ITMI20080992A1 - Procedimento per la preparazione di composti benzensolfonammidici - Google Patents

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ITMI20080992A1
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pyrimidine
phenoxy
methoxy
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Pietro Allegrini
Simone Mantegazza
Diletta Naldini
Gabriele Razzetti
Maurizio Taddei
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Dipharma Francis Srl
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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI COMPOSTI BENZENSOLFONAMMIDICI”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di composti benzensolfonammidici, in particolare 4-tert-butil-N-[6-(2-idrossietossi)-5-(2-metossi-fenossi)-[2,2’]bipirimidinil-4-il]-benzensolfonammide, cioè bosentan, e intermedi utili per la sua sintesi.
STATO DELLA TECNICA
Bosentan (1) è un antagonista del recettore per l’endotelina noto da US 5,292,740, dove ne è descritta la preparazione in accordo al metodo sotto schematizzato:
Tale metodo ha diversi svantaggi dal punto di vista industriale. In particolare nell’ultimo passaggio di reazione si utilizza il sale sodico del glicol etilenico, che è un reagente di difficile preparazione e di difficile utilizzo in quanto irritante e tossico.
Inoltre questo processo comporta la formazione di impurezze: in particolare si formano il pirimidinone (13) ed il dimero (12) qui sotto riportati.
Per eliminare questi sottoprodotti sono necessarie laboriose operazioni di purificazione del prodotto finale, con notevoli svantaggi pratici ed economici.
Inoltre, il glicole etilenico che è utilizzato in grande eccesso nell’ultimo passaggio di reazione è di difficile eliminazione dal prodotto finale, avendo un elevato punto di ebollizione, con ulteriori effetti negativi sull’economia del processo.
Un altro metodo di sintesi è descritto, ad esempio, in US 6,136,971, in accordo allo schema sotto riportato:
Tale metodo di sintesi fa uso del sale sodico del glicole etilenico monoprotetto, che è più costoso del glicole etilenico e presenta gli stessi problemi di sicurezza del processo descritto in US 5,292,740. Tale metodo comporta ugualmente la formazione di impurezze nel prodotto finale, in particolare dei composti (13) e (18) descritti sopra.
Esiste pertanto la necessità di un nuovo metodo alternativo di sintesi, che faccia uso di materie prime di basso costo e consenta di ottenere bosentan esente dalle impurezze sopra indicate.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
È stato qui trovato un procedimento alternativo che permette di ottenere bosentan a partire da materie prime di basso costo, operando in condizioni più blande rispetto ai metodi noti. Tale procedimento consente in particolare di ottenere bosentan con un elevato grado di purezza. Questo rende il procedimento dell’invenzione più vantaggioso ed economico rispetto a quelli noti.
BREVE DESCRIZIONE DEI METODI ANALITICI
La forma cristallina di bosentan è stata caratterizzata tramite diffrazione da raggi X da polveri (XRPD; X-Ray Powder Diffraction), mediante spettrometro di risonanza magnetica nucleare<1>H-NMR e mediante calorimetria differenziale a scansione (DSC; Differential Scanning Calorimetry).
Lo spettro di diffrazione di raggi X (XRPD) è stato raccolto con il diffrattometro automatico θ/θ per polveri e liquidi APD-2000 della ditta Ital-Structures nelle seguenti condizioni operative: radiazione CuKα (λ = 1,5418 Å), scansione con intervallo angolare 3-40° in 2θ, con passo angolare di 0,03° per un tempo 1 secondo.
I tracciati DSC sono stati acquisiti con il calorimetro differenziale a scansione Mettler-Toledo DSC 822e, nelle seguenti condizioni operative: capsule di alluminio, intervallo 30-300°C con velocità di 10°C/min, con azoto come gas di spurgo (80 ml/min).
Il contenuto d’acqua nei composti è stato determinato mediante titolazione con la tecnica di Karl Fischer.
Le dimensioni delle particelle sono state determinate con la nota tecnica di “laser light scattering” impiegando uno strumento Malvern Mastersizer MS1 nelle seguenti condizioni operative: a) lente da 300RF mm con lunghezza del raggio laser di 2,4 mm; e b) campione di 500 mg disperso in 10 ml di esano (reagente ACS) con l’1% di SPAN 85<®>, senza presonicazione, e con velocità di agitazione di 2500 giri al minuto.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1: Spettro XRPD di bosentan.
