CN101142211B - 制备光学活性顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1’-基)-1,3-氧硫杂戊环或其药物可接受盐的工艺和方法 - Google Patents

制备光学活性顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1’-基)-1,3-氧硫杂戊环或其药物可接受盐的工艺和方法 Download PDF

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Abstract

提供一种拆分顺式构型通式(III)的化合物的方法。还提供制备通式(I)或(II)的光学活性化合物的方法，其中R1、R2、R3如文中定义，该方法和工艺涉及非对映异构体盐的生产、回收和转化，

Description

制备光学活性顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1’-基)-1,3-氧硫杂戊环或其药物可接受盐的工艺和方法
技术领域
本发明涉及制造光学活性化合物的领域，特别是光学活性氧硫杂戊环核苷的制备。 
背景技术
所谓2-取代的-4-取代的-1，3-氧硫杂戊环化合物类别据发现具有强有力的抗病毒活性。特别是，这些化合物据发现能在T-淋巴细胞内长时间地起到HIV-1复制的强有力的抑制剂的作用，且细胞毒性副作用比技术上公知的化合物小。这些化合物，据发现，还具有抗3TC-耐受性HIV菌株活性。这些化合物还可用于预防和治疗乙肝病毒感染。 
顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1 ，3-氧硫杂戊环可采用Mansour等人描述的方法制备， 
″Anti-Human Immunodeficiency Virus and Anti-Hepatitis-B VirusActivities and Toxicities of the Enantiomers of 2′-Deoxy-3′-oxa-4′-thiacytidine and Their 5-Fluoro Analogues in vitro″，J.Med.Chem.，(1995)，Vol.38，No.1，pp.1-4，以及US6,228,860or Nucleosides and Nucleotides，(1995)14(3-5)pp.627-735在此收入本文作为参考。 
就典型而言，当要求化合物是单一对映异构体时，它们可通过手性HPLC(高性能液相色谱法)拆分2种顺式对映异构体的混合物，或者通过立体特异性合成由同分异构纯起始原料或任何方便的中间体来制取。有关公知技术的完整综述可见诸于J.Jacques的“Enantiomers，Racematesand Resolutions”，A.Collet&S.H.Wilen(John Wiley&Sons，1981)。替代地，化合物或任何方便的中间体可通过采用诸如胞嘧啶核苷脱氨酶的适当酶的酶拆分或适当衍生物的选择性酶降解来分开。例如可参见 
                                   Storer et al.，Theresolution and Absolute Stereochemistry of the Enantiomers ofcis-1[2(Hydroxymethyl)-1，3-Oxathiolan-5-Yl)Cytosine(BCH-189)：Equipotent Anti-HIV Agents″，Nucleosides&Nucleotides，12(2)，225-236(1993)。 
另一种所谓通过形成非对映异构体化合物的拆分方法要求手性试剂的介入。不同于对映异构体，非对映异构体可具有使它们得以彼此分离的显著不同的物理化学性质。此种技术的一种变换方案涉及外消旋物质和光学活性、拆分酸或碱之间的非对映异构体盐的生成和分离。Pasteur首先报道了外消旋酸利用光学活性碱的拆分(Pasteur，L.，C.RAcad.Sci.(1853)37p.162；Pasteur，L.，Ann.Chim(Paris)(1853)3，38p.437)。使用非化学计量数量的手性试剂的拆分方法由Marckwald在1896年做了研究并在后来被称为“半量方法”(Marckwald，W.，Ber.(1896)，29，p.42；Marckwald，W.，Ber.(1896)，29，p.43)。酒石酸通过其辛可宁盐的结晶的拆分方法由Marckwald做了改进，同时仅使用酒石酸盐生成辛可宁需要量的一半。该拆分基于非对映异构体之一与对映异构体之一的分离，而不是2种等量生成的非对映异构体盐的分离。当采用半量方法时，外消旋体部分地由光学活性拆分试剂中和。在Pope&Peachey描述的方法(Pope，W.J.，Peachey，S.J.J，Chem.Soc.(1899)75，p.1066)中，未被拆分试剂中和的多余外消旋体通过加入必要数量手性酸或碱(取决于拆分试剂是酸抑或碱)来中和。 
发明概述 
在一个方面，本发明涉及制备通式I或II的光学活性化合物的方法： 
Figure S2005800490781D00021
其中： 
