CN103930413B - 用于制备环丙烷衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及环丙烷衍生物，尤其2‑氨基‑9‑[[(1S,2R)‑1,2‑二(羟甲基)环丙基]甲基]‑1,9‑二氢‑6H‑嘌呤‑6‑酮，特别是经由[(1S,7R)‑4‑苯基‑3,5‑二氧杂二环[5.1.0]辛烷‑1‑基]甲醇中间体的制备。

Description

用于制备环丙烷衍生物的方法
发明领域
本发明涉及环丙烷衍生物的制备，并且涉及在所述制备中获得的中间体。
发明背景
已知环丙烷衍生物如2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮具有有效的抗病毒活性。
用于制备2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的第一种方法公开在专利EP0502690中。在这些文献中公开的反应序列包括以高光学纯度从R-(-)-表氯醇和丙二酸二乙酯制备(1S，5R)-2-氧代-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-1-甲酸乙酯。随后向(1S，2R)-1，2-二(苯甲酰氧基甲基)环丙基甲基对甲苯磺酸酯的转化需要8个另外的步骤，包括多个保护和去保护的步骤。(1S，2R)-1，2-二(苯甲酰氧基甲基)环丙基甲基对甲苯磺酸酯随后与2-氨基-6-苄基氧基-嘌呤偶联。最后，全部羟基保护基的去除导致形成所需的产物。在所述步骤中的一个中，在将酯官能团转化为羟基的同时，二甲基缩酮官能团用作二醇保护基。然而，由于其低稳定性，该保护基必须被替代以进一步将羟基转化为离去基团。
在专利EP0649840中描述的2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮类似物的合成中，进一步表明使用更牢固的二苯基缩酮官能团消除对合成期间替代二醇保护基的需要。然而，设置那样的保护基需要使用高度毒性的2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)和潜在爆炸性的二苯基重氮基甲烷。
用于制备2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的另一种方法公开于专利EP0675123中。在这些文献中公开的反应序列类似于在上文中描述的方法。具体地，(1S，5R)-2-氧代-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-1-甲酸乙酯以高光学纯度从R-(-)-表氯醇和丙二酸二乙酯制备。随后将酯官能团选择性地还原为羟基，同时在将内酯部分打开并再闭合。然后，进一步将羟基基团转化为离去基团并且将该化合物与2-氨基-6-氯嘌呤偶联。最后，将碱基部分水解为鸟嘌呤和随后将内酯环还原为二醇导致形成所需的产物。
由Gallos等在Tetr.Lett.2001，42，7489中描述了2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的正式合成，包括作为关键步骤的源自D-核糖的不饱和重氮基化合物的分子内环丙烷化。
以上描述的方法存在某些缺点：合成途径包括多个费时的保护和去保护步骤，需要使用危险的产物，和/或包括使用具有低稳定性的中间体。因此，存在对于用于环丙烷衍生物如2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的合成方法的需要，所述合成方法减轻以上所述问题中的至少一个。
发明概述
本发明的目的是提供一种用于生产2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮和相关化合物的新的和改进的方法。本发明的另一个目的是提供采用容易获得的起始材料并且使用在工业规模上可容易实现的反应条件的方法。本发明的另一个目的是提供新的和有用的中间体，尤其是(4-苯基-3，5-二氧杂二环[5.1.0]辛烷-1-基)甲醇和/或(4-苯基-3，5-二氧杂二环[5.1.0]辛烷-1-基)甲胺衍生物，其由式(5)的化合物，或其互变异构体、外消旋物或立体异构体表示，
其中n是0到5的整数且X选自C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，卤素，羟基，C1-6烷氧基或氨基；并且R11是羟基或氨基。
本发明的发明人发现，通过使用苯基缩醛官能团作为二醇保护基，在例如2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的合成期间，不需要替代二醇保护基。此外，本发明的发明人发现，设置那样的保护基证明是立体选择性过程，其中主要的立体异构体可以通过结晶容易地分离。事实上，[(1S，7R)-4-苯基-3，5-二氧杂二环[5.1.0]辛烷-1-基]甲醇及其衍生物证明是非常有用的合成中间体，这些中间体由于其高度的结晶性质而可以容易地分离和储存。
重要的是，在多个2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮类似物的合成中，式(5)的化合物可以用作前体。例如，式(5a′)或(5b′)的化合物可以在多个式(A′)的2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮类似物的合成中用作前体：
其中B选自由嘌呤基，嘧啶基，或其氮杂或去氮杂类似物，或-NR1R2组成的组；各个基团任选地被一个或多个独立地选自卤代，氨基，羟基，C1-6烷基，氨基C1-6烷基，硝基，甲酰胺基，-NHR18或OR7的取代基取代；并且其中所述嘌呤基或嘧啶基的碳原子可以被氧化而形成C＝O，其中R7选自C1-4烷基，C6-10芳基C1-6亚烷基或C6-10芳基，R18选自C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，C1-6烷基氧基羰基，9-芴基甲基氧基羰基，或C6-10芳基C1-6烷基氧基羰基；并且
R1选自氢，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基；
R2选自C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基。
此外，在多个其他的式(A″)的2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮类似物的合成中，可以使用式(5a″)或(5b″)的化合物：
因此，在第一个方面，本发明提供如在上文描述的式(5)的化合物，或其互变异构体、外消旋物或立体异构体。
在另一个方面，本发明提供用于制备式(5)的化合物或其互变异构体、外消旋物或立体异构体的方法，
其中n，X和R11具有如本文所定义的相同含义，
所述方法包括转化式(4)的化合物的-COR12部分的步骤；
其中R12是-OR3或氨基并且R3选自C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C6-10卤代芳基，C1-6卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基。
在另一个方面，本发明提供式(5)的环丙烷衍生物用于制备式(A)的环丙烷衍生物的用途，
其中B选自由嘌呤基，嘧啶基，或其氮杂或去氮杂类似物，或-NR1R2组成的组；各个基团任选地被一个或多个独立地选自卤代，氨基，羟基，C1-6烷基，氨基C1-6烷基，硝基，甲酰胺基，-NHR18或OR7的取代基取代；并且其中所述嘌呤基或嘧啶基的碳原子可以被氧化而形成C＝O，其中R7选自C1-4烷基，C6-10芳基C1-6亚烷基或C6-10芳基，R18选自C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，C1-6烷基氧基羰基，9-芴基甲基氧基羰基，或C6-10芳基C1-6烷基氧基羰基；并且
R1选自氢，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基；并且
R2选自C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基。
本发明还包括用于制备式(A)的化合物的方法。
发明详述
本发明将关于特定实施方案进行描述，但本发明不限于此而仅由权利要求限定。权利要求中的任何参考标记不应解释为限制其范围。
如在本文使用的，除非上下文明确地另有指示，单数形式″一个″、″一种″和″该″包括单数和复数指代。
如在本文使用的，术语″包括(comprising)″，″包含(comprises)″和″包括(comprised of)″与″包括(including)″，″包含(includes)″或″包含(containing)″，″含有(contains)″同义，并且是包含在内的或开放式的并且不排除另外的，未列举的成员、要素或方法步骤。术语″包括(comprising)″，″包含(comprises)″和″包括(comprised of)″还包括术语″由...组成(consisting of)″。
此外，说明书和权利要求中的术语第一、第二、第三等用于相似元件之间的区分，并且除非指定，不是必需用于描述相继或按时间顺序。应理解，如此使用的术语在合适情况下是可互换的，并且本文中描述的发明的实施方案能够以不同于本文中描述或说明的其它顺序操作。
如在本文使用的，当提及测量值如参数、量、持续时间等时，术语″约″意为包括指定值的或从该指定值的+/-10％以下，优选+/-5％以下，更优选+/-1％以下，并且还更优选+/-0.1％以下的变化，只要这样的变化适于在所公开的发明中实施。应理解，修饰语″约″提及的值本身也是具体地，并优选公开的。
由端点限定的数值范围的列举包括在各个范围内包含的全部数值和分数，以及列举的端点。
除非另有明确陈述，以下术语中的每一个具有指定的含义：