Figura 2: Tracciato DSC di bosentan.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto dell’invenzione è un procedimento per la preparazione di 4-tert-butil-N-[6-(2-idrossi-etossi)-5-(2-metossi-fenossi)-[2,2’]bipirimidinil-4-il]-benzensolfonammide, di formula (I), od un suo sale, o una loro forma idrata,
comprendente la reazione di un composto di formula (II), o un suo sale,
dove Z è un gruppo idrossi opzionalmente protetto, con un composto di formula (III), o un suo sale,
in presenza di una base; e, se necessario, la rimozione del gruppo protettivo alla funzione idrossilica, e/o, se desiderato, la conversione di un composto di formula (I) in un suo sale, o vice versa.
Un gruppo protettivo della funzione idrossilica può essere ad esempio uno dei gruppi protettivi utilizzati nella chimica degli alcoli, tipicamente un gruppo acile, ad esempio un gruppo C1-C6alcanoile, preferibilmente un gruppo C1-C4alcanoile, in particolare formile, acetile o propionile, un gruppo aril-C1-C6alcanoile, ad esempio fenilacetile, fenilpropionile, oppure aroile, ad esempio benzoile, dove l’anello fenolico è opzionalmente sostituito da uno a tre sostituenti indipendentemente scelti ad esempio tra alogeno, in particolare cloro, bromo o iodio, e ciano; un gruppo aril C1-C6alchile, ad esempio benzile, feniletile o naftalenilmetile; oppure un gruppo tri (C1-C6) alchil-silile, ad esempio trimetilsilile, tert-butil-dimetilsilile. Preferibilmente un gruppo C1-C6alcanoile, più preferibilmente un gruppo C1-C4alcanoile, in particolare formile o acetile.
Una base può essere una base organica, ad esempio un C1-C6alcolato di un metallo alcalino, quale sodio o potassio metossido, etossido o tert-butossido; oppure una base inorganica, ad esempio un idrossido, un carbonato od un fosfato di un metallo alcalino od alcalino terroso, ad esempio idrossido di sodio, potassio o bario, carbonato di sodio o potassio, o fosfato di sodio o potassio. Preferibilmente la base è una base inorganica, più preferibilmente un fosfato di un metallo alcalino od alcalino terroso; in particolare fosfato di potassio o sodio.
Il rapporto molare tra un composto di formula (III) ed un composto di formula (II) può essere approssimativamente compreso tra 1 e 2; preferibilmente tra circa 1 e 1,5; in particolare intorno a 1,2.
Il rapporto molare tra la base e ed un composto di formula (II) può essere approssimativamente compreso tra 1 e 5; preferibilmente tra circa 2 e 3; in particolare intorno a 2,5.
Opzionalmente, la reazione può essere condotta in presenza di un catalizzatore, e, se necessario, di un legante.
Un catalizzatore può essere ad esempio uno a base di un metallo di transizione, tipicamente rame. Il catalizzatore è tipicamente impiegato come sale; esempi preferiti sono i sali di rame (I), quali ioduro, cloruro, bromuro, orto-triflato o acetato di rame (I); preferibilmente ioduro di rame (I).
Quando il catalizzatore è impiegato in presenza di un legante, questo può essere un legante organico, tipicamente un amminoacido, scelto ad esempio tra glicina, cisteina, lisina, α-alanina, β-alanina. Preferibilmente il legante è un amminoacido; tipicamente glicina o α-alanina, in particolare glicina.
Il rapporto molare tra il catalizzatore e un composto di formula (II) può essere approssimativamente compreso tra 0,01 e 0,5; preferibilmente tra circa 0,03 e 0,2; in particolare intorno a 0,04 - 0,1.