R1是H、C1～6烷基、C6～12芳基、C6～12芳烷基(例如，C7～12芳烷基)、 (CO)C1～6烷基、(CO)O-C1～6烷基、(CO)C6～12芳基或(CO)C6～12芳烷基(例如，(CO)C7～12芳烷基)； 
R2是H、C1～6烷基或CO-R5；其中R5是H或C1～6烷基； 
R3是H、C1～6烷基、溴、氯、氟、碘或CF3；包括： 
a)令顺式构型的通式III的化合物： 
与手性酸起反应生成2种非对映异构体盐； 
b)回收基本上1种非对映异构体盐； 
c)将所述1种非对映异构体盐转化为所述光学活性化合物。 
在另一个方面，提供一种拆分顺式构型通式III的化合物的方法： 
其中：R1是H、C1～6烷基、C6～12芳基、C6～12芳烷基(例如，C7～12芳烷基)、(CO)C1～6烷基、(CO)O-C1～6烷基、(CO)O-C6～12芳基或(CO)C6～12 芳烷基(例如，(CO)C7～12芳烷基)； 
R2选自H、C1～6烷基、C1～6酰基和CO-R5； 
其中R5是H或C1～6烷基； 
R3是H、C1～6烷基、溴、氯、氟、碘或CF3；包括： 
a)令所述通式III的化合物与手性酸起反应生成2种非对映异构体盐； 
b)回收基本上1种非对映异构体盐； 
c)将所述1种非对映异构体盐转化为通式I或II的化合物： 
Figure S2005800490781D00041
在又一个方面，本发明提供一种生产光学活性顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环的方法，包括： 
a)令手性酸与顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环起反应生成2种非对映异构体盐； 
b)回收基本上1种非对映异构体盐； 
c)将所述1种非对映异构体盐转化为所述光学活性顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环。 
在另一个方面，提供一种生产(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环的方法，包括： 
a)令顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环与一半摩尔数量手性酸起反应主要生成(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐，所述摩尔比是相对于顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环而言的； 
b)回收所述(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐； 
c)将所述(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐转化为所述(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环。 
在又一个方面，本发明提供一种生产光学活性顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环的方法，包括： 
a)令顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环与一种手性酸和一种非手性酸起反应主要生成1种非对映异构体盐和基本上1种对映异构体盐； 
b)回收所述非对映异构体盐； 
c)将所述非对映异构体盐转化为所述光学活性顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环。 
在进一步的方面中，本发明还提供创新的顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环盐。 
发明详述 
因此，本发明涉及制备通式I或II的光学活性化合物的方法： 
Figure S2005800490781D00051
其中： 
R1是H、C1～6烷基、C6～12芳基、C6～12芳烷基(例如，C7～12芳烷基)、(CO)C1～6烷基、(CO)O-C1～6烷基、(CO)C6～12芳基或(CO)C6～12芳烷基(例如，(CO)C7～12芳烷基)； 
R2是H、C1～6烷基或CO-R5； 
其中R5是H或C1～6烷基； 
R3是H、C1～6烷基、溴、氯、氟、碘或CF3；包括： 
a)令顺式构型的通式III的化合物： 
Figure S2005800490781D00052
与手性酸起反应生成2种非对映异构体盐； 
b)回收基本上1种非对映异构体盐； 
c)将所述1种非对映异构体盐转化为所述光学活性化合物。 
本发明范围包括如上所述的方法，其中要求的对映异构体的总收率等于或大于25％(100g外消旋体将生产出至少25g所要求的对映异构体)。 
本发明的一种实施方案涉及一种方法，它生产出的最终产物基本上呈单一对映异构体的形式。另外，本发明的一种实施方案包括能生产对映异构过量等于或大于99％的产物的如上所述方法。 
本发明的一种实施方案涉及制备通式I或II的光学活性化合物的方法； 
其中： 
R1、R2、R3如上面所定义；包括： 
a)令所述的通式III的化合物： 
Figure S2005800490781D00062
