JP5498497B2 - （１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルの製造方法 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルの製造方法ならびに該方法において用いるための新規な中間体に関し、その方法は工業的大規模化に従順（ａｍｅｎａｂｌｅ）である。

背景
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こすウイルスは、Ｔ−リンパ球ウイルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）又はリンパ節症−関連ウイルス（ＬＡＶ）又はＡＩＤＳ−関連ウイルス（ＡＲＶ）又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含む種々の名前により知られている。今日までに２つの異なるファミリー（ｆａｍｉｌｙ）、すなわちＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２が同定されている。下記では、これらのウイルスを総称的に示すためにＨＩＶを用いる。

レトロウイルス生活環における決定的な経路の１つは、レトロウイルスプロテアーゼによるポリたんぱく質前駆体のプロセシングである。例えばＨＩＶウイルスの複製サイクルの間に、ｇａｇ及びｇａｇ−ｐｏｌ遺伝子転写産物はタンパク質として翻訳され、それは続いてウイルスによりコードされるプロテアーゼによりプロセシングされてウイルス酵素及びウイルスコアの構造タンパク質を与える。最も普通には、ｇａｇ前駆体タンパク質はコアタンパク質にプロセシングされ、ｐｏｌ前駆体タンパク質はウイルス酵素、例えば逆転写酵素及びレトロウイルスプロテアーゼにプロセシングされる。感染性ビリオンの集合には、レトロウイルスプロテアーゼによる前駆体タンパク質の正しいプロセシングが必要であり、かくしてレトロウイルスプロテアーゼを抗ウイルス治療のための魅力的な標的としている。特にＨＩＶ処置のために、ＨＩＶプロテアーゼは魅力的な標的である。

いくつかのプロテアーゼ阻害剤が市販されており、且つ開発中である。ヒドロキシエチルアミノスルホンアミドＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば４−アミノベンゼンヒドロキシエチルアミノスルホンアミドは、野生型及び突然変異ＨＩＶウイルスに対して好ましい薬理学的及び薬物動態学的性質を有すると記載されている。アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）は、この４−アミノベンゼンヒドロキシエチルアミノスルホンアミドの種類のプロテアーゼ阻害剤の商業的に入手可能な代表的なものである。アンプレナビルの合成方法は、特許文献１（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）に記載されている。

特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５及び特許文献６ならびに非特許文献１、非特許文献２及び非特許文献３に記載されている方法に従って４−アミノベンゼンヒドロキシエチルアミノスルホンアミドを製造することもでき、これらの文献のすべては引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。

レトロウイルス感染の処置のための人間への臨床的使用のために米国で承認された１つのプロテアーゼ阻害剤は、ＵＳＡＮ承認名ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）を有する化合物であり、化学名（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸（３Ｒ，３ａ
Ｓ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル及び式（Ａ）：

の構造を有する。ダルナビルは、臨床においてそのエタノラート溶媒和物誘導体の形態で用いられる。

ダルナビルの製造に適した方法は、特許文献４（ＵＳＡ，Ｔｈｅ Ｓｅｃｒｅｔａｒｙ，Ｄｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）及び特許文献３（ＵＳＡ，Ｔｈｅ Ｓｅｃｒｅｔａｒｙ，Ｄｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅ Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｔｒｕｓｔｅｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）中ならびに特許文献７（Ｔｉｂｏｔｅｃ Ｎ．Ｖ．）及び特許文献８（Ｔｉｂｏｔｅｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）中に開示されている。

特許文献９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＫＫ）は、結晶性ベンゼンスルホンアミド誘導体の製造方法に関する。特にそれは、ダルナビルの製造のために興味深い中間体である（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドのための結晶化を与える。

化学的経路が工業的規模に適したものであるために、それは許容され得る収率及び純度で化合物を製造しながら、実施が容易且つ簡単であり、ならびに原価効率が高くなければならない。従って、工業的規模での使用に従順なダルナビルの合成のための新規な方法が見出された。

国際公開第９９／４８８８５号パンフレット 欧州特許第７１５６１８号明細書 国際公開第９９／６７２５４号パンフレット 国際公開第９９／６７４１７号パンフレット 米国特許第６，２４８，７７５号明細書 国際公開第２００７／０６０２５３号パンフレット 国際公開第０３／１０６４６１号パンフレット 国際公開第２００５／０６３７７０号パンフレット 欧州特許第１４６６８９６号明細書

Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．８，１９９８年，ｐｐ．６８７−６９０ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １４，２００４年，９５９−９６３ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８，２００５年，１８１３−１８２２

特に本発明は、ダルナビルならびに中間体、それらの溶媒和物、付加塩、多形相及び／又は擬似多形相（ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｆｏｒｍｓ）の工業的規模での製造のための簡単な方法を提供する。

該方法でさらに用いられる試薬は安全であり、且つ大量に利用可能である。さらに、該方法の各段階は制御可能な条件下において行われ、所望の化合物を最適な収率で与える。さらに、該方法の各段階は立体選択的に実施され、それは所望の化合物の純粋な立体異性体の合成を可能にする。ニトロ基を還元してアミノ基を形成することを含む方法の最後の段階は、所望の化合物を比較的純粋な形態で与え、伴う不純物が最少量なので、特に有利である。また、反応容器から中間化合物を取り出さずに、段階の多くを連続的に行うことができる。

本発明の他の目的及び利点は、添付の実施例と結び付けて理解される以下の詳細な記述から明らかになるであろう。

発明の詳細な記述
本発明は、式（Ａ）のダルナビルあるいはその溶媒和物、付加塩又は多形相もしくは擬似多形相の製造方法に関し：

その方法は：
（ｉ）式（１）：

［式中、ＰＧはアミノ保護基を示す］
の化合物を、Ｎ−ベンジル−イソブチルアミン、すなわち式（２）：

の化合物と反応させて式（３）：

の化合物を得、
（ｉｉ）式（３）の化合物を処理してＰＧ保護基を除去して式（４）：

の化合物を得、
（ｉｉｉ）式（４）の化合物を（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体とカップリングさせて式（５）：