术语″酰基″指由从羧酸去除羟基形成的基团(即，R-C(＝O)-)。优选的酰基基团包括乙酰基，甲酰基和丙酰基，其中乙酰基为最优选的。
术语″羰基″，以其自身或作为另一个取代基的一部分，指基团-C(＝O)-。
术语″C1-6烷基″，作为基团或基团的一部分，指式CnH2n+1的烃基基团，其中n是范围为1到6的数字。通常，烷基基团包括1到6个碳原子，例如1到4个碳原子。烷基基团可以是直链的，或支链的并且可以如本文指示被取代。当本文在碳原子之后使用下标时，该下标指所述基团可以包括的碳原子数。因此，例如，C1-4烷基意为1到4个碳原子的烷基。烷基基团的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和其链其链异构体，己基和其链异构体。
术语″C2-6烯基″，以其自身或作为另一个取代基的一部分，指不饱和烃基基团，其可以是直链的，或支链的，包括一个或多个碳-碳双键。优选的烯基基团因此包括2至6个碳原子，优选2至4个碳原子。C2-6烯基基团的非限制性实例包括乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-戊烯基和其链异构体，2-己烯基和其链异构体，2，4-戊二烯基等。
术语″C2-6炔基″，以其自身或作为另一个取代基的一部分，指不饱和烃基基团，其可以是直链的，或支链的，包括一个或多个碳-碳三键。优选的炔基基团因此包括2至6个碳原子，优选2至4个碳原子。C2-6炔基基团的非限制性实例包括乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，2-戊炔基和其链异构体，2-己炔基和其链异构体等。
如在本文使用的，术语″C3-8环烷基″，以其自身或作为另一个取代基的一部分，指饱和的或部分饱和的环状烷基基团，其含有约3到约8个碳原子。C3-8环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，或环己基，环庚基和环辛基。
如在本文使用的，术语″C6-10芳基″，以其自身或作为另一个取代基的一部分，指多不饱和的，芳族烃基基团，其具有单个环(即苯基)或稠合在一起的多个芳族环(例如萘)，或共价连接的多个芳族环，典型地含有6到10个原子；其中至少一个环是芳香族的。芳基环可以是未取代的或在环上被1到4个取代基取代的。芳基可以被卤代，氰基，硝基，羟基，羧基，氨基，酰基氨基，烷基，杂烷基，卤代烷基，苯基，芳基氧基，烷氧基，杂烷基氧基，氨基甲酰基，卤代烷基，亚甲基二氧基，杂芳基氧基，或其任意组合取代。C6-10芳基的实例包括苯基，萘基，茚满基，或1，2，3，4-四氢-萘基。
当术语″烷基″用作另一个术语后的后缀时，如在″羟基烷基″，这用来指被一个或两个(优选一个)选自也如在本文限定的另一个具体提及的基团的取代基取代的如以上所定义的烷基基团。术语″羟基烷基″因此指-Ra-OH基团，其中Ra是如本文定义的亚烷基。如在本文使用的，术语″C1-6烷氧基″或″C1-6烷基氧基″指具有式-ORd的基团，其中Rd是C1-6烷基。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基。
如在本文使用的，术语″C1-6亚烷基″，以其自身或作为另一个取代基的一部分，指为二价的C1-6烷基基团，即，具有用于连接两个其它基团的两个单键。亚烷基基团可以是直链的或支链的，并且可以如本文所指示的被取代。亚烷基基团的非限制性实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2-CH2-)，甲基亚甲基(-CH(CH3)-)，1-甲基-亚乙基(-CH(CH3)-CH2-)，亚正丙基(-CH2-CH2-CH2-)，2-甲基亚丙基(-CH2-CH(CH3)-CH2-)，3-甲基亚丙基(-CH2-CH2-CH(CH3)-)，亚正丁基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)，2-甲基亚丁基(-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-)，4-甲基亚丁基(-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-)，亚戊基和其链异构体，亚己基和其链异构体。
术语″C6-10芳基C1-6亚烷基″，作为基团或基团的一部分，意为如本文定义的C1-6烷基，其中氢原子被如本文定义的C6-10芳基取代。C6-10芳基C1-6烷基基团的实例包括苄基，苯乙基，二苄基甲基，甲基苯基甲基，3-(2-萘基)-丁基等。
如在本文使用的，术语″C1-6烷基C6-10亚芳基″，以其自身或作为另一个取代基的一部分，指如本文定义的C6-10芳基基团，其中氢原子被如本文定义的C1-6烷基取代。如在本文使用的，术语″C3-6亚环烷基″，以其自身或作为另一个取代基的一部分，指式CnH2n-2的饱和的同素环状烃基二价基团(biradical)。亚环烷基的非限制性实例包括1，2-亚环丙基，1，1-亚环丙基，1，1-亚环丁基，1，2-亚环丁基，1，3-亚环戊基，1，1-亚环戊基，或亚环己基。
术语″氨基C1-6烷基″，以其自身或作为另一个取代基的一部分，指基团-Rj-NRkR1，其中Rj是1-6亚烷基，Rk是氢或如本文定义的C1-6烷基，且R1是氢或如本文定义的C1-6烷基。
术语″C1-6烷基醚″也称为″C1-6烷氧基C1-6烷基″，以其自身或作为另一个取代基的一部分，指被一个到两个Rb取代的C1-6烷基基团，其中Rb是如以下定义的C1-6烷氧基。
术语″C2-6烯基醚″也称为″C1-6烯基氧基C1-6烯基″，以其自身或作为另一个取代基的一部分，指被一个到两个Re取代的C1-6烯基基团，其中Re是C1-6烯基氧基。
″卤代″或″卤素″是氟，氯，溴或碘。
术语″C1-6烷基亚磺酰基″，″C6-10芳基亚磺酰基″或″C6-10芳基C1-6亚烷基亚磺酰基″，以其自身或作为另一个取代基的一部分，指基团-S(O)Rx，其中Rx分别是C1-6烷基，C6-10芳基或C6-10芳基C1-6亚烷基。C1-6烷基亚磺酰基的实例是甲基亚磺酰基。
术语″C1-6烷基磺酰基″，″C6-10芳基亚磺酰基或C6-10芳基C1-6亚烷基磺酰基，以其自身或作为另一个取代基的一部分，指基团-S(＝O)2Ry，其中Ry分别是C1-6烷基，C6-10芳基或C6-10芳基C1-6亚烷基。C1-6烷基磺酰基的实例是甲基磺酰基。
术语″C1-6烷硫基″，″C6-10芳硫基(C6-10arylthio)″或″C6-10芳基C1-6亚烷硫基(C6- 10arylC1-6alkylsulfonyl)″，以其自身或作为另一个取代基的一部分，指基团-SRW，其中RW分别是C1-6烷基，C6-10芳基或C6-10芳基C1-6亚烷基。合适的C1-6烷硫基非限制性实例包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基和己硫基。
术语″C1-6烷基磺酸酯″，″C6-10芳基磺酸酯或″卤代C1-4烷基磺酸酯″，以其自身或作为另一个取代基的一部分，指基团-S(＝O)2-O-Rv，其中Rv分别是C1-6烷基，C6-10芳基或卤代C1-3烷基。C1-6烷基磺酸酯的实例是甲磺酸酯。卤代C1-4烷基磺酸酯的实例是九氟丁烷磺酸酯(nonafiate)和三氟甲磺酸酯(trifiate)。
术语″C1-6烷基膦酸酯″或″C6-10芳基膦酸酯″，以其自身或作为另一个取代基的一部分，指基团-OP(＝O)(ORt)(ORu)，其中Rt和Ru分别是C1-6烷基或C6-10芳基。优选地，Rt和Ru是相同的。C1-6烷基膦酸酯的实例是二乙基膦酸酯。
如在本文使用的，术语″甲酰胺基(formamido)″指-NH-C(＝O)-H基团。
术语″氨基″，以其自身或作为另一个取代基的一部分，指-NH2。
如在本文使用的，术语″药用盐″或″兽医学上可接受的盐″意为治疗活性的无毒加成盐形式，所述式的化合物能够形成并且其可以通过合适的碱或酸处理这样的化合物的碱形式而方便获得。如在上文中或在下文中提及的，药用酸和碱加成盐意为包括式(A)的化合物能够形成的治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。药用酸加成盐可以通过用这样的合适酸处理所述碱形式而方便获得。合适的酸包括，例如，无机酸如氢卤酸，例如氢氯或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有机酸如，例如，醋酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸(即乙二酸)，丙二酸，琥珀酸(即丁二酸)，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸(cyclamic acid)，水杨酸，对氨基水杨酸，扑酸等。反之，所述盐形式可以通过用合适的碱处理转化为游离碱形式。含有酸性质子的式(A)的化合物还可以通过用合适的有机和无机碱处理而转化为其无毒的金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括，例如，铵盐，碱和碱土金属盐，例如锂，钠，钾，镁，钙盐等，与有机碱的盐，例如伯，仲和叔脂肪族胺和芳族胺如甲胺，乙胺，丙胺，异丙胺，四种丁胺异构体，二甲胺，二乙胺，二乙醇胺，二丙胺，二异丙胺，二正丁胺，吡咯烷，哌啶，吗啉，三甲胺，三乙胺，三丙胺，奎宁环，吡啶，喹啉和异喹啉；苄星(benzathine)，N-甲基-D-葡糖胺，海巴明盐(hydrabaminesalt)，和与氨基酸如，例如，精氨酸，赖氨酸等的盐。反之，盐形式可以通过用酸处理转化为游离酸形式。
此外，不是生理学上可接受的酸或碱的盐也可以用于，例如，生理学上可接受的化合物的制备或纯化。不论是否源自生理学上可接受的酸或碱，所有盐都在本发明的范围内。