La reazione, sia in assenza che in presenza di un catalizzatore, può essere condotta in un solvente, tipicamente un solvente organico, scelto ad esempio tra un solvente dipolare aprotico, tipicamente dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido; un etere, ad esempio dietiletere, metil-tert-butil etere, tetraidrofurano o diossano; un solvente clorurato, ad esempio, diclorometano, cloroformio o clorobenzene; un solvente apolare, quale un idrocarburo alifatico, ad esempio esano o cicloesano, o un idrocarburo aromatico, ad esempio benzene o toluene; un estere, ad esempio acetato di etile o di metile; un chetone, ad esempio acetone, metiletilchetone, metilisobutilchetone; un C1-C6alcanolo, ad esempio etanolo, etanolo, isopropanolo o tert-butanolo; od una miscela di due o più, preferibilmente di due o tre, di detti solventi tra loro. Alternativamente la reazione può essere condotta in acqua o sue miscele con uno o più, preferibilmente uno o due, di suddetti solventi. Preferibilmente la reazione è condotta in presenza di un solvente organico dipolare aprotico, più preferibilmente dimetilformammide o dimetilacetammide, in particolare dimetilacetammide.
La reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra 0°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, ad esempio usando dimetilacetammide come solvente la reazione può essere condotta ad una temperatura di circa 65°C.
La rimozione del gruppo protettivo alla funzione idrossilica può essere effettuato in accordo a metodi noti nell’arte, ad esempio per idrolisi.
Un composto di formula (I) può essere convertito in un suo sale, o vice versa, in accordo a metodi noti.
Un composto di formula (II) come sopra definito, ed i suoi sali, è nuovo e costituisce un ulteriore oggetto dell’invenzione.
Esempi preferiti di composti di formula (II) sono:
• 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo;
• 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo formil estere;
• 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo acetil estere;
• 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo benzoil estere;
• 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo trimetilsilil etere;
• 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4ilossi) etanolo tert-butil-dimetilsilil etere;
• 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo benzil etere;
• 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo feniletil etere; e
• 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo naftalenilmetil etere.
Un composto di formula (II) dove Z è un gruppo idrossi può essere ottenuto mediante un procedimento comprendente la reazione di un composto di formula (IV), o un suo sale,
con glicole dietilenico, in presenza di una base.
Una base è tipicamente una base organica, in particolare un’ammina terziaria, ad esempio una tri(C1-C6)alchilammina quale trietilammina o trimetilammina, una tri(C1-C6)alcanolammina, quale trietanolammina, trimetanolammina o tripropanolammina, oppure diazabiciclottano o diazabicicloundecene, o miscele di due o più, preferibilmente di due o tre di dette basi. Preferibilmente la base è una tri(C1-C6)alcanolammina, in particolare trietanolammina.
La reazione può essere condotta in un solvente, che può essere un eccesso di glicole etilenico stesso, tipicamente circa 3-10 volumi, preferibilmente circa 5-6 volumi, di glicole etilenico per volume di substrato, oppure un solvente organico, scelto ad esempio tra quelli precedentemente citati per la reazione di un composto di formula (II) con un composto di formula (III), ad eccezione di quelli che contengono gruppi reattivi che come noto nell’arte possono reagire con il composto di formula (IV), ad esempio gli alcoli; od una miscela di due o più, preferibilmente di due o tre, di detti solventi tra loro. Preferibilmente il solvente è un solvente dipolare aprotico, in particolare acetonitrile.
Quando la reazione è condotta in un solvente, il rapporto molare tra il glicole etilenico ed un composto di formula (IV) può essere approssimativamente compreso tra 1 e 5; preferibilmente tra circa 1 e 2; in particolare intorno a 1,7.
La reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra 0°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, preferibilmente alla temperatura di riflusso della miscela di reazione.
Un composto di formula (II) dove Z è un gruppo idrossi protetto può essere ottenuto da un composto di formula (II), dove Z è un gruppo idrossi libero, in accordo a metodi noti.
Un composto di formula (IV) è noto, e può essere ottenuto in accordo a metodi noti come descritto, ad esempio, in US 5,292,740.
E’ stato qui sorprendentemente trovato che la reazione tra un composto di formula (IV) e glicole dietilenico può essere condotta in condizioni molto più blande rispetto a quelle sopra riportate, riguardanti il composto (11), così che la formazione di sottoprodotti ed eventuali dimeri del composto di formula (II), analoghi al composto (12), è drasticamente ridotta.
Se desiderato, un composto di formula (II) può essere facilmente purificato per eliminare i sottoprodotti e le impurezze eventualmente formate nel corso della reazione, in accordo a metodi noti, ad esempio mediante cromatografia. La purificazione di tale intermedio risulta più conveniente dal punto di vista industriale rispetto alla purificazione del prodotto finale.