の化合物を得、
（ｉｖ）式（５）の化合物からＮ−ベンジル基を除去して式（６）：

の化合物を得、
（ｖ）式（６）の化合物中にｐ−ニトロフェニルスルホニル基を導入して式（７）：

の化合物を得、
（ｖｉ）式（７）の化合物のニトロ基を還元してダルナビルあるいはその溶媒和物、付加塩又は多形相もしくは擬似多形相を形成する
ことを含んでなる。

式（１）の化合物
式（１）の化合物は、

［式中、ＰＧはアミノ−保護基を示す］
である。

本明細書で用いられる「アミノ−保護基」という用語は、合成法の間に望ましくない副反応に対してアミノ官能基を遮断もしくは保護するために通常用いられるアミノ基上の１個もしくはそれより多い選択的に除去可能な置換基を指し、すべての通常のアミノ保護基を含む。アミノ−保護基の例には、ウレタン遮断基、例えばｔ−ブトキシ−カルボニル（「Ｂｏｃ」）、２−（４−ビフェニリル）プロピル（２）オキシカルボニル（「Ｂｐｏｃ」）、２−フェニルプロピル（２）オキシカルボニル（「Ｐｏｃ」）、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエチル（１）−オキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロピル（１）オキシカルボニル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル（２）−オキシカルボニル（「Ｄｄｚ」）、２−（ｐ−５−トルイル）プロピル（２）オキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシ−カルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）−エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）−エトキシカルボニル、９−フルオロエニルメトキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロペ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシ−カルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモ−エトキシカルボニル、２−エチニル（２）プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（「Ｚ」又は「Ｃｂｚ」）、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシ−カルボニル、α−２，４，５−テトラメチル−ベンジルオキシカルボニル（「Ｔｍｚ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシ−カルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、オルト−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニルなど；ベンゾイルメチルスルホニル基、ジチアスクシノイル（「Ｄｔｓ」）基、２−（ニトロ）フェニルスルフェニル基（「Ｎｐｓ」）、ジフェニルホスフィンオキシド基などが含まれる。用いられるアミノ−保護基の種類は、誘導体化されるアミノ基が続く反応の条件に安定であり、且つ適した時点に化合物の残りの部分を分裂させずに除去され得る限り、通常重大ではない。

アミノ保護基の追加の例には、フェニルアセチル、ホルミル（「Ｆｏｒ」）、トリチル（Ｔｒｔ）、アセチル、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、トリクロロアセチル、ジクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ
−アミルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシ−カルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、フタリル又はフタルイミド、スクシニル、アラニル、ロイシル及び８−キノリルオキシカルボニル、ベンジル、ジフェニル−メチル、２−ニトロフェニルチオ、２，４−ジニトロフェニルチオ、メタンスルホニル、パラトルエン−スルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン、２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレン、３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレン、シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシ−カルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデン、３，３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデン、ジフェニルホスホリル、ジベンジルホスホリル、５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリフェニルシリル、２−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、トリフェニルメチル、トリメチルシラン、フェニルチオカルボニル、パラニトロベンジルカルボニルが含まれる。

他のアミノ保護基には、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオ−キサンチル）］メチルオキシカルボニル；２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル；２−フェニルエチルオキシカルボニル；１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルオキシカルボニル；１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルオキシカルボニル；ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；２−（ｐ−トルエンスルホニル）−エチルオキシカルボニル；ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルオキシカルボニル；５−ベンジルイソオキサゾリルメチル−オキシカルボニル；ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルオキシカルボニル；ｍ−ニトロフェニルオキシカルボニル；ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル；３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル；３，４−ジメトキシ−６−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル；Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル；ｔ−アミルオキシカルボニル；ｐ−デシルオキシベンジルオキシカルボニル；２，２−ジメトキシカルボニルビニルオキシカルボニル；ジ（２−ピリジル）メチルオキシカルボニル；２−フラニルメチルオキシカルボニル；ジチアスクシンイミド；２，５−ジメチルピロール；５−ジベンジルスベリル及びメタンスルホンアミドが含まれる。好ましいアミノ−保護基はＢｏｃである。

他の保護基にはベンジル；ジフェニルメチル（すなわちベンズヒドリル）；トリチル（トリフェニルメチル）；アルファメチル−ベンジル；４−メトキシベンジル；（４，４’−メトキシジフェニル）−メチル；２，４−ジメトキシベンジル；２−ヒドロキシベンジル；又は４−ニトロベンジル；２−ニトロベンジルが含まれ、そのような基はＰｄ／Ｃ／エタノールを用いるか、あるいはアンモニウムホルムアミド／Ｐｄ／Ｃ／エタノール／酢酸を用いる水素化により除去され得；代わりとなる保護基は２，４−ジニトロ−ベンジルであり、それはアンモニア、ピペリジン、モルホリンのような塩基及びジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような極性溶媒を用いて除去され得る。

アミノ−保護基のさらに別の例は、有機合成及びペプチド技術分野において周知であり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｃｈａｐｔｅｒ ７，１９９１；Ｍ．Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１ｓｔ ａｎｄ ２ｎｄ ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８４及び１９９３；Ｓｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．
，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ １９８４；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｅｌｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）により記載されている。適したアミノ保護基は、国際公開第９８／０７６８５号パンフレットにも示されている。

好ましくは、式（１）の化合物は、ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル又は「Ｂｏｃ」基である下記に示される式（１’）の化合物である。式（１）及び（１’）の化合物は商業的に入手可能であり、且つ例えば国際公開第９５／０６０３０号パンフレット（Ｓｅａｒｌｅ ＆Ｃｏ．）に記載されているような、欧州特許第０７５４６６９号明細書、欧州特許第１０２９８５６号明細書及び欧州特許第１０６７１２５号明細書中でＫａｎｅｋａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより記載されているような、ならびに欧州特許第１０８１１３３号明細書及び欧州特許第１２１５２０９号明細書中でＡｊｉｎｏｍｏｔｏ ＫＫにより開示されているような、文献において利用可能ないくつかの方法で製造され得る。

式（１）の化合物を、式（２）の化合物を用いてエポキシド上のアミノ化に供し、式（３）の化合物を得る：

本明細書で用いられる「アミノ化」という用語は、アミン、すなわち式（２）のＮ−ベンジル−イソブチルアミンを式（１）の有機分子中に導入するプロセスを指す。例えば下記に記載するような通常の方法で、式（１）の化合物のアミノ化を行うことができる。

好ましい態様において、式（１’）の化合物を式（２）のＮ−ベンジル−イソブチルアミンと反応させて式（３’）の化合物を与える：

式（３’）の化合物は新規な化合物であり、本発明のさらなる側面を構成する。

従って本発明は、式（３’）の化合物を提供し：

それはその別の立体異性体ならびに付加塩及び溶媒和物（水和物を含む）を含む。特に本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造のため、さらに特定的にダルナビルあるいはその溶媒和物、付加塩又は多形相もしくは擬似多形相の製造のための式（３’）の化合物を提供する。

エポキシドのアミノ化は、例えばＭａｒｃｈ，Ａｄｖｅｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６８−６９（３ｒｄ Ｅｄ．１９８５）及びＭｃＭａｎｕｓ ｅｔ
ａｌ．，３ Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１７７（１９７３）に記載されており、それらは引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。

アミノ化法は一般に、１種もしくはそれより多い溶媒の存在下で行われる。適した溶媒には、プロトン性、非−プロトン性及び双極性非プロトン性有機溶媒、例えば溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールなどのようなアルコール；ケトン、例えばアセトン；エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど；エステル、例えば酢酸エチル；アミン、例えばトリエチルアミン；アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド；塩素化溶媒、例えばジクロロメタンならびに他の溶媒、例えばトルエン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル及びそれらの混合物であるものが含まれる。好ましい溶媒はトルエンである。

