JPH04321682A

JPH04321682A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法及びその中間体

Info

Publication number: JPH04321682A
Application number: JP9091691A
Authority: JP
Inventors: Takehiro Ogasa; 剛裕小笠; Masahiko Kinugawa; 雅彦衣川; Yoshiyuki Yamada; 義之山田; Kentaro Tamaoki; 玉置　健太郎
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1991-04-23
Filing date: 1991-04-23
Publication date: 1992-11-11
Anticipated expiration: 2015-02-07
Also published as: JP3006904B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、カルシウム拮抗剤とし
て有用なジヒドロピリジン誘導体の製造法及びその中間
体に関する。

【０００２】

【従来の技術】２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−１，４−　ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジエステル誘導体はカルシウム拮抗作用を有し
、血圧降下作用、冠血管拡張作用を示すことより降圧剤
、抗狭心症薬として広く利用されている。

【０００３】特開昭５９−１３７４６１　号公報及び特
開昭６２−１７４０７１　号公報にはエステル側鎖の一
方に飽和環状アミン化合物を導入したジヒドロピリジン
誘導体が開示されている。それら化合物は、分子内にジ
ヒドロピリジン環の４位及びエステル側鎖の飽和環状ア
ミン由来の二つの不斉炭素原子を持つことから、ジアス
テレオマーの関係にある二つの異性体が存在する。それ
らの活性は、その一方のジアステレオマーがより強い薬
理学的活性を示すことより、その一方のみが有用である
。

【０００４】これまで、生成物と当量、必然的に副生す
る不要な一方のジアステレオマー異性体を再利用する方
法は知られていず、また、ジアステレオマー異性体の一
方のみを選択的に製造する方法も知られていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明により、不要な
一方のジアステレオマーから有用化合物への変換方法及
びその有用中間体が提供される。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００７】

【化５】

【０００８】（式中、Ｒ１　は水素又は低級アルキルを
表わし、Ｒ２　は水素、低級アルキル、ビニル、フェニ
ル、シアノ、トリフルオロメチル又はトリクロロメチル
を表わし、ｍは０又は１を表わし、ｎは１〜３の整数を
表わし、Ｘはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ又はトルエンスルホニ
ルオキシを表わす）で表わされる２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体と一般式（Ｉ
Ｉ）

【０００９】

【化６】

【００１０】（式中、Ｒは水素、低級アルキル、Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ−ベンジルピペリ
ジル又はＮ−ベンジルピロリジニルを表わす）で表わさ
れる化合物とを反応させることを特徴とする一般式（Ｉ
ＩＩ）

【００１１】

【化７】

【００１２】（式中、Ｒは前記と同義である）で表わさ
れる１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法及びその
中間体である一般式（Ｉ）

【００１３】

【化８】

【００１４】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、ｍ、ｎ及びＸは
前記と同義である）で表わされる２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体〔以下、化合
物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様で
ある〕に関する。化合物（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ
）の各基の定義において、低級アルキルは直鎖又は分岐
状の炭素数１〜４の、例えばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル
、ｔｅｒｔ−　ブチル等が包含され、ハロゲンは、塩素
、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。

【００１５】本発明に用いられる化合物（Ｉ）は特に限
定されるものではないが、不要な化合物を活用する観点
から、一般式（Ｉ）の＊を付した炭素の不斉により生じ
るジアステレオマー異性体が好ましい。以下に化合物（
Ｉ）の製造法について説明する。化合物（Ｉ）は、一般式（ＩＶ）

【００１６】

【化９】

【００１７】（式中、ｎは前記と同義である）で示され
るジヒドロピリジン類と一般式（Ｖ）

【００１８】

【化１０】

【００１９】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｘ及びｍは前記
と同義である）で示される化合物とを反応させることに
より得られる。ここで、原料化合物（ＩＶ）は、公知の
方法（特開昭５９−１３７４６１　号公報　；特開昭６
２−１７４０７１　号公報）あるいはこれに準じて製造
される。また、化合物（ＩＶ）　のジアステレオマー異
性体は、上記製造法で得られたものを分別再結晶法等に
より分離することにより得られる。通常は、有用な一方
のジアステレオマー異性体を分離した残渣が再利用の面
から好適に使用される。