Un composto di formula (II), così ottenuto, ha una purezza uguale o maggiore del 99,5%, preferibilmente uguale o maggiore del 99,9%.
Bosentan, di formula (I), come ottenibile a partire da un composto di formula (II) avente tali caratteristiche di purezza, ha una purezza uguale o superiore al composto di partenza, cioè uguale o maggiore del 99,5%, preferibilmente uguale o maggiore del 99,9%. Bosentan con tali caratteristiche di purezza è nuovo e costituisce un ulteriore oggetto dell’invenzione.
Bosentan, come ottenibile in accordo al nuovo procedimento dell’invenzione, ha una dimensione media delle particelle D50compresa tra circa 5 e 250 micrometri, preferibilmente tra circa 10 e 100 micrometri, tale dimensione può essere ulteriormente ridotta mediante un procedimento di fine molitura in accordo a tecniche note oppure può essere aumentata controllando le condizioni di cristallizzazione, ad esempio raffreddando lentamente la soluzione, come noto nell’arte.
Bosentan, ottenuto in accordo al nuovo procedimento dell’invenzione si presenta in una forma cristallina, avente lo spettro di diffrazione di raggi X riportato in Figura 1, dove i picchi di diffrazione più intensi sono riportati in Tabella espressi in gradi 2θ ± 0,2°; ed il tracciato DSC riportato in Figura 2, con un picco esotermico a 110° ± 2°C; inoltre ha un contenuto d’acqua compreso tra circa il 2,5 ed il 3,5%, così da poter essere definita sostanzialmente monoidrata.
Queste sono sostanzialmente le caratteristiche che presenta lo stesso prodotto bosentan quando ottenuto seguendo pedissequamente la metodica dell’esempio sperimentale 8 di US 6,135,971.
Nel contesto della presente invenzione, per composto di formula (I), (II), (III) e (IV) si intende il composto come tale oppure un suo sale, in particolare un suo sale farmaceuticamente accettabile con un acido od una base scelti tra quelli comunemente usati nell’arte; ad esempio solfato, cloridrato, acetato, formiato, propionato, oppure sali di sodio, potassio, ammonio. Tali composti possono essere convertiti nei loro sali, o vice versa, in accordo a metodi noti.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
ESEMPIO 1: 4-tert-Butil-N-[6-(2-idrossi-etossi)-5-(2-metossifenossi)-[2,2’]bipirimidinil-4-il]-benzensolfonammide; (bosentan), (I)
In un pallone da 10 ml vengono posti CuI (2,47 mg, 5 mol %), 4-tert-butilbenzensolfonammide (0,07 g, 0,31 mmol), glicina (3,9 mg, 20 mol %) e K3PO4(0,14 g, 0,65 mmol). Si effettuano tre cicli vuoto/azoto, quindi si aggiunge il composto di formula (II) (0,10 g, 0,26 mmol) e diossano anidro (1 ml) sotto azoto. Il pallone viene chiuso con tappo con ghiera, e la miscela posta a circa 120°C sotto vigorosa agitazione per circa 44 ore. La sospensione viene filtrata su celite riprendendo con acetato di etile. Il filtrato viene concentrato ed il residuo purificato per cromatografia flash eluendo con CHCl3/MeOH 99:1. Si ottengono 0,05 g del prodotto in titolo (resa 31%).
<1>H NMR (CDCl3, 200 MHz, 25°C) δ: 8.98-8.96 (d, J=4.8 Hz, 2H, Ar), 8.38 (br d, 2H, S-Ph), 7.43 (d, J=8.3, 2H, S-Ph), 7.36 (m, 1H, Ar), 7.24-6.99 (m, 4H, Ph, S-Ph), 4.58 (t, J=7.7 Hz, 2H, CH2), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.87-3.81 (m, 2H, CH2OH), 1.27 (s, 9H, C(CH)3).
ES/MS: C27H29N5O6S, 552 [M+H]<+>, 574 [M+Na]<+>, 1125 [2M+Na]<+>. Il composto ottenuto ha una purezza circa uguale al 99,5% e presenta una dimensione media delle particelle D50intorno ai 50 micrometri.
