ITMI20012317A1 - Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Descrizione dell’Invenzione Industriale dal titolo:
“Processo diastereoselettivo per la preparazione dell’agente antivirale 4-amino-1-(2R-idrossimetil - [1 ,3]ossatiolan-5S-il)-1 H-pirimidin-2-one”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si situa nel campo della sintesi organica di analoghi nucleosidici chirali, i quali costituiscono un’importante classe di agenti antivirali, e riguarda un processo stereoselettivo di preparazione del 4-amino-1-(2R-idrossimetil - [1 ,3]ossatiolan-5S-il)-1 H-pirimidin-2-one (LAMIVUDINA).
TECNICA ANTERIORE
Un nucleoside è una molecola costituita da una porzione glicidica (ribosio o un suo analogo) e una base purinica o pirimidinica
Nel 1985, fu riportato che l’analogo nucleosidico sintetico 3’-azido-3’-deossitimidina (AZT) inibiva la replicazione del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (virus HIV-1 ) (Mitsuya, H. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 82, 7096 (1985), WO 91/17159}.
Il ciclo replicativo del virione inizia con l’attacco dello stesso sulle cellule linfocitaria T4 tramite il legame con una glicoproteina (CD4) presente sul linfocita stesso. Una volta realizzatosi l’attacco, il virione si fonde con la membrana cellulare e penetra nella cellula ospite, liberando il proprio RNA. L’enzima virale, Trascrittasi Inversa, dirige il processo di trascrizione del RNA in un singolo filamento dì DNA. L’RNA è quindi degradato e un secondo filamento di DNA è creato. Infine il doppio filamento di DNA è integrato nel genoma della cellula T infettata.
L’AZT, analogamente ad altri derivati nucleosidici successivamente identificati, inibisce l’enzima Trascrittasi Inversa e blocca la trascrizione del RNA virale a DNA virale.
Dopo fosforilazione in posizione 5’, gli analoghi nucleosidici come 3’-azido-3’-deossitimidina (AZT), 2’-3’-dideossicitidina (DDC), 2’,3’-dideidro-3’-deossitimidina (D4T), 2’,3’-dideossiinosina (DDI) sono potenti inibitori deN’enzima Trascrittasi Inversa del virus HIV e inducono terminazione della catena nascente di DNA virale.
La stereochimica dei derivati nucleosidici gioca un ruolo importante per la loro attività biologica.
L’atomo di carbonio C1’ sull’unità saccaridica (l’atomo legato all’azoto della nucleobase) è un centro chirale. Analogamente è presente un altro centro di asimmetria in posizione C4’ (a cui è legato il gruppo idrossìmetilico). Nei nucleosidi naturali, la base in posizione CT e il gruppo idrossìmetilico in C4’ sono dalla stessa parte dell’anello zuccherino.
La configurazione che vede entrambi i sostituenti dello zucchero dalla stessa parte (sostituenti cis) è chiamata "configurazione β”. La configurazione che vede i sostituenti in posizione C1 ’ e C4’ da parte opposta del piano dello zucchero (sostituenti trans) è definita “configurazione a”. Sempre in rapporto alla precedente figura, un nucleoside è definito D se il sostituente idrossimetilico è orientato sopra il piano della porzione glicidica. Il nucleoside è, infine, designato L se il sostituente idrossimetilico in posizione C4’ è orientato sotto il piano dello zucchero.
Gli anomeri non naturali oc dei nucleosidi sono raramente biologicamente attivi e tipicamente tossici. Un’analisi ai raggi X delle conformazioni allo stato solido {Van Roey, P. et al., J. Am. Chem. Soc., 1988, 10, 2277; Van Roey, P. Et al, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 3929} ha rivelato che la conformazione C3’-eso è propria dei composti biologicamente attivi, mentre i composti inattivi preferiscono una conformazione C3’-endo (le designazioni endo e eso si riferiscono a conformazioni nelle quali gli atomi sono dalla stessa parte o da parte opposta dell’anello zuccherino rispetto alla posizione della base). Le conformazioni C3’-eso e C3’-endo dispongono, rispettivamente, l'atomo C5’ in posizione assiale e equatoriale. La posizione dell’atomo C5’ influenza la disposizione del gruppo 5’-idrossimetilico in relazione alla base. Poiché il gruppo 5’- idrossimetilico è il sito di fosforilazione del nucleoside, si comprende l’importanza rivestita dalla sua posizione rispetto al resto della molecola.
Più recentemente, diversi tipi di nucleosidi inusuali sono stati identificati come potenti agenti antivirali contro il virus HIV, HBV e HTLV {WO 89/04662 e EP 0349242 A2}.
In particolare, la molecola 4-amino-1-(2R-idrossimetil - [1 ,3]ossatiolan-5S-il)-1 H-pirimidin-2-one che può essere rappresentata dalla formula seguente:
(anche nota come 3TC™ o LAMIVUDINA o (-)BCH-189) e i suoi diversi derivati farmaceuticamente accettabili, (EP 382526), mostra attività antivirale, in particolare contro i retrovirus dell'immunodeficienza umana (HIV) e dell'epatite B (HBV).
Entrambi gli enantiomeri di configurazione β hanno attività comparabile verso il virus HIV, ma il (-)-enantiomero ha una citotossicità considerevolmente più bassa (W091/17159). Pertanto una sintesi generale stereoselettiva del solo nucleoside cis con configurazione L rappresenta un importante obiettivo sintetico.
Molti dei processi descritti in letteratura per la sintesi di nucleosidi otticamente attivi, prendono in considerazione modifiche strutturali di derivati nucleosidici naturali. {C.K. Chu et al., J. Oro. Chem. 54, 2217-2225 (1989)}, modificando la base o lo zucchero mediante processi riduttivi come deossigenazioni o riduzioni radicaliche.
I processi riportati per la sintesi della Lamivudina si possono ripartire in 3 gruppi:
1- sintesi a partire dal “Chiral Pool”;
2- sintesi del prodotto racemo e risoluzione finale;
3- sintesi chirale.
Il primo approccio prevede la sintesi della porzione glicidica a partire da un precursore chirale, che viene poi fatto reagire con la nucleobase sililata.
Esempi riportati in letteratura prevedono l'impiego dell’acido (+)-3-mercaptoacetico (Humber D.C. et al. Tetrahedron Lett 33, 4625 (1992) ) e del L-gulosio (L. S. Jeong et al. J. Med. Chem. 36, 181 (1993), Beach et al. J. Org. Chem: 57, 2217 (1992)).
Il secondo approccio prevede la sintesi del prodotto racemico che viene successivamente risolto pervia enzimatica (WO 91/17159, EP 382526). La terza via prevede la sintesi stereospecifica dell'intermedio desiderato impiegando un adatto ausiliare chirale.
