JPH036140B2

JPH036140B2 -

Info

Publication number: JPH036140B2
Application number: JP56057855A
Authority: JP
Inventors: Tetsuji Myano; Kunio Suzuki; Nobuo Harada; Hikari Asai
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1981-04-18
Filing date: 1981-04-18
Publication date: 1991-01-29
Also published as: HU186494B; EP0063359B1; KR900004923B1; CA1176255A; KR830010073A; JPS57175164A; DE3267874D1; EP0063359A1

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は一般式［］［式中、R¹はヒドロキシアルキル基、R²はβ
−プロポキシエチル基、R³はβ−アリルオキシ
エチル基、β−プロポキシエチル基又はβ−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル基、R⁴
は低級アルキル基を示す］で表される１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体又はその薬理学的に許容し
うる塩及びその製造法に関するものである。従来技術及び発明が解決しようとする課題従来より知られている化合物として、例えば下
記の１，４−ジヒドロピリジン誘導体があるが、
その作用は必ずしも充分とはいえない。Ｓ−１：４−（ｏ−ニトロフエニル）−２，６−
ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル
（ニフエジピン）［米国特許第3485847号参照］Ｓ−２：４−（ｍ−ニトロフエニル）−２，６−
ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ビス（β−プロポ
キシエチルエステル）［特公昭46−37349号参照］Ｓ−３：４−（ｍ−ニトロフエニル）−２−ヒド
ロキシメチル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジエチルエステル［特開昭52−5777号参照］課題を解決するための手段本発明者らは鋭意研究の結果、１，４−ジヒド
ロピリジン環の２位、３位および５位における置
換基に構造的特徴を有し、且つ前記の公知化合物
に比較してより強い血管拡張作用を有し、更に毒
性が弱く、医薬として有用且つ新規な１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体を発見し本発明を完成し
た。本発明の一般式［］の化合物は次の製造法Ａ
及び製造法Ｂより製造することができる。即ち、製造法Ａ一般式［］［式中、R¹¹はアルコキシアルキル基、R²はβ
−プロポキシエチル基を示す］で表される化合物
に一般式［］［式中、R³はβ−アリルオキシエチル基、β
−プロポキシエチル基又はβ−（Ｎ−メチル−Ｎ
−ベンジルアミノ）エチル基、R⁴は低級アルキ
ル基を示す］で表されるアミン化合物を反応させ
るか、又は一般式［］［式中、R³及びR⁴は前記の意味を有する］で
表される化合物に一般式［］ R¹¹− Ｃ｜ NH₂＝CH−COOR² ［］［式中、R¹¹及びR²は前記の意味を有する］で
表されるアミン化合物を反応させて一般式［］［式中、R¹¹、R²、R³及びR⁴は前記の意味を有
する］で表される化合物とし、次いで、該化合物
を加水分解し、一般式［］［式中、R¹²はホルミルアルキル基を示し、
R²、R³及びR⁴は前記の意味を有する］で表され
る化合物に導き、該化合物を還元することによる
製造方法。製造法Ｂ一般式［］［式中、R³¹はハロエチル基を示し、R¹、R²及
びR⁴は前記の意味を有する］で表される化合物
にＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミンを反応させる
ことによる製造方法。次に本明細書中に記載された各種記号及び用語
について説明する。低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、tert−ブチル基、ピンチル基、ヘキシル基
等が挙げられる。ジアルコキシアルキル基とは、ジメトキシメチ
ル基、ジエトキシエチル基、ジプロポキシメチル
基、２，２−ジメトキシエチル基、２，２−ジエ