例えば約−２０℃〜約２００℃の広範囲の温度に及んで反応を簡便に行うことができるが、必ずではないが好ましくは、溶媒が還流する温度、すなわち４０℃〜１００℃、より
好ましくは６０℃〜９０℃で反応を行う。

本発明の１つの態様において、アミノ化反応はＮ−ベンジル−イソブチルアミンを用いて、溶媒としてイソプロピルアルコール及び約８２℃における約３時間の加熱を用いて行われる。

上記の方法で用いられるＮ−ベンジル−イソブチルアミンは通常の方法で、例えばベンズアルデヒドをイソブチルアミンと反応させて式（２’）のイミンを形成し、それを次いで還元して所望の式（２）の化合物を形成することにより、製造され得る：

ベンズアルテヒドとイソブチルアミンの反応は、種々の条件下で、例えば以下の方法により：
（ａ１）メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジェルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタンのような溶媒あるいはメタノール／ジクロロメタン、ベンゼン／エタノールのような溶媒混合物中で、室温と還流温度の間の温度において硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム又はトリエチルアミンを用いて；
（ａ２）エタノール、メタノール、イソプロパノール、水のような溶媒あるいはエタノール／水のような溶媒混合物中で、室温と還流温度の間の温度において水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムを用いて；
（ａ３）メタノール中で、室温と還流温度の間の温度において炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムを用いて；
（ａ４）ジクロロメタン中で室温においてモレキュラーシーブを用い、塩化アンモニウム塩として存在するアミンを用いて（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３３：２４，４３３１−４３３８）；
（ａ５）ジクロロメタン中で室温において塩化チタン、トリエチルアミン及び硫酸ナトリウム無水物を用い、塩化アンモニウム塩として存在するアミンを用いて（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３３：２４，４３３１−４３３８）；
（ａ６）メタノール中で、室温と５５〜６０℃の間の温度においてナトリウムメタノラート又はリチウムメタノラートを用いて；
（ａ７）メタノール又はエタノール中で、室温と還流温度の間の温度において、酢酸ナトリウムを用いて；
（ａ８）溶媒として、及び水の除去のためにオルトギ酸メチルを用いて；
（ａ９）トルエン又はキシレン中でｐ−トルエン−スルホン酸を用い、共沸蒸留により水を除去して；
（ａ１０）溶媒としてトルエン又はキシレンを用い、共沸蒸留により水を除去して；
（ａ１１）溶媒としてメタノール、エタノール又はジクロロメタンを用い、室温と還流温度の間の温度において；
（ａ１２）水／エタノール、水／メタノール、メタノール／ジクロロメタン又はエタノー
ル／ジクロロメタンを含んでなる溶媒混合物を用い、室温と還流温度の間の温度において；あるいは
（ａ１３）メタノール溶媒中でナトリウムを用いて
行うことができる。

ベンズアルデヒドとイソブチルアミンの反応は、例えばメタノールのような適した有機溶媒中で、一般的にわずかに高められた温度、例えば２０〜５０℃、好ましくは１８〜３６℃の範囲内の温度で、最も好適に行われる。

得られる式（２’）のイミン化合物を、次いで種々の還元法を用いて、例えば：
（ｂ１）メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はアセトニトリル水溶液のような溶媒中で、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸の存在下に、ナトリウムボロハイドライド（必要なら四塩化ジルコニウム、塩化セリウム、四塩化チタン、塩化ニッケル、塩化パラジウム又はテトライソプロポキシチタンと組み合わせて）、リチウムボロハイドライド、カリウムボロハイドライド、リチウムアルミニウムボロハイドライド、亜鉛ボロハイドライド、アルキルボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライドアセテート、ナトリウムボロハイドライドトリアセテート、ナトリウムシアノボロハイドライド、リチウムシアノボロハイドライド又はボランを用いて；
（ｂ２）メタノール、エタノール、イソプロパノール又はテトラヒドロフランを含んでなる溶媒中で、水素及びＰｄ／Ｃ、ＲａＮｉ、Ｐｔ／Ｃ又はＰｔＯ_２を含んでなる触媒を用いて；
（ｂ３）酸媒体中で亜鉛を用いて；あるいはテトラヒドロフランを含んでなる溶媒中で亜鉛／ＣｅＣｌ_３又はＣｅＣｌ_３．７Ｈ_２Ｏを用いて；
（ｂ４）ギ酸を用いて；
（ｂ５）テトラヒドロフランを含んでなる溶媒中でＮ−ジブチル錫クロリドハイドライド−ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）錯体を用いて（ＪＯＣ １９９８，６３，３８３−３８５）；
（ｂ６）エタノール中でナトリウムを用いて；
（ｂ７）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でナトリウムシアノボロハイドライド及び酢酸を用いて（ＪＯＣ ２００６，７１（４），１３２２−１３２９）；
（ｂ８）テトラヒドロフラン又はジクロロメタンを含んでなる溶媒中で室温において、ｎ−テトラブチルアンモニウムボロハイドライドを用いて（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４２（２００１）７１９−７２１）；
（ｂ９）メタノール又はベンゼンを含んでなる溶媒中でロジウム、イリジウムもしくはルテニウム−キラルホスフィン（例えばＢＩＮＡＰ＝２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）錯体及び水素化を用いて；
（ｂ１０）ベンゼン溶媒中で室温において、Ｒｅｄ−Ａｌ（ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド）又はＤＩＢＡＬ（ジイソブチルアルミニウムハイドライド）を用いて；
（ｂ１１）ジクロロメタン溶媒中でアミン−ボラン及び酢酸を用いて；
（ｂ１２）ジエチルエーテル／メタノールを含んでなる溶媒混合物中でナトリウムシアノボロハイドライド及び塩化亜鉛を用いて；
（ｂ１３）トリフルオロ酢酸の存在下でトリエチルシリルハイドライド又はジメチルフェニルシリルハイドライドを用いて；あるいは
（ｂ１４）電子伝達体としてのナフタレン又はＤＴＢＢ（４，４’−ビス（１，１−ジメチルエチル）−１，１’−ビフェニルの存在下で塩化ニッケル−リチウム−（例えばポリマー担持）アレン触媒を用いて（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，３３，２８４−２９３）
還元し、式（２）の化合物を形成することができる。

得られる式（２’）のイミン化合物は、例えば簡便にはメタノールのような有機溶媒中で、例えば０〜５℃の低温で、ナトリウムボロハイドライドを用いる処理により、最も好適に還元される。

式（４）の化合物は、通常の酸性条件下で式（３）の化合物を脱保護することにより得られる。あるいはまた、塩基性条件を適用することができる。

好ましい態様において、式（３’）の化合物の脱保護により、式（４）の化合物を製造することができる。

式（４）の化合物は新規な化合物であり、本発明のさらなる態様を構成する。

従って本発明は式（４）の化合物を提供し：

それはその別の立体異性体ならびに付加塩及び溶媒和物（水和物を含む）を含む。特に本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造のため、さらに特定的にダルナビルあるいはその溶媒和物、付加塩又は多形相もしくは擬似多形相の製造のための式（４）の化合物を提供する。