与手性酸起反应生成2种非对映异构体盐； 
b)回收基本上1种非对映异构体盐； 
c)将所述1种非对映异构体盐转化为所述光学活性化合物。 
本发明还提供一种拆分顺式构型通式III的化合物的方法： 
Figure S2005800490781D00063
其中：R1、R2、R3如上面所定义；包括： 
a)令所述的通式III的化合物与手性酸起反应生成2种非对映异构体盐； 
b)回收基本上1种非对映异构体盐； 
c)将所述1种非对映异构体盐转化为通式I或II的化合物： 
Figure S2005800490781D00071
在一种实施方案中，R1是H、C1～6烷基、(CO)C1～6烷基、(CO)OC1～6 烷基或(CO)C6～12芳基。 
在另一种实施方案中： 
R1是H、(CO)C1～6烷基或(CO)C6～12芳基， 
R1是H， 
R1是(CO)C6～12芳基。 
在又一种实施方案中： 
R2是H或C1～6烷基， 
R2是CO-R5，其中R5是H或C1～6烷基， 
R2是甲酰或乙酰基。 
在一种实施方案中，R3是H、C1～6烷基或氟。 
在另一种实施方案中： 
R3是H或氟， 
R3是H， 
R3是氟。 
在一种实施方案中，手性酸是(1R)-(-)-10-樟脑磺酸、(-)-2，3-双苯甲酰-L-酒石酸、(+)-L-酒石酸或(-)-L-苹果酸。 
在一种实施方案中，手性酸是(1R)-(-)-10-樟脑磺酸。 
在另一种实施方案中，该光学活性化合物是 
Figure S2005800490781D00072
在另一种实施方案中，该光学活性化合物是 
Figure DEST_PATH_GSB00000102105500011
在一种实施方案中，该2种非对映异构体盐包含第一较易溶解的非对映异构体盐和第二较难溶解的非对映异构体盐。 
在另一种实施方案中，上面描述的步骤b)还包含回收第二非对映异构体盐。 
本发明还提供一种制备通式IV的光学活性化合物的方法： 
Figure DEST_PATH_GSB00000102105500012
其中R4是H或氟；包括： 
a)令顺式构型的通式III的化合物 
Figure DEST_PATH_GSB00000102105500013
与选自(1R)-(-)-10-樟脑磺酸、(-)-2，3-双苯甲酰-L-酒石酸、(+)-L-酒石酸或(-)-L-苹果酸的手性酸起反应生成2种非对映异构体盐； 
b)回收基本上1种非对映异构体盐； 
c)将所述1种非对映异构体盐转化为所述光学活性化合物。 
在一个方面，提供一种生产光学活性顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环的方法，包括： 
a)令手性酸与顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环起反应生成2种非对映异构体盐； 
b)回收基本上1种非对映异构体盐； 
c)将所述1种非对映异构体盐转化为所述光学活性顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环。 
在一种实施方案中，该光学活性顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环是结晶的。 
在一种实施方案中，该光学活性顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环是(-)对映异构体。 
在一种实施方案中，该光学活性顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环是(+)对映异构体。 
在一种实施方案中，该手性酸是(1R)-(-)-10-樟脑磺酸、(-)-2，3-双苯甲酰-L-酒石酸、(+)-L-酒石酸或(-)-L-苹果酸。 
在一种实施方案中，该手性酸是(1R)-(-)-10-樟脑磺酸。 
在一种实施方案中，该光学活性顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环具有等于或大于60％的对映异构过量。 
在一种实施方案中，该光学活性顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环具有等于或大于70％的对映异构过量。 
在一种实施方案中，该光学活性顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环具有等于或大于80％的对映异构过量。 
在一种实施方案中，该光学活性顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环具有等于或大于90％的对映异构过量。 
在一种实施方案中，该光学活性顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环具有等于或大于95％的对映异构过量。 
在一种实施方案中，该光学活性顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环具有等于或大于98％的对映异构过量。 
在一种实施方案中，该光学活性顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环具有等于或大于99％的对映异构过量。 