ESEMPIO 2: 2-(5-(2-Metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo; (II)
Ad una soluzione di trietanolammina (0,17 g, 1,72 mmol) distillata di fresco in glicole etilenico anidro (8 ml) viene aggiunta una soluzione di 4,6-dicloro-5-(2-metossifenossi)pirimidina (0,30 g, 9086 mmol) in acetonitrile (4,5 ml). La miscela viene riscaldata a riflusso per 12 ore. Il solvente viene allontanato per evaporazione sotto vuoto e la soluzione restante viene acidificata con una soluzione di acido cloridrico 1M ed estratta con acetato di etile. Le fasi organiche riunite vengono lavata con acqua ed una soluzione satura di cloruro di sodio; infine vengono anidrificate con solfato di sodio. Il solvente viene rimosso per evaporazione a pressione ridotta ed il residuo purificato per cromatografia flash eluendo con CHCl3/MeOH 99:1. Si ottengono 0,30 g di un solido bianco (p.f. 162-164°C), con una resa del 93%.
Il composto ottenuto ha una purezza circa uguale al 99,7%.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz, 25°C) δ: 8.97-8.96 (d, J=4.8 Hz, 2H, Ar), 7.39 (t, J=4.8 Hz, 1H, Ar), 7.09-7.05 (m, 1H, Ph), 6.98-6.96 (m, 1H, Ar), 6.87-6.83 (m, 1H, Ph), 6.78-6.76 (m, 1H, Ph), 4.58 (t, J=7.7 Hz, 2H, CH2), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.85-3.79 (m, 2H, CH2OH).
<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz, 25°C) δ: 162.558, 160,755, 157.999, 155.319, 152.993, 149.484, 145.564, 135.590, 124.528, 121.550, 120,854, 116.510, 112.934, 72.078, 62.042, 56.297.
ES/MS: C17H15ClN4O4, 375 [M+H]<+>, 397 [M+Na]<+>, 413 [M+K]<+>, 771 [2M+23]<+>.
Esempio 3 – Sintesi di 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo; (II)
In pallone sotto atmosfera di azoto si sospendono 4,6-dicloro-5-(2-metossi-fenossi)-[2,2’]bipirimidinile (250 g, 0,716 mol) e trietilammina (145 g, 1,43 mol) in etilen glicole (1250 ml) e si scalda la miscela a circa 100°C per 3-4 ore. Si diluisce la miscela di reazione con acqua (1250 ml) e si raffredda a 0-5°C in circa 2 ore. Il solido viene filtrato e lavo con acqua fredda (3 x 250 ml), poi si effettua un lavaggio con isopropanolo (250 ml). Il prodotto è essiccato in stufa sotto vuoto a circa 50°C per 18 ore, ad ottenere 260 g di prodotto in titolo, con una resa del 96,7%
Esempio 4 - Sintesi di 4-tert-Butil-N-[6-(2-idrossi-etossi)-5-(2-metossi-fenossi)-[2,2’]bipirimidinil-4-il]-benzensolfonammide; (bosentan) In pallone sotto azoto a temperatura ambiente si sospendono 4-tert-butil-benzensolfonammide (14,0 g, 0,064 mol), potassio fosfato tribasico (28,1 g, 0,132 mol) e 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo (20,0 g, 0,053 mol) in N,N-dimetilacetammide (100 ml) e si scalda la miscela di reazione a 100°C per 18 ore. Si diluisce la miscela di reazione con acqua (200 ml), si acidifica fino pH 4-5 con HCl 37% e si estrae con toluene (3 x 100 ml). Per purificazione cromatografica si ottiene Bosentan.
Esempio 5 - Sintesi di 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo acetil estere; (II)
In pallone sotto atmosfera di azoto si caricano 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo (112 g, 0,300 mol), toluene (450 ml) ed alla sospensione si aggiunge anidride acetica (45,8 g, 0,450 mol) e trietilammina (45,3 g, 0,450 mol). Si scalda la miscela a circa 95-100°C e si lascia reagire per 3-4 ore. Si diluisce la soluzione di fine reazione con acqua (450 ml) e si raffredda a circa 0-5°C per almeno 30 minuti. Si filtra il prodotto lavando il solido con acqua fredda (3 x 100 ml) e poi con toluene (100 ml). Si essicca il solido in stufa a 50°C per 16 ore. Si ottengono 122 g di prodotto con una resa del 97,5%.
