:1 isopropyl alkohol og vann (v/v). Produktet ble spin-tørket inntil strømmen av filtrat i det vesentlige stopper. 90,8 kg av produkt utvunnet (87 % utbytte, korrigert for tap på tørrhet av en prøve) med en enantiomerisk renhet høyere enn 98 %.
Eksempel 6: ( lR)-(-)- l0- kamfersulfon syre fjerning fra (-)- cis- 2- hydroksvmetyl- 4-( cytosin- r- yl)- l, 3- oksatiolan»(' lR)-('-)- 10- kamfersulfon salt ( Referanseeksempel) (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-1'-yl)-1,3-oksatiolan»(lR)-(-)-10-Kamfersulfon salt (90.8 kg) er oppløst i metanol (601 kg) ved oppvarming av blandingen ved 40 °C og risting inntil en oppløsning blir oppnådd.
Den varme oppløsningen ble sirkulert gjennom en ionebytter kolonne som inneholder Dowex® Marathon A-OH (133,6 kg) og metanol (200 kg) mens temperaturen opprettholdes ved 40 °C inntil ikke noe resterende kamfersulfon syre blir detektert ved NMR analyse og pH er høyere enn 7 (målt ved anvendelse av vann-fuktet pH papir).
Eluenten ble filtrert, skylt forover med metanol (200 kg).
Filtratet ble partielt konsentrert under vacuum til ca 140 1.
Konsentratet ble avkjølt til ca -10 °C i en time og ristet. Den resulterende slurryen ble filtrert, skylt forover med 2 porsjoner med 18 kg kold metanol (-10 °C). Produktet ble tørket under vacuum, mens det ble oppvarmet til 35 - 40 °C.
De foregående eksemplene kan bli gjentatt med liknende suksess ved å susbstituere de generisk eller spesifikt beskrevne reaktantene og/eller driftsbetingelsene fra denne oppfinnelsen, med de som blir anvendt i de foregående eksemplene.

Claims (16)

1. Fremgangsmåte for fremstilling optisk aktive cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-1,3-oksatiolan, omfattende: a) reagering av cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-1' -yl)-1,3 -oksatiolan med en kiral syre og en akiral syre for å fremstille ett diastereomert salt og ett enantiomert salt; b) gjenvinning av det diastereomere saltet; c) omdanning av nevnte diastereomere salt til nevnte optisk aktive cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-1' -yl)-1,3 -oksatiolan, karakterisert vedat nevnte kirale syre er (lR)-(-)-10-kamfersulfon syre og hvor nevnte diastereomere salt er (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-1 '-yl)-l,3-oksatiolan*(lR)-(-)-10-kamfersulfonat..
2. Fremgangsmåten ifølge krav 1, hvor nevnte cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan blir reagert med den halve molare mengden av en kiral syre, hvor nevnte molare forhold der med hensyn til cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolan.
3. Fremgangsmåten ifølge krav 1 eller 2, hvor i trinnet a) en halv molar mengde av en akiral syre blir tilsatt for å produsere (+)- cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan»akiral syre, hvor nevnte molare forhold er med hensyn til cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-1' -yl)-1,3 -oksatiolan.
4. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor den akirale syren er saltsyre.
5. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor løsemiddelet for reaksjonen er vandig/organisk, valgt blant metanol-vann og isopropanol-vann.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som hest av de foregående krav, hvor løsemiddelet for reaksjonen er isopropanol-vann.
7. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvor den ønskede enantiomeren blir generert med et totalutbytte på eller større enn 25%.
8. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor av (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan har et enantiomert overskudd på 60% eller høyere.
9. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -7, hvor av (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolan har et enantiomert overskudd på 70% eller høyere.
10. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -7, hvor av (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolan har et enantiomert overskudd på 80% eller høyere.
11. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -7, hvor av (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolan har et enantiomert overskudd på 90% eller høyere.
12. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -7, hvor av (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan har et enantiomert overskudd på 95% eller høyere.
13. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -7, hvor av (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolan har et enantiomert overskudd på 98% eller høyere.
14. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor den ønskede enantiomeren blir generert med et enantiomert overskudd på 95% eller høyere.
15. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvor den ønskede enantiomeren blir generert med et totalutbytte lik eller større enn 25%, og et enantiomert overskudd på 99% eller høyere.
16. Forbindelse, karakterisert vedat den er valgt blant: (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l '-yl)-l ,3-oksatiolan»(lR)-(-)-l O-kamfersulfonat; (-)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan»(lS)-(+)-10-kamfersulfonat; (+)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan»(lR)-(-)-10-kamfersulfonat; eller (+)-cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-r-yl)-l,3-oksatiolan»(lS)-(+)-10-kamfersulfonat.
NO20075224A 2005-03-14 2007-10-11 Prosess og fremgangsmåter for fremstilling av optisk aktiv CIS-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1'-YL)-1,3 oxathiolan eller farmasøytisk akseptable salter derav NO338553B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CA2005/000384 WO2006096954A1 (en) 2005-03-14 2005-03-14 Process and methods for the preparation of optically active cis-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1´-yl)-1,3-oxathiolane or pharmaceutically acceptable salts thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20075224L NO20075224L (no) 2007-10-11
NO338553B1 true NO338553B1 (no) 2016-09-05

Family

ID=36991222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20075224A NO338553B1 (no) 2005-03-14 2007-10-11 Prosess og fremgangsmåter for fremstilling av optisk aktiv CIS-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1'-YL)-1,3 oxathiolan eller farmasøytisk akseptable salter derav