如在本文使用的，术语″异构体″意为所有可能的异构形式，包括式(A)，(A′)，(A″)，(1)到(8)或(1′)到(8′)的化合物可以具有的互变异构形式。除非另有陈述，标准的化学名称指所有可能的立体化学异构形式，包括基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体(因为本文描述的化合物可以具有至少一个手性中心)。更特别的是，除非另有陈述，立体异构中心可以具有R-或S-构型，且取代基可以具有顺式或反式构型。
所述化合物的纯的异构形式定义为基本上不含相同基本分子结构的其它对应异构或非对应异构形式的异构体。尤其，术语″立体异构纯的″或″手性纯的″涉及具有至少约80％(即至少90％的一种异构体和至多10％的其它可能的异构体)，优选至少90％，更优选至少94％和最优选至少97％的立体异构过量的化合物。术语″对映异构体纯的″和″非对映异构体纯的″应以相似方式理解，分别考虑所讨论混合物的对映异构体过量，非对映异构体过量。因此，如果对映异构体的混合物在任何以下的制备方法期间获得，则其可以通过使用合适的手性固定相的液相色谱分离。合适的手性固定相是，例如，多糖，尤其纤维素或直链淀粉衍生物。市购的基于多糖的手性固定相是ChiralCelTMCA，OA，OB，OC，OD，OF，OG，OJ和OK，和ChiralpakTM AD，AS，OP(+)和OT(+)。用于联合所述多糖手性固定相使用的合适的洗脱剂或流动相是用醇如乙醇、异丙醇等改性的己烷等。术语顺式和反式在本文依照化学文摘(Chemical Abstracts)系统命名法使用并且指取代基在环部分上的位置。在使用公知方法如，例如，X-射线衍射的同时，本领域技术人员可以容易地确定所述式的化合物的绝对立体化学构型。
本领域技术人员还将认识到，本发明的化合物可以很多不同的质子化状态存在，这取决于尤其是其环境的pH。在本文提供的结构式描述处于多个可能的质子化状态的仅一种的化合物时，将理解这些结构仅是举例说明性的，且本发明不限于任何特定的质子化状态，化合物的任何和全部质子化形式意在落在本发明的范围内。
在本说明书中引用的所有文献以其整体通过引用结合于此。
除非另有限定，在公开本发明中使用的全部术语，包括技术和科学术语，具有如由本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。通过进一步指导，包括对于在描述中使用的术语的定义以更好地理解本发明的教导。单独提供本文使用的术语或定义以帮助本发明的理解。
贯穿本说明书提到的″一个实施方案″或″一种实施方案″意为关于该实施方案描述的特定的特征、结构或特性，包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在贯穿本说明书的不同地方，短语″在一个实施方案中″或″在一种实施方案中″的出现不必然全部指相同的实施方案，但可以是。此外，特定的特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任何合适的方式组合，如对于本领域技术人员从该公开的内容将是显而易见的。此外，当本文描述的一些实施方案包括一些但不是在其它实施方案中包括的其它特征时，不同实施方案的特征的组合意在本发明的范围内，且如由本领域技术人员理解的，形成不同的实施方案。例如，在所附权利要求中，要求保护的实施方案的任一个可以以任何组合使用。
在第一个方面，本发明提供式(5)的化合物或其互变异构体、外消旋物或立体异构体：
其中n是0到5的整数并且X选自C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，卤素，羟基，C1-6烷氧基或氨基；并且R11是羟基或氨基。
在特定的实施方案中，n是0，1，2，3，4或5。在优选的实施方案中，n是0，1或2，优选0或1。在一些实施方案中，n是0，1或2，且X选自C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤素，羟基，C1-6烷氧基或氨基。在一些实施方案中，n是0。
在式(5)中，″*″指立体异构中心。式(A)的化合物的具体立体异构体(R或S构型)指对于这些特定的手性中心的一个或多个的化合物的拆分的对映异构体。因此当提及式(5)的化合物使用时，术语″立体异构纯的″意为式(5)的化合物在用″*″标记的手性中心中的一个或多个中是立体化学纯的。除非另有陈述，如果基团X含有手性中心，这可以是R，S或RS立体化学。
在特定的实施方案中，根据本发明的式(5)的化合物是立体异构体纯的。在一些实施方案中，式(5)的化合物是式(5′)或(5″)的化合物：
在式(5′)和(5″)中，″*″指手性中心，其可以为R，S或RS立体化学。
在另一个方面，本发明还包括用于制备式(5)的化合物或其互变异构体、外消旋物或立体异构体的方法，所述方法包括转化式(4)的化合物的-COR12部分从而获得式(5)的化合物的步骤；
其中R12是-OR3或氨基并且R3选自C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C6-10卤代芳基，C1-6卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基。
在一些实施方案中，制备所述式(4)的化合物包括使式(2)的化合物与式(3)的化合物反应：
从而获得化合物(4a)
其中R19是OR23并且R23选自C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C6-10卤代芳基，C1-6卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基，且R4和R5各自独立地选自C1-6烷基，C6-10芳基C1-6亚烷基或C6-10芳基。
在另一个实施方案中，所述方法还包括将化合物(4a)的酯部分转化为酰胺部分，从而获得式(4b)的化合物的步骤
其中X和n具有如上所定义的相同含义。
式(5)，(5′)或(5″)的化合物尤其可用作在如本文以下描述的式(A)，(A′)或(A″)的化合物的合成中的前体。
在另一个方面，本发明提供用于制备式(A)的化合物或其互变异构体、外消旋物、立体异构体、药用盐、水合物或溶剂化物的方法：
其中B选自由嘌呤基，嘧啶基，或其氮杂或去氮杂类似物，或-NR1R2组成的组；各个基团任选地被一个或多个独立地选自卤代，氨基，羟基，C1-6烷基，氨基C1-6烷基，硝基，甲酰胺基，-NHR18或OR7的取代基取代；并且其中所述嘌呤基或嘧啶基的碳原子可以被氧化而形成C＝O，其中R7选自C1-4烷基，C6-10芳基C1-6亚烷基或C6-10芳基，R18选自C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，C1-6烷基氧基羰基，9-芴基甲基氧基羰基，或C6-10芳基C1-6烷基氧基羰基；并且
R1选自氢，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基；
R2选自C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基。
在特定的实施方案中，R18选自9-芴基甲基氧基羰基，叔丁基氧基羰基，苯基氧基羰基，甲基羰基，苄基和三苯基甲基。
在特定的实施方案中，B表示嘌呤基或优选经由嘌呤环的9-位结合的嘌呤基衍生物，嘧啶基或嘧啶基衍生物或其氮杂和/或去氮杂类似物。在氮杂类似物中，B中的至少一个碳被氮替代；在去氮杂类似物中，B中的至少一个氮被碳替代。这样的替代的组合也包括在本发明的范围内。
优选的嘌呤基衍生物是腺嘌呤基，脒基，2-氨基-6-氯嘌呤基，2-氨基嘌呤基，2，6-二氨基嘌呤基，咕吨基或次咕吨基(次夹氧蒽基，hypoxhanthyl)。优选的嘧啶基衍生物是胸腺嘧啶基，尿嘧啶基和胞嘧啶基。因此，在特定的实施方案中，B选自包括嘌呤基，腺嘌呤基，脒基，2-氨基-6-氯嘌呤基，2-氨基嘌呤基，2，6-二氨基嘌呤基，咕吨基或次咕吨基，嘧啶基，胸腺嘧啶基，尿嘧啶基和胞嘧啶基的组。
在某些实施方案中，B表示2-氨基-6-氯嘌呤基或脒基。
式(A)的化合物可以以未溶剂化和溶剂化两种形式存在。本文使用术语″溶剂化物″来描述包括化合物(A)和化学计量的量的一种或多种药用溶剂分子例如乙醇的分子络合物。当所述溶剂是水时，使用术语″水合物″。
在式(A)中，″*″指立体异构中心。式(A)的化合物的特定立体异构体(某一立体异构中心的R或S构型)指对于这些特定的立体异构中心的化合物的拆分的对映异构体。因此当提及式(A)的化合物使用时，术语″立体异构纯的″意为式(A)的化合物在用″*″标记的立体异构中心中是立体化学纯的。除非另有陈述，如果基团B含有立体异构中心，这可以是R，S或RS立体化学的。
在特定的实施方案中，根据本发明的式(A)的化合物是立体异构纯的。在更特定的实施方案中，式(A)的化合物是式(A′)或(A″)的具体对映异构体：
在特定的实施方案中，式(A)的化合物是2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，由式(Ac′)表示。
本发明还包括用于制备式(A)的化合物或其互变异构体、外消旋物、立体异构体、药用盐、水合物或溶剂化物的方法，
其中B选自包括嘌呤基，嘧啶基，或其氮杂或去氮杂类似物，或-NR1R2的组；各个基团任选地被一个或多个独立地选自卤代，氨基，羟基，C1-6烷基，氨基C1-6烷基，硝基，甲酰胺基，-NHR18或OR7的取代基取代；并且其中所述嘌呤基或嘧啶基的碳原子可以被氧化而形成C＝O，其中R7选自C1-4烷基，C6-10芳基C1-6亚烷基或C6-10芳基，R18选自C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，C1-6烷基氧基羰基，9-芴基甲基氧基羰基，或C6-10芳基C1-6烷基氧基羰基；并且
R1选自氢，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基；
R2选自C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基；
所述方法包括水解或还原式(8)的化合物的步骤；