分子の残りの部分に影響を与えないであろう条件を用いて、アミノ−保護−基の除去を達成することができる。これらの方法は当該技術分野において周知であり、酸加水分解、水素化分解などを含み、かくして適した溶媒中で通常の既知の酸を用いる。

アミノ保護基の除去において用いられる酸の例には、無機酸、例えば塩化水素、硝酸、塩酸、硫酸及びリン酸；有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸；ルイス酸、例えば三フッ化ホウ素；酸性カチオン性イオン−交換樹脂、例えばＤｏｗｅｘ ５０Ｗ^ＴＭが含まれる。これらの酸の中で、無機酸及び有機酸が好ましい。塩酸、硫酸、リン酸及びトリフルオロ酢酸がより好ましく、塩酸が最も好ましい。

式（３）及び（３’）の中間体の脱保護の間に用いられる溶媒は特に制限されず、但しそれは反応に悪影響を有しておらず、且つ出発材料を少なくともいくらかの程度まで溶解する。適した溶媒は、脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン及び石油エーテル；芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン及びメシチレン；ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素及びジクロロエタン；エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン及び１，２−ジメトキシエタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール及びブタノール；エステル、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル及びプロピオン酸エチル；ニトリル、例えばアセトニトリル；アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド及びそれらの混合物である。芳香族炭化水素、アルコール及びエステルが好ましい。溶媒としてアルコール及び水がより好ましく、そして水、イソプロパノール、エタノール及びメタノールが特に好ましく、エタノールが最も好ましい。

用いられる反応温度は、出発材料、溶媒及び酸の性質のような種々の因子に依存する。しかしながら、それは通常−２０℃〜１５０℃であり、好ましくは３０℃〜１００℃であり、さらにもっと好ましくは還流の温度である。

アミノ保護基からアミンを脱保護するための試薬及び方法の例は、さらに、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１において見出され得る。

当該技術分野における熟練者が認識するであろう通り、方法の前の段階において用いられるアミノ保護基の選択は、該アミノ保護基の除去において用いられる試薬及び方法を指図する。

式（４）の化合物を（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体とカップリングさせることにより、式（５）の化合物が得られる：

式（５）の化合物は新規な化合物であり、従って本発明のさらなる態様を構成する。

従って本発明は式（５）の化合物を提供し：

それはその別の立体異性体ならびに付加塩及び溶媒和物（水和物を含む）を含む。特に本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造のため、さらに特定的にダルナビルあるいはその溶媒和物、付加塩又は多形相もしくは擬似多形相の製造のための式（５）の化合物を提供する。

（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール及びその前駆体を含んでなる上記の反応で用いられる（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体は、国際公開第０３／０２２８５３号パンフレットに記載されている通りに合成され得る。（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール及びその前駆体は、カップリンリグ剤を用いて適切に活性化されて（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体を生じ、それは式（４）の化合物を用いるカルバモイル化を経ることができる。カップリング剤を用いる（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール及びその前駆体の活性化は、好ましくは式（４）の化合物とのカップリングの前に行われる。該（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール及びその前駆体の活性化及び式（４）の化合物へのそれらのカップリングは、活性化された中間体の単離が必要でないために、一−容器法である追加の利点を有する。

（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの前駆体は、アルコール官能基の酸素がＯ−保護基、例えばｔ−ブチルエーテル（「Ｂｏｃ」）、アセテート、ベンジル基、ベンジルエーテル、アリル、シリル保護基、例えばｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、アルコキシアルキル基、例えばメトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＥ）などで保護されている化合物である。（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの前駆体が用いられる場合、カップリングの前か又はその場で脱保護を行うことができる。酸性又は塩基性条件においてアルコール保護基の除去を達成することができ、酸性条件が好ましい。保護基は当該技術分野において周知であり、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。

あるいはまた、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールのラセミ体混合物の動的ジアステレオ選択的分割を介して、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール及びその前駆体を得ることができる。そのような場合、適した溶媒及び試薬、例えば無水酢酸及び酢酸ビニルの存在下で、ラセミ体混合物を、ブタ膵臓リパーゼ、カンジダ・シリンドラセア（ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）、パンクレアチンなどのようなある種の酵素の作用に供する。この代わりの経路は、所望の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールエナンチオマーのその場製造を可能にし、それを簡便に一−容器法において活性化することができ；望ましくない立体異性体は遮断されるか又は不活性にされる。

カルバモイル化反応において用いられるカップリング剤の例は、カーボネート、例えばビス−（４−ニトロフェニル）カーボネート、ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。他のカップリング剤には、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートのようなクロロホルメート、ホスゲン及びトリホスゲンのようなホスゲンが含まれる。

特に、ジスクシンイミジルカーボネートを用いて（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールを処理する場合、１−（［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］−カルボニル］オキシ）−２，５−ピロリジンジオンが得られる。該化合物は、好ましい（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体である。

（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールとジスクシンイミジルカーボネートとの反応は、例えばフラン−３−オール化合物をアセトニトリルのような適した溶媒中に溶解し、トリエチルアミンのような塩基を加え、続いてジスクシンイミジルカーボネートを加え、温度を好ましくは３５℃より低く保つことにより行われ得る。反応混合物を、好ましくは約２０℃の温度で約３時間撹拌する。

（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体と式（４）の化合物との反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン、ジクロロメタン又はクロロホルムのような適した溶媒の存在下に、
場合によりトリエチルアミンのような塩基を用いて行われるであろうが、本明細書上記で開示した溶媒及び塩基からの別の組み合わせも具体化される。

溶媒の中で、好ましい溶媒は非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどであり、ジメチルホルムアミドが特に好ましい。反応は、好ましくはトリエチルアミンのような塩基の存在下で行われ、好ましくは７〜８のｐＨを達成する。

カルバモイル化反応は、−７０℃〜４０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃、特に１５〜１８℃の温度で適切に行われる。

式（５）の化合物からＮ−ベンジル基を除去することにより、式（６）の化合物を得ることができる：

式（６）の化合物は、特許明細書、国際公開第２００４／０１６６１９号パンフレット、国際公開第２００５／１１０４２８号パンフレット、国際公開第２００５／０８７７２８号パンフレット、国際公開第２００７／０６０２４９号パンフレット及び国際公開第２００７／０６０２５３号パンフレットにおいて開示されている。