【００２０】化合物（Ｖ）は、化合物　（ＩＶ）　に対
して０．５〜２０当量、好ましくは０．８〜２．０当量
用いられる。反応に用いられる溶媒としては、例えばアセトン、メチ
ルエチルケトン、酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、
四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエ
タン、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン
等が挙げられ、単独もしくは混合して用いられる。その
使用量は化合物（ＩＶ）　に対し重量比で１〜２００　
倍であるが、好ましくは５〜３０倍の間である。

【００２１】反応は、−２０℃から用いた溶媒の沸点温
度、好ましくは室温から用いた溶媒の沸点温度であり、
１０分から１週間程度で終了する。得られた化合物（Ｉ
）は、多くの場合反応系から析出するので、濾過もしく
は遠心沈降等で単離することができる。または、反応液
を留去し、残渣を適当な溶媒で洗浄することでも単離で
きる。

【００２２】次に、化合物（Ｉ）を用いた１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体（ＩＩＩ）の製造法について説明す
る。化合物　（ＩＩＩ）は、化合物（Ｉ）と化合物（Ｉ
Ｉ）とを塩基の存在下に反応させることにより得られる
。化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）に対して当量から溶
媒を兼ねて大過剰に用いることができるが、好ましくは
１〜２０当量である。また、化合物（ＩＩ）としてアル
コール類を使用する場合、水と共存下に行うこともでき
、水の使用量は、化合物（ＩＩ）の使用量に準じて用い
られる。

【００２３】用いる塩基としては、水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水
素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等
が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムである。塩基の使用量としては、化合物（Ｉ）
に対して１〜２０当量であり、好ましくは１〜１０当量
である。

【００２４】反応溶媒は、前述の化合物（Ｉ）の製造に
用いられるものが同様に使用され、反応は、−１０℃か
ら用いた溶媒の沸点温度、好ましくは室温から溶媒の沸
点温度であり、１０分から２日で終了する。反応後は、
濾過、抽出、洗浄等の通常用いられる単位操作の組合せ
により粗生成物が得られ、結晶化、クロマトグラフィー
等の通常の精製操作により目的物が得られる。

【００２５】上記した方法は、出発原料として化合物（
ＩＶ）　を用い、これを四級アンモニウム塩（Ｉ）とし
たのち、水あるいは各種アルコール類（ＩＩ）と加水分
解反応あるいはエステル交換反応に付すことにより、ジ
ヒドロピリジン誘導体（ＩＩＩ）を得ることができる。ここで、化合物　（ＩＶ）として、ジアステレオマー異
性体の一方を用いた場合、化合物　（ＩＩＩ）は、通常
、再びラセミ体として得られてくる。特に、不要な一方
のジアステレオマー異性体　（ＩＶ）　を用い、化合物
（ＩＩ）として環状アミン類を用いた場合、生成してく
る化合物（ＩＩＩ）はジアステレオマー混合物であり、
有用な一方のジアステレオマー異性体を常法により単離
することができる。すなわち、本発明の方法により不要
な化合物　（ＩＶ）　を出発原料として再利用すること
により、有用な化合物　（ＩＩＩ）を得ることができる
。