在一个方面，提供一种制备(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐的方法，包括： 
a)令顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环与手性酸起反应生成(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐和(+)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐； 
b)回收所述(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性 酸盐。 
在一种实施方案中，所述步骤b)还包括回收(+)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐。 
在一种实施方案中，所述(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐含有小于30％(+)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐。 
在进一步的实施方案中： 
(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐含有小于20％(+)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐。 
(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐含有小于10％(+)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐。 
(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐含有小于5％(+)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐。 
(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐含有小于1％(+)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐。 
(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐基本不含(+)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐。 
在一种实施方案中，该方法还包括令所述(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性拆分酸加成盐再结晶。 
在一种实施方案中，该手性酸与顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环处于化学计量摩尔比。 
在一种实施方案中，该手性酸与顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环不符合化学计量摩尔比。 
在一个方面，提供一种制备(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环的方法，包括： 
a)令顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环与一半摩尔数量手性酸起反应主要生成(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐，所述摩尔比是相对于顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环而言的； 
b)回收所述(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐；
酸盐； 
c)将所述(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐转化为所述(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环。 
在一种实施方案中，所述步骤a)还包括加入一半摩尔数量手性酸从而主要生成(+)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·手性酸盐，所述摩尔比是相对于顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环而言的。 
在一种实施方案中，所述手性酸是(1R)-(-)-10-樟脑磺酸、(-)-2，3-双苯甲酰-L-酒石酸、(+)-L-酒石酸或(-)-L-苹果酸。 
在一种实施方案中，所述手性酸是(1R)-(-)-10-樟脑磺酸。 
在一种实施方案中，所述非手性酸是盐酸。 
在另一个方面，提供一种生产结晶、光学活性顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环的方法，包括： 