通常の方法で、例えば以下の方法のいずれかにより：
（ｃ１）Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）_２触媒の存在下に、場合によりギ酸、酢酸又は塩酸のような酸の存在下に、場合により炭酸カリウム又はヒドラジン水和物のような塩基の存在下に、場合によりリン酸水素ナトリウム又はアンモニウムホルムアミドの存在下に、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、シクロヘキセン又はシクロヘキサジエンを含んでなる溶媒中で、室温又は高められた温度において、且つ場合により大気圧又は過圧下で水素を用いて；
（ｃ２）ナトリウム及びアンモニアを用いて；
（ｃ３）ｔｅｒｔ−ブタノール又はテトラヒドロフランのような溶媒中でリチウム及び塩基、例えばエチルアミン、ビスメチルアミン又はトリエチルアミンを用いて；あるいは
（ｃ４）室温においてポリメチルヒドロシロキサン、Ｐｄ（ＯＨ）_２及びエタノール溶媒を用いて
Ｎ−ベンジル保護基の除去を行うことができる。

Ｎ−ベンジル保護基の除去は、メタノールのような適した有機溶媒中で、高められた温度、好ましくは２０〜５０℃においてＰｄ／Ｃを用いる接触還元により最も好適に行われる。

式（７）の化合物は、式（６）の中間体中にスルホニル部分、ｐ−ニトロベンゼン−ＳＯ_２−を導入することにより製造される：

式（７）の化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８，２００５年，１８１３−１８２２において開示されている。

従って、式（６）の化合物をスルホニル化剤と反応させて、式（７）の化合物を得ることができる。

本明細書で用いられる「スルホニル化」という用語は、式（６）の有機分子中にｐ−ニトロベンゼン−スルホニル部分を導入するプロセスを指す。本明細書で用いられる「スルホン化」という用語は、スルホニル化剤が製造されるプロセスを指す。「スルホニル化剤」という用語は、ｐ−ニトロベンゼン−スルホニル誘導体、例えばｐ−ニトロベンゼンスルホニルハロ誘導体を指し；本明細書で用いられる「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称である。

スルホニル化剤、そして特にｐ−ニトロベンゼンスルホニルハロ誘導体は、注意深く制御された条件下で、水の存在下に、塩素を用いてチオールを塩化スルホニルに酸化することにより、製造され得る。さらにスルホン酸を、ＰＣｌ_５のような試薬を用いてスルホニルハライドに、及びまた適した脱水剤を用いて無水物に転換することができる。今度は代わってスルホン酸は、当該技術分野において周知の方法を用いて製造され得る。そのようなスルホン酸は、商業的に入手可能でもある。Ｅ．Ｅ．Ｇｉｌｂｅｒｔによる“Ｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，Ｒ．Ｅ．Ｋｒｉｅｇｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ，Ｎ．Ｙ．（１９７７）、Ｈ．Ｃｅｒｆｏｎｔａｉｎによる“Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ”，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６８）及び米国特許第６４５５７３８号明細書，“Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ａｒｏｍａｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ”に記載されているスルホン化法によりスルホニル化剤を同様に製造することができ、これらの文献は引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。

スルホニル化剤を用いる式（６）の化合物の処理は、溶媒の存在下に、初期反応の間は温度を好ましくは０〜５℃に保ち、次いで温度を好ましくは約２０℃に保持して行われ得る。スルホニル化の後、残るスルホニル化剤又は塩を、必ずではないが、好ましくは反応混合物から除去する。水を用いて繰り返される洗浄、ｐＨの変化、有機相と水相の分離、限外濾過、逆浸透、遠心及び／又は濾過などにより、この除去を行うことができる。

式（７）の化合物は、アルカリ性条件下に、適した溶媒中で、スルホニル化剤を式（６）の化合物と反応させることにより製造され得る。適したアルカリ性条件は、通常の非−求核性無機もしくは有機塩基及び／又は酸掃去剤を含む。通常の非−求核性無機もしくは
有機塩基には、例えばアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、アミド、アルコラート、酢酸塩、炭酸塩又は炭酸水素塩あるいはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム又は水素化カルシウム及び金属アミド、例えばナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド又はカリウムヘキサメチルジシラジドならびに金属アルカン、例えばナトリウムメチレート、ナトリウムエチレート、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸アンモニウムならびにまた塩基性有機窒素化合物、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンのようなトリアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］−オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノネ−５−エン（ＤＢＮ）又は１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］−ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）が含まれるか、あるいは過剰の適したピペリジン化合物を用いることができる。好ましくは、トリエチルアミンが用いられる。

上記の式（６）の化合物のスルホニル化において用いるのに適した溶媒には、例えばトルエン、酢酸エチル、塩化メチレン、ジクロロメタン及びテトラヒドロフランが含まれ、クロロホルムが特に好ましい。

所望の化合物、ダルナビルは、場合により水素雰囲気下で還元剤を用いる式（７）の化合物のニトロ部分の還元により得られる。

ニトロ部分の還元に適した還元剤は、金属性還元試薬、例えばボラン錯体、ジボラン、ナトリウムボロハイドライド、リチウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド−ＬｉＣｌ、アルミニウムリチウムハイドライド又はジイソブチル−アルミニウムハイドライド；金属、例えば鉄、亜鉛、錫など；ならびに遷移金属、例えばパラジウム−カーボン、酸化白金、ラネイ−ニッケル、ロジウム、ルテニウムなどである。接触還元が適用される場合、水素源としてギ酸アンモニウム、リン酸二水素ナトリウム、ヒドラジンを用いることができる。

ニトロ部分の還元に適した溶媒は、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エステル、例えば酢酸エチル、アミド、例えばジメチルホルムアミド、酢酸、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、ベンゼン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌ ｅｔｈｅｒ）、１，４−チオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物から選ばれることができる。一般に、化学的還元法において用いることが可能ないずれの
溶媒を用いることもできる。

還元段階は０℃〜１００℃の温度で行われ得、好ましい温度は１０℃〜７０℃、より好ましくは２０℃〜６０℃に含まれる。反応時間は３０分〜２日間、より適切には１時間〜２４時間の範囲であることができる。好ましい態様に従うと、還元段階は、酢酸エチル中に懸濁された木炭上のパラジウムを用いて行われる。

上記に示した製造のそれぞれにおいて、反応生成物、例えば式（３）、（３’）、（４）、（５）、（６）、（７）の化合物及び最終的な生成物ダルナビルを、当該技術分野において一般的に既知の方法、例えば抽出、結晶化、蒸留、磨砕及びクロマトグラフィーに従って、反応媒体から単離し、必要ならさらに精製することができる。

治療的使用のために、ダルナビルの塩は、対−イオンが製薬学的又は生理学的に許容され得るものである。しかしながら、製薬学的に許容され得ない対イオンを有する塩も、例えば製薬学的に許容され得る本発明の化合物の製造又は精製において用途を見出すことができる。製薬学的に許容され得ても許容され得なくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。

ダルナビルの製薬学的に許容され得る塩、すなわち水−、油−溶性もしくは分散性生成物の形態におけるダルナビルの製薬学的に許容され得る塩は、例えば無機もしくは有機酸もしくは塩基から生成する通常の無毒性の塩又は第４級アンモニウム塩を含む。そのような酸付加塩の例には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩にはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンならびにアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩が含まれる。また、低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミド及びヨーダイド；ジメチル、ジエチル、ジブチルのようなジアルキルサルフェート；ならびにジアミルサルフェート、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨーダイド、ベンジル及びフェネチル−ブロミドのようなアラルキルハライドならびに他のような薬剤を用いて、塩基性窒素−含有基を第４級化することができる。他の製薬学的に許容され得る塩には、サルフェート塩エタノラート及びサルフェート塩が含まれる。