其中n是0到5的整数且X是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，卤素，羟基，C1-6烷氧基或氨基；并且
其中B′是B或选自由嘌呤基，嘧啶基，或其氮杂或去氮杂类似物，或-NR1R2组成的组；各个基团任选地被一个或多个独立地选自卤代，氨基，羟基，C1-6烷基，氨基C1-6烷基，硝基，甲酰胺基，-NHR18，-NR24R25或OR7的取代基取代；并且其中所述嘌呤基或嘧啶基的碳原子可以被氧化而形成C＝O，其中R7选自C1-4烷基，C6-10芳基C1-6亚烷基或C6-10芳基，R18选自C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，C1-6烷基氧基羰基，9-芴基甲基氧基羰基，或C6-10芳基C1-6烷基氧基羰基，R24和R25独立地是氢或CM烷基；并且
R1选自氢，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基；
R2选自C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基。
在一些实施方案中，所述式(8)的化合物通过将式(5a)的化合物与式B′-H的化合物偶联制备，
其中X和n具有如在权利要求1中所定义的相同含义，B′具有如在本文以上所定义的相同含义并且H是氢。
在一些实施方案中，在将式(5a)的化合物与化合物B′-H偶联之前，转化式(5)的化合物的羟基部分以获得式(6)的化合物：
其中LG表示选自卤代，甲磺酸酯(mesylate)，甲苯磺酸酯(tosylate)，叠氮化物(azide)，硝基苯磺酸酯(nosylate)，三氟甲磺酸酯(triflate)，氰基或咪唑基的离去基团。
所述方法还可以进一步包括使式(5b)的化合物与式(13)的化合物反应的步骤，
其中R15是-OR27或R28，R16选自由氨基，硝基，甲酰胺基和氢组成的组，R17选自卤代，C1-6烷氧基，C1-6芳氧基，C6-10芳基C1-6亚烷基氧基，C1-6烷基亚磺酰基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基C1-6亚烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基C1-6亚烷基磺酰基，C1-6烷硫基，C6-10芳硫基，C6-10芳基C1-6亚烷硫基，C1-6烷基磺酸酯，C6-10芳基磺酸酯，卤代C1-4烷基磺酸酯，C1-6烷基膦酸酯和C6-10芳基膦酸酯；
R27选自由氢，C1-6烷基，C6-10芳基和C6-10芳基C1-6亚烷基组成的组，R28选自卤代，C1-6烷氧基，C1-6芳氧基，C6-10芳基C1-6亚烷基氧基，C1-6烷基亚磺酰基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基C1-6亚烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基C1-6亚烷基磺酰基，C1-6烷硫基，C6-10芳硫基，C6-10芳基C1-6亚烷硫基，C1-6烷基磺酸酯，C6-10芳基磺酸酯，卤代C1-4烷基磺酸酯，C1-6烷基膦酸酯和C6-10芳基膦酸酯；并且
R26选自氢，C6-10芳基C1-6亚烷基或COR30，其中R30选自C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氧基，9-芴基甲基氧基，或C6-10芳基C1-6烷基氧基。
在一些实施方案中，可以使用如本文以上描述的用于制备式(5)的化合物的方法制备化合物(5a)或(5b)。
所述方法可以进一步包括结晶和纯化所述式(5a)或(5b)的化合物的步骤。
优选地，在本发明方法中，式(A)的化合物是式(A′)的化合物
在一个实施方案中，用于制备式(A)的化合物的方法可以如方案I中所示进行。
方案I
其中n，X和B具有如上文所定义的相同含义，H是氢并且B′是B或选自由嘌呤基，嘧啶基，或其氮杂或去氮杂类似物，或-NR1R2组成的组；各个基团任选地被一个或多个独立地选自卤代，氨基，羟基，C1-6烷基，氨基C1-6烷基，硝基，甲酰胺基，-NHR18，或OR7的取代基取代；并且其中所述嘌呤基或嘧啶基的碳原子可以被氧化而形成C＝O，其中R7选自C1-4烷基，C6-10芳基C1-6亚烷基或C6-10芳基，R18选自C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，C1-6烷基氧基羰基，9-芴基甲基氧基羰基，或C6-10芳基C1-6烷基氧基羰基；并且
R1选自氢，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基；
R2选自C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基.
R3选自C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C6-10卤代芳基，C1-6卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基.
R4和R5各自独立地选自C1-6烷基，C6-10芳基C1-6亚烷基或C6-10芳基。
在方案I中，″*″指立体异构中心。在优选的实施方案中，根据本发明的方法是立体选择性的，因为在环丙烷部分中的立体异构中心的构型是保守的。方案I′显示环丙烷衍生物的特定对映异构体的制备。然而，本发明的方法不限于这些对映异构体，而是根据起始产物的构型，可以用于获得式(A)的任何对映异构体。
方案I′
在方案I′中，″*″指立体异构中心，除非另有陈述，其可以为R，S或RS立体化学。
在如在方案I和I′中举例说明的特定实施方案中，根据本发明的方法以内酯酯(1a)或(1a′)开始，该内酯酯(1a)或(1a′)可以通过本领域技术人员已知的程序，优选通过在Helvetica Chimica Acta1989，72(6)，1301中或在专利EP0502690中描述的方法制备。内酯酯(1a)或(1a′)可以包括保护基R3，所述保护基R3选自包括C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-6烷基，C6-10卤代芳基，C1-6卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基的组。在特定的实施方案中，R3是C6-10芳基或C1-4烷基。在优选的实施方案中，R3是苯基，苄基，甲基，乙基，丙基，异丙基或叔丁基。在更优选的实施方案中，R3是甲基，乙基或苯基基团。
在优选的实施方案中，如在方案I和方案I’的步骤(a)中显示的，选择性还原内酯酯(1a)或(1a′)以获得式(2a)或(2a′)的化合物。选择性还原可以利用一种或多种还原剂实现，优选在合适的溶剂存在下。一种或多种还原剂如金属氢化物化合物，例如金属氢化物化合物可以选自包括NaBH4/CeCl3，LiAlH4，NaBH4，NaBH(OAc)3和ZnBH4的组。优选地，一种或多种还原剂包括碱性氢硼化物或碱性铝氢化物，更优选硼氢化钠或氢化铝锂。
合适的溶剂的非限制性实例可以优选是乙醇或四氢呋喃(THF)。步骤(a)是任选的，且可以用任何其它方法代替以获得式(2a)或(2a′)的化合物。
在特定的实施方案中，根据I和I′方案中的步骤(b)，式(2a)或(2a′)的化合物可以与式(3)化合物缩合。在式(3)的化合物中，R4和R5各自独立地选自C1-6烷基，C6-10芳基C1-6亚烷基或C6-10芳基。在特定的实施方案中，R4和R5是相同的基团，优选甲基；n是0到5的整数且X选自C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，卤素，羟基，C1-6烷氧基或氨基。
在优选的实施方案中，X是C1-4烷基或卤素。在特定的实施方案中，n是0，1，2，3，4或5。优选地，n是0，1或2，更优选0或1。
在一些实施方案中，式(3)的化合物可以是市购的或通过技术人员已知的程序制备的二烷氧基甲基苯，包括二甲氧基甲基苯，以获得式(4a)或(4a′)的化合物。
在特定的实施方案中，缩合反应(b)可以在一种或多种酸催化剂存在下，任选地在合适的溶剂如非质子溶剂，优选环己烷和/或甲苯中进行，以获得式(4a)或(4a′)的化合物。在优选的实施方案中，一种或多种酸催化剂可以选自樟脑磺酸，甲磺酸和/或硫酸。
本方法中的步骤(b)具有这样的优点：其消除了如在专利EP0649840中公开的方法中使用的，对危险化合物如二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)和潜在爆炸性的二苯基重氮甲烷的需要。
在特定的实施方案中，如方案I和方案I′的步骤(c)中显示的，式(4a)或(4a′)的化合物的酯部分可以选择性地还原为式(5a)或(5a′)的醇。在优选的实施方案中，这使用一种或多种还原剂，优选在一种或多种溶剂，优选乙醇和/或THF的存在下获得。优选的还原剂是硼氢化钠，硼氢化锂，氢化铝锂，二异丁基氢化铝，三乙基硼氢化锂和三仲丁基硼氢化锂。
式(5a)或(5a′)的化合物的形成具有这样的优点：这样的化合物可以通过结晶在大规模被纯化和/或分离。因此，在优选的实施方案中，步骤(c)之后是结晶和纯化式(5a)或(5a′)的化合物。在特定的实施方案中，结晶在极性溶剂和非极性溶剂的混合物中，优选在O℃到70℃范围的温度进行。优选的极性溶剂是二氯甲烷，四氢呋喃，乙酸乙酯，丙酮，二甲基甲酰胺，乙腈和二甲亚砜。优选的非极性溶剂是石油醚，戊烷，环戊烷，己烷，环己烷，苯，甲苯，1，4-二烷，氯仿和二乙醚。