Le trasformazioni comportano numerosi passaggi, con un conseguente abbassamento della resa complessiva, e non devono intaccare la stereointegrità del nucleoside di partenza. Inoltre, si richiede la disponibilità di nucleosidi naturali otticamente attivi che come composti di partenza sono costosi.
Altre procedure, note per la sintesi di nucleosidi otticamente attivi, si basano su reazioni convenzionali di glicosilazione impiegando un’opportuna nucleobase. Il controllo stereochimico in questa fase, al fine di condurre al solo stereoisomero cis, è generalmente realizzato mediante sostituenti in posizione 2’ o 3’ dell’anello zuccherino. Poiché i sostituenti in posizione 2’ o 3’ sono in grado di dirigere il decorso stereochimico solo quando si trovano in conformazione trans rispetto al gruppo uscente in C1 sono richieste laboriose procedure per introdurre tali sostituenti nella configurazione desiderata. Ulteriori passaggi sono infine necessari per ottenere il nucleoside finale desiderato eliminando i sostituenti introdotti per regolare il decorso stereochimico. (L. Wilson and D. Liotta “A General Method for Controlling Stereochemistry” Tetrahedron Leti. 31 , 1815-1818 (1990)}.
Era quindi sentita l’esigenza di nuove vie di sintesi per la produzione di nucleosidi con alte rese, purezza e specificità ottica, evitando laboriose procedure di protezione-deprotezione e di addizione-rimozione dei sostituenti in posizione 2’ e 3’ sulla porzione glicidica, con reazioni caratterizzate da elevate rese, facilmente realizzabili su scala industriale, con intermedi di elevato grado di purezza, mediante l’uso di reagenti facilmente reperibili in commercio.
SOMMARIO
E' stato ora scoperto un nuovo processo di sintesi del 4-amino-1-(2R-idrossimetil - [1 ,3]ossatiolan-5S-il)-1 H-pirimidin-2-one o β 2-((R)-idrossimetil)-5-(citosil-1 ’-il)-1 ,3-ossatiolano (LAMIVUDINA) comprendente la reazione di riduzione dei derivati del 1 ,3-ossatiolan-5-one, capace di superare gli inconvenienti propri dei processi noti neH’arte.
La Richiedente ha inaspettatamente e sorprendentemente trovato un nuovo processo di sintesi del 4-amino-1-(2R-idrossimetil -[1 ,3]ossatiolan-5S-il)-1H-pirimidin-2-one (LAMIVUDINA) comprendente la riduzione del 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-osso-1 ,3-ossatiolano a dare il 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-idrossi-1 ,3-ossatiolano.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1 : schema di sintesi del 4-amino-1-(2R-idrossimetil -[1 ,3]ossatiolan-5S-il)-1 H-pirimidin-2-one (LAMIVUDINA) (XI).
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Costituisce pertanto un oggetto della presente invenzione un processo di sintesi diastereoselettiva del 4-amino-1-(2R-idrossimetil [1 ,3]ossatiolan-5S-il)-1 H-pirimidin-2-one (LAMIVUDINA) comprendente la reazione di riduzione , definita come fase a), con agenti riducenti scelti dal gruppo consistente di: disiamilborano, diisobutilalluminio idruro (DIBAL-H), (bis(2-metossietossi)alluminioidruro) (RED-AL) e sodio boroidruro, del 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-osso-1 ,3-ossatiolano (III) a dare il 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-idrossi-1 ,3-ossatiolano (IV) come miscela di stereo isomeri cis e trans. Preferibilmete l’agente riducente è il diisobutilalluminio idruro.
Il rapporto molare tra il 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-osso-1 ,3-ossatiolano (III) e l’agente riducente, come sopra definiti, è compreso tra 1 , 1/1 ,0 e 1 ,0/1 ,0, preferibilmente è 1 ,04/1 ,0.
La reazione di riduzione del 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-osso-1 ,3-ossatiolano è condotta in solventi alitatici e/o aromatici quali ad esempio benzene, xilene o toluene, preferibilmente toluene, ad una temperatura compresa tra -80°C e 20°C, preferibilmente la temperatura è compresa tra -10° e 10°C.
Il composto (IV) può essere facilmente convertito in lamivudina mediante reazioni che comportano: la citosilazione dell’anello ossatiolanico, l’apertura dell’anello diossolanico, la formazione del sostituente metilico in posizione due dell’anello ossatiolanico e la separazione degli isomeri a e β, mediante derivatizzazione chimica, della lamivudina ottenuta o, dopo citosilazione dell’anello ossatiolanico del composto di formula (IV), la separazione dei corrispondenti isomeri a e β formatisi, mediante loro derivatizzazione chimica, l’apertura dell’anello diossolanico dell’isomero β desiderato e la formazione del sostituente metilico a dare la lamivudina.
Una di queste forme di realizzazione, particolarmente preferita, del processo di sintesi diastereoselettivo della lamivudina secondo la presente invenzione, comprende seguentemente alla fase a) di riduzione di cui sopra, anche le fasi:
b) reazione di conversione del gruppo idrossilico in posizione 5 dell’anello ossatiolanico, nella miscela cis-trans dell’intermedio 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-idrossi-1 ,3-ossatiolano, in un gruppo uscente -L, in posizione 5 dell’anello ossatiolanico, scelto dal gruppo consistente di: gruppi acilossi; alcossi; arilossi; alchilarilossi; alcossi carbonilici ; un gruppo amminocarbonilico alifatico o aromatico; gruppi fosfonato; alogeno; gruppi ammido; azido; isocianato; tiolati sostituiti o non sostituiti, saturi o insaturi; gruppi seleno, selenil o selenonil sostituiti, non sostituiti, saturi o insaturi;
c) reazione di glicosilazione con citosina sililata della miscela cistrans proveniente dalla fase b) in presenza, come catalizzatore, di un acido di Lewis per dare la corrispondente miscela di nucleosidi isomeri a,p-2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-(citosil-1 '-il)-1 ,3-ossatiolano (VII).
Preferibilmente nella reazione della fase c) l’acido di Lewis è scelto fra SnCL e un composto di formula generale:
in cui:
i sostituenti R5, R6 e R7, uguali o diversi tra loro, sono scelti dal gruppo consistente di: idrogeno; gruppi alchilici da uno a venti atomi di carbonio opzionalmente sostituiti da fluoro, cloro, bromo, iodio, gruppi alcossi da uno a sei atomi di carbonio, gruppi arilossi da sei a venti atomi di carbonio; gruppi arilalchile da sette a venti atomi di carbonio opzionalmente sostituiti da alogeno, gruppi alchile da uno a venti atomi di carbonio o gruppi alchilossi da uno a venti atomi di carbonio; gruppi arile da sei a venti atomi di carbonio opzionalmente sostituiti da fluoro, cloro, bromo, iodio, gruppi alchile da uno a venti atomi di carbonio, gruppi alcossi da uno a venti atomi di carbonio; gruppi trialchilsilil e sostituenti alogeno: F, CI, Br, I,
e
il sostituente Re è scelto dal gruppo consistente di: fluoro, bromo, cloro, iodio, esteri solfonici da uno a venti atomi di carbonio, opzionalmente sostituiti da fluoro, cloro, bromo, iodio; esteri alchilici da uno a venti atomi di carbonio, opzionalmente sostituiti da fluoro, cloro, bromo, iodio; alogenuri polivalenti; gruppi silile trisostituiti di formula generale R5R6R7Si, in cui R5, R6 e R7 hanno il significato di cui sopra, gruppi selenenilarili, saturi ed insaturi, da sei a venti atomi di carbonio; gruppi arilsolfenili, sostituiti o nonsostituiti, da sei a venti atomi di carbonio; gruppi alcossialchile sostituiti o nonsostituiti, da sei a venti atomi di carbonio; e gruppi trialchilsilossi,
Preferibilmente nella reazione della fase b) il gruppo ossidrilico è convertito nel gruppo uscente -L scelto dal gruppo consistente di: alogeni; gruppi alcossi -OR, dove R è scelto dal gruppo consistente di: gruppi alchilici, saturi o insaturi, da uno a venti atomi di carbonio opzionalmente sostituiti da fluoro, cloro, bromo, iodio, gruppi alcossi da uno a sei atomi di carbonio, gruppi arilossi da sei a venti atomi di carbonio; gruppi arilossi -OAr, dove Ar è scelto dal gruppo consistente di: gruppi arile da sei a venti atomi di carbonio opzionalmente sostituiti da fluoro, cloro, bromo, iodio, gruppi alchile da uno a venti atomi di carbonio, gruppi alcossi da uno a venti atomi di carbonio; gruppi alchilarilossi -OR’, dove R’ è scelto dal gruppo consistente di: gruppi arilalchile da sette a venti atomi di carbonio opzionalmente sostituiti da alogeno, gruppi alchile da uno a venti atomi di carbonio 0 gruppi alchilossi da uno a venti atomi di carbonio; gruppi acilossi -0C(0)R" dove R” è scelto dal gruppo consistente di: gruppi alchilici, saturi 0 insaturi, da uno a cinque atomi di carbonio, preferibilmente metile, etile, butile, opzionalmente sostituiti da gruppi amino, carbossile, idrossile, fenile, alcossili inferiori, preferibilmente metossile ed etossile; gruppo fenile; gruppi fenile sostituiti da alchili inferiori, carbossile, alogeni, preferibilmente cloro e bromo, solfato, solfonilossi, ossialchili inferiori, preferibilmente carbometossi e carboetossi; gruppo amino; gruppi mono e di amino alchili inferiori, preferibilmente metilamino, dimetilamino.
Più preferibilmente il gruppo uscente -L è scelto dal gruppo consistente di: etossicarbonile, iodio, bromo, cloro, fluoro, acetato, benzoato, metilcarbonato, fenilcarbonato, dietilfosfonato.
La reazione di conversione del gruppo ossidrilico nella fase b) è condotta mediante metodi ben noti e descritti in letteratura come in T.W. Greene, “Protective Groups In Organic Svnthesis”. pp 50-72, John Wiley & Sons, New York (1981).
Preferibilmente la reazione di conversione del gruppo ossidrilico nella miscela cis-trans dell'intermedio 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-idrossi-1 ,3-ossatiolano nella fase b) del processo oggetto della presente invenzione, avviene in cloruro di metilene in presenza di piridina per reazione con cloruro di acetile ad una temperatura compresa tra -5° e 5°C a dare il cis-trans 2-(R)-(4"-(R)-acetonil)-5-acetossi-1 ,3-ossatiolano (V).
Preferibilmente nell’acido di Lewis di formula (VI) i sostituenti R5, Re e R7, uguali o diversi tra loro, sono scelti dal gruppo consistente di: fluoro, cloro, bromo, iodio, metile, etile, t-butile, benzile. Quando sostituiti detti gruppi alchilici ed il benzile sono sostituiti con F, CI, Br, I.
Preferibilmente nell’acido di Lewis di formula (VI) il sostituente Re è scelto dal gruppo consistente di F, CI, Br, I, triioduro.
Preferibilmente l’acido di Lewis di formula (VI) è lo iodotrimetilsilano (TMSI) o il trimetiltriflato (TMSOTf).
L’acido di Lewis può essere generato in situ o preparato usando ogni metodo noto in letteratura come per esempio quelli descritti in A.H. Schimidt “Bromotrimethylsilane and lodotrimethylsilane - Versatile Reagents for Organic Synthesis”. Adrichimica Acta 14, 31-38, (1981 ).
La citosina, preventivamente sililata, è fatta reagire con gli isomeri cis e trans provenienti dalla fase b) in presenza di acidi di Lewis per dare la corrispondente miscela di nucleosidi isomeri oc^-2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-(citosil-1 ’-il)-1 ,3-ossatiolano (VII).
La reazione è comunemente condotta in solventi organici alifatici o aromatici, preferibilmente acetonitrile, cloruro di metilene a temperature comprese tra 0°C e 25°C, preferibilmente tra 0°C e 5°C.
La procedura più adatta comporta l'aggiunta della miscela cis-trans proveniente dalla fase b) alla base nucleotidica citosina, preventivamente sililata, e successivamente l'aggiunta dell’acido di Lewis.
La nucleobase è sililata impiegando un adatto agente sililante, ad esempio esametildisilazano (HMDS) o t-butildimetilsililtriflato, in solventi organici alifatici o aromatici quali ad esempio acetonitrile o cloruro di metilene, in presenza di una base stericamente ingombrata quale ad esempio la 2, 4, 6-collidina.
Ulteriore forma realizzativa preferita del processo di sintesi della lamivudina secondo la presente invenzione comprende, seguentemente alle fasi a), b) e c), di cui sopra, anche le fasi:
d) reazione di conversione della miscela di nucleosidi isomeri α,β2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-(citosil-1’-il)-1 ,3-ossatiolano (VII) nella corrispondente miscela di nucleosidi isomeri α,β 2-((R)-idrossimetil)-5-(citosil-1’-il)-1 ,3-ossatiolano (X);
e) separazione dell’isomero β 2-((R)-idrossimetil)-5-(citosil-1’-il)-1 ,3-ossatiolano (XI) (lamivudina) per derivatizzazione chimica della miscela di nucleosidi isomeri α,β 2-((R)-idrossimetil)-5-(citosil-1 ’-il)-1 ,3-ossatiolano (X), separazione con mezzi fisici della miscela di nucleosidi isomeri derivatizzati, recupero dell’isomero β per rimozione chimica dell’agente derivatizzante, con isolamento della lamivudina (XI).
La reazione di conversione nella fase d) è condotta mediante metodi ben noti e descritti in letteratura come in T.W. Greene, “Protective Groups In Qrqanic Synthesis”, pp 50-72, John Wiley & Sons, New York (1981). Preferibilmente la reazione di conversione comprende la rimozione dell'ausiliare chirale 4’’-(R)-acetonide, in posizione 2 dell’anello ossatiolanico, mediante idrolisi di detto gruppo sostituente a dare la corrispondente miscela di dioli isomeri: a^-2-(R)-(2’’-(R)-1 ,2-diidrossietil)-5-(citosil-1 ’-il)-1 ,3-ossatiolano (Vili), ossidazione dei dioli isomeri a dare la miscela di aldeidi isomeri α,β 2-((R)-formil)-5-(citosil-1’-il)-1 ,3-ossatiolano (IX) seguita da riduzione delle aldeidi isomere a dare la corrispondente miscela di isomeri α,β 2-((R)-idrossimetil)-5-(citosil-1’-il)-1 ,3-ossatiolano (X).
L’idrolisi del gruppo acetonide dei nucleosidi isomeri a^-2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-(citosil-1’-il)-1 ,3-ossatiolano (VII) avviene preferibilmente in solventi pratici con acidi minerali forti, più preferibilmente in solvente alcoolico da uno a quattro atomi di carbonio, ancora più preferito in metanolo. Preferibilmete l’acido è l’acido cloridrico, più preferibilmente una soluzione al 5% in peso di HCI in metanolo.
L’ossidazione della miscela di isomeri a,P-2-(R)-(2”-(R)-1 ,2-diidrossietil)-5-(citosil-1 ’-il)-1 ,3-ossatiolano (Vili) avviene preferibilmente in solventi pratici con ossidanti, ad esempio metaperiodato sodico (Nal04). Preferibilmente il solvente è un solvente alcoolico da uno a quattro atomi di carbonio o acqua o loro miscele, più preferibilmente una miscela acqua/metanolo. L’ossidazione avviene a temperatura compresa tra -15° e -10°C.
La reazione di riduzione della miscela di aldeidi isomere α,β 2-((R)-formil)-5-(citosil-1’-il)-1 ,3-ossatiolano (IX) avviene preferibilmente con sodio boroidruro (NaBH4). Il solvente di reazione è preferibilmente alcolico o idroalcolico, ad esempio acqua/metanolo.
La temperatura dì reazione è compresa tra -25° e 15°C, preferibilmente a O°C.
La separazione dell'isomero β 2-((R)-idrossimetil)-5-(citosil-1’-il)-1 ,3-ossatiolano (XI) (lamivudina) nella fase e) per derìvatizzazione chimica della miscela di nucleosidi isomeri α,β 2-((R)-idrossimetil)-5-(citosil-1’-il)-1 ,3-ossatiolano (X), seguita da separazione con mezzi fisici quali cromatografia o cristallizzazione frazionata, avviene secondo tecniche ben note nel campo della risoluzione di miscele di isomeri geometrici. Preferibilmente la derìvatizzazione chimica avviene facendo reagire la miscela isomerica con benzoilcloruro in cloruro di metilene, con formazione dei corrispondenti o-benzoil cis/trans isomeri, la separazione fisica avviene per cristallizzazione frazionata e l’isomero β così isolato è idrolizzato a lamivudina.
Ulteriore forma realizzativa preferita del processo di sintesi della lamivudina secondo la presente invenzione comprende, seguentemente alle fasi a), b) e c), di cui sopra, anche le fasi:
d') separazione dell'isomero β 2-(R)-(4”-((R)-acetonil)-5-(citosil-1 ’-il)-1 ,3-ossatiolano (XII) dalla miscela di nucleosidi isomeri α,β-2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-(citosil-1’-il)-1 ,3-ossatiolano (VII), per semplice separazione con mezzi fisici della miscela di nucleosidi isomeri;
e’) reazione di conversione del isomero β 2-(R)-(4”-((R)-acetonil)-5-(citosil-1’-il)-1 ,3-ossatiolano (XII) nel corrispondente isomero β 2-((R)-idrossimetil)-5-(citosil-1 ’-il)-1 ,3-ossatiolano (XI), lamivudina; La separazione dell’isomero β 2-(R)-(4”-((R)-acetonil)-5-(citosil-1’-il)-1 ,3-ossatiolano (XII) nella fase d’) è condotta secondo tecniche ben note nel campo della risoluzione di miscele di isomeri geometrici con mezzi fisici quali cromatografia o cristallizzazione frazionata.
La reazione di conversione nella fase e’) è condotta mediante metodi ben noti e descritti in letteratura come in T.W. Greene, “Protective Groups In Orqanic Svnthesis”. pp 50-72, John Wiley & Sons, New York (1981 ).
Preferibilmente la reazione di conversione comprende la rimozione dell’ausiliare chirale 4”-(R)-acetonide, in posizione 2 dell’anello ossatiolanico, mediante idrolisi di detto gruppo sostituente a dare il corrispondente diolo β-2-(Ρ)-(2"-(Ρ)-1 ,2-diidrossietil)-5-(citosil-1 ’-il)-1 ,3ossatiolano (XIII), ossidazione del diolo a dare l’aldeide β 2-((R)-formil)-5-(citosil-1 ’-il)-1 ,3-ossatiolano (XIV) seguita da riduzione dell’aldeide a dare la corrispondente β 2-((R)-idrossimetil)-5-(citosil-1 ’-il)-1 ,3-ossatiolano (XI), lamivudina.
L’idrolisi del gruppo acetonide del nucleoside β-2-^)-(4"-^)-30βΙοηΐΙ)-5-(citosil-1 ’-il)-1 ,3-ossatiolano (XII) avviene preferibilmente in solventi protici con acidi minerali forti, più preferibilmente in solvente alcoolico da uno a quattro atomi di carbonio, ancora più preferito in metanolo. Preferibilmete l’acido è l’acido cloridrico, più preferibilmente una soluzione al 5% in peso di HCI in metanolo.
L’ossidazione del nucleoside β-2-(Ρ)-(2"-(Ρ)-1 ,2-diidrossietil)-5-(citosil-1’-il)-1 ,3-ossatio!ano (XIII) avviene preferibilmente in solventi protici con ossidanti, ad esempio metaperiodato sodico (Nal04). Preferibilmente il solvente è un solvente alcoolico da uno a quattro atomi di carbonio o acqua o loro miscele, più preferibilmente una miscela acqua/metanolo. L’ossidazione avviene a temperatura compresa tra -15° e -10°C.
La reazione di riduzione del aldeide β 2-((R)-formil)-5-(citosil-1 ’-il)-1 ,3-ossatiolano (XIV) avviene preferibilmente con sodio boroidruro (NaBH4). Il solvente di reazione è preferibilmente alcoolico o idroalcoolico, ad esempio acqua/metanolo.
La temperatura di reazione è compresa tra -25° e 15°C, preferibilmente a O°C.
Ulteriore vantaggio del processo di sintesi oggetto della presente invenzione è l’uso quale reagente di partenza del 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-osso-1 ,3-ossatiolano facilmente ottenibile mediante diversi metodi conosciuti in letteratura come ad esempio descritto in “Expeditious preparation of (-)-2’-deoxy-3’-thiacydine” Tetrahedron Letters, Voi. 33, No. 32, pp.4625-4628 (1992). Più in particolare il 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-osso-1 ,3-ossatiolano si ottiene mediante sintesi in situ dell’aldeide (R)-2,2-dimetil-4-formil-1,3-diossolano per ossidazione in dimetilsolfossido con acido fosforico anidro e dicicioesilcarbodimmide (DCC) dell’ausiliare chirale (R)-2,2-dimetil-4-idrossimetil-1,3-diossolano e successiva condensazione con l’acido β-mercaptoacetico in diclorometano a una temperatura compresa tra -10°C e 20°C. In particolare la miscela diastereoisomerica di 2-(S)-(4”-(R)-acetonil)-5-osso-1 ,3-ossatiolano e 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-osso-1 ,3-ossatiolano ottenuta, viene risolta con semplici mezzi fisici, preferibilmente per semplice cristallizzazione ottenendo il 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-osso-1 ,3-ossatiolano in forma di solido cristallino.
Grazie alla reazione di riduzione del 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-osso-1 ,3-ossatiolano secondo la fase a) della presente invenzione è sorprendentemente possibile ottenere l’intermedio di sintesi della lamivudina: 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-idrossi-1 ,3-ossatiolano (IV) come miscela di stereoisomeri cis e trans; intermedio che rende possibile un processo di sintesi della lamivudina con alte rese, purezza e specificità ottica.
Tale reazione era stata fino ad ora applicata senza successo (“2-Mercaptoaldehyde dimers and 2,5-dihydrothiophenes from 1,3-oxathiolan-5-ones" Can. J. Chem. Voi. 61, pp. 1872-1875 (1983), e in “Expeditious preparation of (-)-2'-deoxy-3’-thiacydine” Tetrahedron Letters, Voi. 33, No. 32, pp.4625-4628 (1992)) nel caso di derivati 1,3-ossatiolan-5-oni.
Costituisce pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione l'intermedio 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-idrossi-1 ,3-ossatiolano (IV) nelle due forme stereoisomeriche cis e trans.
Il processo oggetto della presente invenzione risulta idoneo alla sintesi di vari analoghi della lamivudina, intendendo per “analoghi della lamivudina” i nucleotidi che sono formati per reazione dell’intermedio 1 ,3-ossatiolanico con basi pirimidiniche nucleotidiche sostituite, preferibilmente in posizione 5. I sostituenti sulle basi pirimidiniche nucleotidiche possono essere: metile, alogeno, alchile, alchenile, alchinile, idrossialchile, carbossialchile, tioalchile, selenoalchile, fenile, cicloalchile, cicloalchenile, tioarile e selenoarile.
I prodotti e gli intermedi di reazione sono stati caratterizzati mediante tecniche di analisi HPLC, TLC, GC, GC/MS, 1H-NMR e polarografiche. Sono riportati qui di seguito alcuni esempi a scopo illustrativo ma non limitativo della presente invenzione.
Esempio 1:
sintesi del 2-(R)-(4”-(R)-(acetonil)-5-osso-1 ,3-ossatiolano (III) Una soluzione di 80, 4g (0,82 moli; 0,5 equivalenti) di acido ortofosforico anidro cristallino in 120ml di dimetilsolfossido, sono colati in una soluzione di 942g (4,56 moli; 3 equivalenti) di dicicloesilcarbodimmide (DCC) in 800ml di dimetilsolfossido. La miscela è mantenuta a T=0-5°C per 1 ora ed al termine ad essa è aggiunta una soluzione di 201 ,1 g (1 ,522 moli; 1 equivalente) di (-)-R-Solketale in 50 mi di diclorometano.
La miscela è mantenuta a T=25°C per 16 ore e successivamente filtrata per allontanare la dicicloesilurea. La soluzione organica è raffreddata a T=0-5°C e vengono aggiunti lentamente, mediante imbuto gocciolatore, 106 mi (1,522 moli; 1 equivalente) di acido β-mercaptoacetico e si mantiene sotto agitazione per 4 ore.
Si diluisce la miscela di reazione con 600 mi di cloruro di metilene, e si neutralizza con una soluzione satura di bicarbonato di sodio fino a scomparsa di effervescenza. La fase organica viene lavata con acqua, Brine e infine seccata su solfato di sodio. Si recupera un grezzo oleoso giallo di circa 221 g.
La separazione della miscela di diastereoisomeri è realizzata per cristallizzazione.
La miscela di diasteroisomeri è sciolta a caldo in una soluzione ottenuta miscelando 884 mi di esano e 160 mi di acetato di etile. La soluzione limpida è posta in un bagno termostatato a -18°C per 12 ore. La cristallizzazione è facilitata per inseminazione con il prodotto desiderato, precedentemente ottenuto. In seguito a filtrazione si recupera un solido cristallino bianco che è lavato 2 volte con 20 mi di esano e seccato all’alto vuoto. Si recuperano 108,8 g di lattone di formula (III) come solido cristallino con una resa complessiva delle fasi qui descritte del 35%.
Esempio 2:
sintesi del cis-trans 2-(R)-(4”-(R)-(acetonil)-5-acetossi-1,3-ossatiolano (V)
108,8g (0,53 moli; 1 equivalente) di lattone (III) sono disciolti in 500 mi di toluene anidro sotto atmosfera inerte. Si porta la temperatura di reazione a -10°C, e sotto agitazione, tramite imbuto sgocciolatore, sono aggiunti in 20 minuti circa 530 mi di una soluzione 1M di DIBAL-H in toluene (1 equivalente).
Si osserva inizialmente un intenso sviluppo gassoso. Al termine dell’aggiunta la soluzione si presenta limpida. Per tutto il corso della reazione la temperatura è mantenuta sotto i -5°C. Dopo 2 ore di agitazione, la reazione è spenta mediante aggiunta di 300ml di metanolo, fino a scomparsa di effervescenza. Dopo 10 minuti di agitazione si porta a temperatura ambiente, e si forma un precipitato bianco che risulta essere finemente disperso dopo 60 minuti di agitazione.
Si filtra su celite lavando più volte con metanolo e recuperando un residuo oleoso che è seccato all’alto vuoto. Successivamente il grezzo è disciolto, sotto atmosfera inerte, in 400ml di cloruro di metilene anidro e a 0°C sono aggiunti, nell’ordine, 430ml (10 equivalenti) di Piridina anidra e poi 113ml (3,5 equivalenti) di cloruro di acetile distillato di fresco. La reazione procede per 1 ora a 0°C, quindi viene spenta diluendo con 200ml di cloruro di metilene e poi con 100 mi di una soluzione acquosa di acido citrico al 10% in peso. La fase organica recuperata è lavata con acqua, Brine e seccata su solfato di sodio. Si recuperano 79, 3g di acetilato, con una resa complessiva delle fasi qui descritte del 60%.
L’analisi GC/MS evidenzia che i 2 anomeri formatisi sono in un rapporto pari a 1:6.
Esempio 3:
sintesi dell'oc, p-2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-(citosiM'-il)-1,3-ossatiolano (VII)
42, 6g di citosina (0,3834 moli - 1,2 equivalenti) sono sospesi in 242,7ml di esametildisilazano (3,6 equivalenti) sotto atmosfera inerte. È aggiunta una quantità catalitica di solfato di ammonio e la miscela è portata a riflusso (circa 150°C) per 1,5 ore. La soluzione, perfettamente limpida, viene raffreddata e l’eccesso di esametildisilazano è allontanato per distillazione azeotropica con toluene anidro.
La citosina sililata è disciolta in acetonitrile bidistillato anidro (300ml) e a 0°C è aggiunto trimetiltriflato (57,8ml - 0,3195 moli, 1 equivalente). Dopo 5 minuti di agitazione a 0°C si aggiunge l’acetilato (V) (79, 3g; 0,3195 moli) discìolto in 300 mi di acetonitrile anidro.
La miscela di reazione è mantenuta in agitazione per 1 ora a temperatura ambiente e quindi portata a riflusso per 20 minuti (T= 100°C).
Si raffredda e si diluisce con 200 mi di acetato di etile. Si aggiungono 500 mi di una soluzione satura di bicarbonato di sodio, e si mantiene sotto agitazione per 20 minuti. La fase organica è recuperata e lavata con acqua, Brine e seccata su solfato di sodio. Si ottiene un residuo oleoso di circa 120g. La purificazione è eseguita per cromatografia flash su colonna (eluente: cloruro di metilene - metanolo in rapporto in volume 9/1). Si recuperano 62, 2g (0,2076 moli) di nucleosidi (VII), con una resa del 65%, in un rapporto α/β circa 1:1.
Esempio 4:
sintesi dell’oc, β 2-((R)drossimetil-S-(citosil-l’-il)-1,3-ossatiolano (X) 62, 2g di nucleoside (VII) (0,208 moli, 1 equivalente) sono solubilizzati in 200ml di metanolo (d=0,787). A 0°C si aggiungono lentamente 200 mi di una soluzione metanolo/acido cloridrico al 5% in peso.
La reazione è mantenuta sotto agitazione a 0°C per 3 ore, e infine spenta diluendo con 100 mi di metanolo. Sempre a 0°C si aggiunge bicarbonato di sodio solido fino a scomparsa di effervescenza (pH=7). Si filtra su celite e si porta a secchezza il residuo ottenuto.
Il grezzo ottenuto, impuro di sali, è disciolto in 100 mi di metanolo.
A -20°C viene lentamente sgocciolata una soluzione acquosa ottenuta disciogliendo 62, 2g di periodato di sodio (1.4eq) in 100 mi di acqua. L’aggiunta è conclusa in 20 minuti circa, mantenendo poi la miscela a -20°C sotto costante agitazione per 10 minuti. Successivamente è aggiunto un largo eccesso stechiometrico di sodio boroidruro, e la miscela ottenuta è mantenuta a -20°C per 30 minuti.
Si aggiunge acetone fino a scomparsa di effervescenza. Dopo 30 minuti di agitazione, la miscela di reazione è concentrata e il residuo seccato all’alto vuoto.
La purificazione è stata eseguita per cromatografia su colonna (eluente: cloruro di metilene - metanolo in un rapporto in volume di 8,5/1 ,5).
Si sono ottenuti 33, 3g (0,1452 moli) di prodotto finale (X), con una resa complessiva delle fasi qui descritte del 70%, in un rapporto α/β 1 :1 circa e 7g di nucleoside (VII) non reagito.
33,3 g di nucleosidi α/β (X) (1 equivalente) sono disciolti in 200 mi di cloruro di metilene anidro. A 0°C vengono aggiunti 35.5g di benzoilcloruro distillato di fresco. La sospensione assume una colorazione rosso-aranciata. La reazione procede a temperatura ambiente per 4 ore, quindi è spenta diluendo con 100 mi di cloruro di metilene e lavata con 200 mi di una soluzione di acido citrico al 10% in peso. La fase organica, è lavata con acqua, Brine e seccata su solfato di sodio.
La purificazione è stata eseguita per cromatografia flash su colonna (eluente: acetato di etile - cloruro di metilene in rapporto in volume 8/2). Si recuperano 23 g di nucleoside β (X)-benzoilato (0.1 mmoli - 1 equivalente) che sono disciolti in 10 mi di metanolo presaturato con ammoniaca gassosa. La reazione procede per l’intera notte. La miscela è portata a secco e ripresa con metanolo. La purificazione è stata eseguita tramite cromatografica per gravità su gel di silice (eluente: cloruro di metilene - metanolo in rapporto in volume 8,5/1 ,5).
Si recuperano 10g di prodotto finale lamivudina(XI) con una resa di queste ultime fasi del 30%.
) Analisi polarimetrica della Lamivudina
17, 4 mg di nucleoside di formula (XI) (lamivudina) sono stati sottoposti ad analisi polarimetrica impiegando una cella della capacità di 1 mi. La lamivudina è stata disciolta in cloruro di metilene in modo da ottenere una soluzione finale di concentrazione c=0,0174 g/ml.
Claims (40)
- RIVENDICAZIONI 1 . processo di sintesi diastereoselettiva del 4-amino-1-(2R-idrossimetil -[1 ,3]ossatiolan-5S-il)-1 H-pìrimidin-2-one (LAMIVUDINA) comprendente la reazione di riduzione , definita come fase a), con agenti riducenti scelti dal gruppo consistente di: disiamilborano, diisobutilalluminio idruro (DIBAL-H), (bis(2-metossietossi)alluminioidruro) (RED-AL) e sodio boroidruro, del 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-osso-1 ,3-ossatiolano (III) a dare il 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-idrossi-1 ,3-ossatiolano (IV) come miscela di stereo isomeri cis e trans.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui l’agente riducente è il diisobutilalluminio idruro.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui il rapporto molare tra il 2-(R)-(4"-(R)-acetonil)-5-osso-1 ,3-ossatiolano (III) e l’agente riducente è compreso tra 1 , 1/1 ,0 e 1 , 0/1 ,0.
- 4. Processo secondo la rivendicazione 3 in cui il rapporto molare è 1 ,04/1,0.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione di riduzione del 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-osso-1 ,3-ossatiolano (III) è condotta in solventi alifatici e/o aromatici.
- 6. Processo secondo la rivendicazione 5 in cui il solvente è toluene.
- 7. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione di riduzione del 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-osso-1 ,3-ossatiolano (III) è condotta ad una temperatura compresa tra -80°C e 20°C.
- 8. Processo secondo la rivendicazione 7 in cui la temperatura è compresa tra -10° e 10°C.
- 9. Processo secondo la rivendicazione 1 comprendente inoltre le fasi: b) reazione di conversione del gruppo idrossilico in posizione 5 dell’anello ossatiolanico, nella miscela cis-trans dell’intermedio 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-idrossi-1 ,3-ossatiolano (IV), in un gruppo uscente -L, in posizione 5 dell’anello ossatiolanico, scelto dal gruppo consistente di: gruppi acilossi; alcossi; arilossi; alchilarilossi; alcossi carbonilici ; un gruppo amminocarbonilico alifatico o aromatico; gruppi fosfonato; alogeno; gruppi ammido; azido; isocianato; tiolati sostituiti o non sostituiti, saturi o insaturi; gruppi seleno, selenil o selenonil sostituiti, non sostituiti, saturi o insaturi; c) reazione di glicosilazione con citosina sililata della miscela cistrans proveniente dalla fase b) in presenza, come catalizzatore, di un acido di Lewis per dare la corrispondente miscela di nucleosidi isomeri a,p-2-(R)-(4’’-(R)-acetonil)-5-(citosil-1 ’-il)-1 ,3-ossatiolano (VII).
- 10. Processo secondo la rivendicazione 9 in cui nella reazione della fase b) il gruppo ossidrilico è convertito nel gruppo uscente -L scelto dal gruppo consistente di: alogeni; gruppi alcossi -OR, dove R è scelto dal gruppo consistente di: gruppi alchilici, saturi o insaturi, da uno a venti atomi di carbonio opzionalmente sostituiti da fluoro, cloro, bromo, iodio, gruppi alcossi da uno a sei atomi di carbonio, gruppi arilossi da sei a venti atomi di carbonio; gruppi arilossi -OAr, dove Ar è scelto dal gruppo consistente di: gruppi arile da sei a venti atomi di carbonio opzionalmente sostituiti da fluoro, cloro, bromo, iodio, gruppi alchile da uno a venti atomi di carbonio, gruppi alcossi da uno a venti atomi di carbonio; gruppi alchilarilossi -OR’, dove R’ è scelto dal gruppo consistente di: gruppi arilalchile da sette a venti atomi di carbonio opzionalmente sostituiti da alogeno, gruppi alchile da uno a venti atomi di carbonio o gruppi alchilossi da uno a venti atomi di carbonio; gruppi acilossi -0C(0)R” dove R” è scelto dal gruppo consistente di: gruppi alchilici, saturi o insaturi, da uno a cinque atomi di carbonio, preferibilmente metile, etile, butile, opzionalmente sostituiti da gruppi amino, carbossile, idrossile, fenile, alcossili inferiori, preferibilmente metossile ed etossile; gruppo fenile; gruppi fenile sostituiti da alchili inferiori, carbossile, alogeni, preferibilmente cloro e bromo, solfato, solfonilossi, ossialchili inferiori, preferibilmente carbometossi e carboetossi; gruppo amino; gruppi mono e di amino alchili inferiori, preferibilmente metilamino, dimetilamino.
- 11. Processo secondo la rivendicazione 10 in cui il gruppo uscente -L è scelto dal gruppo consistente di: etossicarbonile, iodio, bromo, cloro, fluoro, acetato, benzoato, metilcarbonato, fenilcarbonato, dietilfosfonato.
- 12. Processo secondo la rivendicazione 9 in cui la reazione di conversione del gruppo ossidrilico nella miscela cis-trans dell'intermedio 2-(R)-(4’’-(R)-acetonil)-5-idrossi-1 ,3-ossatiolano (IV) alla fase b) avviene in cloruro di metilene in presenza di piridina per reazione con cloruro di acetile ad una temperatura compresa tra -5° e 5°C a dare il cis-trans 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-acetossi-1,3ossatiolano (V).
- 13. Processo secondo la rivendicazione 9 in cui nella reazione della fase c) l’acido di Lewis è scelto fra SnCL e un composto di formula generale:in cui: i sostituenti R5, F3⁄4 e R7l uguali o diversi tra loro, sono scelti dal gruppo consistente di: idrogeno; gruppi alchilici da uno a venti atomi di carbonio opzionalmente sostituiti da fluoro, cloro, bromo, iodio, gruppi alcossi da uno a sei atomi di carbonio, gruppi arilossi da sei a venti atomi di carbonio; gruppi arilalchile da sette a venti atomi di carbonio opzionalmente sostituiti da alogeno, gruppi alchile da uno a venti atomi di carbonio o gruppi alchilossi da uno a venti atomi di carbonio; gruppi arile da sei a venti atomi di carbonio opzionalmente sostituiti da fluoro, cloro, bromo, iodio, gruppi alchile da uno a venti atomi di carbonio, gruppi alcossi da uno a venti atomi di carbonio; gruppi trialchilsilil e sostituenti alogeno: F, CI, Br, I, e il sostituente R8 è scelto dal gruppo consistente di: fluoro, bromo, cloro, iodio, esteri solfonici da uno a venti atomi di carbonio, opzionalmente sostituiti da fluoro, cloro, bromo, iodio; esteri alchilici da uno a venti atomi di carbonio, opzionalmente sostituiti da fluoro, cloro, bromo, iodio; alogenuri polivalenti; gruppi silile trisostituiti di formula generale R5R6R7Si, in cui R5, R6 e R7 hanno il significato di cui sopra, gruppi selenenilarili, saturi ed insaturi, da sei a venti atomi di carbonio; gruppi arilsolfenili, sostituiti o nonsostituiti, da sei a venti atomi di carbonio; gruppi alcossialchile sostituiti 0 nonsostituiti, da sei a venti atomi di carbonio; e gruppi trialchilsilossi.
- 14. Processo secondo la rivendicazione 13 in cui nell’acido di Lewis di formula (VI) i sostituenti R5, R6 e R7, uguali o diversi tra loro, sono scelti dal gruppo consistente di: fluoro, cloro, bromo, iodio, metile, etile, t-butile, benzile.
- 15. Processo secondo la rivendicazione 14 in cui i gruppi alchilici ed il benzile sono sostituiti con F, CI, Br, I.
- 16. Processo secondo la rivendicazione 13 in cui nell’acido di Lewis di formula (VI) il sostituente R8 è scelto dal gruppo consistente di F, CI, Br, I.
- 17. Processo secondo la rivendicazione 13 in cui l’acido di Lewis di formula (VI) è lo iodotrimetilsilano (TMSI) o il trimetiltriflato (TMSOTf).
- 18. Processo secondo la rivendicazione 13 in cui l’acido di Lewis di formula (VI) è generato in situ.
- 19. Processo secondo la rivendicazione 9 in cui la reazione di glìcosilazione della fase c) è condotta in solventi organici alifatici o aromatici, preferibilmente acetonitrile, cloruro di metilene.
- 20. Processo secondo la rivendicazione 9 in cui la reazione di glicosilazione della fase c) avviene a temperature comprese tra 0°C e 25°C, preferibilmente tra 0°C e 5°C.
- 21. Processo secondo la rivendicazione 9 in cui la miscela cis-trans proveniente dalla fase b) è aggiunta alla base nucleotidica citosina, preventivamente sililata, e successivamente seguita dall’aggiunta dell’acido di Lewis.
- 22. Processo secondo la rivendicazione 21 in cui la base nucleotidica citosina sililata impiegata è ottenuta per sililazione della citosina con un agente sililante in solventi organici alifatici o aromatici in presenza di una base stericamente ingombrante.
- 23. Processo secondo la rivendicazione 22 in cui l’agente sililante è scelto dal gruppo consistente di: esametildisilazano (HMDS), tbutildimetilsililtriflato.
- 24. Processo secondo la rivendicazione 22 in cui il solvente è acetonitrile o cloruro di metilene.
- 25. Processo secondo la rivendicazione 22 in cui la base stericamente ingombrata è la 2, 4, 6-collidina.
- 26. Processo secondo la rivendicazione 9 comprendente inoltre le fasi: d) reazione di conversione della miscela di nucleosidi isomeri α,β-(citosil-1’-il)-1 ,3-ossatiolano (X), separazione con mezzi fisici della miscela di nucleosidi isomeri derivatizzati, recupero dell'isomero β per rimozione chimica dell’agente derivatizzante, con isolamento della lamivudina (XI).
- 27. Processo secondo la rivendicazione 26 in cui la reazione di conversione della fase d) comprende la rimozione dell’ausiliare chirale 4”-(R)-acetonide, in posizione 2 dell’anello ossatiolanico, mediante idrolisi di detto gruppo sostituente a dare la corrispondente miscela di dioli isomeri: a,p-2-(R)-(2”-(R)-1 ,2-diidrossietil)-5-(citosil-1’-il)-1 ,3-ossatiolano (Vili), ossidazione dei dioli isomeri a dare la miscela di aldeidi isomere α,β 2-((R)-formil)-5-(citosil-1’-il)-1 ,3-ossatiolano (IX) seguita da riduzione delle aldeidi isomere a dare la corrispondente miscela di isomeri α,β 2-((R)-idrossimetil)-5-(citosil-1’-il)-1 ,3-ossatiolano (X).
- 28. Processo secondo la rivendicazione 27 in cui l’idrolisi del gruppo acetonide dei nucleosidi isomeri a$-2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-(citosil-1 -il)-1 ,3-ossatiolano (VII) avviene in solventi pratici con acidi minerali forti.
- 29. Processo secondo la rivendicazione 27 in cui l’ossidante è il metaperiodato sodico (NaIOzi).
- 30. Processo secondo la rivendicazione 27 in cui l’agente riducente è sodio boroidruro (NaBH4).
- 31. Processo secondo la rivendicazione 26 in cui la separazione dell'isomero β 2-((R)-idrossimetil)-5-(citosil-1’-il)-1 ,3-ossatiolano (XI) (lamivudina) nella fase e) avviene facendo reagire la miscela di nucleosidi isomeri α,β 2-((R)-idrossimetil)-5-(citosil-1’-il)-1,3-ossatiolano (X) con benzoilcloruro in cloruro di metilene e la separazione fisica awiene per cristallizzazione frazionata.
- 32. Processo secondo la rivendicazione 9 comprendente inoltre le fasi: d’) separazione dell'isomero β 2-(R)-(4”-((R)-acetonil)-5-(citosil-1 ’-il)-1 ,3-ossatiolano (XII) dalla miscela di nucleosidi isomeri α,β-2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-(citosil-1’-il)-1 ,3-ossatiolano (VII), per semplice separazione con mezzi fisici della miscela di nucleosidi isomeri; e’) reazione di conversione del isomero β 2-(R)-(4”-((R)-acetonil)-5-(citosil-1’-il)-1 ,3-ossatiolano (XII) nel corrispondente isomero β 2-((R)-idrossimetil)-5-(citosil-1 ’-il)-1 ,3-ossatiolano (XI), lamivudina.
- 33. Processo secondo la rivendicazione 32 in cui la separazione dell’isomero β 2-(R)-(4”-((R)-acetonil)-5-(citosil-1 ’-il)-1 ,3-ossatiolano (XII) nella fase d’) avviene per cristallizzazione frazionata o cromatografia.
- 34. Processo secondo la rivendicazione 32 in cui la reazione di conversione nella fase e’) comprende la rimozione dell’ausiliare chirale 4’’-(R)-acetonide, in posizione 2 dell’anello ossatiolanico, mediante idrolisi di detto gruppo sostituente a dare il corrispondente diolo β-2-(Ρ)-(2"-(Ρ)-1 ,2-diidrossietil)-5-(citosil-1 ’-il)-1 ,3-ossatiolano (XIII), ossidazione del diolo a dare l’aldeide β 2-((R)-formil)-5-(citosil-1 -il)-1 ,3-ossatiolano (XIV) seguita da riduzione dell’aldeide a dare la corrispondente β 2-((R)-idrossimetil)-5-(citosil-1’-il)-1 ,3-ossatiolano (XI), lamivudina.
- 35. Processo secondo la rivendicazione 34 in cui l’idrolisi del gruppo acetonide del nucleoside p-2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-(citosil-1’-il)-1,3-ossatiolano (XII) avviene in solventi protici con acidi minerali forti.
- 36. Processo secondo la rivendicazione 34 in cui l’ossidante è metaperiodato sodico (Nal04).
- 37. Processo secondo la rivendicazione 34 in cui l’agente riducente è sodio boroidruro (NaBH4).
- 38. Intermedio 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-idrossi-1,3-ossatiolano (IV) nelle due forme isomere cis e trans.
- 39. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui il 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-osso-1 ,3-ossatiolano (III) è ottenuto dalla miscela diastereoisomerica di 2-(S)-(4”-(R)-acetonil)-5-osso-1 ,3-ossatiolano e 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-osso-1 ,3-ossatiolano per semplice separazione con mezzi fisici.
- 40. Processo secondo la rivendicazione 39 in cui la separazione del 2-(R)-(4”-(R)-acetonil)-5-osso-1 ,3-ossatiolano (III) avviene per cristallizzazione. (EF/pd)
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