「多形相」という用語は、結晶硬度、形及び寸法において異なる別個の構造を有する非晶質形態、多形相、結晶形態で存在するダルナビルの性質を指す。結晶学的方法により、又はそれぞれの特定の多形相に伴う物理的及び／又は化学的性質における相違の評価により間接的に、種々の結晶形を検出することができる。異なる多形相は、溶解度、溶解性（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）、固体−状態安定性ならびに粉末流動性（ｐｏｗｄｅｒ ｆｌｏｗ）及び錠剤化の間の圧縮に関する加工挙動のような物理的性質において異なる。

「擬似多形相」又は「溶媒和物」という用語は、モル／モル基準で（ｏｎ ａ ｍｏｌ／ｍｏｌ ｂａｓｉｓ）且つ種々の溶媒和の程度において溶媒分子に捕獲されたか又は溶
媒分子と錯体化したダルナビル及びその塩の分子から成るアグリゲート（ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ）を指す。

本発明に従う中間体は、それらの互変異性体においても存在し得る。そのような形態は、本明細書に記載される化合物中に明白に示されていないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。

本明細書で言及する化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、該化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に「立体異性体的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最小で９０％の一方の異性体及び最大で１０％の他方の可能な異性体）から最高で１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一方の異性体及び他方の異性体なし）を有する化合物又は中間体、さらに特定的には９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにもっと特定的には９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特定的には９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、類似して理解されるべきであるが、その場合には問題の混合物のそれぞれエナンチオマー過剰率及びジアステレオマー過剰率に関する。

本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えばエナンチオマーを、光学的に活性な酸もしくは塩基とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いから分離することができる。その例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びショウノウスルホン酸である。あるいはまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的な方法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。

本発明の化合物及び中間体のジアステレオマー的ラセミ体を、通常の方法により別々に得ることができる。有利に用いることができる適した物理的分離法は、例えば選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。

ダルナビルならびに式（３）、（４）、（５）、（６）及び（７）の中間体が少なくとも２個の不斉中心を含有し、かくして種々の立体異性体として存在し得ることは、当該技術分野における熟練者に明らかである。これらの不斉中心を、下記のダルナビルにおいて星印（＊）を用いて示す。上記の中間体中に、対応する中心が存在する。

ダルナビル及び本発明の中間体中に存在し得るそれぞれの不斉中心の絶対立体配置を、立体化学的記述字（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ）Ｒ及びＳにより示すことができ、このＲ及びＳ表示法は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５，１９７６年，１１−３０に記載されている規則に対応する。

本発明は、本化合物上に存在する原子のすべての同位体を含むことも意図されている。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として且つ制限ではなく、水素の同位体はトリチウム及びジューテリウムを含む。炭素の同位体はＣ−１３及びＣ−１４を含む。

当該技術分野における熟練者に既知の通り、明細書全体を通じて用いられる試薬及び溶媒を、その機能性代替物又は機能性誘導体により置き換えることができる。撹拌時間、精製及び温度のような反応条件を調整して、反応条件を最適化することもできる。類似して、当該技術分野において一般的に既知の方法、例えば抽出、結晶化、磨砕及びクロマトグラフィーに従って、反応生成物を媒体から単離し、必要ならさらに精製することができる。前記の製造において用いられる中間体及び出発材料の複数は既知の化合物であるが、他は該化合物又は類似の化合物の製造の技術分野において既知の方法に従って製造され得る。

本発明は、本明細書に記載される中間体の使用により得られるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びその製薬学的に許容され得る塩、多形相又は擬似多形相にも関し、ここでそのような化合物及び中間体は本発明において記載される通りに製造される。

本発明は、中間体として少なくとも１種の式（３’）、（４）又は（５）の化合物の使用により得られるダルナビル及びその製薬学的に許容され得る塩、多形相又は擬似多形相のようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤にも関する。

本発明は、ダルナビル及びその製薬学的に許容され得る塩、多形相又は擬似多形相のようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造において使用するための式（３’）の化合物にも関する。

本発明は、ダルナビル及びその製薬学的に許容され得る塩、多形相又は擬似多形相のようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造において使用するための式（４）の化合物にも関する。

本発明は、ダルナビル及びその製薬学的に許容され得る塩、多形相又は擬似多形相のようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造において使用するための式（５）の化合物にも関する。

本発明は、式（３’）の化合物が用いられる、ダルナビル及びその製薬学的に許容され得る塩、多形相又は擬似多形相のようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造方法にも関する。

本発明は、式（４）の化合物が用いられる、ダルナビル及びその製薬学的に許容され得る塩、多形相又は擬似多形相のようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造方法にも関する。

本発明は、式（５）の化合物が用いられる、ダルナビル及びその製薬学的に許容され得る塩、多形相又は擬似多形相のようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造方法にも関する。

以下の実施例は本発明を例示することを意味している。実施例は本発明を例示するために示され、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではない。

以下の実施例において、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）及び高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、以下の系を用いて行われた：
ガスクロマトグラフィー：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ−１ ３０ｍｘ３２０ｕｍｘ０．２５ｕｍ
キャリヤー：窒素，１．１ｍｌ／分
インジェクター温度：２００℃
スプリット比 ８０：１
検出器温度：２５０℃
Ｈ_２：３０ｍｌ／分
Ａｉ：４００ｍｌ／分
Ｎ_２：３０ｍｌ／分
カラム温度：開始時（Ｓｔａｒｔ） ４０℃
開始温度：４分
速度：１０℃／分
末端（Ｅｎｄ）：２００℃
末端温度：５分
高圧液体クロマトグラフィー：
カラム：ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ；
速度：１．０ｍＬ／分（特定する場合を除く）；
カラム温度：３０℃
ＵＶ：２１０ｎｍ（特定する場合を除く）；
移動相及び溶媒は、各化合物に関して特定される。

１）化合物（２）の製造

ａ）５０リットルのガラス−で内張りされた反応器中で、３．５ｋｇのベンズアルデヒドを７．１ｋｇのメタノール中に加え、次いで３．６ｋｇのイソブチルアミンを加えた。混合物の温度が５０℃より低く保たれるように、イソブチルアミンの添加速度を調節した。混合物を１８〜３６℃で２時間撹拌した。ＧＣ分析は、ベンズアルデヒドの含有率がＧＣ面積により０．０５％より低いことを示した；ベンズアルデヒドの保持時間：９．９８２分。溶媒を減圧下で除去した（＜４０℃／０．０８５ＭＰａ）。残るイミン（２’）は、ＧＣ面積含有率により９８．５％純粋であった；保持時間：１５．１２１分。