在下一个(任选的)步骤(d)中，可以将式(5a)或(5a′)的化合物的羟基基团转化为离去基团(LG)，从而获得式(6)或(6′)的化合物。在优选的实施方案中，离去基团是氟，氯，碘，溴，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，叠氮化物，硝基苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯，氰基或咪唑基。在具体的实施方案中，离去基团选自包括卤素，甲磺酸酯和甲苯磺酸酯的组。在进一步的实施方案中，可以用卤化试剂(如亚硫酰卤，酰基卤或磷卤化物)，甲磺酰化试剂(如甲磺酰卤)或甲苯磺酰化试剂(如对甲苯磺酰卤)，从式(5a)或(5a′)的化合物制备式(6)或(6′)的化合物。反应可以在碱(例如三乙胺，二甲基氨基吡啶和/或吡啶)的存在下进行。反应可以在合适的溶剂，如在非质子溶剂(优选THF和/或二氯甲烷)中，在没有或有催化剂如二甲基甲酰胺和/或二甲基氨基吡啶的情况下进行。
在其它实施方案中，离去基团是卤素，其中式(6)或(6′)的化合物自式(5a)或(5a′)的化合物合成，该式(5a)或(5a′)的化合物在三苯基磷存在下与卤化试剂(优选四氯化碳，四溴化碳或碘)反应。反应可以在没有或有碱如三乙胺和/或咪唑的情况下，在常规溶剂，优选乙腈和/或二氯甲烷存在下进行。
在随后的(任选的)步骤(e)中，式(6)或(6′)的化合物可以与化合物B′-H(7)缩合，以获得式(8)或(8′)的化合物。在特定的实施方案中，化合物(7)是嘌呤或嘧啶衍生物，优选如在方案IIa中显示的嘌呤衍生物(7a)，或如在方案IIb中显示的嘧啶衍生物(7b)。
方案IIa
在式(7a)的化合物(其是市购的或通过技术人员已知的程序制备的)中，R6选自氢，羟基，C1-6烷氧基，C1-6硫烷基，卤素(氟，氯，碘，溴)，-OR7或-NR8R9，并且R20选自NH2，NHR21，氢，NO2，卤素，其中R21选自C6-10芳基C1-6亚烷基或COR22，R22选自C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氧基，9-芴基甲基氧基，或C6-10芳基C1-6烷基氧基。R7选自C1-4烷基，C6-10芳基C1-6亚烷基或C6-10芳基。R8和R9独立地是氢或C1-6烷基。在优选的实施方案中，R6选自氯，溴，C1-6烷氧基或C1-6硫烷基，更优选氯。在特定的实施方案中，R21选自9-芴基甲基氧基羰基，叔丁基氧基羰基，苄基氧基羰基，甲基羰基，苄基和三苯基甲基。
当R20是NHR21时，与化合物(7a)的偶联之后可以是去保护步骤以提供其中R20是NH2的式(8a)的化合物。
当R20是NO2时，与化合物(7a)的偶联之后可以是使用选自包括Zn，Fe，Mg，Fe/HCl，SnCl2/HCl，Pd/H2，Ni/H2，或Na2S2O4的组中的还原剂的还原步骤，以获得其中R20是NH2的式(8a)的化合物。
当R20是卤素如氯时，NH2基团可以使用例如NH3/MeOH在与化合物(7a)偶联后引入。当R20是氢时，在与式(7a)的化合物偶联后，可以使用例如(正丁基)4N+NO3 -/三氟乙酸酐或Cu(NO3)2/乙酸酐，引入NO2基团作为R20。随后可以使用选自包括Zn，Fe，Mg，Fe/HCI，SnCI2/HCI，Pd/H2，Ni/H2，或Na2S204的组中的还原剂，将NO2基团还原为NH2以获得其中R20是NH2的式(8a)的化合物。
在一些实施方案中，化合物(7a)是腺嘌呤，鸟嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2-氨基嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，黄嘌呤或次黄嘌呤。在具体的实施方案中，化合物(7a)是2-氨基-6-氯嘌呤或鸟嘌呤。
在一些实施方案中，化合物(7a)是嘌呤，2-硝基-嘌呤，2-氯嘌呤，2-乙酰基氨基嘌呤，2-苄基氨基嘌呤，2-N-叔丁基氨基甲酰基嘌呤，2-硝基-6-氨基嘌呤，2-硝基-6-氯嘌呤，2-氯-6-氨基嘌呤，2-乙酰基氨基-6-氨基嘌呤，2-苄基氨基-6-氨基嘌呤，2-N-叔丁基氨基甲酰基-6-氯嘌呤。
方案IIb
在式(7b)的化合物(其是市购的或通过技术人员已知的程序制备的)中，R10是卤素，C2-5烷基，三氟甲基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基。
在特定的实施方案中，化合物(7b)是胸腺嘧啶，尿嘧啶或胞嘧啶。
在优选的实施方案中，缩合反应(e)使用强碱，优选氢化钠或碳酸钾进行。反应可以在极性非质子溶剂，优选乙腈或二甲基甲酰胺中进行且可以在有或没有螯合剂如优选HMA或18-冠-6-醚的情况下进行。
在一些实施方案中，当化合物(7)是嘌呤衍生物时步骤(e)是特别有利的。本发明的发明人发现，在步骤(e)中，如在方案IIa中的式(8a)中显示的，优选在N-9发生烷基化反应，其减少或消除对如在现有技术中看到的进一步纯化步骤的需要。
如在上文中描述的，如在方案I和方案I’中显示的步骤(d)和(e)是任选的。
在特定的实施方案中，式(5a)或(5a′)的化合物与化合物(7)在Mitsunobu条件下偶联，从而获得如在方案III和方案III′中显示的化合物(8)或(8′)。因此，如在方案III和方案III′中显示的步骤(e′)是对如在方案I和方案I′中显示的步骤(d)和(e)的备选方案。
Mitsunobu反应是醇和亲核试剂之间在偶氮试剂和含磷试剂存在下的脱水-缩合反应。Mitsunobu方法由Hughes，Org.Reac.1992，42，335综述。
在特定的实施方案中，Mitsunobu反应在选自2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃，二烷，叔丁基甲基醚，乙腈，丙腈，N，N-二甲基甲酰胺，和N，N-二甲基-2-咪唑啉酮的溶剂中进行。在进一步的实施方案中，Mitsunobu反应在选自2-甲基四氢呋喃，四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯和乙腈的溶剂中进行。含磷试剂的实例包括三苯基磷，三(邻甲苯基)磷，三(对氟苯基)磷，三(2，4，6-三甲氧基苯基)磷，三甲基磷，和三(正丁基)磷，其中三苯基磷是尤其优选的。
偶氮试剂的实例包括偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)，四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)，四异丙基偶氮二甲酰胺(TIPA)，偶氮二羰基二哌啶(ADDP)，和二甲基六氢四偶氮肉桂酸二酮(DHTD)。这些之中，偶氮二甲酸二乙酯，偶氮二甲酸二异丙酯，偶氮二甲酸二叔丁酯和四甲基偶氮二甲酰胺是优选的，其中偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酸二叔丁酯是特别优选的。
方案III
方案III′
在一些实施方案中，式(8)或(8′)的化合物可以经由式(5)或(5′)的化合物与式(7)的化合物的缩合获得。优选地，这在三苯基磷存在下和具有偶氮二甲酸二烷基酯(DEAD)或偶氮二甲酸二-对氯苄酯的情况下，优选在非质子溶剂如THF和/或二氯甲烷中进行。
式(A)或(A′)的化合物可以在酸如TiCl4，SnCl4，硝酸铈铵(CAN)，AICl3，HX1(其中X1为卤素如C1)，H25O4，对甲苯磺酸(pTSA)等的存在下，通过水解式(8)或(8′)的化合物获得。水解可以在溶剂如质子溶剂中进行，溶剂的非限制性实例包括水和/或乙醇。
如在方案I和方案I’中显示的，取代基B′可以在式(8)或(8′)的化合物的水解或氢化期间转化为B。在特定的实施方案中，取代基B′可以在式(8)或(8′)的化合物的水解或氢化后进一步转化，从而获得式(A)或(A′)的化合物。
在特定的实施方案中，式(A)或(A′)的化合物可以通过式(8)或(8′)的化合物的氢化获得。如在上文中解释的，氢化反应可以用于将取代基B′转化为B。例如，B′可以包括硝基基团，其可以经由氢化被转化为氨基基团。特别在充当路易斯(Lewis)酸的金属例如Pd或Ni存在下，氢化反应还可以导致形成去保护的二醇。
可以任选地纯化化合物(A)。合适的纯化方法的非限制性实例公开在EP0890574中，将其通过引用结合于此。
因此，本发明还包括用于合成式(A)，(A′)或(A″)的环丙烷衍生物的方法，其具有高立体选择性，具有很少的反应步骤，涉及例如通过结晶易于纯化的中间体。此外，所述方法还提供高收率。
如在上文中表明的，式(5)的化合物中的取代基R11是羟基或氨基。在特定的实施方案中，R11是氨基。在另一个实施方案中，用于制备式(A)或(A′)的化合物的方法可以如在方案IV或方案IV′中所显示的进行。
方案IV
方案IV′
在方案IV和IV′中，R3选自C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C6-10卤代芳基，C1-6卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基。
R15是-OR27或R28。R27选自由氢，C1-6烷基，C6-10芳基和C6-10芳基C1-6亚烷基组成的组。R28是离去基团，例如选自卤代，C1-6烷氧基，C1-6芳氧基，C6-10芳基C1-6亚烷基氧基，C1-6烷基亚磺酰基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基C1-6亚烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基C1-6亚烷基磺酰基，C1-6烷硫基，C6-10芳硫基，C6-10芳基C1-6亚烷硫基，C1-6烷基磺酸酯，C6-10芳基磺酸酯，卤代C1-4烷基磺酸酯，C1-6烷基膦酸酯和C6-10芳基膦酸酯。在特定的实施方案中，R15是-OR27。