【００２６】次に、実施例により本発明の態様を具体的
に説明する。

【００２７】

【実施例】

【００２８】実施例１．（±）−（４Ｒ＊　）−２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　　（３Ｓ＊　）
−３−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステル，５
−メチルエステル　　５．０５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）
　をクロロホルム２５ｍｌに溶解し、室温攪拌下　　臭
化ベンジル２．３８ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）　を加え
、次いで８時間攪拌還流した。その後、反応液を室温ま
で冷却し、析出した結晶を濾取減圧乾燥し、（３Ｓ＊　
）−１，１−ジベンジル−３−〔（４Ｒ＊　）−２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−５−メトキシカルボニル−３−カルボ
ニル〕オキシピペリジニウム　　ブロマイド６．２９ｇ
（収率９３．０％）を黄色結晶として得た。ＩＲ（ＫＢｒ，　ｃｍ−１）；　１６９５，　１５３０
，　１４８５，　１３５０，　１２１０１　Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６　，　δ）　；　１．４　〜３．６（
８Ｈ，ｍ），　２．２９（３Ｈ，ｓ），　２．３６（３
Ｈ，ｓ），　２．５２（３Ｈ，ｓ），　４．５２（２Ｈ
，ｄｄ），　４．８１（２Ｈ，ｓ），　４．９６（１Ｈ
，ｓ），　５．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），　７．５　〜８
．３（１４Ｈ，ｍ），９．２４（１Ｈ，ｓ）ＭＳ（ｍ／ｚ）　；　５９６（Ｍ　＋　−８０）

【００
２９】実施例２．（±）−（４Ｒ＊　）−２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニ）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸　　（３Ｓ＊　）−３−
（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステル，５−メチ
ルエステル　　２．５２ｇ（５．００ｍｍｏｌ）　をク
ロロホルム１２．５ｍｌに溶解し、室温攪拌下　　臭化
アリル０．４８ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）　を加え、次い
で１８時間攪拌還流した。その後、反応液を室温まで冷
却し、析出した結晶を濾取、減圧乾燥し（３Ｓ＊　）−
１−アリル−１−ベンジル−３−〔（４Ｒ＊）−２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−５−メトキシカルボニル−３−カルボ
ニル〕オキシピペリジニウム　　ブロマイド２．９８ｇ
（収率９５．２％）を黄色結晶として得た。ＩＲ（ＫＢｒ，　ｃｍ−１）；　１７０５，　１５３０
，　１４９０，　１３５０，　１２１０１　Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６　，　δ）　；　１．３　〜３．７（
８Ｈ，ｍ），　２．３２（３Ｈ，ｓ），　２．３４（３
Ｈ，ｓ），　２．５３（３Ｈ，ｓ），　４．０５（２Ｈ
，ｍ），　４．６７（２Ｈ，ｓ），　４．９５（１Ｈ，
ｓ），　５．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），　５．６〜５．９
（２Ｈ，ｍ），６．１　〜６．３（１Ｈ，ｍ），　７．
１〜８．１（９Ｈ，ｍ），　９．３１（１Ｈ，ｓ）ＭＳ
（ｍ／ｚ）　；　５４６（Ｍ　＋　−８０）

【００３０
】実施例３．（±）−（４Ｒ＊　）−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニ）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸　　（３Ｓ＊　）−３−（１
−ベンジル−３−ピペリジル）エステル，５−メチルエ
ステル　　５．０５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）　をクロロ
ホルム２５ｍｌに溶解し、室温攪拌下　　ｐ−ニトロベ
ンジルブロマイド４．３２ｍｇ（２０．０ｍｍｏｌ）　
を加え、次いで１２時間攪拌還流した。その後、反応液
を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取、減圧乾燥し（
３Ｓ＊　）−１−ベンジル−１−（４−ニトロベンジル
）−３−〔（４Ｒ＊　）−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−５−
メトキシカルボニル−３−カルボニル〕オキシピペリジ
ニウム　　ブロマイド５．３７ｇ（収率７４．１％）を
黄色結晶として得た。ＩＲ（ＫＢｒ，　ｃｍ−１）；　１７００，　１６８５
，　１５３０，　１４９０，　１３５０，　１２１０１　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　，　δ）　；　１．
４　〜３．７（８Ｈ，ｍ），　２．３０（２Ｈ，ｓ），
　２．３２（１Ｈ，ｓ），　２．３９（１Ｈ，ｓ），　
２．４０（２Ｈ，ｓ），　２．５２（１Ｈ，ｓ），　２
．５３（２Ｈ，ｓ），　４．２〜４．７（２Ｈ，ｍ），
　４．７〜５．０（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ）
，　５．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），　７．２　〜８．４（
１３Ｈ，ｍ），　９．３０（１Ｈ，ｓ）ＭＳ（ｍ／ｚ）　；　６４１（Ｍ　＋　−８０）