ｂ）１５．４ｋｇのメタノール中の段階ａ）で得られた残留物の溶液に、１．３５ｋｇのナトリウムボロハイドライド（ＮａＢＨ_４）を０〜５℃において少しづつ加えた。混合物を１．５℃〜６．４℃において１．５時間、及び次いで約１５℃において１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し（＜４０℃／０．０８５ＭＰａ）、１２．５ｋｇの水を加えた。次いで水相を２２ｋｇのメチル第３級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で３回抽出した。有機相を１１．４ｋｇのブラインで洗浄し、１ｋｇの硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。化合物（２）は反応器中で、純度がＨＰＬＣ面積により９５．６％の黄色がかった油，移動相：ＭｅＣＮ／１５ミリモル／Ｌ ＫＨ_２ＰＯ_４ ０．１％Ｗ／Ｖ ＴＥＡ（５０／５０）；保持時間：５．５４２分として得られ、方法の次の段階において直接用いた。

２）化合物（３’）の製造

化合物（２）を８．３ｋｇのイソプロピルアルコール中に溶解し、４ｋｇの化合物（１’）

を溶液に加えた；次いで混合物を８２℃に３時間加熱した。過剰のメタノールを減圧下で除去した（＜４０℃／０．０８５ＭＰａ）。系中に４．８ｋｇのＭＴＢＥを加え、混合物を室温で撹拌し、次いで温度を−５．９℃に下げた。生成物をＭＴＢＥ中で再結晶し、化合物（３’）を、重量４．６ｋｇのオフホワイト色の固体（収率７０．７％，純度 ＨＰ
ＬＣ面積により９９．６％，移動相：ＭｅＣＮ／１５ミリモル／Ｌ ＫＨ_２ＰＯ_４ ０．１％Ｗ／Ｖ ＴＥＡ（８０／２０）；保持時間：１２．５５０分）として得た。生成物を分析し、以下の結果を得た。
元素分析：
Ｃ：理論値７２．３０％ 測定値７３．２０％；Ｈ：理論値８．９８％ 測定値９．２０％；Ｎ：理論値６．５７％ 測定値６．５７％。

ＮＭＲ分析：
分析のために、化合物をジュウテリウム化クロロホルム中に溶解した。
Ｂｒｕｋｅｒ ５ｍｍ ＣＰＤＵＬ １Ｈ／２Ｈ−１３Ｃ Ｚ−ＧＲＤ高分解能プローブ及びラニング（ｒｕｎｎｉｎｇ）ＴＯＰＳＰＩＮ ２．０ソフトウェアが備えられたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ−４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を用いて、１−次元（ｄｉｍｅｎｔｉｏｎａｌ）プロトン及び炭素を集めた。
得られた１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトル及び以下の結果は生成物に関する共有結合構造（ｃｏｖａｌｅｎｔ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）と一致する。

１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）１．３４（ｓ，９Ｈ）１．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．７７−１．８５（ｍ，１Ｈ）２．１８−２．２５（ｍ，２Ｈ）２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８４，３．４０Ｈｚ，１Ｈ）２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４６，１０．２０Ｈｚ，１Ｈ）２．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９７，３．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．３６（ｄ，Ｊ＝１３．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．６０Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，２Ｈ）７．１７（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．２２−７．２７（ｍ，５Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ）

１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ２０．６３（ｓ，１Ｃ）２０．９３（ｓ，１Ｃ）２６．２７（ｓ，１Ｃ）２８．３３（ｓ，３Ｃ）３６．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｃ）５４．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｃ）５８．１３（ｓ，１Ｃ）５９．４８（ｓ，１Ｃ）６３．１８（ｓ，１Ｃ）６９．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｃ）７９．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｃ）１２６．１８（ｓ，１Ｃ）１２７．２３（ｓ，１Ｃ）１２８．２７（ｓ，２Ｃ）１２８．３９（ｓ，２Ｃ）１２９．１９（ｓ，２Ｃ）１２９．６２（ｓ，２Ｃ）１３８．１７（ｓ，１Ｃ）１３８．６７（ｓ，１Ｃ）１５５．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｃ）

ＭＳ分析：
高分解能質量分析は、Ｑ−Ｔｏｆ−２測定器上で、高性能液体クロマトグラフィーエレクトロスプレーイオン化質量分析器（ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ）を用いて行われた。ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより生成物の分子量が確定され、それはさらに正確な質量測定により支持された。分子量は、ｍ／ｚ ４２７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋において強いシグナルを示すＥＳＩ質量スペクトルから明らかであった。正確な質量測定（４２７．２９６１）と計算される質量の間の差は０．１ｐｐｍである。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋，ｍ／ｚ ３７１．２（第３級ブチルの喪失），ｍ／ｚ ３２７．２（ＢＯＣの喪失），ｍ／ｚ ２９２．２，ｍ／ｚ ２５４．１，ｍ／ｚ ２０８．１，ｍ／ｚ １７６．１，ｍ／ｚ １６４．１，ｍ／ｚ ９１．１。

３）１−（［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル］−オキシ）−２，５−ピロリジンジオンの製造

ガラスが内張りされた反応器中に、アセトニトリル（３０％）中の１７．７ｋｇの（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールを加え、次いで３．９ｋｇのトリエチルアミンを加えた。反応温度を３５℃より低く保ちながら、９ｋｇの固体ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）を分けて加えた。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。温度を２℃に下げ、４５ｋｇの氷−水を反応器に加えた。沈殿が観察され、沈殿を濾過した。ケークを４１ｋｇのクロロホルム中に溶解し、水相を分離した。溶液を蒸発乾固し、残留物を含有する反応器に１８．８ｋｇの石油エーテルを加えた。混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。得られる白色の沈殿を濾過し、約２ｋｇの石油エーテルで濯いだ。１−（［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル］オキシ）−２，５−ピロリジン−ジオンが、重量３．６９ｋｇのオフホワイト色の固体（収率 ３９．９％，純度 ＨＰＬＣ面積により６８．７％，移動相：ＣＨ_３ＣＮ／１５ミリモル／Ｌ Ｎａ_２ＨＰＯ_４，Ｈ_３ＰＯ_４によりｐＨ３．０（３５／６５）；速度：０．８ｍＬ／分；保持時間：７．７３０分）として得られた。

４）化合物（４）の製造

４．６ｋｇの化合物（３’）を２０ｋｇのエタノール中に溶解し、２．８ｋｇの３６％塩酸を加えた。次いで溶液を７８℃で４時間加熱し、次いで４０℃に冷ました。トルエン（１０ｋｇ）を加え、溶媒を減圧下で除去した（＜４０℃／０．０８５ＭＰａ）。化合物（４）が白色の固体（純度 ＨＰＬＣ面積により９８．６％，移動相：ＭｅＣＮ／１５ミリモル／Ｌ ＫＨ_２ＰＯ_４／０．１％Ｗ／Ｖ ＴＥＡ（８０／２０）；保持時間：６．１０６分）として得られ、それを方法の次の段階のために反応器中に保持した。

５）化合物（５）の製造

前段階からの反応器中に保持された化合物（４）を２０．４ｋｇのジメチルホルムアミド中に溶解し、３．９ｋｇのトリエチルアミンを加えて７〜８のｐＨを与え、次いで３．３ｋｇの１−（［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル］オキシ）−２，５−ピロリジンジオンを混合物に加え、それを次いで１５℃〜１８℃で約５時間撹拌した。水をゆっくり加え、沈殿が観察された。沈殿を濾過し、ケークを７１ｋｇのクロロホルム中に溶解した。水相を分離した。減圧下で有機相からクロロホルムを除去した（＜３０℃／０．０８５ＭＰａ）。化合物（５）が白色のガラス状固体（純度 ＨＰＬＣ面積により９６．４％，移動相：ＭｅＣＮ／１５ミリモル／Ｌ ＫＨ_２ＰＯ_４／０．１％Ｗ／Ｖ ＴＥＡ（６０／４０）；保持時間：１８．３２２分）として得られ、それを方法の次の段階のために反応器中に保持した。

６）化合物（６）の製造

前段階からの反応器中に保持された化合物（５）を２６ｋｇのメタノール中に溶解した。１．３６ｋｇの湿潤（６８％水）１０％Ｐｄ／Ｃをエタノールで洗浄し、溶液に加えた。混合物を、０．５Ｍｐａの水素下に約２１℃〜４６℃で約５．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を４０℃で濃縮した。８ｋｇのエタノール及び１７ｋｇの石油エーテルを残留物に加え、結晶化が起こり、化合物（６）が重量３．２ｋｇのオフホワイト色の結晶性生成物（収率 ７３．３４％，純度 ＨＰＬＣ面積により９６．７％，移動相：ＭｅＣＮ／１５ミリモル／Ｌ ＫＨ_２ＰＯ_４／０．１％ＴＥＡ（Ｗ／Ｖ＝６０／４０）；保持時間：２．７４６分）として得られた。

７）化合物（７）の製造

前段階で得られた３．２ｋｇの化合物（６）を５２ｋｇのクロロホルム中に溶解し、３．０ｋｇのトリエチルアミンを溶液に加えた。１．９ｋｇのｐ−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリドを、０〜５℃において分けて混合物に加え、次いで２０℃で４時間撹拌した。有機溶液を４６．８ｋｇの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回及び４２ｋｇの５％塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで０．０７ｋｇの活性炭を用いて脱色した。濾液を６５℃で濃縮した。粗生成物を、１０ｋｇの酢酸エチル及び１７ｋｇの石油エーテル中で再結晶した。化合物（７）が、重量４．１２ｋｇのオフホワイト色の固体（収率 ８４．６％，純度 ＨＰＬＣ面積により９６．３％，溶媒：ＭｅＣＮ／水（５０／５０），移動相：ＭｅＣＮ／水（４５／５５），ＵＶ：２１５ｎｍ；保持時間：１６．４２４分）として得られた。

８）ダルナビルの製造

４．１２ｋｇの化合物（７）を３０ｋｇの酢酸エチル中に溶解した。１．３５ｋｇの湿潤（６８％水）１０％Ｐｄ／Ｃを酢酸エチルで洗浄し、溶液に加えた。混合物を、０．５Ｍｐａの水素下に２５．６℃〜５７℃で約０．６時間撹拌した。混合物に０．３１ｋｇの活性炭を加え、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した（＜２５℃／０．０８５ＭＰａ）。１５ｋｇのエタノールを用いて残留物を再結晶した。ダルナビル（エタノラートとして）が重量２．９ｋｇのオフホワイト色の固体（収率 ７３．６％，純度 ＨＰＬＣ面積により９９．２％，溶媒：ＭｅＣＮ／水（５０／５０），移動相 ＭｅＣＮ／水（４５／５５），ＵＶ：２１５ｎｍ；保持時間：９．０７２分）として得られた。最終的な生成物をＩＲ分光分析法により分析し、生成物の基準試料の参照スペクトルに対応するＩＲスペクトルを有することが決定された。

Claims (14)

1. （ｉ）式（１）：
   

   

   ［式中、ＰＧはアミノ保護基を示す］
   の化合物を、Ｎ−ベンジル−イソブチルアミン、すなわち式（２）：
   

   

   の化合物と反応させて式（３）：
   

   

   の化合物を得、
   （ｉｉ）式（３）の化合物を処理してＰＧ保護基を除去して式（４）：
   

   

   の化合物を得、
   （ｉｉｉ）式（４）の化合物を（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体とカップリングさせて式（５）：
   

   

   の化合物を得、
   （ｉｖ）式（５）の化合物からＮ−ベンジル基を除去して式（６）：
   

   

   の化合物を得、
   （ｖ）式（６）の化合物中にｐ−ニトロフェニルスルホニル基を導入して式（７）：
   

   

   の化合物を得、
   （ｖｉ）式（７）の化合物のニトロ基を還元してダルナビルあるいはその溶媒和物、付加塩又は多形相もしくは擬似多形相を形成する
   ことを含んでなる式（Ａ）のダルナビルあるいはその溶媒和物、付加塩又は多形相もしくは擬似多形相の製造方法。
   

   
2. ダルナビルをそのエタノラート溶媒和物の形態で得る請求項１に記載の方法。
3. 式（１’）の化合物を式（２）のＮ−ベンジル−イソブチルアミンと反応させて式（３’）の化合物を与える：
   

   

   請求項１又は請求項２に記載の方法。
4. 式（３’）の化合物を続いて脱保護して式（４）の化合物を得る請求項３に記載の方法。
5. 式（３）の化合物を処理してＰＧ保護基を除去し、式（４）の化合物を得る：
   

   

   ことを含んでなる式（４）の化合物の製造方法。
6. 式（３’）の化合物を処理してＢｏｃ保護基を除去し、式（４）の化合物を得る：
   

   

   ことを含んでなる請求項５に記載の方法。
7. 式（３）の化合物を酸加水分解により処理して保護基を除去する請求項５又は請求項６に記載の方法。
8. 式（４）の化合物を（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体とカップリングさせて式（５）の化合物を得る：
   

   

   ことを含んでなる式（５）の化合物の製造方法。
9. （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体が式：
   

   

   の１−（［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］−カルボニル］オキシ）−２，５−ピロリジンジオンである請求項８に記載の方法。
10. 式（５）の化合物からＮ−ベンジル基を除去する：
    

    

    ことを含んでなる式（６）の化合物の製造方法。
11. Ｎ−ベンジル基の除去を、式（５）の化合物の接触還元により行う請求項１０に記載の方法。
12. 他の立体異性体及び付加塩及び溶媒和物（水和物を含む）を含む式（３’）：
    

    

    の化合物。
13. 他の立体異性体及び付加塩及び溶媒和物（水和物を含む）を含む式（４）：
    

    

    の化合物。
14. 他の立体異性体及び付加塩及び溶媒和物（水和物を含む）を含む式（５）：
    

    

    の化合物。