CN116199679A - 一种拉米夫定的工业化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拉米夫定的工业化制备方法，以(2R,5R)‑5‑羟基‑[1,3]‑氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸(2S‑异丙基‑5R‑5‑甲基‑1R‑环己基)酯和酰化试剂为原料进行酰化反应，所得产物再与2,4‑二(三甲硅氧基)嘧啶进行糖基化反应，所得产物再与1,2,4‑三氮唑反应得中间体，中间体加入氨水进行氨化反应得酯化合物，最后进行还原反应得拉米夫定产品。该方法原料简单易得、硅试剂用量少，成本低；无乙醚、二氯亚砜等危险试剂的使用，三废污染少；嘧啶保护基在反应完成后可自动脱除，不需要额外的工艺步骤；整个工艺操作简单，收率高，无过柱纯化工艺，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物工业化生产技术领域，具体涉及一种拉米夫定的工业化制备方法。
背景技术
拉米夫定(Lamivudine)，中文化学名为(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，是一类核苷类逆转录酶抑制剂。该药物最早是由葛兰素史克公司研发，由于可以抑制HIV和HBV病毒的复制，因此在临床上被广泛用于治疗艾滋病和乙型病毒性肝炎。该药物于1999年开始在中国境内销售，商品名为贺普丁，其化学结构式如下图所示(式I)：
拉米夫定含有两个手性中心，由于上市药物为光学异构体，不对称合成工艺难度较大，故开发可工业化制备工艺非常重要。
目前公开的制备方法主要有以下几种：
第一种制备方法是先以水合乙醛酸、薄荷醇反应得到中间体乙醛酸(1’R,2’S,5’R)薄荷醋，再继续与2,5-二羟基-1,4-二硫噻烷反应得到关键中间体5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(l’R,2’S,5’R)-薄荷酯。再将中间体的羟基进行酰基保护，接着在硅烷化试剂的保护下与胞嘧啶发生缩合反应得到5S-胞嘧定基-1-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(l’R,2’S,5’R)薄荷酯，再经还原剂还原获得拉米夫定。该方法需将胞嘧啶预先与双硅基试剂形成双硅基保护的胞嘧啶，在反应过程中，双硅基试剂既作为反应试剂又作为反应溶剂，由于有机硅试剂价格昂贵，过量使用硅试剂会增加生产成本。此外，该方法在后处理过程中使用了易燃易爆的乙醚，硅胶柱层析等纯化方式，可工业化程度较低，不适合工业化生产。
第二种制备方法是非对映选择性制备方法，该方法以乙醛酸光学活性酯为起始原料，在光学活性醇的手性诱导下先与2,5-二羟基-1,4-二硫噻烷缩合，再将产物的羟基进行卤代得到卤代中间体，卤代中间体接着与N-乙酰基胞嘧啶偶联，再通过还原、氨解等步骤获得拉米夫定。该方法使用N-乙酰基保护的胞嘧啶，乙酰基保护基在合成拉米夫定中间体的反应过程中不会脱除，最终需要额外的操作步骤脱除保护。同时，制备卤代中间体时需要使用氯化亚砜作为卤代试剂，氯化亚砜具有强腐蚀性并且在反应过程中会产生二氧化硫废气，造成环境污染，因此该方法对生产设备的防腐蚀性要求及尾气处理要求非常苛刻，不利于工业化生产。
第三种制备方法是以5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸[(1’R,2’S,5’R)-5’-甲基]-2’-(1-甲基乙基)环己基]酯与酰化试剂反应得到酰化物，酰化物在与单硅烷化的酰基胞嘧啶或胞嘧啶希夫碱发生糖基化反应得到拉米夫定中间体，再经还原及脱除保护基等步骤得到拉米夫定。同样的，该方法不管是使用N-乙酰基胞嘧啶或胞嘧啶希夫碱，其嘧啶保护基在合成拉米夫定中间体的反应过程中不会脱除，最终均需要额外的操作步骤脱除保护。
第四种制备方法以5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(l’R,2’S,5’R)－薄荷酯作为起始物料，先后经过光延反应，脱保护基反应，形成三氮唑反应及氨化反应合成拉米夫定关键中间体，再制备成拉米夫定。该方法光延反应步骤使用三苯基膦及偶氮试剂作为偶联试剂，三苯基膦及偶氮试剂反应后会生成三苯氧磷及肼类化合物，反应体系复杂，纯化困难，使得最终的拉米夫定纯度较低。同时，由于光延反应选择性的影响，需要预先将尿嘧啶的一个氮原子用苯甲酰基进行保护，使用3-苄基-2,4,-(1H,3H)-嘧啶二酮进行反应，3-苄基-2,4,-(1H,3H)-嘧啶二酮合成难度大，商业化来源极少。完成光延反应后，需再进行脱除保护，增加了额外的反应步骤，不利于工业化生产。
综上，目前拉米夫定的制备方法仍然存在使用危险试剂、试剂价格昂贵或不易获得、操作繁琐、所得产品纯度低等不足。因此，开发一条操作简单，绿色安全，价格低廉的拉米夫定工业化生产路线具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种拉米夫定的工业化制备方法，无危险试剂使用、降低了硅试剂用量、嘧啶保护基在反应完成后可自动脱除，不需要额外的工艺步骤，整体工艺操作简单、无需过柱纯化、收率高。