R16选自由氨基，硝基，甲酰胺基和氢组成的组并且R17是离去基团。在特定的实施方案中，R17选自卤代，C1-6烷氧基，C1-6芳氧基，C6-10芳基C1-6亚烷基氧基，C1-6烷基亚磺酰基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基C1-6亚烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基C1-6亚烷基磺酰基，C1-6烷硫基，C6-10芳硫基，C6-10芳基C1-6亚烷硫基，C1-6烷基磺酸酯，C6-10芳基磺酸酯，卤代C1-4烷基磺酸酯，C1-6烷基膦酸酯和C6-10芳基膦酸酯。在一些实施方案中，R17选自卤代，C1-6烷氧基，C1-6芳氧基，C6-10芳基C1-6亚烷基氧基，C1-6烷基亚磺酰基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基C1-6亚烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基C1-6亚烷基磺酰基，C1-6烷硫基，C6-10芳硫基，C6-10芳基C1-6亚烷硫基，C1-6烷基磺酸酯，C6-10芳基磺酸酯和卤代C1-4烷基磺酸酯。
在特定的实施方案中，R15和R17是相同的。
R26是氢或氨基保护基。在特定的实施方案中R26选自，氢，C6-10芳基C1-6亚烷基或COR30，R30选自C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，9-芴基甲氧基，或C6-10芳基C1-6烷氧基。在一些实施方案中，R26选自9-芴基甲基氧基羰基，叔丁基氧基羰基，苄基氧基羰基，甲基羰基，苄基和三苯基甲基。在特定的实施方案中，R26是氢。
在一个特定的实施方案中，如在方案IV和IV′的步骤(g)中说明的，根据本发明的方法包括将化合物(4a)或(4a′)的COOR3部分转化为酰胺部分的步骤，从而获得化合物(4b)或(4b′)。化合物(4a)或(4a′)可以如在上文所述获得。在一些实施方案中，化合物(4a)或(4a′)可以与氨的来源反应，从而获得式(4b)或(4b′)的化合物。在另外的实施方案中，氨来源是溶液中的氨，铵盐(例如氯化铵)或六甲基二硅胺烷(HMDS)。反应可以在极性溶剂如水，甲醇或乙醇中进行。
在某些实施方案中，化合物(4a)或(4a′)的酯部分(COOR3)可以被水解为羧基基团(COOH)，其随后用氯化剂如亚硫酰氯或草酰氯转化为酰氯(COCl)。这些反应可以在非质子溶剂如二氯甲烷，乙腈或THF中进行。产生的酰氯可以进一步与氨反应而产生式(4b)或(4b′)的化合物。
在某些实施方案中，化合物(4a)或(4a′)的酯部分可以水解为相应的酸，随后在极性溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺(DMF)中，在偶联剂如羟基苯并三唑(HOBt)，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)或2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟膦酸酯甲胺(HATU)存在下与氨反应。
在另外的实施方案中，如在方案IV和IV′的步骤(h)中说明的，化合物(4b)或(4b′)的酰胺部分被还原为胺部分，从而获得化合物(5b)或(5b′)。还原可以利用一种或多种还原剂如硼烷络合物，例如BH3-THF，或金属氢化物，例如LiAlH4，NaBH4，三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)和ZnBH4获得。在特定的实施方案中，一种或多种还原剂包括碱性硼氢化物或碱性铝氢化物，优选NaBH4或LiAlH4。用于还原反应的合适溶剂的非限制性实例是乙醇或THF。
在特定的实施方案中，可以以本文描述的用于化合物(5a)或(5a′)的相似的方式，通过结晶来纯化和/或分离化合物(5b)或(5b′)。
在一些实施方案中，如在方案IV和IV′的步骤(i)中说明的，化合物(5b)或(5b′)与式(13)的化合物反应，从而获得化合物(8b)或(8b′)。反应可以在没有或有碱如N，N-二异丙基胺，碳酸钾或碳酸铯的情况下进行。在特定的实施方案中，反应可以在非质子溶剂例如THF，DMF或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中进行。当R26不是氢时，与化合物(13)的偶联之后可以是去保护步骤以提供式(8b)或(8b′)的化合物。
在特定的实施方案中，更特别地，如方案IV和IV′的步骤(j)中说明的，当R15是OR27时，化合物(8b)或(8b′)被氢化，从而获得化合物(Ab)或(Ab′)。氢化反应导致二醇保护基的去除。当R16是硝基时，氢化反应将R16转化为氨基。
在特定的实施方案中，R16是氢，如由在方案V中的化合物(8d)表示的。然后，如在方案V中的步骤(j′)中显示的，可以在位置R16安装氨基基团。这可以通过首先使化合物(8d)与NaNO2和乙酸反应，接着与Na2S2O4或(NH4)2S反应获得。备选地，通过首先使化合物(8d)与对氯苯基重氮基化合物和乙酸反应，接着例如使用Zn/HCI/H2O还原，可以在R16位置安装氨基基团。这些反应还导致二醇保护基的去除，产生化合物(8e)。
在特定的实施方案中，更特别地，如在方案V的步骤(j″)中显示的，当R15是OR27时，氨基基团的安装之后可以是氢化反应，从而获得化合物(Ab)。
方案V
在特定的实施方案中，如在方案VI中显示的，化合物(Ab)或(Ab′)进一步与三乙氧基甲烷或三甲氧基甲烷反应，从而形成2-氨基-9-[[1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(Ac)，或2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(Ac′)。在一些实施方案中，HCl用作催化剂。
方案VI
在进一步的方面，本发明提供用于制备式(A)的化合物或其互变异构体、外消旋物、立体异构体、药用盐、水合物或溶剂化物的方法，
其中B选自由嘌呤基，嘧啶基，或其氮杂或去氮杂类似物，或-NR1R2组成的组；各个基团任选地被一个或多个独立地选自卤代，氨基，羟基，C1-6烷基，氨基C1-6烷基，硝基，甲酰胺基，-NHR18或OR7的取代基取代；并且其中所述嘌呤基或嘧啶基的碳原子可以被氧化而形成C＝O，其中R7选自C1-4烷基，C6-10芳基C1-6亚烷基或C6-10芳基，R18选自C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，C1-6烷基氧基羰基，9-芴基甲基氧基羰基，或C6-10芳基C1-6烷基氧基羰基；并且
R1选自氢，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基；
R2选自C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基；
所述方法包括将式(10)或(12)的化合物与式B′-H的化合物在Mitsunobu条件下偶联的步骤，
其中H是氢，
B′是B或选自由嘌呤基，嘧啶基，或其氮杂或去氮杂类似物，或-NR1R2组成的组；各个基团任选地被一个或多个独立地选自卤代，氨基，羟基，C1-6烷基，氨基C1-6烷基，硝基，甲酰胺基，-NHR18或OR7的取代基取代；并且其中所述嘌呤基或嘧啶基的碳原子可以被氧化而形成C＝O，其中R7选自C1-4烷基，C6-10芳基C1-6亚烷基或C6-10芳基，R18选自C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，C1-6烷基氧基羰基，9-芴基甲基氧基羰基，或C6-10芳基C1-6烷基氧基羰基；并且
R1选自氢，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基；
R2选自C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基；
R13选自由氢，C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C6-10卤代芳基，C1-6卤代烷基，C6-10卤代芳基C1-6亚烷基，C6-10氨基芳基，C1-6氨基烷基，C6-10氨基芳基C1-6亚烷基和C1-6烷氧基组成的组，且R14是选自C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C6-10卤代芳基，C1-6卤代烷基，C6-10卤代芳基C1-6亚烷基，C6-10氨基芳基，C1-6基烷基，C6-10氨基芳基C1-6亚烷基和C1-6烷氧基中的基团，每个基团任选地被一个或多个各自独立地选自C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，卤素，羟基，C1-6烷氧基或氨基的取代基取代。
在本领域已知的用于制备式(A)的化合物的方法中，在一定条件下，在式B′-H的化合物的偶联期间，外消旋化可能发生。在Mitsunobu条件下的反应具有消除外消旋化的风险的优点。所得的产物可以随后经由如在上文中描述的程序例如根据方案I的程序用于制备式(A)的化合物。
在另外的实施方案中，化合物(10)是式(5a)或(14)的化合物，
其中n是0到5的整数，X选自C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，卤素，羟基，C1-6烷氧基或氨基。
以下实施例举例说明本发明。
实施例
提供以下实施例用于举例说明本发明的目的，但决不意在并且决不应理解为限制本发明的范围。
1)(1R，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙烷甲酸乙酯(2c)的制备