【００
３１】実施例４．（±）−（４Ｒ＊　）−２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニ）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸　　（３Ｓ＊　）−３−
（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステル，５−メチ
ルエステル　　５．０５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）　をア
セトン２５ｍｌに溶解し、室温攪拌下　　ヨウ化メチル
０．９３ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）　を加え、次いで８時間
攪拌還流した。その後、反応液を室温まで冷却しアセト
ンを減圧留去し（３Ｓ＊　）−１−ベンジル−１−メチ
ル−３−〔（４Ｒ＊　）−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−５−
メトキシカルボニル−３−カルボニル〕オキシピペリジ
ニウム　　アイオダイド６．１０ｇ（収率９４．３％）
を黄色粉末として得た。ＩＲ（ＫＢｒ，　ｃｍ−１）；　１６９５，　１５３０
，　１４９０，　１３５０，　１２１５１　Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６　，　δ）　；　１．０　〜３．７（
８Ｈ，ｍ），　２．３０（３Ｈ，ｓ），　２．３５（３
Ｈ，ｓ），　２．５０（３Ｈ，ｓ），　２．９８（３Ｈ
，ｓ），　４．５〜４．８（２Ｈ，ｍ），　４．９５（
１Ｈ，ｓ），　５．１６（２／３Ｈ，ｂｒｓ），　５．
３０（１／３Ｈ，ｂｒｓ），　７．４〜８．１（９Ｈ，
ｍ），９．２４（１Ｈ，ｓ）ＭＳ（ｍ／ｚ）　；　５２
０（Ｍ　＋　−１２７）

【００３２】実施例５．（±）
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　　３
−（１−ベンジル−３−ビロリジニル）エステル，５−
メチルエステル２．４５ｇ（５．００ｍｍｏｌ）　をク
ロロホルム１２．５ｍｌに溶解し、室温攪拌下、臭化ベ
ンジル１．１９ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、次い
で８時間攪拌還流した。その後、反応液を室温まで冷却
し、溶媒を減圧留去し、残渣にトルエン２０ｍｌを加え
、トルエン中で粉砕、洗浄し、得られた粉体を濾取、減
圧乾燥し（±）−１，１−ジベンジル−３−〔２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−５−メトキシカルボニル−３−カルボニ
ル〕オキシピロリジニウム　　ブロマイド３．１９ｇ（
収率９６．４％）を褐色粉末として得た。ＩＲ（ＫＢｒ，　ｃｍ−１）；　１６９０，　１５３０
，　１４９０，　１３５０，　１２１０１　Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６　，　δ）　；　１．８　〜４．０（
６Ｈ，ｍ），　２．２２（３Ｈ，ｓ），　２．３１（３
Ｈ，ｓ），　２．５３（３Ｈ，ｓ），　４．５〜４．９
（５Ｈ，ｍ），　５．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），　７．２
〜８．０（１４Ｈ，ｍ），　９．２２（２／３Ｈ，ｓ）
，　９．２８（１／３Ｈ，ｓ）ＭＳ（ｍ／ｚ）　；　５８２（Ｍ　＋　−８０）