本发明技术方案详述如下：
一种拉米夫定的工业化制备方法，包括以下步骤：
a)(2R,5R)-5-羟基-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-5-甲基-1R-环己基)酯II与酰化试剂反应得到酰化物III，
酰化物III中的R为烷基酰基基团、芳香基酰基基团或磺酰基基团；
b)将酰化物III与2,4-二(三甲硅氧基)嘧啶在路易斯酸催化下发生糖基化反应得到(2R,5R)-5-羟基-(尿嘧啶-1-基)[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-5-甲基-1R-环己基)酯化合物IV，
c)将化合物IV在溶剂、碱和三氯氧磷存在的条件下与1,2,4-三氮唑反应得到三氮唑中间体化合物V，
d)将化合物V溶解于溶剂中，加入氨水发生氨化反应得到(2R,5R)-5-羟基-(胞嘧啶-1-基)[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-5-甲基-1R-环己基)酯化合物VI，
e)将化合物VI还原得到拉米夫定。
本发明制备拉米夫定详细合成路线如下：
在本发明的一实施方式中，步骤a)中所述酰化试剂为乙酸酐、乙酰氯、乙酰溴、乙酰碘、乙酸醋、乙酸、丙酸酐、丙酰氯、丙酰溴、丙酰碘、丙酸酯或丙酸。优选乙酸酐或丙酸酐。
在本发明的一实施方式中，步骤a)中所述烷基酰基基团为甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、苯乙酰基或苯丙酰基；优选乙酰基、丙酰基、异丙酰基或丁酰基，更优选乙酰基、丙酰基。所述芳香基酰基基团为苯甲酰基、对甲苯甲酰基或对硝基苯甲酰基；所述磺酰基基团为甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基或对乙酰氨基苯磺酰基。
在本发明的一实施方式中，步骤a)所述反应是在第一溶剂和第一催化剂存在下进行的，所述第一溶剂为四氢呋喃、三氯甲烷和二氯甲烷中的任意一种或几种的混合物；优选四氢呋喃。所述第一催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N,N二环己基碳二亚氨(DCC)或它们的混合物；优选4-二甲氨基吡啶。反应温度为-60℃～-5℃，优选-30～-15℃，更优选-25～-20℃。
在本发明的一实施方式中，步骤b)所述2,4-二(三甲硅氧基)嘧啶是由尿嘧啶、第二催化剂、硅烷化试剂和第二溶剂混合后反应制得；所述第二催化剂为硫酸铵、氯化铵、甲磺酸和对甲苯磺酸中的一种或几种的混合物；优选硫酸铵。所述硅烷化试剂为三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷和六甲基二硅胺烷中的一种或几种的混合物；优选六甲基二硅胺烷。所述第二溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯和甲苯中的一种或几种的混合物。优选三氯甲烷。
在本发明的一实施方式中，步骤b)所述路易斯酸为三甲基氯硅烷与碘化钾组成的混合物，或三甲基氯硅烷与碘化钠组成的混合物，或三甲基氯硅烷，或三甲基碘硅烷。
在本发明的一实施方式中，步骤c)所述反应是在第三溶剂、碱和三氯氧磷存在下进行的，所述第三溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环或甲苯；所述碱为吡啶、三乙醇胺、三乙胺、乙二胺或二异丙胺。
在本发明的一实施方式中，步骤d)所述反应是在第四溶剂和氨水存在的条件下进行的，所述第四溶剂为四氢呋喃N,N-二甲基甲酰胺或1，4-二氧六环；所述氨水的质量百分浓度为25～30％。
在本发明的一实施方式中，步骤e)所述还原是加入还原剂进行还原反应，所述还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、四氢锂铝或三叔丁基氢化铝锂。优选硼氢化钾、硼氢化钠或硼氢化锂，更优选硼氢化钾。
与现有技术相比，根据本发明的拉米夫定的工业化制备方法，具有如下
有益效果：
1、原料简单易得、价格便宜；2、革除了乙醚，二氯亚砜等危险试剂的使用，三废污染少，降低路线的EHS风险；3、有效降低了硅试剂的用量，降低了生产成本；4、嘧啶保护基在反应完成后可自动脱除，不需要额外的工艺步骤；5、整个工艺操作简单，收率高，无过柱纯化工艺，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合较佳的实施例对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
实施例1：(2R,5R)-5-乙酰氧基-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-5-甲基-1R-环己基)酯IIIA的制备
R为烷基酰基基团中的乙酰基。