<1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8,95 (d, 2H); 7,40 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 6,95 (d, 1H); 6,80 (t, 1H), 6,75 (d, 1H); 4,70 (m, 2H); 4,20 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 1,90 (s, 3H).
Procedendo in modo analogo si ottengono:
• 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo formil estere;
• 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo benzoil estere;
• 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4ilossi) etanolo trimetilsilil etere;
• 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo tert-butil-dimetilsilil etere;
• 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo benzil etere;
• 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo feniletil etere; e
• 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo naftalenilmetil etere.
Esempio 6 - Sintesi di 2-[6-(4-tert-butil-benzensolfonilammino)-5-(2-metossi-fenossi)-[2,2’]bipirimidinil-4-ilossi]-etanolo acetil estere
In pallone da 3000 ml sotto atmosfera di azoto si sospendono 4-tert-butil-benzensolfonammide (103 g, 0,480 mol), potassio fosfato tribasico (255 g, 1,200 mol) in N,N-dimetil-acetammide (500 ml) e si scalda la miscela a 75-80°C per circa 30 minuti. Si raffredda la miscela di reazione a circa 65-70°C e si aggiunge 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo acetil estere (200 g, 0,480 mol). Si lascia reagire per 96 ore quindi si diluisce con acqua (1500 ml) e si raffredda a 0-5°C per almeno 1 ora. Si filtra il solido lavando con acqua fredda (4 x 250 ml), si essicca a circa 45-50°C per 16-18 ore. Si ottengono 262 g di solido grezzo, con una resa dell’ 92%. Il prodotto così ottenuto viene impiegato per la reazione successiva, qui descritta in Esempio 7.
<1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.00 (d, 2H); 8.84 (s, 1H, scambiabile con D2O); 8,40 (d, 2H); 7.44-7.36 (m, 3H); 7.20-7.06 (m, 2H); 9.96 (d, 1H); 6.84 (t, 1H); 4.70 (m, 2H); 4.28 (m, 2H); 3.92 (s, 3H); 1.90 (s, 3H); 1.38 (s, 9H).
Esempio 7 - Sintesi di 4-tert-butil-N-[6-(2-idrossi-etossi)-5-(2-metossi-fenossi)-[2,2’]bipirimidinil-4-il]-benzensolfonammide; (Bosentan sale sodico)
Il solido ottenuto nell’Esempio 6 (245 g) viene sospeso in etanolo (600 ml) e acqua (170 ml), si aggiunge quindi una soluzione di sodio idrossido 30% (165 g, 1,24 mol) e si lascia reagire a temperatura ambiente per circa 2-3 ore. Il solido in sospensione viene filtrato e lavato con una miscela di etanolo / acqua 9:1 (2 x 150 ml) poi con solo etanolo (150 ml). Si essicca il prodotto in stufa a 45-50°C per circa 16 ore, si ottiene un solido di colore bianco, 238 g, con una resa del 98%.
<1>H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8,9 (d, 2H); 7,7 (d, 2H), 7,6 (t, 1H); 7,3 (d, 2H); 7,0 (d, 1H); 6,9 (t, 1H); 6,7 (t, 1H); 6,4 (d, 1H); 4,3 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,6 (m, 2H); 1,2 (s, 9H).
Esempio 8 - 4-tert-Butil-N-[6-(2-idrossi-etossi)-5-(2-metossifenossi)-[2,2’]bipirimidinil-4-il]-benzensolfonammide (Bosentan)
In pallone da 2000 ml si aggiunge 4-tert-butil-N-[6-(2-idrossi-etossi)-5-(2-metossi-fenossi)-[2,2’]bipirimidinil-4-il]-benzensolfonammide sale sodico (200 g) in etanolo (500 ml), si scalda la miscela alla temperatura di riflusso e si aggiunge acqua (150 ml) fino a dissoluzione del prodotto. Si raffredda lentamente la soluzione a 50-55°C, si osserva cristallizzazione di prodotto, e si mantiene in temperatura per circa 1h. Si porta la temperatura a 15-20°C e si filtra il solido lavando con una miscela di etanolo/acqua 9:1 (100 ml), poi con etanolo (100 ml). Si sospende il prodotto in etanolo (500 ml) e si acidifica lentamente con HCl 37% (35 g) fino a pH 2-3 mantenendo la temperatura inferiore a 30°C. Si diluisce lentamente con acqua (475 ml) e si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per circa 3 ore. Si filtra il solido e si lava con una miscela di etanolo / acqua 1:1 (2 x 75 ml), si essicca il prodotto a 25-30°C e pressione ridotta. Si ottengono 183 g di prodotto, con una resa del 95%. Il prodotto ottenuto ha una purezza circa uguale al 99,9%, presenta una dimensione media delle particelle D50intorno ai 15 micrometri ed è in una forma cristallina, avente lo spettro di diffrazione di raggi X riportato in Figura 1, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 8,34; 9,24; 15,24; 15,51; 16,68; 17,73; 18,63; 20,25; 21,33 e 22,65 ± 0,2° in 2θ; ha il tracciato DSC riportato in Figura 2, con un picco esotermico a 110° ± 2°C; inoltre ha un contenuto d’acqua compreso tra circa il 2,5 ed il 3,5%.