在反应器中，加入乙醇(82.4L)接着加入(1S，5R)-2-氧代-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-1-甲酸乙酯(10.3kg，64.6mo1)并冷却到10℃。通过维持反应温度在10-15℃之间，在1小时时间内分批加入硼氢化钠(1.85kg，51.7mol)。将反应温度升到20-25℃并维持1小时。通过HPLC监控反应的进行。在反应完成后，将反应物料冷却到0-5℃。使用1.5N HCl水溶液在0-5℃在1小时期间将反应物料的pH调节到7.0。将乙酸乙酯(34.0L)加入到反应物料并过滤固体。将澄清的滤液在40-45℃在减压下蒸馏以除去大多数溶剂并且将浓缩物溶解在二氯甲烷(103.0L)中。用水(2x10.5L)洗涤二氯甲烷层。水层用二氯甲烷(3x10.5L)再萃取。合并二氯甲烷层并用盐水(1x15.0L)洗涤。收集有机层并在40-45℃在减压下蒸馏以去除大多数溶剂。使用石油醚接着100％乙酸乙酯作为洗脱剂将浓缩物通过硅胶60-120目塞柱(plugcolumn)以提供5.0kg(47.4％)的标题化合物(2c)。
2)(1R，7R)-4-苯基-3，5-二氧杂二环[5.1.0]辛烷.1.甲酸乙酯(4c)的制备
在反应器中加入(1R，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙烷甲酸乙酯(10.5kg，60.3mol)在环己烷(105.0L)中的溶液。随后，将苯甲醛二甲缩醛(11.6kg，76.4mol)之后是樟脑磺酸(73.0g)加入到反应器中。加热反应物料至回流并且将部分溶剂共沸蒸馏。通过HPLC监控反应的进行。在反应完成时，在低于45℃在减压下蒸馏反应物料以去除大多数溶剂。向浓缩物中，加入石油醚(32.0L)并搅拌以沉淀产物。将浆料冷却到0-5℃并搅拌15分钟。将浆料用冷石油醚(11.0L)过滤和洗涤。将产物溶解在二氯甲烷(210.0L)中并用水(52.0L)接着用盐水(53.0L)洗涤。将有机层用硫酸钠(5.5kg)干燥并蒸馏以去除大多数溶剂。加入石油醚(21.0L)并在25-30℃搅拌30分钟以使产物完全沉淀。将浆料进一步冷却到0-5℃并搅拌60分钟。将浆料过滤并用冷石油醚(11.0L)洗涤。将产无在真空托盘干燥器中在低于45-50℃干燥12小时以得到10.25Kg(64.5％)的标题化合物(4c)。
3)[(1S，7R)-4-苯基-3，5-二氧杂二环[5.1.0]辛烷-1-基]甲醇(5c)的制备
反应
在反应器中，在氮气下装入四氢呋喃(110.0L)，之后加入(1R，7R)-4-苯基-3，5-二氧杂二环[5.1.0]辛烷-1-甲酸乙酯(11.0kg，41.9mol)。搅拌混合物以获得澄清的溶液并冷却到10-15℃。通过维持温度在10-15℃在1小时时间内逐滴加入氢化铝锂(2M，在四氢呋喃中，17.1L，35.6m01)。通过HPLC监控反应的进行。反应完成后，将反应物料冷却到0-5℃并保持该温度用随后加入的乙酸乙酯(55.0L)和盐水(55.0L)萃灭。将反应物料的温度逐步升到20-25℃并搅拌1h。分离有机层并用水(55.0L)和盐水(55.0L)洗涤。有机层用硫酸钠(6.0kg)干燥并蒸馏出溶剂。向残留物中加入石油醚(22.0L)以沉淀产物并将浆料冷却到0-5℃并搅拌30分钟。过滤浆料并用冷石油醚(5.0L)洗涤。在真空托盘干燥器中在低于40-45℃干燥产物4小时而得到7.6Kg作为粗产物的标题化合物(5c)。
纯化
在反应器中，加入乙酸乙酯(27.5L)之后加入[(1S，7R)-4-苯基-3，5-二氧杂二环[5.1.0]辛烷一1一基]甲醇粗产物(7.6Kg)并且搅拌该悬浮液以获得澄清溶液。溶液加热到65℃以完全溶解。将溶液逐步冷却到20-25℃并且产物开始从溶液结晶。向悬浮液中加入石油醚(79.0L)并搅拌。将所得的溶液冷却到0-5℃且将浆料维持在该温度1小时。过滤浆料并且用冷的石油醚(8.0L)洗涤产物。在真空托盘干燥器中在低于40-45℃干燥产物12小时而得到6.1Kg(66.2％)的标题化合物(5c)。
4)[(1R，7R)-4-苯基-3，5-二氧杂二环[5.1.0]辛烷-1-基]甲基甲磺酸酯(6c)的制备
在反应器中，向[(1S，7R)-4-苯基-3，5-二氧杂二环[5.1.0]辛烷-1-基]甲醇(450g，2.0mo1)和三乙胺(310g，3.1mol)在二氯甲烷(4.7L)中的混合物中加入甲磺酰氯(280g，2.4mo1)在二氯甲烷(2L)中的溶液。观察到27℃的最大内部温度。将混合物搅拌1小时。加入水(4.5L)，分离各个相并且水相用二氯甲烷(2.3L)萃取。合并的有机相用水(2.3L)洗涤并随后在减压条件下浓缩，得到乳白色固体产物。该物质无需进一步纯化以其自身用于下一反应步骤。
5)6-氯-9-(((1S，7R)-4-苯基-3,5-二氧杂二环[5.1.0]辛烷.1.基)甲基)-9H-嘌呤-2-胺(8c)的制备
在反应器中，装入氯嘌呤(具体来说，6-氯-9H-嘌呤-2-胺)(220g，1.3mol)和碳酸钾(800g，5.8mol)。将之前步骤的粗产物溶解在乙腈(16L)中。将该溶液(12.8L)的一部分与额外的乙腈(1L)加入到反应器中。该混合物加热至回流，并在该温度搅拌6h。允许该混合物冷却并在环境温度搅拌过夜。反应完成。通过过滤将固体去除。用乙腈(0.75L)洗涤滤饼两次。在减压下浓缩滤液至～2L的体积并以此提供给下一步骤。
6)2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(Ac′)的制备
向之前步骤的悬浮液(2L)中加入氢氯酸(1N，5L)和额外的乙腈(0.5L)。反应混合物加热至回流并去除馏出物(～1.5L)。16小时后停止反应。用甲基叔丁基醚(2x1L)萃取反应混合物。通过加入氢氧化钠(6M，1L)将所得的水层调至pH＝6.4。温度升高到～35℃并获得绿色溶液。冷却该批料并在～20℃发生结晶。在搅拌48小时后，将该批料冷却到10℃并过滤。用冷却的水(1L)洗涤结晶物质。在40℃在减压下干燥湿产物(436g)达36小时，生成185g作为粗产物的标题化合物。
7)2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(Ac′)经由其钠盐的纯化
将之前步骤的粗产物(185g)悬浮在甲醇(0.9L)中。在15℃加入甲醇钠(0.26L，5.4M，在甲醇中)。获得深色溶液。在环境温度搅拌混合物0.5小时，并随后冷却到3℃。在绿灰色液体中出现白色结晶物质。通过过滤分离钠盐，并用冷甲醇(0.3L)洗涤。在减压条件下在30-40℃干燥湿滤饼(255g)，得到115g标题化合物的钠盐。
将标题化合物的钠盐(110g)在环境温度下悬浮在水(550m1)中。将氢氯酸水溶液(2M，170m1)加入到该悬浮液中。观察到放热温度增加到Tin＝25℃，并且混合物的pH为6.4。在～25℃搅拌该浆料0.5小时，并随后冷却到4℃。过滤结晶状的浆料并用水(100m1)洗涤。在减压下在30-40℃干燥所得的浅灰色粘泥，得到94g具有高纯度的标题化合物。
在特定的实施方案中，如上描述的步骤4)和5)可以由在Mitsunobu条件下将化合物(5c)与6一氯一9H-嘌呤-2-胺偶联替代，从而获得化合物(8c)。化合物(8c)可以随后进一步反应以获得化合物(Ac′)。这通过以下非限制性实例说明。
4′)在Mitsunobu条件下制备6-氯-9-(((1S，7R)-4-苯基-3,5-二氧杂二环[5.1.0]辛烷-1-基)甲基)-9H-嘌呤-2-胺(8c)
在反应器中，在室温搅拌[(1S，7R)-4-苯基-3，5-二氧杂二环[5．1．0]辛烷-1-基]甲醇(750g，3．4m01)(5c)、6-氯-9H-嘌呤-2-胺(7c)(479g，2．8mol)和三苯基磷(930g，3．5m01)在2一甲基四氢呋喃(7．4L)中的混合物达30分钟，随后加热到65℃(+／-5℃)。在1小时时期内向该混合物中加入DIAD(711g，3．5m01)在2-甲基四氢呋喃(740mL)中的溶液。在1小时期间在回流下搅拌该混合物并随后允许冷却到室温过夜。通过过滤去除固体。用2一甲基四氢呋喃(740mL)冲洗反应器并且将该液体用于洗涤过滤器上的固体。滤液以其自身提供到下一步骤(6′)中。
6′)2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(Ac′)的制备
将之前步骤(4′)的滤液装入反应器。用2-甲基四氢呋喃(740mL)冲洗含有滤液的容器，然后将其加入反应器。向此溶液中加入2M氢氯酸水溶液。反应器内含物加热到70℃(+/-5℃)。在2小时后将混合物冷却到室温。分离水相和有机相。随后，用2-甲基四氢呋喃(2x3.7L)萃取水相，接着用叔丁基甲基醚(3.8L)萃取。通过加入氢氧化钠水溶液将所得水相的pH调节到6.5(+/-0.5)，同时保持该批料温度低于40℃。允许该混合物冷却到室温并搅拌过夜。通过过滤分离粗产物并用水(1.5L)洗涤。在40(+/-5)℃在减压下干燥分离的湿产物，得到357g作为粗产物的2-氨基-9-[[(1S,2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基1-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(Ac′)。

Claims (14)

1.一种式(5)的化合物：
或其互变异构体、外消旋物或立体异构体，
其中n是0到5的整数，X选自C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，卤素，羟基，C1-6烷氧基或氨基；并且R11是羟基或氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其是式(5’)的化合物：
3.一种用于制备根据权利要求1所述的式(5)的化合物或其互变异构体、外消旋物或立体异构体的方法：
其中n、X和R11具有如权利要求1所定义的相同含义，
所述方法包括以下步骤：转化式(4)的化合物的-COR12部分从而获得所述式(5)的化合物；
其中R12是-OR3或氨基并且R3选自C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C6-10卤代芳基，C1-6卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述式(4)的化合物的制备包括使式(2)的化合物与式(3)的化合物反应：