【００
３３】実施例６．（±）−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸　　３−（１−ベンジル−３−ビロリ
ジニル）エステル，５−メチルエステル２．４５ｇ（５
．００ｍｍｏｌ）　をクロロホルム１２．５ｍｌに溶解
し、室温攪拌下、臭化アリル０．８７ｍｌ（１０．０ｍ
ｍｏｌ）　を加え、次いで６時間攪拌還流した。その後
、反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去し、残渣に
トルエン２０ｍｌを加え、トルエン中で粉砕、洗浄し、
得られた粉体を濾取、減圧乾燥し（±）−１−アリル−
１−ベンジル−３−〔２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−５−メト
キシカルボニル−３−カルボニル〕オキシピロリジニウ
ムブロマイド２．８０ｇ（収率９１．５％）を黄色粉末
として得た。ＩＲ（ＫＢｒ，　ｃｍ−１）；　１６９５，　１５３０
，　１４９０，　１３５０，　１２１０１　Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６　，　δ）　；　１．９　〜３．８（
６Ｈ，ｍ），　２．３０（３Ｈ，ｓ），　２．３２（３
Ｈ，ｓ），　２．５３（３Ｈ，ｓ），　３．９〜４．１
（２Ｈ，ｍ），　４．４〜４．７（２Ｈ，ｍ），　４．
９５（１Ｈ，ｓ），　５．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），　５
．５〜５．８（２Ｈ，ｍ），　６．０　〜６．３（１Ｈ
，ｍ），　７．１〜８．０（９Ｈ，ｍ），　９．２３（
１／３Ｈ，ｓ），９．２７（２／３Ｈ，ｓ）ＭＳ（ｍ／ｚ）　；　５３２（Ｍ　＋　−８０）

【００
３４】実施例７．実施例１で得られる化合物６．７６ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン３０ｍｌ
に懸濁し、室温攪拌下、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
３０ｍｌ（３０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、ついで４０℃
で５時間攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、つい
で酢酸エチル２０ｍｌを加え分液し、水層を４Ｎ−塩酸
でｐＨ２．５に調整した。析出した固体を濾取、減圧乾
燥し、（±）−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸　　３−メチルエステル１．６９ｇ（収率５０．
９％）を得た。得られた化合物の物理化学的定数は公知
である化合物〔Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．
，　２８　，　２８０９（１９８０）　〕のそれと一致
した。

【００３５】実施例８．実施例２で得られる化合物を用
い、実施例７と同様の操作を行い（±）−２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸　　３−メチルエステ
ルを収率６９．０％で得た。

【００３６】実施例９．エタノール２．０ｍｌ（３４ｍ
ｍｏｌ）に、水酸化カリウム７３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ
）を室温攪拌下加え、３０分室温で攪拌した。次いで、
実施例１で得られる化合物６７７ｍｇ（１．００ｍｍｏ
ｌ）　を加え室温で２４時間攪拌した。その後、トルエ
ンを１０ｍｌ加え、１０ｍｌの水で３回洗浄し、有機層
を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー〔ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ）　
〕で精製し、（±）−２，６−ジメルチル−４−（３−
ニトロフェニ）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸　　３−エチルエステル，５−メチルエス
テル３３０ｍｇ（収率９１．７％）を得た。得られた化
合物の物理化学的定数は公知である化合物（特開昭　６
３−２０８５７３号公報）　のそれと一致した。

【００３７】実施例１０．実施例２で得られる化合物を
用い、実施例９と同様の操作を行い（±）−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸　　３−エチルエス
テル，５−メチルエステルを収率８５．２％で得た。

【００３８】実施例１１．実施例４で得られる化合物を
用い、実施例９と同様の操作を行い（±）−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸　　３−エチルエス
テル，５−メチルエステルを収率９０．７％で得た。

【００３９】実施例１２．実施例５で得られる化合物を
用い、実施例９と同様の操作を行い（±）−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸　　３−エチルエス
テル，５−メチルエステルを収率９４．３％で得た。

【００４０】実施例１３．実施例６で得られる化合物を
用い、実施例９と同様の操作を行い、（±）−２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　　３−エチルエ
ステル，５−メチルエステルを収率９１．９％で得た。

【００４１】実施例１４．２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）エタノール１６．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン２０．０ｍｌ溶液に、水酸化カリ
ウム１．３２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を室温攪拌下加え
、さらに３０分室温で攪拌した。次いで、実施例１の化
合物３．００ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）を加え室温で２４
時間攪拌した。その後、トルエン５０ｍｌを加え、２０
ｍｌの水で３回洗浄、有機層を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー〔クロロホルム／メタ
ノール＝２０／１（ｖ／ｖ）　〕で精製し、（±）−２
，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４
−　ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　　３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル，
５−メチルエステル１．３１ｇ（収率６１．７％）を得
た。得られた化合物の物理化学的定数は公知である化合
物〔Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．，　２８　
，　２８０９（１９８０）　〕のそれと一致した。