a)令顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环与一种手性酸和一种非手性酸起反应，生成基本上1种非对映异构体盐和基本上1种对映异构体盐； 
b)回收所述非对映异构体盐； 
c)将所述非对映异构体盐转化为光学活性顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环。 
本发明方法的一种实施方案以等于或大于25％的总收率生产出所要求的对映异构体。 
本发明方法的另一种实施方案生产出对映异构过量等于或大于95％的所要求的对映异构体。 
本发明方法的另一种实施方案以等于或大于25％的总收率生产出所要求的对映异构体并且对映异构过量等于或大于99％。 
在一种实施方案中，所述非对映异构体盐是(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐。 
在一种实施方案中，所述对映异构体盐是(+)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·盐酸盐。 
“氧硫杂戊环的环”是任何取代或未取代的在环的1位具有氧原子并在3位具有硫原子的五元单环，正如下面所示： 
Figure S2005800490781D00121
本领域技术人员将很清楚，这些实施例中所描述的反应条件可以修改并且仍然能获得成功的结果。 
就典型而言，反应的溶剂、温度和时间可以改变。合适的溶剂总使该方法在反应条件下发生而不对反应产生不利影响。溶剂可以是1或多种溶剂并且可以是有机的(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、己烷、戊烷、醚酒精、乙醚)、水或含水/有机的(例如，甲醇-水、异丙醇-水)。溶剂也可以各种不同比例存在(例如，1∶1、2∶1、5∶1、10∶1或1∶1∶1、1∶2∶1)。 
温度可以改变并且总使该方法在该反应条件下发生。合适的温度将提供所要求的产物而不对反应产生不利影响。 
本领域技术人员将懂得，合适的时间长短是使原料达到充分化学转化、获得要求反应产物纯度或要求收率或这些要求的组合的时间。反应通常可，若要求的话，由薄层色谱法、反应介质的光吸收(例如，紫外光)、气相色谱法或高性能液相色谱法(HPLC)来监测。 
顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环以成各种不同比例的对映异构体的形式存在。 
(-)对映异构体    (+)对映异构体 
例如，这些对映异构体可作为外消旋体(即，以等比例)或任何替代的对映异构体比例存在，例如，1∶1、2∶1、5∶1、10∶1、100∶1或1∶2、1∶5、1∶10、1∶100。下面提及的本发明的顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环包括所有这些可能的对映异构体比例。 
除非另行规定，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。这里所提到的所有出版物、专利申请、专利以及其它参考文献一律全文收作参考。在抵触的情况下，以本说明书，包括定义，为准。另外，材料、方法和实施例都仅仅是说明性的，不拟具有限制作用。 
正如在本申请中所使用的，术语“烷基”代表直链或支化链烃部分，其任选地可取代上下列部分之一或多个：卤素、硝基、亚硝基、硫酸根、硫酸酯、磺酸根、磺酸酯、膦酸酯、酰胺、C1～6烷基、C6～12芳烷基(例如，C7～12芳烷基)、C6～12芳基、C1～6烷氧基、C6～12芳氧基、C(O)-C1～6 烷基、C(O)-C6～12芳基、C(O)C6～12芳烷基(例如，C(O)C7～12芳烷基)、具有3～10个环成员的杂环、羟基、氨基、酯、氰基、叠氮基、脒基或胍基。有用的烷基的例子包括异丙基、丙基、乙基、甲基、己基或环丙基，它们每种情况可以是未取代的或被取代1或多次，例如，取代上卤素、硝基、亚硝基、硫酸根、磺酸根、酰胺、羟基、氨基、酯、氰基、叠氮基、脒基或胍基。术语烷基也意在涵盖其中1或多个氢原子每一个被卤素，优选氟，取代的烷基(例如，CF3-或CF3CH2-)。 
术语“芳基”代表包含至少一个苯型环的碳环部分，它可任选取代上1或多个以下部分：卤素、硝基、亚硝基、硫酸根、硫酸酯、磺酸根、磺酸酯、膦酸酯、酰胺、C1～6烷基、C6～12芳烷基、C6～12芳基、C1～6烷氧基、C6～12芳氧基、C(O)-C1～6烷基、C(O)-C6～12芳基、C(O)C6～12芳烷基、具有3～10个环成员的杂环、羟基、氨基、酯、氰基、叠氮基、脒基或胍基。芳基的例子包括苯基和萘基，它们在每种情况下可以是未取代或被取代1或多次，例如，取代上卤素、硝基、亚硝基、硫酸根、磺酸根、酰胺、羟基、氨基、酯、氰基、叠氮基、脒基或胍基。 
术语“芳烷基”代表由烷基与相邻原子相连的芳基基团。有用的例子包括苄基，后者可以是未取代或者被取代一次或多次，例如，取代上卤素、硝基、亚硝基、硫酸根、磺酸根、酰胺、羟基、氨基、酯、氰基、叠氮基、脒基或胍基。 
术语“杂环”代表饱和的或不饱和的环状部分，其中所述环状部分被至少一个杂原子(例如，氧、硫或氮)中断，可任选地取代上1或多个以下部分：卤素、硝基、亚硝基、硫酸根、硫酸酯、磺酸根、磺酸酯、膦酸酯、酰胺、C1～6烷基、C6～12芳烷基、C6～12芳基、C1～6烷氧基、C6～12芳氧基、C(O)-C1～6烷基、C(O)-C6～12芳基、C(O)C6～12芳烷基、羟基、氨基、酯、氰基、叠氮基、脒基或胍基。要知道，术语杂环代表单或多环(例如，双环的)环。杂环的例子包括但不限于，环氧化物；呋喃；苯并呋喃；异苯并呋喃；氧硫杂戊环；二硫戊环；二氧戊环；吡咯；吡咯烷；咪唑；吡啶；嘧啶；吲哚；哌啶；吗啉；噻吩和硫代吗啉，它们在每种情况下可以是未取代或被取代1或多次，例如，取代上卤素、硝基、亚硝基、硫酸根、磺酸根、酰胺、羟基、氨基、酯、氰基、叠氮基、脒基或胍基。 
术语“独立地”是指，对于每一项而言取代基定义可以是相同或不同的。 
术语“光学活性”是指，其对映异构过量大于0。 
光学纯度在数值上等于“对映异构过量”。术语“对映异构过量”或“ee”以百分率(％)数值表示的定义如下：[摩尔分数(多数对映异构体)-摩尔分数(少数对映异构体)]x100。(例如，99％的ee代表一种对映异构体的99.5％与相反对映异构体的0.5％的比例)。 
术语“手性酸”是指能与通式III化合物如2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环形成非对映体的光学活性酸化合物。此类酸的例子包括但不限于：酒石酸、邻，邻′-双苯甲酰酒石酸、邻，邻′-二-对甲苯甲酰酒石酸、2-nitrotartranilic acid、扁桃酸、苹果酸、2-苯氧基丙酸、10-樟脑磺酸、氢化阿托酸、N-乙酰基亮氨酸、N-(α-甲基苄基)琥珀酰胺酸、N-(α-甲基苄基)邻氨甲酰苯甲酸(phthamic acid)、3-溴代樟脑-9-磺酸、樟脑-3-磺酸、1，3，4，5-四羟基-1-环己烷羧酸、二-O-异丙叉-2-氧代-L-古洛糖酸、拉沙络西、1，1′-双萘基-2，2/-磷酸、胆固醇磺酸。另一些例子包括[1R]-(-)-10-樟脑磺酸、(-)-2，3-双苯甲酰-L-酒石酸、(+)-L-酒石酸和(-)-L-苹果酸。 
本领域技术人员懂得，术语“非手性酸”包括各种不同的酸，例如，无机酸(例如，HCl、HBr、H2SO4、HBF4)；磺酸(例如，甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、对羟基甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、对氯苯磺酸)；取代的乙酸(例如，羟基乙酸、氯-、二氯-三氯乙酸)；多羧酸和羟基酸(例如，琥珀酸、己二酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、丙酮酸)。 
还提供本发明化合物的药物可接受盐。术语“药物可接受盐”是指由药物可接受无机和有机酸和碱衍生的盐。合适的酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、 
水杨酸、琥珀酸、甲苯-对-磺酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、磺基丙氨酸和苯磺酸。其它酸如草酸，虽然它们自身不是药物可接受的，但可用作中间体以获得本发明化合物与其药物可接受酸的加成盐。由适当碱衍生的盐包括碱金属(例如，钠)、碱土金属(例如，镁)、铵和NR4 +(其中R是C1～4烷基)盐。 
下文提及的本发明化合物包括化合物及其药物可接受盐。 
Dowex
Figure 2005800490781_0
Marathon A-OH是陶氏化学公司的商标。 
在一个方面，本发明提供如表1所示新化合物： 
表1 
在一种实施方案中，本发明的工艺和方法包括这样的工艺和方法，即，其中存在以下实施方案，它们或者独立地或者组合起来。 
上面和下面援引的所有申请、专利和出版物的全部公开内容一律收入本文作为参考。 
实施例 
提供以下实施例旨在展示本发明各种不同实施方案，但不应视为对本发明范围的限制。 
实施例1：手性拆分试剂的筛选 
实验条件： 
100mg顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环与1当量拆分试剂在1mL溶剂(95％乙醇-5％水)中混合。离析出固体并称重。一个优选的试验要求晶体的重量不超过整个非对映异构体数量的50％。如果该条件得不到满足，则应改变溶剂的数量和类型。 
表2 
手性拆分试剂     未见晶体     可见晶体
(-)-L-苹果酸       X
(-)-L-乳酸     X(油)  
(+)-L-酒石酸       X
(-)-2，3-双苯甲酰-L-酒石酸       X
(1R)-(-)-10-樟脑磺酸       X
实施例2：拆分试验 
一般实验条件： 
顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环，与手性酸在搅拌下溶解在接近室温～约50℃的溶剂中，随后冷却至近似室温～10℃的温度并保持2～4h。过滤收集固体产物。用手性HPLC确定组成，通过将0.5mL三乙胺稀释在1L HPLC水中制备缓冲水溶液，用冰醋酸将pH值调节到6.88。通过按照90∶10的比例混合该缓冲水溶液和甲醇制成流动相，并除去气体。采用以下条件： 
柱：Astec Cyclobond I 2000 RSP，5微米，250×4.5mm. 