Claims (13)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la preparazione di 4-tert-butil-N-[6-(2-idrossietossi)-5-(2-metossi-fenossi)-[2,2’]bipirimidinil-4-il]-benzensolfonammide, di formula (I), od un suo sale, o una loro forma idrata,
    comprendente la reazione di un composto di formula (II), o un suo sale,
    dove Z è un gruppo idrossi opzionalmente protetto, con un composto di formula (III), o un suo sale,
    in presenza di una base; e, se necessario, la rimozione del gruppo protettivo alla funzione idrossilica, e/o, se desiderato, la conversione di un composto di formula (I) in un suo sale, o vice versa.
  2. 2. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il gruppo protettivo è scelto tra un gruppo acile; un gruppo aril C1-C6alchile; ed un gruppo tri (C1-C6) alchil-silile.
  3. 3. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 1, dove la base è scelta tra un C1-C6alcolato di un metallo alcalino; un idrossido, un carbonato o un fosfato di un metallo alcalino o alcalino terroso.
  4. 4. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 2, dove la base è un fosfato di un metallo alcalino od alcalino terroso.
  5. 5. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il rapporto molare tra un composto di formula (III) ed un composto di formula (II) è approssimativamente compreso tra 1 e 2.
  6. 6. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il rapporto molare tra la base e ed un composto di formula (II) è approssimativamente compreso tra 1 e 5.
  7. 7. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la reazione è condotta in presenza di un catalizzatore, e, se necessario di un legante.
  8. 8. Un composto di formula (II), o un suo sale,
    dove Z è un gruppo idrossi opzionalmente protetto.
  9. 9. Un composto di formula (II), in accordo alla rivendicazione 8, che è: • 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo; • 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo formil estere; • 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo acetil estere; • 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo benzoil estere; • 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo trimetilsilil etere; • 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo tert-butil-dimetilsilil etere; • 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo benzil etere; • 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo feniletil etere; oppure • 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo naftalenilmetil etere.
  10. 10. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove un composto di formula (II), od un suo sale, è ottenuto mediante un procedimento comprendente la reazione di un composto di formula (IV)
    con glicole dietilenico, in presenza di una base.
  11. 11. Procedimento in accordo alla rivendicazione 10, dove la base è scelta tra una tri(C1-C6)alchilammina, diazabiciclottano e diazabicicloundecene o loro miscele.
  12. 12. Procedimento in accordo alla rivendicazione 10, dove la reazione è condotta in presenza di un eccesso di glicole dietilenico.
  13. 13. Procedimento in accordo alla rivendicazione 10, dove la reazione è condotta in presenza di un solvente organico, ed il rapporto molare tra il glicole etilenico ed un composto di formula (IV) è approssimativamente compreso tra 1 e 5. 14. 4-tert-Butil-N-[6-(2-idrossi-etossi)-5-(2-metossi-fenossi)-[2,2’]-bipirimidinil-4-il]-benzensolfonammide avente una purezza uguale o maggiore del 99,5%. 15. 4-tert-Butil-N-[6-(2-idrossi-etossi)-5-(2-metossi-fenossi)-[2,2’]-bipirimidinil-4-il]-benzensolfonammide avente una dimensione media delle particelle D50compresa tra circa 5 e 250 micrometri. Milano, 28 maggio 2008
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