【００４２】実施例１５．実施例２の化合物を用い、実
施例１４と同様の操作を行い（±）−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸　　３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル，５−メチルエステ
ルを収率２６．３％で得た。

【００４３】実施例１６．実施例４の化合物を用い、実
施例１４と同様の操作を行い（±）−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸　　３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル，５−メチルエステ
ルを収率２９．４％で得た。

【００４４】実施例１７．実施例５の化合物を用い実施
例１４と同様の操作を行い（±）−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸　　３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）エチルエステル，５−メチルエステル
を収率４７．６％で得た。

【００４５】実施例１８．実施例６の化合物を用い実施
例１４と同様の操作を行い（±）−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸　　３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）エチルエステル，５−メチルエステル
を収率４１．３％で得た。

【００４６】実施例１９．２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）エタノール１６．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン２０．０ｍｌ溶液に、６０％水素
化ナトリウム０．８０ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）　を室温
攪拌下加え、３０分室温攪拌した。次いで、実施例１の
化合物３．００ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）を加え室温で２
４時間攪拌した。その後、トルエン５０ｍｌを加え、２
０ｍｌの水で３回洗浄、有機層を減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー〔クロロホルム／メ
タノール＝２０／１（ｖ／ｖ）　〕で精製し、（±）−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　　３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル，
５−メチルエステル１．１２ｇ（収率５２．８％）を得
た。

【００４７】実施例２０．実施例２の化合物を用い、実
施例１９と同様の操作を行い（±）−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸　　３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル，５−メチルエステ
ルを収率１７．９％で得た。

【００４８】実施例２１．２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）エタノール１６．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン２０．０ｍｌ溶液に、水酸化ナト
リウム０．８２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）　を室温攪拌下
加え、さらに３０分室温で攪拌した。次いで、実施例１
の化合物３．００ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）　を加え室温
で２４時間攪拌した。その後、トルエン５０ｍｌを加え
、２０ｍｌの水で３回洗浄、有機層を減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔クロロホルム
／メタノール＝２０／１（ｖ／ｖ）　〕で精製し、（±
）−２，６−ジメルチル−４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　
　３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエス
テル，５−メチルエステル１．３１ｇ（収率６１．７％
）を得た。

【００４９】実施例２２．実施例２の化合物を用い実施
例２１と同様の操作を行い（±）−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸　　３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）エチルエステル，５−メチルエステル
を収率１６．１％で得た。

【００５０】

【発明の効果】本発明により、不要な一方のジアステレ
オマー異性体を再利用することによる有用なジヒドロピ
リジン誘導体の製造法及びその中間体が提供される。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ１　は水素又は低級アルキルを表わし、Ｒ２
　は水素、低級アルキル、ビニル、フェニル、シアノ、
トリフルオロメチル又はトリクロロメチルを表わし、ｍ
は０又は１を表わし、ｎは１〜３の整数を表わし、Ｘは
ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ又はトルエンスルホニルオキシを表
わす）で表わされる２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジエステル誘導体と一般式（ＩＩ）【化２】（式中、Ｒは水素、低級アルキル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノエチル、Ｎ−ベンジルピペリジル又はＮ−
ベンジルピロリジニルを表わす）で表わされる化合物と
を反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）【化３
】（式中、Ｒは前記と同義である）で表わされる１，４−
ジヒドロピリジン誘導体の製造法。
【請求項２】　　一般式（Ｉ）で表わされる化合物が、
一般式（Ｉ）の＊を付した炭素の不斉により生じるジア
ステレオマー異性体である請求項１記載の製造法。
【請求項３】　　一般式（Ｉ）【化４】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、ｍ、ｎ及びＸは前記と同義で
ある）で表わされる２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−　ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエステル誘導体。