保护柱：Astec Cyclobond I 2000 RSP，20×4.0mm 
流量：0.6ml/min. 
样品制备：制备0.5mg/ml流动相溶液， 
注入体积：5μl， 
模式：无梯度， 
紫外-可见检测器：270nm 
柱温：0℃ 
操作时间：40min。 
表3 
   手性拆分试剂/手 性酸 溶剂 实验条件     对映异构比    (收率％)
  1   L-酒石酸  (0.5eq)/HCl  (0.5eq) 异丙醇和水1∶1(体积) 100g规模。磁性搅拌     45.2∶52.1    (63％)
  2   (R)-樟脑磺酸(0.5  eq)/HCl(0.5eq) 异丙醇和水1∶1(体积) 5g规模。在50℃加热以溶解固体，磁性搅拌     92.4∶7.6    (36％)
  3   (-)-2，3-双苯甲酰-   L-酒石酸(0.25  eq)/HCl(0.5eq) 水 5g规模。磁性 搅拌     47.6∶45.7    (41.7％)
  4   (R)-樟脑磺酸(0.5  eq)/HCl(0.5eq) 异丙醇和水1∶1(体积) 25g规模。机械搅拌     90.9∶9.1    (52.6％)
  5   (R)-樟脑磺酸(0.5  eq)/HCl(0.5eq) 水/甲醇17％水在甲醇中(体积) 5g规模。在回流下加热。磁性搅拌     78.7∶21.3    (72％)
  6   (R)-樟脑磺酸(1  eq)/无手性酸) 异丙醇和水1∶1(体积) 5g规模。在50℃加热以溶解固体，磁性搅拌     53.6∶46.4    (60.6％)
[0200] 路线1 
实施例3：顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环的非对映异构盐的光学拆分 
顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环(1.03g，4.3mmol)，和(1R)-(-)-10樟脑磺酸(1.03g，4.3mmol)溶解在32mL、50℃、1∶1异丙醇和水(体积比)中。溶液冷却至0℃。固体过滤出来从而提供0.55g干晶体。非对映异构体组成经HPLC测定为87∶13[(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐∶(+)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐)]。 
母液浓缩至干从而得到1.38g干固体，其非对映异构体组成为35∶65[(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐∶(+)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐)]。组成按照实施例2中一样进行分析。 
实施例4：再结晶，以提高[(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐∶(+)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐)]的非对映异构比。 
在实施例2中、表3的第4项中生成的粗顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐，对映异构比[(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐∶(+)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐)]为90.9∶9.1，被溶解在70℃、1∶1(体积)异丙醇-水中。冷却后，晶体以76％的收率回收，对映异构比为99.1∶0.9[(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)- 1，3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐∶(+)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐)]。 
实施例5：千克规模非对映异构体盐的光学拆分 
异丙醇(2274kg)、蒸馏水(2905kg)、顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环(193.7kg)的混合物被引入到反应器(型号R06 5700LGLMS)中。引入稀盐酸(由41.57kg在380kg水中制备)，随后引入(1R)-(-)-10-樟脑磺酸(100kg)。获得的淤浆的温度被调节到50℃，并搅拌到所有固体全部溶解为止。随后，该溶液冷却至约-10℃(-13℃～-7℃)并搅拌4～6h。 
获得的淤浆经过滤、以60L 1∶1异丙醇和水(体积比)正向清洗。产物减压干燥(Pull dry)后获得91∶9的对映异构比[(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐∶(+)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐)] 
异丙醇(228kg)和水(291kg)被加入到湿粗产物中，随后将获得的溶液的温度调节到70℃并搅拌直至所有固体全部溶解。加热并搅拌淤浆直至全部固体溶解。随后，溶液冷却至约22℃(19℃～25℃)，随后到0℃(-3℃～3℃)。 
获得的淤浆经过滤，以2份70L 1∶1异丙醇和水(体积比)正向清洗。产物进行离心干燥直至滤液基本上停止流出。回收到90.8kg产物(87％收率，已校正了样品干度的损失)，并具有高于98％的对映异构纯度。 
路线2 
Figure S2005800490781D00191
实施例6：(1R)-(-)-10-樟脑磺酸从(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐中的脱除 
(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑 磺酸盐(90.8kg)通过将混合物在40℃加热并搅拌直至得到溶液而溶解在甲醇(601kg)中。 
该温热溶液经过装有DowexMarathon A-0H(133.6kg)和甲醇(20kg)的离子交换塔进行循环，其间温度维持在40℃，直至用NMR分析检测不到残余樟脑磺酸并且pH值大于7(采用水湿pH纸测定)。 