从而获得化合物(4a)，
其中R19是OR23并且R23选自C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C6-10卤代芳基，C1-6卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基，并且R4和R5各自独立地选自C1-6烷基，C6-10芳基C1-6亚烷基或C6-10芳基，
其中所述式(4)的化合物是式(4a)的化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括以下步骤：将化合物(4a)的酯部分转化为酰胺部分，从而获得式(4b)的化合物，
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述式(5)的化合物是式(5’)的化合物：
7.根据权利要求1或2任一项所述的式(5)的化合物或式(5’)的化合物用于制备式(A)的环丙烷衍生物的用途，
其中B选自由嘌呤基，嘧啶基，或其氮杂或去氮杂类似物，或-NR1R2组成的组；各个基团任选地被一个或多个独立地选自卤代，氨基，羟基，C1-6烷基，氨基C1-6烷基，硝基，甲酰胺基，-NHR18或OR7的取代基取代；并且其中所述嘌呤基或嘧啶基的碳原子可以被氧化而形成C＝O，其中R7选自C1-4烷基，C6-10芳基C1-6亚烷基或C6-10芳基，R18选自C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，C1-6烷基氧基羰基，9-芴基甲基氧基羰基，或C6-10芳基C1-6烷基氧基羰基；并且
R1选自氢，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基；并且
R2选自C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基。
8.一种用于生产式(A)的化合物或其互变异构体、外消旋物、立体异构体或药用盐的方法：
其中B选自包括嘌呤基，嘧啶基，或其氮杂或去氮杂类似物，或-NR1R2的组；各个基团任选地被一个或多个独立地选自卤代，氨基，羟基，C1-6烷基，氨基C1-6烷基，硝基，甲酰胺基，-NHR18或OR7的取代基取代；并且其中所述嘌呤基或嘧啶基的碳原子可以被氧化而形成C＝O，其中R7选自C1-4烷基，C6-10芳基C1-6亚烷基或C6-10芳基，R18选自C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，C1-6烷基氧基羰基，9-芴基甲基氧基羰基，或C6-10芳基C1-6烷基氧基羰基；并且
R1选自氢，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基；
R2选自C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基；
所述方法包括以下步骤：水解或还原式(8)的化合物；
其中n是0到5的整数并且X是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，卤素，羟基，C1-6烷氧基或氨基；并且
其中B'是B或选自由嘌呤基，嘧啶基，或其氮杂或去氮杂类似物，或-NR1R2组成的组；各个基团任选地被一个或多个独立地选自卤代，氨基，羟基，C1-6烷基，氨基C1-6烷基，硝基，甲酰胺基，-NHR18，-NR24R25或OR7的取代基取代；并且其中所述嘌呤基或嘧啶基的碳原子可以被氧化而形成C＝O，其中R7选自C1-4烷基，C6-10芳基C1-6亚烷基或C6-10芳基，R18选自C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，C1-6烷基氧基羰基，9-芴基甲基氧基羰基，或C6-10芳基C1-6烷基氧基羰基，R24和R25独立地是氢或C1-6烷基；并且
R1选自氢，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基；
R2选自C6-10芳基，C6-10芳基C1-6亚烷基，C1-4烷基，C6-10卤代芳基，C1-4卤代烷基或C6-10卤代芳基C1-6亚烷基。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述式(8)的化合物通过将式(5a)的化合物与式B'-H的化合物偶联制备，
其中X和n具有如权利要求1所定义的相同含义，B'具有如权利要求8所定义的相同含义并且H是氢。
10.根据权利要求9所述的方法，其中在将式(5a)的化合物与化合物B'-H偶联之前，转化所述式(5a)的化合物的羟基部分以获得式(6)的化合物：
其中LG表示选自卤代，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，叠氮化物，硝基苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯，氰基或咪唑基的离去基团。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述式(8)的化合物的制备包括使式(5b)的化合物与式(13)的化合物反应，
其中R15是-OR27或R28，R16选自由氨基，硝基，甲酰胺基和氢组成的组，R17选自卤代，C1-6烷氧基，C1-6芳氧基，C6-10芳基C1-6亚烷基氧基，C1-6烷基亚磺酰基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基C1-6亚烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基C1-6亚烷基磺酰基，C1-6烷硫基，C6-10芳硫基，C6-10芳基C1-6亚烷硫基，C1-6烷基磺酸酯，C6-10芳基磺酸酯，卤代C1-4烷基磺酸酯，C1-6烷基膦酸酯和C6-10芳基膦酸酯；
R27选自由氢，C1-6烷基，C6-10芳基和C6-10芳基C1-6亚烷基组成的组，R28选自卤代，C1-6烷氧基，C1-6芳氧基，C6-10芳基C1-6亚烷基氧基，C1-6烷基亚磺酰基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基C1-6亚烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳基亚磺酰基，C6-10芳基C1-6亚烷基磺酰基，C1-6烷硫基，C6-10芳硫基，C6-10芳基C1-6亚烷硫基，C1-6烷基磺酸酯，C6-10芳基磺酸酯，卤代C1-4烷基磺酸酯，C1-6烷基膦酸酯和C6-10芳基膦酸酯；并且
R26选自氢，C6-10芳基C1-6亚烷基或COR30，其中R30选自C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氧基，9-芴基甲氧基，或C6-10芳基C1-6烷基氧基。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中化合物(5a)或(5b)使用根据权利要求3至5中任一项所述的方法制备。
13.根据权利要求12所述的方法，所述方法还包括以下步骤：结晶和纯化所述式(5a)或(5b)的化合物。
14.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述式(A)的化合物是式(A')的化合物：
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DK0502690T3 (da) 1991-03-05 2000-05-22 Ajinomoto Kk Cyclopropanderivat
JPH0680670A (ja) * 1992-09-03 1994-03-22 Ajinomoto Co Inc シクロプロパン誘導体及びその製造法
KR950011530A (ko) 1993-10-21 1995-05-15 도바 다다스 사이클로프로판 유도체 및 이를 함유하는 항바이러스제
HRP940124A2 (en) * 1994-02-21 1997-10-31 Pliva Pharm & Chem Works Novel sulfonamidodioxepanes, methods of preparation, intermediates, salts and the use thereof
JP3769737B2 (ja) * 1994-03-30 2006-04-26 味の素株式会社 シクロプロパン誘導体及びその製造法
JPH0841035A (ja) * 1994-08-05 1996-02-13 Ajinomoto Co Inc シクロプロパン誘導体及びその製造法
JPH1129572A (ja) 1997-07-10 1999-02-02 Ajinomoto Co Inc 核酸誘導体の精製法
WO2010042030A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-15 Medivir Ab Aspartyl protease inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis of enantiomerically pure D- and L-bicyclo[3.1.0]hexenyl carbanucleosides and their antiviral evaluation;Ah-Young Park et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20110523;第19卷;3945-3955 *

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