トキシエチル基、１，１−ジメトキシエチル基等
が挙げられる。ホルミルアルキル基とは、２−ホルミルエチル
基、１−ホルミルエチル基等が挙げられる。ヒドロキシアルキル基とは、ヒドロキシメチル
基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエ
チル基等が挙げられる。ハロエチル基とは、β−クロロエチル基、β−
ブロモエチル基等が挙げられる。次に、本発明の化合物［］を製造する際の反
応について以下に詳細に説明する。製造法Ａ本製造法は以下の三工程の反応、即ち、 (1) 環形成反応 (2) 加水分解反応 (3) 還元反応よりなる。 (1) 環形成反応本反応は一般式［］のベンジリデン化合物
と一般式［］のアミン化合物を反応させる
か、あるいは、一般式［］のベンジリデン化
合物と一般式［］のアミン化合物を反応させ
て、一般式［］の化合物を合成するものであ
る。この反応は通常室温又は加熱下で実施され、
反応溶媒としてはメタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール、ブタノール、
ベンゼン又はトルエン等が用いられるが、特に
溶媒を使用しなくても良い場合もある。この反
応は塩基例えばピリジン、炭酸ナトリウム等を
用いると反応が促進され有利である。反応時間
は２〜20時間であり、通常６〜10時間で完結す
る。 (2) 加水分解反応本反応は一般式［］の化合物を加水分解し
一般式［］の化合物を合成するものである。この加水分解反応は、塩酸、硫酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等の酸の存在下で行われ、使用
される酸は一般式［］の化合物に対して等モ
ルもしくは大過剰を使用する。該反応は通常、
冷却下もしくは加温下で実施され、反応溶媒と
してはアセトン、ジオキサン、アルコール、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられ
る。反応時間は0.5〜５時間である。 (3) 還元反応本反応は、一般式［］の化合物を還元して
２位がヒドロキシアルキル基で置換した一般式
［］の１，４−ジヒドロピリジン誘導体を合
成するものである。この反応に用いられる還元剤としては水素化
ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水
素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素アルカリ
金属が用いられる。該反応は冷却下もしくは加
温下で実施され、反応溶媒としてはメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用い
られる。反応時間は0.5〜５時間である。製造法Ｂ本製造法は、一般式［］の１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体ハロアルキルエステル誘導体にＮ
−メチル−Ｎ−ベンジルアミンを反応させて一般
式［−ａ］の１，４−ジヒドロピリジン誘導体
を合成するものである。反応溶媒としてはメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いら
れる。該反応はヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウ
ム等の存在下において実施するのが好ましい。反
応温度は室温ないしは加熱下で実施され、反応時
間は２〜20時間である。上記の製造法で合成された一般式［］の化合
物は有機溶媒を用いる抽出処理、シリカゲル又は
アルミナ等を用いるカラムクロマトグラフイー処
理並びに結晶化処理等の常法の操作により精製、
単離し、採取することができる。また、一般式［］の化合物が塩形成能を有す
る場合には塩酸等の無機酸又はクエン酸等の有機
酸の付加塩とすることができる。本発明の原料化合物である一般式［］の化合
物、一般式［］の化合物、一般式［］の化合
物及び一般式［］の化合物は既に公知化合物で
あるか、又は文献未載の化合物であつても公知の
方法に準じて合成することができる。該原料化合
物は以下の方法によつて合成される。 (1) 一般式［］の化合物はジアルコキシアルキ
ルカルボニル酢酸β−プロポキシエチルエステ
ル［−ａ］に３−ニトロベンズアルデヒド
［−ｂ］を反応させて合成される。［式中、R¹¹及びR²は前記の意味を有する］ (2) 一般式［］の化合物はジアルコキシアルキ
ルカルボニル酢酸β−プロポキシエチルエステ
ル［−ａ］にアンモニアまたはその塩類を反
応させて合成される。［式中、R¹¹及びR²は前記の意味を有する］本発明の一般式［］の化合物は血管拡張作