洗脱液进行过滤、以甲醇(200kg)正向清洗。 
滤液在真空下部分浓缩至大约140L。 
浓缩液冷却至约-10℃保持1h并维持搅拌。获得的淤浆进行过滤，以2份18kg冷甲醇(-10℃)正向清洗。产物在加热至35～40℃的同时在真空下干燥。 
前面的实施例可通过用一般或具体描述的本发明反应物和/或操作条件替代前面实施例中的对应物而基本上同样成功地重复。 
从上面的描述，本领域技术人员能轻易地认清本发明的实质特征，并且，在不偏离其精神和范围的条件下，能够进行各种各样本发明的变换和修改以便使之适应各种不同用途和条件。 

Claims (13)

1. 一种生产光学活性(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环的方法，包括:
a) 令(1R)-(-)-10-樟脑磺酸与顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环起反应生成(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐；
b) 促进(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐结晶以获得其晶体；并且
c) 处理所述晶体以除去(1R)-(-)-10-樟脑磺酸以获得所述光学活性(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环，
其中，所述“光学活性”是指，其对映异构过量大于0，对映异构过量以百分率数值表示的定义如下: [多数对映异构体的摩尔分数-少数对映异构体的摩尔分数] x 100。
2. 权利要求1的方法，其中所述光学活性(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环是结晶的。
3. 权利要求1或2的方法，其中所述光学活性(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环具有等于或大于60%的对映异构过量。
4. 权利要求1或2的方法，其中所述光学活性(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环具有等于或大于70%的对映异构过量。
5. 权利要求1或2的方法，其中所述光学活性(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环具有等于或大于80%的对映异构过量。
6. 权利要求1或2的方法，其中所述光学活性(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环具有等于或大于90%的对映异构过量。
7. 权利要求1或2的方法，其中所述光学活性(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环具有等于或大于95%的对映异构过量。
8. 权利要求1或2的方法，其中所述光学活性(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环具有等于或大于98%的对映异构过量。
9. 权利要求1或2的方法，其中所述光学活性(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环具有等于或大于99%的对映异构过量。
10. 一种生产(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环的方法，包括:
a) 令顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环与一半摩尔数量(1R)-(-)-10-樟脑磺酸起反应生成(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐，所述摩尔比是相对于顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环而言的;
b) 促进(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐结晶以获得其晶体；并且
c) 处理所述晶体以除去(1R)-(-)-10-樟脑磺酸以获得所述(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环。
11. 权利要求10的方法，其中步骤a）还包括加入一半摩尔数量非手性酸从而生成(+)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环·非手性酸盐，所述摩尔比是相对于顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环而言的，该非手性酸为盐酸。
12. 一种化合物，选自:
(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐; 或
(+)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐。
13. 一种生产光学活性(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环的方法，包括:
a) 令顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环与(1R)-(-)-10-樟脑磺酸和盐酸起反应生成(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐和(+)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐;
b) 促进(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐结晶以获得其晶体；并且
c) 处理所述晶体以除去(1R)-(-)-10-樟脑磺酸以获得光学活性(-)-顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-氧硫杂戊环，
其中，所述“光学活性”是指，其对映异构过量大于0，对映异构过量以百分率数值表示的定义如下: [多数对映异构体的摩尔分数-少数对映异构体的摩尔分数] x 100。
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