将化合物(2R,5R)-5-羟基-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-5-甲基-1R-环己基)酯100g投入到1L三口瓶中，加入第一催化剂4-二甲氨基吡啶5.08g和第一溶剂四氢呋喃300ml，搅拌溶解，冷却至-25℃～-20℃，在1～2小时内滴加酰化试剂乙酸酐50ml，滴加完毕后继续反应45～60min，然后缓慢滴加10％碳酸钠水溶液调pH为7(防止酯基水解影响收率)，转入分液漏斗中，静置分层，水层用50ml第一溶剂四氢呋喃提取2次，收集有机层，加无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤饼用少量四氢呋喃洗涤，滤液60℃减压浓缩，用90％乙醇(300ml)重结晶，过滤，滤饼用少量冷冻乙醇洗涤，40℃减压干燥过夜，得化合物(2R,5R)-5-乙酰氧基-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-5-甲基-1R-环己基)酯，如式IIIA，针状结晶52.4g，收率46％，含量99.5％。
实施例2：(2R,5R)-5-丙酰氧基-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-5-甲基-1R-环己基)酯IIIB的制备
R为烷基酰基基团中的丙酰基。
将化合物(2R,5R)-5-羟基-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-5-甲基-1R-环己基)酯100g投入到1L三口瓶中，加入第一催化剂4-二甲氨基吡啶5.08g和第一溶剂四氢呋喃300ml，搅拌溶解，冷却至-25℃～-20℃，在1～2小时内滴加酰化试剂乙酸酐67ml，滴加完毕后继续反应45～60min，然后缓慢滴加10％碳酸钠水溶液调pH为7，转入分液漏斗中，静置分层，水层用55ml第一溶剂四氢呋喃提取2次，收集有机层，加无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤饼用少量四氢呋喃洗涤，滤液60℃减压浓缩，用90％乙醇(300ml)重结晶，过滤，滤饼用少量冷冻乙醇洗涤，40℃减压干燥过夜，得化合物(2R,5R)-5-丙酰氧基-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-5-甲基-1R-环己基)酯，如IIIB，针状结晶76.4g，收率64％，含量99.5％。
实施例3：(2R,5R)-5-羟基-(尿嘧啶-1-基)[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-5-甲基-1R-环己基)酯化合物IV的制备
将尿嘧啶18.7g、第二催化剂硫酸铵0.77g、硅烷化试剂六甲基二硅胺烷22.0ml和第二溶剂三氯甲烷500ml投入lL三颈瓶中，搅拌升温回流3小时直至反应液溶解澄清，冷却至内温0℃，得到2,4-二(三甲硅氧基)嘧啶的三氯甲烷溶液。
氮气保护，保持内温0℃搅拌下向2,4-二(三甲硅氧基)嘧啶的三氯甲烷溶液中滴加路易斯酸三甲基碘硅烷44.0ml，1.5～2小时内滴加完毕，再在2小时内滴加化合物IIIA48.0g的三氯甲烷溶液l00ml，升温至30～35℃反应15h，反应液减压浓缩至干，加入甲基叔丁基醚l00ml析晶，析出固体后搅拌3h，过滤，滤饼用少量甲基叔丁基醚洗涤，50℃减压干燥，得化合物(2R,5R)-5-羟基-(尿嘧啶-1-基)[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-5-甲基-1R-环己基)酯，如式IV所示，白色固体46.3g，收率83％,含量99.0％。
实施例4：三氮唑中间体V的制备
将化合物IV 40.0g、1,2,4-三氮唑57.8g，碱吡啶50mL和第三溶剂二氯甲烷400ml投入lL三颈瓶中，氮气保护下，保持内温0℃搅拌下向反应液中滴加19.2ml三氯氧磷，1～1.5小时内滴加完毕，滴完后保持内温0℃搅拌2h，再移至室温搅拌过夜，得三氮唑中间体化合物V。反应结束后，向体系加入水400ml，搅拌后静置分层，水层用100ml二氯甲烷提取2次，收集有机层，压浓缩至干，浓缩物直接用于下一步反应。该步骤中，三氮唑为反应试剂，最后会反应接入化合物中，碱为傅酸剂，与三氯氧磷产生的盐酸成盐。
实施例5：(2R,5R)-5-羟基-(胞嘧啶-1-基)[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-5-甲基-1R-环己基)酯化合物VI的制备
将化合物V浓缩物和第四溶剂四氢呋喃200ml投入lL三颈瓶中，向反应瓶中加入质量百分浓度28％的氨水溶液(氨基化反应的反应试剂)200ml，室温搅拌过夜，反应完成后向反应液中加入饱和食盐水200ml，搅拌后静置分层，收集有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，浓缩物加水析晶，抽滤，40℃减压烘干得到化合物VI，白色固体29.5g，两步收率74％，含量99.0％。
实施例6：拉米夫定I的制备
将三水合磷酸氢二钾27.0g溶于纯化水30ml中，20℃搅拌，取化合物VI 23.0g投入反应瓶中，加入反应溶剂无水乙醇160ml，该悬浮液搅拌15min，2小时内在25℃以下滴加含有25％氢氧化钠(0.4ml)的硼氢化钾8g的纯化水溶液40ml，滴加完毕后再室温搅拌1小时，静置分液，弃去下层溶液，上层溶液转入三颈瓶中，冰水浴冷却搅拌下用浓盐酸调pH至4，再用20％氢氧化钠溶液调pH至7，用甲苯洗涤水层3次以除去还原脱除的薄荷醇保护基，水层减压蒸干，残余物加入无水乙醇200ml，加热至60-70℃，趁热过滤除去无机盐，滤液减压浓缩完毕，用无水乙醇50ml结晶得拉米夫定I白色固体化合物11.3g，含量99.7％，收率82％。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (9)
1.一种拉米夫定的工业化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)(2R,5R)-5-羟基-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-5-甲基-1R-环己基)酯II与酰化试剂反应得到酰化物III，
酰化物III中的R为烷基酰基基团、芳香基酰基基团或磺酰基基团；
b)将酰化物III与2,4-二(三甲硅氧基)嘧啶在路易斯酸催化下发生糖基化反应得到(2R,5R)-5-羟基-(尿嘧啶-1-基)[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-5-甲基-1R-环己基)酯化合物IV，
c)将化合物IV在溶剂、碱和三氯氧磷存在的条件下与1,2,4-三氮唑反应得到三氮唑中间体化合物V，
d)将化合物V溶解于溶剂中，加入氨水发生氨化反应得到(2R,5R)-5-羟基-(胞嘧啶-1-基)[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-5-甲基-1R-环己基)酯化合物VI，
e)将化合物VI还原得到拉米夫定。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述酰化试剂为乙酸酐、乙酰氯、乙酰溴、乙酰碘、乙酸醋、乙酸、丙酸酐、丙酰氯、丙酰溴、丙酰碘、丙酸酯或丙酸。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述烷基酰基基团为甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、苯乙酰基或苯丙酰基；所述芳香基酰基基团为苯甲酰基、对甲苯甲酰基或对硝基苯甲酰基；所述磺酰基基团为甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基或对乙酰氨基苯磺酰基。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)所述反应是在第一溶剂和第一催化剂存在下进行的，所述第一溶剂为四氢呋喃、三氯甲烷和二氯甲烷中的任意一种或几种的混合物；所述第一催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N,N二环己基碳二亚氨(DCC)或它们的混合物；反应温度为-60℃～-5℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)所述2,4-二(三甲硅氧基)嘧啶是由尿嘧啶、第二催化剂、硅烷化试剂和第二溶剂混合后反应制得；所述第二催化剂为硫酸铵、氯化铵、甲磺酸和对甲苯磺酸中的一种或几种的混合物；所述硅烷化试剂为三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷和六甲基二硅胺烷中的一种或几种的混合物；所述第二溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯和甲苯中的一种或几种的混合物。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)所述路易斯酸为三甲基氯硅烷与碘化钾组成的混合物，或三甲基氯硅烷与碘化钠组成的混合物，或三甲基氯硅烷，或三甲基碘硅烷。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)所述反应是在第三溶剂、碱和三氯氧磷存在下进行的，所述第三溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环或甲苯；所述碱为吡啶、三乙醇胺、三乙胺、乙二胺或二异丙胺。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤d)所述反应是在第四溶剂和氨水存在的条件下进行的，所述第四溶剂为四氢呋喃N,N-二甲基甲酰胺或1，4-二氧六环；所述氨水的质量百分浓度为25～30％。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤e)所述还原是加入还原剂进行还原反应，所述还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、四氢锂铝或三叔丁基氢化铝锂。
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