用並びに血圧降下作用を有し、特に冠血管拡張
作用が強く且つ毒性が弱いので、高血圧症、心
不全、狭心症、心筋梗塞並びに脳血管障害等の
循環器系疾病の治療の医薬品としての使用が期
待される。以下に、本発明化合物の薬理試験結果を示
し、具体的にその有用性を明らかにする。本発明で提供される一般式［］の化合物の
なかから以下の化合物Ａ、Ｂ及びＣを代表化合
物として選び、比較化合物Ｄ及びＥ並びに公知
化合物であるニフエジピン（ｓ−１）と薬効試
験及び毒性試験の比較を行つた。試験化合物Ａ：４−（ｍ−ニトロフエニル）−２−ヒドロキ
シメチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸３−β−プ
ロポキシエチルエステル−５−β−アリルオ
キシエチルエステルＢ：４−（ｍ−ニトロフエニル）−２−ヒドロキ
シメチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ビス（β−
プロポキシエチルエステル）Ｃ：４−（ｍ−ニトロフエニル）−２−ヒドロキ
シメチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸３−β−プ
ロポキシエチルエステル−５−β−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルエステル
塩酸塩Ｄ：４−（ｍ−ニトロフエニル）−２−ヒドロキ
シメチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸３−β−プ
ロポキシエチルエステル−５−エチルエステ
ルＥ：４−（ｍ−ニトロフエニル）−２，６−ビス
（ヒドロキシメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸３−エチルエ
ステル−５−β−プロポキシエチルエステルｓ−１：４−（ｏ−ニトロフエニル）−２，６−
ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジメチルエステル（ニフエ
ジピン）薬理試験例１冠血管拡張作用ランゲンドルフ＊の方法に従い摘出ウサギ心臓
の潅流標本に対する冠動脈内投与効果を求めた。
冠血管拡張の強さは冠動脈血流量を50％増加させ
るサンプル投与量：ICD₅₀（ｇ／ml）により評価
した。＊O.Langendorff；Pflu¨gers arch.ges.Phisiol.，
61，291−332（1895）薬理試験例２急性毒性試験 DM系雄性マウス（18〜22ｇ）を用い、静脈内
投与法においてアツプアンドダウン法により
LD₅₀値を算出した。上記の薬理試験の結果は次の表に示す通りであ
る。【表】【表】本発明の一般式［］の化合物は血管拡張剤並
びに血圧降下剤として有用であることが期待さ
れ、その目的のための投与形態としては一般に静
脈内、皮下もしくは筋肉内注射、直腸投与等によ
る非経口投与、又は錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、舌下錠もしくはシロツプ剤等による経口投
与等が挙げられる。投与量としては患者の症状、
年齢、体重並びに投与形態によつて異なるが、通
常は成人に対して１日量0.1ないし1000mg、好ま
しくは１〜100mgである。上記の各製剤はそれぞ
れ周知の方法により製造することができる。次に参考例、比較実験例及び実施例を挙げて本
発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれに限
定されるものではない。参考例、比較実験例及び実施例参考例１４，４−ジメトキシアセト酢酸メチルエステ
ル（25ｇ）、２−プロポキシエタノール（150ml）
並びにモレキユラーシーブス4A（50ｇ）を混合
し、撹拌下、12時間反応する。反応混合物を濾過
処理のあと濾液を減圧濃縮し、残留物を真空蒸留
して無色液状の４，４−ジメトキシアセト酢酸
β−プロポキシエチルエステル（25ｇ）を得る。 bp：138〜148℃／３mmHg IR（Liquid film）cm^-1：2950，1750，
1730.1660，1445，1315，1220，1100，
1070，995 NMR（90MHz，in CDCl₃）δ：0.9（ｔ，Ｊ
＝７Hz，3H），1.6（ｍ，2H），3.45
（ｍ，8H），3.65（ｓ，2H），3.72（ｔ，
Ｊ＝４〜５Hz，2H），4.33（ｔ，Ｊ＝
４〜５Hz，2H），4.65（ｓ，1H）このようにして得られた４，４−ジメトキシア
セト酢酸 β−プロポキシエチルエステル（24.8
ｇ）をｍ−ニトロベンズアルデヒド（15.1ｇ）、
ピペリジン（0.5ml）、氷酢酸（0.5ml）並びにベ
ンゼン（50ml）と混合し、共沸脱水条件下、４時
間加熱還流する。冷却後、反応混合物を水洗並び
に乾燥処理し、減圧蒸留により溶媒を留去する。
残渣の油状物を展開溶媒（ヘキサン：酢酸エチル
＝３：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにより分離精製して淡黄色油状の２−
（ｍ−ニトロベンジリデン）−４，４−ジメトキシ
−アセト酢酸 β−プロポキシエチルエステル
（24ｇ）を得る。 UVλ^McOH _nax：266nm IR（Liquid film）cm^-1：2950，2880，1720，
1610，1530，1450，1350，1250，
1200，1100，985，905，810，735，
680 NMR（90MHz，in CDCl₃）δ：0.93（ｔ，Ｊ
＝８Hz，3H），1.58（ｍ，2H），3.35
（ｔ，Ｊ＝８Hz，2H），3.45（ｓ，
6H），3.68（ｔ，Ｊ＝５Hz，2H），4.42
（ｔ，Ｊ＝５Hz，2H），4.96〜5.12（ａ
pair of singlet，1H），7.4〜8.4
（ｍ，5H）参考例２参考例１の上段に記載の方法により得られた
４，４−ジメトキシアセト酢酸 β−プロポキシ
エチルエステル（24.8ｇ）を２−プロポキシエタ
ノール（20ml）に溶解し、この溶液にアンモニア
ガスを４時間吹き込む。反応混合物を減圧濃縮し
てアンモニアを留去したあと、真空蒸留して無色
液状の４，４−ジメトキシ−３−アミノクロトン
酸 β−プロポキシエチルエステル（23ｇ）を得
る。 bp： 153〜165℃／２mmＨｇ IR（Liquid film）cm^-1：3460，3350，2950，
1670，1620，1560，1445，1365，
1345，1270，1165，1000，790 NMR（90MHz，in CDCl₃）δ：0.9（ｔ，Ｊ
＝７Hz，3H），1.58（ｍ，2H），3.35
（ｔ，Ｊ＝７Hz，2H），3.45（ｓ，
6H），3.65（ｔ，Ｊ＝５Hz，2H），4.4
（ｔ，Ｊ＝５Hz，2H），4.53（ｓ，
1H），4.65（ｓ，1H）比較実験例１ (イ) ２−（ｍ−ニトロベンジリデン）−４，４−ジ
メトキシアセト酢酸 β−プロポキシエチルエ
ステル（４ｇ）と３−アミノクロトン酸エチル
エステル（1.3ｇ）をエタノール（30ml）に溶
解し、80〜90℃、８時間撹拌反応する。反応混
合物を減圧濃縮によりエタノールを留去し、残
渣の油状物質を展開溶媒（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）を用いてシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにより分離精製して淡黄色油状の
４−（ｍ−ニトロフエニル）−２−ジメトキシメ
チル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸３−β−プロポキシ
エチルエステル−５−エチルエステル（4.5ｇ）
を得る。 UVλ^McOH _nax：225，355nm NMR（90MHz，in DMSO−d₆）δ：0.8（ｔ，
Ｊ＝８Hz，3H），1.18（ｔ，Ｊ＝７Hz，
3H），1.45（ｍ，2H），2.35（ｓ，3H），
3.3（ｔ，Ｊ＝８Hz，2H），3.4（ｓ，
6H），3.52（ｔ，Ｊ＝４Hz，2H），4.1
（ｑ，Ｊ＝７Hz，2H），4.12（ｔ，Ｊ＝
４Hz，2H），5.03（ｓ，1H），5.95（ｓ，
1H），7.35〜8.3（ｍ，4H），8.74（ｓ，
1H） (ロ) ４−（ｍ−ニトロフエニル）−２−ジメトキシ
メチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸３−β−プロポキ
シエチルエステル−５−エチルエステル（4.4
ｇ）をアセトン（50ml）に溶解し、６規定塩酸
（10ml）を加え、室温、３時間撹拌する。反応
混液を炭酸水素ナトリウムにより中和したあと
減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗並びに乾燥処理し、減圧濃縮によ
り溶媒を留去し、残渣を展開溶媒（ベキサン：
酢酸エチル＝３：１）を用いてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにより分離精製して淡黄
色油状の４−（ｍ−ニトロフエニル）−２−ホル
ミル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸３−β−プロポキシ
エチルエステル−５−エチルエステル（3.2ｇ）
を得る。 UVλ^McOH _nax：235，355nm NMR（90MHz，in DMSO−d₆）δ：0.85
（ｔ，Ｊ＝８Hz，3H），1.19（ｔ，Ｊ＝
７Hz，3H），1.55（ｍ，2H），2.45（ｓ，
3H），3.4（ｔ，Ｊ＝７Hz，2H），3.6
（ｔ，Ｊ＝４Hz，2H），4.1（ｑ，Ｊ＝
７Hz，2H），4.15（ｔ，Ｊ＝４Hz，
2H），5.08（ｓ，1H），7.4〜8.3（ｍ，
4H），9.05（ｓ，1H） (ハ) ４−（ｍ−ニトロフエニル）−２−ホルミル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−β−プロポキシエチル
エステル−５−エチルエステル（3.1ｇ）をエ
タノール（50ml）に溶解し、水素化ホウ素ナト
リウム（0.6ｇ）を加え、０〜10℃、１時間反
応する。反応混液をPH４（1N−HCl）に調整
後、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水洗並びに乾燥処理し、減圧濃縮
する。残渣を展開溶媒（ヘキサン：酢酸エチル
＝１：１）を用いてシリカゲルカラムクロマト
グラフイーにより精製して油状物質（2.9ｇ）
を得る。この油状物質を酢酸エチル−ヘキサン
から結晶処理して結晶状の４−（ｍ−ニトロフ
エニル）−２−ヒドロキシメチル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−β−プロポキシエチルエステル−
５−エチルエステル（2.3ｇ）を得る。 mp： 111〜119℃ UVλ^McOH _nax：236，355nm IR（KBr）cm^-1：3430，3340，2960，1690，
1665，1635，1590，1530，1470，
1350，1310，1270，1200，1110，
1100，900，830，780，760，710 NMR（90MHz，in DMSO−d₆）δ：0.87
（ｔ，Ｊ＝８Hz，3H），1.18（ｔ，Ｊ＝
８Hz，3H），1.52（ｍ，2H），2.45（ｓ，
3H），3.38（ｔ，Ｊ＝８Hz，2H），3.58
（ｔ，Ｊ＝５Hz，2H），4.05（ｑ，Ｊ＝
８Hz，2H），4.15（ｔ，Ｊ＝５Hz，
2H），4.72（ｄ，Ｊ＝５Hz，2H），5.12
（ｓ，1H），5.67（ｔ，Ｊ＝５Hz，
1H），7.5〜8.3（ｍ，4H），8.7（ｓ，
1H）比較実験例２ (イ) ２−（ｍ−ニトロベンジリデン）−４，４−ジ
メトキシアセト酢酸 β−プロポキシエチルエ
ステル（3.81ｇ）と４，４−ジメトキシ−３−
アミノクロトン酸エチルエステル（1.9ｇ）
をプロパノール（30ml）に溶解し、比較実験例
１(イ)と同様の方法により反応、処理並びに分離
精製を行い、油状の４−（ｍ−ニトロフエニル）
−２，６−ビス（ジメトキシメチル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
３−エチルエステル−２−β−プロポキシエチ
ルエステル（4.7ｇ）を得る。 UVλ^McOH _nax：270nm IR（KBr）cm^-1：3410，2950，1725，1690，
1615，1530，1475，1350，1275，
1210，1190，1100，990，905，810，
740，690 NMR（90MHz，in DMSO−d₆）δ：0.85
（ｔ，Ｊ＝８Hz，3H），1.17（ｔ，Ｊ＝
７Hz，3H），1.48（ｍ，2H），3.27（ｔ，
Ｊ＝８Hz，2H），3.32（ｓ，6H），3.42
（ｓ，6H），3.6（ｔ，Ｊ＝４Hz，2H），
3.8〜4.3（ｍ，4H），5.1（ｓ，1H），5.7
〜6.0（ｍ，2H），7.4〜8.3（ｍ，5H） (ロ) ４−（ｍ−ニトロフエニル）−２，６−ビス
（ジメトキシメチル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸３−エチルエステ
ル−５−β−プロポキシエチルエステル（4.5
ｇ）を用い、比較実験例１(ロ)と同様の方法によ
り反応、処理並びに分離精製を行い、油状の４
−（ｍ−ニトロフエニル）−２，６−ジホルミル
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−エチルエステル−５−β−プロポ
キシエチルエステル（3.5ｇ）を得る。 UVλ^McOH _nax：236，360nm IR（KBr）cm^-1：3400，2980，2950，1730，
1700，1610，1530，1480，1350，
1280，1210，1095，1070，990，810，
775，740，690 NMR（90MHz，in DMSO−d₆）δ：0.83
（ｔ，Ｊ＝７Hz，3H），1.18（ｔ，Ｊ＝
７Hz，3H），1.48（ｍ，2H），3.32（ｔ，
Ｊ＝７Hz，2H），3.62（ｔ，Ｊ＝４Hz，
2H），3.8〜4.3（ｍ，4H），5.1（ｓ，
1H），7.4〜8.3（ｍ，4H）実施例１ (イ) ２−（ｍ−ニトロベンジリデン）−４，４−ジ
メトキシアセト酢酸 β−プロポキシエチルエ
ステル（４ｇ）と３−アミノクロトン酸 β−
プロポキシエチルエステル（２ｇ）をプロパノ
ール（30ml）に溶解し、比較実験例１(イ)と同様
の方法により反応、処理並びに分離精製を行
い、淡黄色油状の４−（ｍ−ニトロフエニル）−
２−ジメトキシメチル−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ビ
ス（β−プロポキシエチルエステル）（3.7ｇ）
を得る。 UVλ^McOH _nax：225，355nm NMR（90MHz，in DMSO−d₆）δ：0.8（ｔ，
Ｊ＝７Hz，6H），1.47（ｍ，4H），2.35
（ｓ，3H），3.29（ｔ，Ｊ＝７Hz，
4H），3.45（ｓ，6H），3.53（ｔ，Ｊ＝
４Hz，4H），4.08（ｔ，Ｊ＝４Hz，
4H），5.02（ｓ，1H），5.95（ｓ，1H），
7.3〜8.3（ｍ，4H），8.74（ｓ，1H） (ロ) ４−（ｍ−ニトロフエニル）−２−ジメトキシ
メチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ビス（β−プロポ
キシエチルエステル）（3.6ｇ）を用い、比較実
験例１(ロ)と同様の方法により反応処理並びに分
離精製を行い、淡黄色油状の４−（ｍ−ニトロ
フエニル）−２−ホルミル−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
ビス（β−プロポキシエチルエステル）（3.1
ｇ）を得る。 UVλ^McOH _nax：235，350nm NMR（90MHz，in DMSO−d₆）δ：0.95
（ｔ，Ｊ＝７Hz，6H），1.6（ｍ，4H），
2.45（ｓ，3H），3.4（ｔ，Ｊ＝７Hz，
4H），3.55（ｔ，Ｊ＝５Hz，4H），4.2
（ｔ，Ｊ＝５Hz，4H），5.08（ｓ，
1H），7.4〜8.3（ｍ，4H），9.05（ｓ，
1H） (ハ) ４−（ｍ−ニトロフエニル）−２−ホルミル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ビス（β−プロポキシエチ
ルエステル）（３ｇ）を用い、比較実験例１(ハ)
と同様の方法により反応、処理並びに分離精製
を行い、結晶状の４−（ｍ−ニトロフエニル）−
２−ヒドロキシメチル−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ビ
ス（β−プロポキシエチルエステル）（２ｇ）
を得る。 m.p.：（ジイソプロピルエーテルヘキサンよ
り） UVλ^McOH _nax：237，355nm IR（KBr）cm^-1：3400，3340，2970，2880，
1700，1670，1640，1590，1530，
1470，1350，1205，1100，1065，900，
830，780，760，710 NMR（90MHz，in DMSO−d₆）δ：0.95
（ｔ，Ｊ＝７Hz，6H），1.5（ｍ，4H），
2.42（ｓ，3H），3.33（ｔ，Ｊ＝７Hz，
4H），3.52（ｔ，Ｊ＝５Hz，4H），4.1
（ｔ，Ｊ＝５Hz，4H），4.63（ｄ，Ｊ＝
４Hz，2H），5.03（ｓ，1H），5.56（ｔ，
Ｊ＝４Hz，1H），7.4〜8.3（ｍ，4H），
8.58（ｓ，1H）実施例２ (イ) ２−（ｍ−ニトロベンジリデン）−４，４−ジ
メトキシアセト酢酸 β−プロポキシエチルエ
ステル（４ｇ）と３−アミノクロトン酸 β−
アリルオキシエチルエステル（1.7ｇ）をプロ
パノール（30ml）に溶解し、比較実験例１(イ)と
同様の方法により反応、処理並びに分離精製を
行い油状の４−（ｍ−ニトロフエニル）−２−ジ
メトキシメチル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−β−
プロポキシエチルエステル−５−β−アリルオ
キシエチルエステル（4.6ｇ）を得る。 (ロ) ４−（ｍ−ニトロフエニル）−２−ジメトキシ
メチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸３−β−プロポキ
シエチルエステル−５−β−アリルオキシエチ
ルエステル（4.5ｇ）を用い、比較実験例１(ロ)
と同様の方法により反応、処理並びに分離精製
を行い、油状の４−（ｍ−ニトロフエニル）−２
−ホルミル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸３−β−プロ
ポキシエチルエステル−５−β−アリルオキシ
エチルエステル（3.8ｇ）を得る。 (ハ) ４−（ｍ−ニトロフエニル）−２−ホルミル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−β−プロポキシエチル
エステル−５−β−アリルオキシエチルエステ
ル（3.5ｇ）を用い、比較実験例１(ハ)と同様の
反応、処理並びに分離精製を行い粉末状の４−
（ｍ−ニトロフエニル）−２−ヒドロキシメチル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸３−β−プロポキシエ
チルエステル−５−β−アリルオキシエチルエ
ステル（1.2ｇ）を得る。 UVλ^McOH _nax：236，355nm IR（KBr）cm^-1：3450，3380，2950，2870，
1685，1650，1600，1530，1470，
1350，1270，1200，1100，1000，920，
900，825，780，740，705 NMR（90MHz，in DMSO−d₆）δ：0.81
（ｔ，Ｊ＝７Hz，3H），1.45（ｍ，
2H），2.38（ｓ，3H），3.28（ｔ，Ｊ＝
７Hz，2H），3.52（ｔ，Ｊ＝４Hz，
4H），3.9（ｄ，Ｊ＝６Hz，2H），4.08
（ｔ，Ｊ＝４Hz，4H），4.6（ｄ，Ｊ＝
５Hz，2H），5.02（ｓ，1H），5.0〜
5.35（ｍ，2H），5.55（ｔ，Ｊ＝５Hz，
1H），5.4〜6.0（ｍ，1H），7.35〜8.2
（ｍ，4H），8.57（ｓ，1H）実施例３ (イ) ２−（ｍ−ニトロベンジリデン）アセト酢酸
β−クロロエチルエステル（3.6ｇ）と４，
４−ジメトキシ−３−アミノクロトン酸 β−
プロポキシエチルエステル（2.5ｇ）をプロパ
ノール（30ml）に溶解し、比較実験例１(イ)と同
様の方法により反応並びに処理を行い、油状の
４−（ｍ−ニトロフエニル）−２−ジメトキシメ
チル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸３−β−プロポキシ
エチルエステル−５−β−クロロエチルエステ
ル（5.1ｇ）を得る。 (ロ) ４−（ｍ−ニトロフエニル）−２−ジメトキシ
メチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸３−β−プロポキ
シエチルエステル−５−β−クロロエチルエス
テル（５ｇ）を用い、比較実験例１(ロ)と同様の
方法により反応並びに処理を行い、油状の４−
（ｍ−ニトロフエニル）−２−ホルミル−６−メ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−β−プロポキシエチルエステ
ル−５−β−クロロエチルエステル（4.1ｇ）
を得る。 (ハ) ４−（ｍ−ニトロフエニル）−２−ホルミル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−β−プロポキシエチル
エステル−５−β−クロロエチルエステル（４
ｇ）を用い、比較実験例１(ハ)と同様の方法によ
り反応、処理並びに分離精製を行い結晶性の４
−（ｍ−ニトロフエニル）−２−ヒドロキシメチ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸３−β−プロポキシエ
チルエステル−５−β−クロロエチルエステル
（2.5ｇ）を得る。 UVλ^McOH _nax：235，355nm IR（KBr）cm^-1：3450，3380，2950，1685，
1600，1530，1470，1350，1210，
1100，900，830，805，780，740，705 NMR（90MHz，in DMSO−d₆）δ：0.83
（ｔ，Ｊ＝７Hz，3H），1.5（ｍ，2H），
2.4（ｓ，3H），3.3（ｔ，Ｊ＝７Hz，
2H），3.77（ｔ，Ｊ＝４Hz，2H），4.25
（ｔ，Ｊ＝４Hz，2H），4.62（ｓ，
2H），5.03（ｓ，1H），5.6（br ｓ，
1H），7.4〜8.2（ｍ，4H），8.64（ｓ，
1H） (ニ) (ハ)で得られた４−（ｍ−ニトロフエニル）−２
−ヒドロキシメチル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
β−プロポキシエチルエステル−５−β−クロ
ロエチルエステル（2.4ｇ）をプロパノール
（100ml）に溶解し、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル
アミン（３ml）とヨウ化ナトリウム（0.1ｇ）
を加えて、４時間、還流する。反応混合物を減
圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（50ml）により抽
出する。抽出液を10％炭酸水素ナトリウム（10
ml）で２回洗い、更に水洗並びに乾燥処理した
あと減圧濃縮する。残渣を、酢酸エチルを展開
溶媒として用い、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにより精製処理し、アセトンと塩酸エ
タノールから沈殿を採取し、これをアセトン−
酢酸エチルから再結晶処理して結晶状の４−
（ｍ−ニトロフエニル）−２−ヒドロキシメチル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸３−β−プロポキシエ
チルエステル−５−β−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベ
ンジルアミノ）エチルエステル塩酸塩（0.88
ｇ）を得る。 UVλ^McOH _nax：235，355nm IR（KBr）cm^-1：3420，3280，2960，1680，
1530，1505，1350，1250，1195，
1100，1030，830，780，740，700 NMR（90MHz，in DMSO−d₆）δ：0.8（ｔ，
Ｊ＝７Hz，3H），1.45（ｍ，2H），2.4
（ｓ，3H），2.6（ｓ，3H），3.3（ｔ，Ｊ
＝７Hz，2H），3.52（ｔ，Ｊ＝３Hz，
2H），3.7（ｔ，Ｊ＝４Hz，2H），4.1
（ｔ，Ｊ＝３Hz，2H），4.25（ｓ，
2H），4.45（ｔ，Ｊ＝４Hz，2H），4.7
（ｓ，2H），5.03（ｓ，1H），5.6（br
ｓ，1H），7.3〜8.2（ｍ，9H），9.2
（ｓ，1H）発明の効果本発明の化合物は血管拡張作用並びに血圧降下
作用を有し循環器用剤として期待される有用な化
合物である。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［］［式中、R¹はヒドロキシアルキル基、R²はβ
−プロポキシエチル基、R³はβ−アリルオキシ
エチル基、β−プロポキシエチル基又はβ−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル基、R⁴
は低級アルキル基を示す］で表される１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体又はその薬理学的に許容し
うる塩。２一般式［］［式中、R¹¹はジアルコキシアルキル基、R²は
β−プロポキシエチル基を示す］で表される化合
物に一般式［］［式中、R³はβ−アリルオキシエチル基、β
−プロポキシエチル基又はβ−（Ｎ−メチル−Ｎ
−ベンジルアミノ）エチル基、R⁴は低級アルキ
ル基を示す］で表されるアミン化合物を反応させ
るか、又は一般式［］［式中、R³及びR⁴は前記の意味を有する］で
表される化合物に一般式［］［式中、R¹¹及びR²は前記の意味を有する］で
表されるアミン化合物を反応させて一般式［］［式中、R¹¹、R²、R³及びR⁴は前記の意味を有
する］で表される化合物とし、次いで、該化合物
を加水分解し、一般式［］［式中、R¹²はホルミルアルキル基を示し、
R²、R³及びR⁴は前記の意味を有する］で表され
る化合物に導き、該化合物を還元して、一般式［］［式中、R¹はヒドロキシアルキル基を示し、
R²、R³及びR⁴は前記の意味を有する］で表され
る化合物を製造する方法、並びに一般式［］［式中、R³¹はハロエチル基を示し、R¹、R²及
びR⁴は前記の意味を有する］で表される化合物
にＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミンを反応させ
て、一般式［−ａ］［式中、R³²はβ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジ
ルアミノ）エチル基を示し、R¹、R²及びR⁴は前
記の意味を有する］で表される化合物を製造する
方法からなる一般式［］［式中、R¹はヒドロキシアルキル基、R²はβ
−プロポキシエチル基、R³はβ−アリルオキシ
エチル基、β−プロポキシエチル基又はβ−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル基、R⁴
は低級アルキル基を示す］で表される１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体の製造法。