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1866303B1 (no)
JP (1) JP5001254B2 (no)
KR (1) KR100993031B1 (no)
CN (1) CN101142211B (no)
AP (1) AP2261A (no)
AU (1) AU2005329355B8 (no)
BR (1) BRPI0520041A2 (no)
CA (1) CA2599825C (no)
ES (1) ES2446102T3 (no)
IL (1) IL185370A0 (no)
MX (1) MX2007011274A (no)
NI (1) NI200700235A (no)
NO (1) NO338553B1 (no)
NZ (1) NZ560972A (no)
WO (1) WO2006096954A1 (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110257396A1 (en) * 2006-10-30 2011-10-20 Lupin Limited Process for the manufacture of cis(-)-lamivudine
CA2700653C (en) * 2007-09-28 2013-11-26 Avexa Limited A process for chiral resolution of 2-substituted 4-substituted 1,3-oxathiolanes
WO2010067375A2 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Hetero Research Foundation Optical resolution of substituted 1.3-oxathiolane nucleosides
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
JP2012136526A (ja) * 2012-02-09 2012-07-19 Shire Canada Inc 光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランまたはその薬学的に許容される塩の製造方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992014743A2 (en) * 1991-02-22 1992-09-03 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
WO1995029176A1 (en) * 1994-04-20 1995-11-02 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US20030013880A1 (en) * 2001-06-18 2003-01-16 Murthy K.S. Keshava Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228860B1 (en) 1990-11-13 2001-05-08 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
AU8864191A (en) * 1990-11-13 1992-06-11 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992014743A2 (en) * 1991-02-22 1992-09-03 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
WO1995029176A1 (en) * 1994-04-20 1995-11-02 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US20030013880A1 (en) * 2001-06-18 2003-01-16 Murthy K.S. Keshava Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Wang et al., Tetrahedron Letters, Vol. 35, No. 27, pp. 4739-4742, 1994 describes the synthesis of chiral nucleoside analogs and mentions resolution of enantiomers by chiral HPLC., Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005329355B8 (en) 2012-02-23
KR100993031B1 (ko) 2010-11-08
NO20075224L (no) 2007-10-11
AP2261A (en) 2011-07-26
AU2005329355A1 (en) 2006-09-21
WO2006096954A1 (en) 2006-09-21
NZ560972A (en) 2009-07-31
AP2007004147A0 (en) 2007-10-31
KR20080008322A (ko) 2008-01-23
JP2008533056A (ja) 2008-08-21
IL185370A0 (en) 2008-02-09
MX2007011274A (es) 2008-03-13
EP1866303A1 (en) 2007-12-19
EP1866303A4 (en) 2010-05-19
AU2005329355B2 (en) 2011-08-18
CN101142211B (zh) 2013-06-05
CN101142211A (zh) 2008-03-12
ES2446102T3 (es) 2014-03-06
CA2599825A1 (en) 2006-09-21
JP5001254B2 (ja) 2012-08-15
CA2599825C (en) 2012-06-19
EP1866303B1 (en) 2013-11-27
BRPI0520041A2 (pt) 2009-04-14
NI200700235A (es) 2012-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4056558B2 (ja) ヌクレオシド類似体のジアステレオ選択的合成法
US7807858B2 (en) Process for production of fluoro derivative
JPH05186463A (ja) ヌクレオシドのジアステレオ選択的合成法
NO309901B1 (no) FremgangsmÕte for syntese av dioksalan-nukleotider med &lt;beta&gt;- konfigurasjon
US8399655B2 (en) Process and methods for the preparation of optically active cis-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1′-yl)-1,3-oxathiolane or pharmaceutically acceptable salts thereof
US8304540B2 (en) Process for stereoselective synthesis of lamivudine
NO338553B1 (no) Prosess og fremgangsmåter for fremstilling av optisk aktiv CIS-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1&#39;-YL)-1,3 oxathiolan eller farmasøytisk akseptable salter derav
CN105793430B (zh) 用于制备手性2-芳基吗啉的方法
KR20100103646A (ko) ６­치환된­１­（２ｈ）­이소퀴놀리논의 제조 방법
RU2326885C1 (ru) Способ получения диизопропил ((1-(гидроксиметил)-циклопропил)окси) метилфосфоната
KR101099824B1 (ko) 엠트리시타빈의 제조방법 및 중간체
CZ293942B6 (cs) Způsob zvýšení výtěžku jednoho z enanciomerů alkoholů
NO167029B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyrederivater
RU2430919C2 (ru) Способы получения оптически активного цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1&#39;-ил)-1,3-оксатиолана или его фармацевтически приемлемых солей
JP2012136526A (ja) 光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランまたはその薬学的に許容される塩の製造方法
JP4173195B2 (ja) ヌクレオシド類似体の合成方法
US20140046062A1 (en) Process for nucleosides
JP2021523950A (ja) キラル２−［（ヘテロ）アリールアルキルスルファニル］ピリミジンの立体選択的調製のための方法およびそれから得られる生成物
US6380388B1 (en) 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
EP2643326B1 (en) Process for the preparation of (3R, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol
NO326135B1 (no) Stereoselektiv metode for fremstilling av nukleosider
KR20110081383A (ko) 라미부딘의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체
US20120184739A1 (en) Enantiomeric resolution of 2,4-disubstituted 1,3-oxathiolane nucleosides
JPH04321682A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法及びその中間体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees