CN102131815A - 用于制备(3r，3as，6ar)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1s，2r)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-羟基丙基氨基甲酸酯之方法 - Google Patents

用于制备(3r，3as，6ar)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1s，2r)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-羟基丙基氨基甲酸酯之方法 Download PDF

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Abstract

本发明系关于一种用于制备(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-羟基丙基氨基甲酸酯之方法以及在该方法中使用的新颖中间物。(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-羟基丙基氨基甲酸酯特别可作为HIV蛋白酶抑制剂使用。

Description

用于制备(3R,3AS,6AR)-六氢呋喃并[2,3-B]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-羟基丙基氨基甲酸酯之方法
【发明所属之技术领域】
本发明系关于一种用于制备(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯甲基-2-羟基丙基氨基甲酸酯之方法以及在该方法中使用的新颖中间物，该方法可扩大至工业化规模。
【先前技术】
造成后天免疫缺陷综合症(AIDS)之病毒已知有不同的名称，包括T-淋巴细胞病毒III(HTVL-III)或与淋巴结病相关的病毒(LAV)或与AIDS相关的病毒(ARV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)。直到现在，两种不同的族群已被鉴定，也就是HIV-1及HIV-2。以下，将使用HIV统称这些病毒。
在逆转录病毒寿命周期中-个关键途径是多蛋白前驱物经由逆转录病毒蛋白酶之处理。例如，在HIV病毒的复制周期中，gag及gag-pol基因转录产物被转译成蛋白质，其随后经由病毒编码的蛋白酶处理而产生病毒酶及病毒核心之结构蛋白质。该gag前驱物蛋白质最常被处理成核心蛋白质且该pol前驱物蛋白质被处理成病毒酶，例如逆转录酶及逆转录病毒蛋白酶。对于感染性病毒颗粒之组合，需要经由逆转录病毒蛋白酶正确处理前驱物蛋白质，因而造成逆转录病毒蛋白酶是抗病毒医疗之一个引人注意的标靶。特别是对于HIV治疗，HIV蛋白酶是一个引人注意的标靶。
数种蛋白酶抑制剂已经上市或正在研发。羟乙基氨基磺酰胺HIV蛋白酶抑制剂，例如4-氨基苯羟乙基氨基磺酰胺，经揭示具有有利的药理及药物动力学性质对抗野生型及突变的HIV病毒。安普那韦(Amprenavir)是此4-氨基苯羟乙基氨基磺酰胺类的蛋白酶抑制剂之一种商业化供应的实例。一种合成安普那韦的方法是揭示在WO99/48885(Glaxo GroupLtd.)。
4-氨基苯羟乙基氨基磺酰胺类也可以根据在EP 715618、WO99/67254、WO 99/67417、US 6,248,775及WO 2007/060253，及在Bioorganic and Chemistry Letters，Vol.8，pp.687-690，1998、Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters 14(2004)959-963及J.Med.Chem.2005，48，1813-1822中揭示的方法制备，其全都并于本文供参考。
一种在美国经核准用于人类临床用途供治疗逆转录病毒感染的蛋白酶抑制剂是具有USAN核准的名称达芦那韦(darunavir)且化学名称(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯及式(A)结构之化合物：
Figure BPA00001320347400021
达芦那韦是以其乙醇溶剂化物衍生物之形式在临床中使用。
合适用于制备达芦那韦之方法是揭示在WO 99/67417(USA，TheSecretary，Dpt.of Health and Human Services)及WO 99/67254(USA，The Secretary，Dpt.of Health and Human Services and The Board ofTrustees of the University of Illinois)，以及在WO 03/106461(TibotecN.V.)及WO 2005/063770(Tibotec Pharmaceuticals)。
EP 1466896(Ajinomoto KK)系关于一种用于生产结晶状苯磺酰胺衍生物之方法。具体地说，其提供(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-氨基-苯磺酰胺之结晶，其系用于制备达芦那韦之一种有价值的中间物。
为了使化学途径合适用于工业规模，其必须在可接受的产量及纯度下生产化合物，同时必须容易且简单地进行以及有成本效益。因此，已经找到了一种新的方法用于合成达芦那韦其可以在工业规模下使用。
具体地说，本发明提供一种方便的方法用于在工业规模下生产达芦那韦及其中间物、溶剂化物、加成盐、多晶形及/或拟多晶形的形式。
在该方法中使用的试剂是安全且可大量供应。而且，该方法之各步骤是在可以控制的条件下进行并以最佳收率提供所要的化合物。另外，该方法之各步骤是在是立体选择性地进行，其容许合成所要的化合物之纯的立体异构物形式。该方法之最后步骤特别有利，其涉及将硝基还原而形成氨基，因为其在相对纯的形式下提供伴随很少量杂质之所要的化合物。而且，许多步骤可以依序进行而不需要从反应容器移除中间物。
本发明之其它目的及优点可以从下面的详细说明并结合附随的实例而更加明显。
【发明内容】
本发明系关于一种用于制备式(A)之达芦那韦或其溶剂化物、加成盐、或多晶形或拟多晶形的形式之方法：
Figure BPA00001320347400031
其包括：
(i)使式(1)化合物：
Figure BPA00001320347400032
其中PG代表氨基保护基，与N-苄基-异丁基胺也就是式(2)化合物反应：
Figure BPA00001320347400033
得到式(3)化合物：
Figure BPA00001320347400041
(ii)处理式(3)化合物以移除PG保护基而得到式(4)化合物：
Figure BPA00001320347400042
(iii)偶合式(4)化合物与(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基衍生物而得到式(5)化合物：
Figure BPA00001320347400043
(iv)从式(5)化合物移除N-苄基而得到式(6)化合物：
Figure BPA00001320347400044
(v)将对-硝基苯基磺酰基引入式(6)化合物而得到式(7)化合物：
(vi)将式(7)化合物之硝基还原而形成达芦那韦或其溶剂化物、加成盐、或多晶形或拟多晶形的形式。
式(1)化合物
式(1)化合物是
Figure BPA00001320347400052
其中PG代表氨基保护基。
在本文中使用的「氨基保护基」一词系指在合成步骤中在氨基上经常用于阻止或保护氨基官能基防止不要的副反应之一或多种选择性可移除的取代基且包括全部传统的氨基保护基。氨基保护基的实例包括氨基甲酸乙酯保护基，例如叔丁氧羰基(″Boc″)、2-(4-联苯基)丙基(2)氧基羰基(″Bpoc″)、2-苯基丙基(2)氧基羰基(″Poc″)、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基、异丙氧基羰基、1，1-二苯基乙基(1)-氧基羰基、1，1-二苯基丙基(1)氧基羰基、2-(3，5-二甲氧基苯基)丙基(2)氧基羰基(″Ddz″)、2-(对-5-甲苯基)丙基(2)氧基羰基、1-甲基环戊氧基羰基、环己氧基羰基、1-甲基环己氧基羰基、2-甲基-环己氧基羰基、乙氧基羰基、2-(4-甲苯基磺酰基)乙氧基羰基、2-(甲基磺酰基)-乙氧基羰基、2-(三苯膦基)-乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(″Fmoc″)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基硅烷基甲基)丙-1-烯氧基羰基、5-苯并异
Figure BPA00001320347400053
唑基甲氧基羰基、4-乙酰氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、2-乙炔基(2)丙氧羰基、环丙基甲氧基羰基、异冰片氧基羰基、1-哌啶氧基羰基、苄氧基羰基(″Z″或“Cbz”)、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基-羰基、α-2，4，5，-四甲基苄氧基羰基(″Tmz″)、4-甲氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、二氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、邻-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氢基苄氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧基羰基等；苯甲酰基甲基磺酰基、二硫杂琥珀酰基(″Dts″)、2-(硝基)苯基亚磺酰基(″Nps″)、二苯基膦氧化物基团等。使用的氨基保护基之种类通常不重要，只要衍生的氨基在随后的反应条件下稳定且可以在适当的时刻被移除而不会破坏化合物的其它部份。
氨基保护基之其它实例包括苯基乙酰基、甲酰基(″For″)、三苯甲基(Trt)、乙酰基、三氟乙酰基(TFA)、三氯乙酰基、二氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基、苯甲酰基、叔戊氧羰基、叔丁氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、4-(苯基偶氮)苄氧羰基、2-糠氧基羰基、二苯基甲氧羰基、1，1-二甲基丙氧羰基、邻苯二甲酰基或邻苯二甲酰亚氨基、琥珀酰基、丙氨酰基、亮氨酰基、及8-喹啉氧基羰基、苄基、二苯基甲基、2-硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、N，N-二甲氨基亚甲基、亚苄基、2-羟基亚苄基、2-羟基-5-氯亚苄基、2-羟基-1-萘基亚甲基、3-羟基-4-吡啶基亚甲基、环亚己基、2-乙氧羰基环亚己基、2-乙氧羰基环亚戊基、2-乙酰基环亚己基、3，3-二甲基-5-氧基环亚己基、二苯基磷酰基、二苄基磷酰基、5-甲基-2-氧代-2H-1，3-二氧戊环-4-基-甲基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三苯基硅烷基、2-(p-联苯)-1-甲基乙氧羰基、二异丙基甲氧羰基、环戊氧羰基、金刚烷氧羰基、三苯基甲基、三甲基硅烷基、苯硫基羰基、对硝基苄基羰基。
其它氨基保护基包括2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫呫吨基)]甲氧羰基、2-三甲硅烷基乙氧羰基、2-苯基乙氧羰基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙氧羰基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧羰基、对硝基苄氧羰基、2-(对甲苯磺酰基)乙氧羰基、间-氯-对-酰氧基苄氧羰基、5-苄基异
Figure BPA00001320347400061
唑基甲氧羰基、对-(二羟基硼基)苄氧羰基、间-硝基苯氧羰基、邻-硝基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄氧羰基、N′-对-甲苯磺酰基氨基羰基、叔戊氧羰基、对-癸氧基苄氧羰基、2，2-二甲氧羰基乙烯氧羰基、二(2-吡啶基)甲氧羰基、2-呋喃基甲氧羰基、二硫杂琥珀酰亚胺基、2，5-二甲基吡咯基、5-二苄基环庚基及甲磺酰胺基。较佳的氨基保护基是Boc。
其它保护基包括苄基、二苯基甲基(也就是二苯甲基)、三苯甲基(三苯基甲基)、α甲基-苄基、4-甲氧基苄基、(4，4’-甲氧基二苯基)甲基、2，4-二甲氧基苄基、2-羟基苄基或4-硝基苄基、2-硝基苄基，这些基团可以使用Pd/C/乙醇或使用铵-甲酰胺/Pd/C/乙醇/醋酸经由氢化去除，另一种替代的保护基是2，4-二硝基苄基，其可以用碱例如氨、哌啶、吗啉、及极性溶剂例如二甲基甲酰胺或乙腈去除。
氨基保护基之其它实例是熟知于有机合成及肽技艺中且揭示在例如以下文献：T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，2nd ed.，John Wiley and Sons，New York，Chapter 7，1991；M.Bodanzsky，Principles of Peptide Synthesis，1st and 2nd reviseded.，Springer-Verlag，New York，1984及1993；Stewart and Young，SolidPhase Peptide Synthesis，2nd ed.，Pierce Chemical Co，Rockford，IL 1984；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；L.Paquette，ed.Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)。合适的氨基保护基也提供在例如WO98/07685。
较佳的式(1)化合物是下面所示之式(1’)化合物，其中PG是叔丁氧羰基或″Boc″基。式(1)及(1’)化合物是可得自商业化供应或可用数个文献方法制备，例如揭示在WO95/06030(Searle & Co.)、Kaneka Corporation揭示在EP0754669 EP1029856及EP1067125，及Ajinomoto KK揭示在EP1081133及EP1215209中的方法。
Figure BPA00001320347400071
式(1)化合物在环氧化物上与式(2)化合物进行氨基化而得到式(3)化合物：
Figure BPA00001320347400081
在本文中使用的「胺化」一词系指一种历程其中将胺也就是式(2)之N-苄基-异丁基胺引入式(1)之有机分子内。式(1)化合物之胺化可以用例如下述之传统方法完成。
在一个较佳的具体实施例中，式(1’)化合物与式(2)之N-苄基-异丁基胺反应而得到式(3’)化合物：
式(3’)化合物是一种新颖的化合物并构成本发明之另一个特征。
本发明因此提供式(3’)化合物
Figure BPA00001320347400083
包括其它立体异构物形式，以及其加成盐及溶剂化物(包括水合物)。具体地说，本发明提供式(3’)化合物用于制备HIV蛋白酶抑制剂，更具体地说，用于制备达芦那韦或其溶剂化物、加成盐、或多晶形或拟多晶形的形式。
环氧化物之胺化描述于例如March，Advanced Organic Chemistry368-69(3rd Ed.1985)及McManus et al.，3 Synth.Comm.177(1973)，其并于本文供参考。
胺化步骤通常是在一或多种溶剂存在下进行。合适的溶剂包括质子、非质子及偶极非质子有机溶剂例如该溶剂是醇例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等；酮类例如丙酮；醚类例如乙醚、四氢呋喃、二烷等；酯类例如醋酸乙酯；胺类例如三乙胺；酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；氯化的溶剂例如二氯甲烷及其它溶剂例如甲苯、二甲亚砜、乙腈及其混合物。较佳的溶剂是甲苯。
传统上，该反应可在广大范围的温度内进行，例如从约-20℃至约200℃，虽然非必要，但是较宜在其中溶剂回流之温度进行，也就是在40℃及100℃之间，更宜在60℃及90℃之间。
在本发明之一个较佳的具体实施例中，与N-苄基-异丁基胺之胺化反应是使用异丙醇作为溶剂，并在约82℃加热约3小时而进行。
在上述方法中使用的N-苄基-异丁基胺可以在传统的方法中制备，例如经由苯甲醛与异丁基胺反应形成式(2’)之亚胺其随后还原而形成所要的式(2)化合物：
Figure BPA00001320347400092
苯甲醛与异丁基胺之反应可以在多种条件下进行，例如经由下面的方法：
(a1)用硫酸钠、硫酸镁或三乙胺在溶剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙醚、甲苯、苯、二氯甲烷或溶剂混合物例如甲醇/二氯甲烷、苯/乙醇中，在室温及回流温度之间的温度；
(a2)用氢氧化钠、氢氧化镁或氢氧化锂在溶剂例如乙醇、甲醇、异丙醇、水或溶剂混合物例如乙醇/水中，在室温及回流温度之间的温度；
(a3)用碳酸钾或碳酸钠在甲醇中，在室温及回流温度之间的温度；
(a4)用分子筛在二氯甲烷中，在室温下，胺以氯化铵盐形式存在(Synthetic Communications，33：24，4331-4338)；
(a5)用氯化钛、三乙胺及无水硫酸钠在二氯甲烷中，在室温下，胺以氯化铵盐形式存在(Synthetic Communications，33：24，4331-4338)；
(a6)用甲醇钠或甲醇锂在甲醇中，在室温及55-60℃之间的温度；
(a7)用醋酸钠在甲醇或乙醇中，在室温及回流温度之间的温度；
(a8)用原甲酸甲酯作为溶剂并移除水；
(a9)用对甲苯磺酸在甲苯或二甲苯中，经由共沸蒸馏将水移除；
(a10)用甲苯或二甲苯作为溶剂，经由共沸蒸馏将水移除；
(a11)用甲醇、乙醇或二氯甲烷作为溶剂，在室温及回流温度之间的温度；
(a12)用含水/乙醇、水/甲醇、甲醇/二氯甲烷或乙醇/二氯甲烷之溶剂混合物，在室温及回流温度之间的温度；或
(a13)用钠在甲醇溶剂中。
苯甲醛与异丁基胺之反应最宜例如在合适的有机溶剂例如甲醇中，通常在稍微升温例如20-50℃，较宜在18-36℃的范围内进行。
所得的式(2’)之亚胺化合物可以随后使用多种还原方法还原而形成式(2)化合物，例如：
(b1)用硼氢化钠(如果需要时与四氯化锆、氯化铯、四氯化钛、氯化镍、氯化钯或四异丙氧基钛组合)、硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化铝锂、硼氢化锌、烷基硼氢化物、醋酸硼氢化钠、三醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化锂或硼烷在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚或乙腈水溶液中，例如在酸例如醋酸、三氟醋酸或氢氯酸存在下；
(b2)用氢气及包括Pd/C、RaNi、Pt/C或PtO2的触媒，在包括甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃之溶剂中；
(b3)用锌在酸介质中；或锌/CeCl3或CeCl3.7H2O，在包括四氢呋喃之溶剂中；
(b4)用甲酸；
(b5)用N-二丁基氯化锡氢化物-六甲基磷酰胺(HMPA)复合物在包括四氢呋喃之溶剂中(JOC 1998，63，383-385)；
(b6)用钠在乙醇中；
(b7)氰基硼氢化钠及醋酸在N，N-二甲基甲酰胺中(JOC 2006，71(4)，1322-1329)；
(b8)用正四丁基硼氢化铵在包括四氢呋喃或二氯甲烷之溶剂中，在室温下(Tetrahedron Letters 42(2001)719-721)；
(b9)用铑、铱或钌-手性膦(例如BINAP＝2，2-双(二苯膦基)-1，1’-联萘)复合物并在包括甲醇或苯的溶剂中氢化；
(b10)用Red-Al(双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化物)或DIBAL(二异丁基铝氢化物)在苯溶剂中，在室温下；
(b11)用胺-硼烷及醋酸在二氯甲烷溶剂中；
(b12)用氰基硼氢化钠及氯化锌在包括乙醚/甲醇之溶剂混合物中；
(b13)用三乙基硅烷或二甲基苯基硅烷在三氟醋酸存在下；或
(b14)用氯化镍-锂-(例如聚合物支撑的)芳烃触媒在萘或DTBB(4，4′-双(1，1-二甲基乙基)-1，1′-联苯)作为电子载体存在下(Chemical SocietyReviews.2004，33，284-293)。
所得的式(2’)之亚胺化合物最宜例如经由用硼氢化钠处理，方便地在有机溶剂例如甲醇中，在低温例如0-5℃下还原。
式(4)化合物是在传统的酸性条件下经由将式(3)化合物去除保护而获得。或者是施以碱性条件。
Figure BPA00001320347400111
在一个较佳的具体实施例中，式(4)化合物可以经由将式(3’)化合物去除保护而获得。
Figure BPA00001320347400121
式(4)化合物是一种新颖的化合物并构成本发明之另一个具体实施例。
本发明因此提供式(4)化合物
包括其它立体异构物形式，以及其加成盐及溶剂化物(包括水合物)。具体地说，本发明提供式(4)化合物用于制备HIV蛋白酶抑制剂，更具体地说，用于制备达芦那韦或其溶剂化物、加成盐、或多晶形或拟多晶形的形式。
移除氨基保护基可以使用不会影响分子其它部份之条件达成。这些方法是熟知于文献中且包括酸水解、氢化等，因此使用普遍已知的酸在合适的溶剂中。
在移除氨基保护基中使用的酸实例包括无机酸例如氯化氢、硝酸、氢氯酸、硫酸及磷酸；或有机酸例如醋酸、三氟醋酸、甲磺酸及对甲苯磺酸；路易斯酸例如三氟化硼；酸性阳离子交换树脂例如Dowex 50WTM。这些酸中，较宜是无机酸及有机酸。更宜使用氢氯酸、硫酸、磷酸及三氟醋酸，且最宜是氢氯酸。
在式(3)及(3’)中间物的去除保护中使用的溶剂没有特别的限制，只要其对于反应没有负面效应并至少在一定程序上溶解起始物质。合适的溶剂是脂族烃类例如己烷、庚烷及石油醚；芳族烃类例如苯、甲苯、二甲苯及均三甲苯；卤化烃类例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷；醚类例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二
Figure BPA00001320347400131
烷及1，2-二甲氧基乙烷；醇类例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇及丁醇；酯类例如醋酸甲酯、醋酸乙酯、丙酸甲酯及丙酸乙酯；腈类例如乙腈；酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺及N，N-二甲基乙酰胺；亚砜类例如二甲亚砜及其混合物。较宜是芳族烃类、醇类及酯类。醇类及水更宜，且水、异丙醇、乙醇及甲醇特别较宜，最宜使用乙醇作为溶剂。
使用的反应温度取决于多个因子例如起始物质、溶剂及酸之本质。但是其通常在-20℃及150℃之间，且较宜在30℃及100℃之间，更宜在回流温度。
用于去除胺上的氨基保护基的试剂与方法之实例可以另外见于Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W.Greene，New York，John Wiley and Sons，Inc.，1981，并于本文供参考。
从事此项技艺者将理解在本发明方法先前步骤中使用的氨基保护基之选择将决定在去除该氨基保护基之试剂及方法。
式(5)化合物是得自偶合式(4)化合物与(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基衍生物：
Figure BPA00001320347400132
式(5)化合物是一种新颖的化合物并构成本发明之另一个具体实施例。
本发明因此提供式(5)化合物
包括其它立体异构物形式，以及其加成盐及溶剂化物(包括水合物)。具体地说，本发明提供式(5)化合物用于制备HIV蛋白酶抑制剂，更具体地说，用于制备达芦那韦或其溶剂化物、加成盐、或多晶形或拟多晶形的形式。
在上面反应中使用的(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基衍生物包括(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇及其前驱物，可以根据WO 03/022853之揭示制备。(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇及其前驱物用偶合剂适当地活化而产生(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基衍生物其可以与式(4)化合物进行氨基甲酰化。(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇及其前驱物用偶合剂之活化作用较宜在与式(4)化合物偶合之前发生。(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇及其前驱物的活化作用及其偶合至式(4)化合物之另一个优点是为单锅步骤，因为不需要分离活化的中间物。
(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇之前驱物是彼等化合物其中醇官能基之氧被O-保护基保护，例如叔丁基醚(“Boc”)、醋酸酯、苄基、苄基醚类、烯丙基类，硅烷基保护基例如叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、三甲基硅烷基乙氧基甲基(SEM)、烷氧基烷基例如甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲氧基甲基(MOM)、四氢吡喃基(THP)、四氢吡喃基(THE)等。当使用(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇之前驱物时，可以在偶合前或当场完成去除保护。移除醇保护基可以在酸性或碱性条件下达成，较宜是酸性条件。保护基是此项技艺中所熟知的，见例如Greene，T.W.Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Inc.NewYork，1991。
或者是，(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇及其前驱物可以经由六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇之外消旋性混合物之动态非对映异构选择性拆解而获得。在此情形下，在合适的溶剂及试剂例如醋酸酐及醋酸乙烯酯存在下，使外消旋性混合物受到某些酶例如猪胰脂肪酶、圆柱形假丝酶母、胰酶等之作用。此替代途径容许当场生产所要的(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇对映异构物，其可以方便地在单锅方法中活化，不要的立体异构物被阻止或使其没有活化。
在氨基甲酰基化反应中使用的偶合剂实例是碳酸酯例如双-(4-硝基苯基)碳酸酯、二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)、羰基二咪唑(CDI)。其它偶合剂包括氯甲酸酯类例如氯甲酸对硝基苯酯、光气类例如光气及三光气。
具体地说，当(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇是用二琥珀酰亚胺基碳酸酯处理时，得到1-([[(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧]羰基]氧基)-25-吡咯烷二酮。该化合物是较佳的(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基衍生物。
Figure BPA00001320347400151
进行(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇与二琥珀酰亚胺基碳酸酯之反应可以例如经由在合适的溶剂例如乙腈中溶解呋喃-3-醇化合物，并加入碱例如三乙胺后加入二琥珀酰亚胺基碳酸酯，较宜将温度维持在低于35℃。反应混合物较宜在约20℃之温度搅拌约3小时。
(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基衍生物与式(4)化合物之反应将在合适的溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、二
Figure BPA00001320347400152
烷、二氯甲烷或氯仿存在下，并随意地用碱例如三乙胺进行，虽然也可以使用上述溶剂及碱之其它组合。在溶剂中，较佳的溶剂是非质子溶剂例如四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、醋酸乙酯等，尤其较宜是二甲基甲酰胺。该反应较宜在碱例如三乙胺存在下进行使pH较宜地达到7-8。
氨基甲酰基化反应合适在-70℃及40℃之间的温度进行，较宜在-10及20℃之间，尤其是15-18℃。
式(6)化合物可以经由从式(5)化合物移除N-苄基而获得：
Figure BPA00001320347400161
式(6)化合物是揭示在专利说明书WO 2004/016619、WO2005/110428、2005/087728、WO 2007/060249及WO 2007/060253。
移除N-苄基保护基可以用传统的方法例如任何下面的方法进行：
(c1)用氢气在Pd/C或Pd(OH)2触媒存在下，随意地在酸例如甲酸、醋酸或氢氯酸存在下，随意地在碱例如碳酸钾或水合肼存在下，随意地在次磷酸钠或铵-甲酰胺存在下，在包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、环己烯或环己二烯之溶剂中，在室温或升温，并随意地在大气压或超大气压力下；
(c2)用钠及氨气；
(c3)用锂及碱例如乙胺、二甲胺或三乙胺，在溶剂例如叔丁醇或四氢呋喃中；或
(c4)用聚甲基含氢硅氧烷、Pd(OH)2及乙醇溶剂，在室温。
移除N-苄基保护基最宜经由用Pd/C催化还原，在合适的有机溶剂例如甲醇中，在升温较宜是20-50℃进行。
式(7)化合物是经由将磺酰基、对-硝基苯-SO2-引入式(6)中间物而获得：
Figure BPA00001320347400162
式(7)化合物是是揭示在J.Med.Chem.2005，48，1813-1822。
式(6)化合物因此可以与磺酰基化剂反应而得到式(7)化合物。
在本文中使用的「磺酰化」一词系指一种历程其中将对-硝基苯磺酰基引入式(6)之有机分子内。在本文中使用的「磺化」一词系指一种历程其中制备磺酰基化剂。「磺酰基化剂」一词系指对-硝基苯磺酰基衍生物，例如对-硝基苯磺酰基卤素衍生物；在本文中使用的「卤素」一词系统称氟、氯、溴及碘。
磺酰基化剂且特别是对-硝基苯磺酰基卤素衍生物，可以在小心控制的条件下，在水存在下使用氯气将硫醇类氧化成磺酰氯而制备。另外，使用试剂例如PCl5可将磺酸转化成磺酰卤化物，以及使用合适的脱水剂成为酐。该磺酸本身可使用此项技艺中已知的方法制备。此磺酸也可得自商业化供应。磺酰基化剂也可经由揭示在″Sulfonation and RelatedReactions″，by E.E.Gilbert，R.E.Krieger Publishing Co.Huntington，N.Y.(1977)、″Mechanistic Aspects of Aromatic Sulfonation and Desulfonation″，by H.Cerfontain，Interscience Publishers，New York(1968)及US 6455738，“Process for the sulfonation of an aromatic compound”中的磺化方法而制备，其全都并于本文供参考。
使用磺酰基化剂处理式(6)化合物可以在溶剂存在下进行，在初始反应期间较宜保持温度在0-5℃，且随后保持温度在约20℃。磺酰化后，任何残留的磺酰基化剂或盐类较宜从反应混合物移除，虽然并非必要。此移除可以经由重复用水清洗、改变pH、分离有机层及水层、超声波处理、逆渗透、离心及/或过滤等达成。
式(7)化合物可以经由在碱性条件下在合适的溶剂中，使磺酰基化剂与式(6)化合物反应而制备。合适的碱性条件包括传统的非亲核性无机或有机碱及/或酸清除剂。传统的非亲核性无机或有机碱包括例如碱土金属之氢化物、氢氧化物、氨化物、醇盐、醋酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属氢化物例如氢化钠、氢化钾或氢化钙，及金属氨化物例如氨化钠、氨化钾、二异丙基氨化锂或六甲基二硅氨基钾，及金属烷烃例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、醋酸钠、醋酸钾、醋酸钙、醋酸铵、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵，以及碱性有机氮化合物例如三烷基胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄基胺、N，N-二异丙基乙基胺、吡啶、1，4-二氮杂二环-[2.2.2]-辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)，或可以使用过量合适的哌啶化合物。较宜使用三乙胺。
在上面式(6)化合物之磺酰基化中使用的合适溶剂包括例如甲苯、醋酸乙酯、二氯甲烷及四氢呋喃，尤其较宜是氯仿。
所要的化合物达芦那韦是得自随意地在氢气氛下，使用还原剂还原式(7)化合物之硝基部份而获得。
合适用于还原硝基部份之还原剂是金属系还原剂例如硼烷复合物、二硼烷、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钠-LiCl、氢化铝锂、或二异丁基氢化铝；金属类例如铁、锌、锡等；及过渡金属例如钯-碳、氧化铂、Raney-镍、铑、钌等。当施行催化还原时，可以使用甲酸铵、磷酸二氢钠、肼作为氢的来源。
合适用于还原硝基部份之溶剂可以选自水、醇类例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，酯类例如醋酸乙酯，酰胺类例如二甲基甲酰胺、醋酸、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、苯、戊烷、己烷、庚烷、1，4-噻
Figure BPA00001320347400182
烷、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4-二
Figure BPA00001320347400183
烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甲亚砜或其混合物。通常可以使用能在化学还原方法中使用的任何溶剂。
还原步骤可以在0℃及100℃之间的温度进行，较佳的温度是10℃及70℃之间，更宜在20℃及60℃之间。反应时间的范围是从30分钟至2天，更合适从1小时至24小时。根据一个较佳的具体实施例，还原步骤是使用悬浮在醋酸乙酯中的Pd/C进行。
在上述的各制备中，反应产物例如式(3)、(3’)、(4)、(5)、(6)、(7)之化合物及最终产物达芦那韦可以从反应介质分离，且如果需要时，根据一般已知于此项技艺的方法进一步纯化，例如萃取、结晶、蒸馏、研制及层析。
用于医疗用途时，达芦那韦之盐类中的抗衡离子是药学或生理上可接受的。但是，具有药学上不可接受的抗衡离子之盐类也发现有用途，例如用于制备或纯化本发明之药学上可接受的化合物。全部盐类，不论是药学上可接受或不可接受，都包括在本发明之范围内。
达芦那韦之药学上可接受的盐类，也就是水-、油-可溶解或分散的产物，包括例如从无机或有机酸或碱形成的传统无毒的盐类或季铵盐。此酸加成盐之实例包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、磷酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐及十一烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐例如钠及钾盐、碱土金属盐例如钙及镁盐、与有机碱的盐例如二环己基胺盐、N-甲基-D-还原葡糖胺，及与氨基酸之盐例如精氨酸、赖氨酸等。而且，含氮的碱性基团可以用以下试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基、及丁基氯化物、溴化物及碘化物，硫酸二烷酯例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯，长链卤化物例如癸基、月桂基、棕榈基及硬脂酰基氯化物、溴化物及碘化物，芳烷基卤化物例如苄基及苯乙基溴化物及其它。其它药学上可接受的盐类包括硫酸盐醇盐及硫酸盐类。
「多晶形」一词系指达芦那韦能以无定形、多晶形物、结晶形式存在的性质，这些形式具有不同的结构，晶体硬度、形状及大小各异。不同的结晶形式可以经由结晶学技术或间接经由评估与各特定多晶形相关的物理及/或化学性质的差异来检测。不同的多晶形有不同的物理性质例如溶解度、解离度、固态稳定性以及基于粉末流动及片剂化时的压实性之加工行为。
「拟多晶形」或「溶剂化物」一词系指聚集物其含有达芦那韦之分子及其盐类，在摩尔/摩尔基础上并在不同程度之溶剂化下包含或与溶剂分子复合。
根据本发明之中间物也可以存在为其互变异构物的形式。此种形式，虽然没有在本文揭示的化合物中明确指出，也包括在本发明之范围内。
本文提到的化合物及中间物之纯的立体异构物形式是定义为实质上不含相同基本分子结构的该化合物或中间物之其它对映异构形式或非对映异构形式之异构物。具体地说，「立体异构性纯的」一词系指具有立体异构过量至少80％之化合物或中间物(也就是最少90％的一种异构物及最多10％的其它可能的异构物)直到立体异构过量达到100％(也就是100％的一种异构物且没有其它异构物)，特别是，化合物或中间物具有90％至100％之立体异构过量，尤其是具有94％至100％之立体异构过量，特别是具有97％至100％之立体异构过量。「对映异构性纯的」及「非对映异构性纯的」一词应在类似的方式下理解，但是分别系指提到的化合物之对映异构性过量及非对映异构性过量。
本发明化合物及中间物之纯的立体异构物形式可以经由施行此项技艺中已知的方法而获得。例如使用旋光性的酸或碱经由其非对映异构性盐类之选择性结晶作用而可以将对映异构物彼此分离。其实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸及樟脑磺酸。或者是，使用手性固定相经由层析技术可分离对映异构物。该纯的立体化学异构物形式也可以衍生自适当起始物质之对应的纯的立体化学异构物形式，先决条件是该反应是立体专一性进行。如果需要特定的立体异构物，该化合物较宜经由立体专一性的方法合成。这些方法将有利地使用对映异构性纯的起始物质。
本发明化合物及中间物之非对映异构性外消旋物可以分别经由传统的方法获得。可以有利使用的适当的物理分离方法是例如选择性结晶及层析法，例如管柱层析法。
从事此项技艺者明显地理解达芦那韦及式(3)、(4)、(5)、(6)及(7)之中间物含有至少两个不对称中心且因此可存在为不同的立体异构物形式。这些不对称中心是用星号(*)标示在下面的达芦那韦中。对应的中心存在于上述中间物中。
Figure BPA00001320347400201
可以存在于本发明的达芦那韦及中间物之各不对称中心的绝对构型可以经由立体化学标记R及S标示，此R及S标示与Pure Appl.Chem.1976，45，11-30所述的规则相对应。
本发明也包括出现在本发明化合物的原子之同位素。同位素包括具有相同原子序但有不同的质量数之彼等原子。作为通用实例但并非限制，氢之同位素包括氚及氘。碳之同位素包括C-13及C-14。
在整份说明书中使用的试剂及溶剂可以用从事此项技艺者已知的功能替代物或其功能衍生物代替。而且反应条件例如搅拌时间、纯化及温度可以调整至最适化的反应条件。同样地，反应产物可以从介质分离，且如果需要时，可以根据此项技艺中普遍已知的方法进一步纯化，例如萃取、结晶、研制及层析。在上述制备中使用的许多中间物及起始物质是已知的化合物，而其它则可以根据此项技艺中制备该化合物或类似化合物之已知方法制备。
本发明也涉及HIV蛋白酶抑制剂及其任何药学上可接受的盐、多晶形或拟多晶形的形式，其系使用本文揭示的任何中间物而获得，其中此化合物及中间物是根据本发明之揭示而制备。
本发明也涉及HIV蛋白酶抑制剂例如达芦那韦及其任何药学上可接受的盐、多晶形或拟多晶形的形式，其系使用至少一种式(3’)、(4)或(5)之化合物作为中间物而获得。
本发明也涉及在HIV蛋白酶抑制剂例如达芦那韦及其任何药学上可接受的盐、多晶形或拟多晶形的形式之制备中使用的式(3’)化合物。
本发明也涉及在HIV蛋白酶抑制剂例如达芦那韦及其任何药学上可接受的盐、多晶形或拟多晶形的形式之制备中使用的式(4)化合物。
本发明也涉及在HIV蛋白酶抑制剂例如达芦那韦及其任何药学上可接受的盐、多晶形或拟多晶形的形式之制备中使用的式(5)化合物。
本发明也涉及一种用于制备HIV蛋白酶抑制剂例如达芦那韦及其任何药学上可接受的盐、多晶形或拟多晶形的形式之方法其中使用式(3’)化合物。
本发明也涉及一种用于制备HIV蛋白酶抑制剂例如达芦那韦及其任何药学上可接受的盐、多晶形或拟多晶形的形式之方法其中使用式(4)化合物。
本发明也涉及一种用于制备HIV蛋白酶抑制剂例如达芦那韦及其任何药学上可接受的盐、多晶形或拟多晶形的形式之方法其中使用式(5)化合物。
在下面的实施例中，气相层析(GC)及高压液相层析(HPLC)分析是使用下面的系统进行：
气相层析法：
管柱：Agilent HP-1 30米×320微米×0.25微米
载流气体：氮气，1.1毫升/分钟
注射口温度：200℃
分流比例：80∶1
检测器温度：250℃
H2：30毫升/分钟
Ai：400毫升/分钟
N2：30毫升/分钟
管柱温度：起始40℃
起始温度：4分钟
速度：10℃/分钟
终止：200℃
终止温度：5分钟
高压液相层析法：
管柱：ZORBAX Eclipse XDB-C18 4.6×250毫米，5微米
速度：1.0毫升/分钟(除非另外说明)
管柱温度：30℃
UV：210毫微米(除非另外说明)
流动相及溶剂对各化合物分别指定。
【实施方式】
实例
1)制备化合物(2)
Figure BPA00001320347400221
a)在50升玻璃内衬的反应器中，将3.5公斤苯甲醛溶解在7.1公斤甲醇中且随后加入3.6公斤异丁胺。控制异丁胺之添加速度使得混合物之温度保持在低于50℃。将混合物在18～36℃搅拌2小时。GC分析从GC面积显示苯甲醛含量低于0.05％，苯甲醛之保留时间：9.982分钟。在减压下将溶剂移除(＜40℃/0.085MPa)。残留的亚胺(2’)由GC面积测定是98.5％纯度，保留时间：15.121分钟。
b)在步骤a)所得的残留物于15.4公斤甲醇的溶液中，在0～5℃下分小份加入1.35公斤硼氢化钠(NaBH4)。将混合物在1.5℃～6.4℃搅拌1.5小时，然后在约15℃搅拌1小时。在减压下将混合物浓缩(＜40℃/0.085MPa)并加入12.5公斤水。然后将水层用22公斤甲基叔丁基醚(MTBE)萃取三次。将有机层用11.4公斤盐水清洗，经由1公斤硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在反应器中得到化合物(2)之浅黄色油，由HPLC面积测得纯度95.6％，流动相：MeCN/15毫摩尔/升KH2PO4 0.1％W/V TEA(50/50)；保留时间；5.542分钟，并直接在方法的下一个步骤中使用。
2)制备化合物(3’)
将化合物(2)溶解在8.3公斤异丙醇中并将4公斤化合物(1’)
Figure BPA00001320347400233
添加至溶液中；然后将混合物在82℃加热3小时。在减压下将过量的甲醇移除(＜40℃/0.085MPa)。在系统中加入4.8公斤MTBE并将混合物在室温搅拌，然后使温度下降至-5.9℃。将产物在MTBE中重结晶并得到化合物(3’)为灰色固体，重量4.6公斤(产量70.7％，由HPLC面积测得纯度99.6％，流动相：MeCN/15毫摩尔/升KH2PO4 0.1％W/V TEA(80/20)；保留时间：12.550分钟)。产物分析后得到下面的结果。
元素分析：
C：理论值72.30％，实验值73，20％；H：理论值8.98％，实验值9.20％；N：理论值6.57％，实验值6.57％。
NMR分析：
将化合物溶解在氘化氯仿中用于分析。
使用Bruker AVANCE-400 MHz NMR光谱仪配备Bruker 5毫米CPDUL 1H/2H-13C Z-GRD高分辨探针并操作TOPSPIN 2.0软件，用于收集1维质子及碳。
得到的1H和13C NMR光谱及下面的结果与产物之共价结构吻合。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δppm 0.86(d，J＝6.80Hz，3H)0.89(d，J＝6.80Hz，3H)1.34(s，9H)1.51(br.s.，1H)1.77-1.85(m，1H)2.18-2.25(m，2H)2.44(dd，J＝12.84，3.40Hz，1H)2.52(dd，J＝12.46，10.20Hz，1H)2.78(br.s.，1H)2.87(dd，J＝13.97，3.79Hz，1H)3.36(d，J＝13.60Hz，1H)3.58(br.s.，1H)3.72(br.s.，1H)3.76(d，J＝13.60Hz，1H)4.49(br.s.，1H)7.15(d，J＝7.18Hz，2H)7.17(t，J＝7.18Hz，1H)7.22-7.27(m，5H)7.31(t，J＝7.55Hz，2H)
13C NMR(151MHz，氯仿-d)δppm 20.63(s，1C)20.93(s，1C)26.27(s，1C)28.33(s，3C)36.13(br.s.，1C)54.50(br.s.，1C)58.13(s，1C)59.48(s，1C)63.18(s，1C)69.10(br.s.，1C)79.20(br.s.，1C)126.18(s，1C)127.23(s，1C)128.27(s，2C)128.39(s，2C)129.19(s，2C)129.62(s，2C)138.17(s，1C)138.67(s，1C)155.49(br.s.，1C)。
MS分析：
高分辨率质谱分析是在Q-Tof-2仪器上使用高效液相层析电喷雾离子化质谱仪(HPLC-ESI-MS)进行。产物之分子量是经由HPLC-ESI-MS确定并经由精密质量测量而进一步证实。从ESI质谱显示分子量其在m/z427.3(M+H)+有强烈的讯号。精密质量测量(427.2961)与计算的质量之间的差异是0.1ppm。
MS(ESI)m/z 427.3(M+H)+
MS/MS(ESI)m/z 427.3(M+H)+，m/z 371.2(失去叔丁基)，m/z 327.2(失去BOC)，m/z 292.2，m/z 254.1，m/z 208.1，m/z 176.1，m/z 164.1，m/z91.1。
3)制备1-([[(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧]羰基]氧基)-2，5-吡咯烷二酮
Figure BPA00001320347400251
在玻璃内衬的反应器中加入在乙腈(30％)中的17.7公斤(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，然后加入3.9公斤三乙胺。逐份加入9公斤固态碳酸二琥珀酰亚胺酯(DSC)并保持反应温度低于35℃。将反应混合物在20℃搅拌3小时。将温度降低至2℃并将45公斤冰-水加入反应器内。观察到沉淀并将沉淀物过滤。将滤饼溶解在41公斤氯仿中并将水层分离。将溶液蒸发至干并将18.8公斤石油醚添加至含残留物之反应器内。将混合物在0-5℃搅拌1小时。将所得的白色沉淀物过滤并用约2公斤石油醚清洗。得到1-([[(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧]羰基]氧基)-2，5-吡咯烷二酮之灰色固体，重量3.69公斤(收率39.9％，纯度由HPLC面积确定为68.7％，流动相：CH3CN/15毫摩尔/升Na2HPO4，pH 3.0经由H3PO4(35/65)；速度：0.8毫升/分钟；保留时间：7.730分钟)。
4)制备化合物(4)
Figure BPA00001320347400252
将4.6公斤化合物(3’)溶解在20公斤乙醇中并加入2.8公斤36％氢氯酸。然后将溶液在78℃加热4小时后冷却至40℃。加入甲苯(10公斤)并在减压下将溶剂移除(＜40℃/0.085MPa)。得到化合物(4)之白色固体(纯度98.6％由HPLC面积确定，流动相：MeCN/15毫摩尔/升KH2PO4/0.1％W/V TEA(80/20)；保留时间：6.106分钟)并留在反应器内供方法之下一个步骤使用。
5)制备化合物(5)
Figure BPA00001320347400261
将先前步骤留在反应器内的化合物(4)溶解在20.4公斤二甲基甲酰胺中，加入3.9公斤三乙胺而提供pH是7～8，然后将3.3公斤1-([[(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧]羰基]氧基)-2，5-吡咯烷二酮添加至混合物中，然后将其在15℃～18℃搅拌约5小时。缓慢加入水并观察到沉淀。将沉淀物过滤并将滤饼溶解在71公斤氯仿中。将水层分离。在减压下将氯仿从有机层移除(＜30℃/0.085MPa)。得到化合物(5)之白色玻璃状固体(纯度：96.4％由HPLC面积确定，移动相：MeCN/15毫莫耳/升KH2PO4/0.1％W/V TEA(60/40)；保留时间：18.322分钟)并留在反应器内供方法之下一个步骤使用。
6)制备化合物(6)
将先前步骤留在反应器内的化合物(5)溶解在26公斤甲醇中。用乙醇清洗1.36公斤湿的(68％水)10％Pd/C并添加至溶液中。将混合物在0.5兆帕氢气压下在约21℃～46℃搅拌约5.5小时。将混合物过滤并将过滤液在40℃浓缩。将8公斤乙醇及17公斤石油醚添加至残留物中，发生结晶作用并得到化合物(6)之灰色结晶产物，重量3.2公斤(产量73.34％，纯度96.7％由HPLC面积，移动相：MeCN/15毫摩尔/升KH2PO4/0.1％TEA(W/V＝60/40)；保留时间：2.746分钟)。
7)制备化合物(7)
Figure BPA00001320347400271
将先前步骤所得的3.2公斤化合物(6)溶解在52公斤氯仿中并将3.0公斤三乙胺添加至溶液中。将1.9公斤对-硝基苯磺酰氯逐份添加至在0-5℃之混合物中，然后在20℃搅拌4小时。将有机溶液用46.8公斤饱和的碳酸氢钠溶液清洗两次并用42公斤5％氯化钠水溶液清洗三次，经由硫酸镁干燥，然后用0.07公斤活性碳脱色。将过滤液在65℃浓缩。将粗产物在10公斤醋酸乙酯及17公斤石油醚中再结晶。得到化合物(7)之灰色固体，重量4.12公斤(产量84.6％，纯度96.3％由HPLC面积，溶剂：MeCN/水(50/50)，流动相：MeCN/水(45/55)，UV：215毫微米；保留时间：16.424分钟)。
8)制备达芦那韦
Figure BPA00001320347400272
将4.12公斤化合物(7)溶解在30公斤醋酸乙酯中。将1.35公斤湿的(68％水)10％Pd/C用醋酸乙酯清洗并添加至溶液中。将混合物在0.5兆帕氢气压下在25.6℃～57℃搅拌约0.6小时。在混合物中加入0.31公斤活性碳，将混合物过滤并在减压下将过滤液浓缩(＜25℃/0.085MPa)。将残留物用15公斤乙醇再结晶。得到达芦那韦(乙醇溶剂化物)的。灰色固体，重量2.9公斤(产量73.6％，纯度99.2％由HPLC面积，溶剂：MeCN/水(50/50)，流动相MeCN/水(45/55)，UV：215毫微米；保留时间：9.072分钟)。最终产物用IR光谱分析并确定具有对应于可信样本产品之参考光谱。

Claims (14)

1.用于制备式(A)之达芦那韦或其溶剂化物、加成盐或多晶形或拟多晶形的形式的方法，
Figure FPA00001320347300011
其包括：
(i)使式(1)化合物：
Figure FPA00001320347300012
其中PG代表氨基保护基，与N-苄基-异丁基胺也就是式(2)化合物反应：
Figure FPA00001320347300013
得到式(3)化合物：
Figure FPA00001320347300014
(ii)处理式(3)化合物以移除PG保护基而得到式(4)化合物：
Figure FPA00001320347300021
(iii)将式(4)化合物与(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基衍生物偶合而得到式(5)化合物：
Figure FPA00001320347300022
(iv)从式(5)化合物移除N-苄基而得到式(6)化合物：
Figure FPA00001320347300023
(v)将对-硝基苯基磺酰基引入式(6)化合物而得到式(7)化合物：
Figure FPA00001320347300024
(vi)将式(7)化合物之硝基还原而形成达芦那韦或其溶剂化物、加成盐、或多晶形或拟多晶形的形式。
2.根据权利要求第1项的方法，其中达芦那韦是以其乙醇溶剂化物之形式得到。
3.根据权利要求第1或2项的方法，其中式(1’)化合物是与式(2)之N-苄基-异丁基胺反应而得到式(3’)化合物：
4.根据权利要求第3项的方法，其中式(3’)化合物随后去除保护而得到式(4)化合物。
5.用于制备式(4)化合物的方法，其包括处理式(3)化合物以移除PG保护基而得到式(4)化合物：
6.根据权利要求第5项的方法，其包括处理式(3’)化合物以移除Boc保护基而得到式(4)化合物：
Figure FPA00001320347300041
7.根据权利要求第5或6项的方法，其中式(3)化合物用酸水解处理而移除保护基。
8.用于制备式(5)化合物的方法，其包括将式(4)化合物与(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基衍生物偶合而得到式(5)化合物：
9.根据权利要求第8项的方法，其中(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基衍生物是下式之1-([[(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧基]羰基]氧基)-2，5-吡咯烷二酮：
Figure FPA00001320347300043
10.用于制备式(6)化合物的方法，其包括从式(5)化合物移除N-苄基而得到式(6)化合物：
Figure FPA00001320347300051
11.根据权利要求第10项的方法，其中移除N-苄基由催化还原式(5)化合物而达成。
12.式(3’)化合物
Figure FPA00001320347300052
包括其它立体异构物形式、及其加成盐与溶剂化物(包括水合物)。
13.式(4)化合物
Figure FPA00001320347300053
包括其它立体异构物形式、及其加成盐与溶剂化物(包括水合物)。
14.式(5)化合物
Figure FPA00001320347300061
包括其它立体异构物形式、及其加成盐与溶剂化物(包括水合物)。
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