NO309901B1 - FremgangsmÕte for syntese av dioksalan-nukleotider med <beta>- konfigurasjon - Google Patents
FremgangsmÕte for syntese av dioksalan-nukleotider med <beta>- konfigurasjon Download PDFInfo
- Publication number
- NO309901B1 NO309901B1 NO982716A NO982716A NO309901B1 NO 309901 B1 NO309901 B1 NO 309901B1 NO 982716 A NO982716 A NO 982716A NO 982716 A NO982716 A NO 982716A NO 309901 B1 NO309901 B1 NO 309901B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- iodine
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 9
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 title 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 title 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 21
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- -1 cyano, carboxy Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 9
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N triiodide Chemical compound I[I-]I WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 13
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 4
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N N(4)-acetylcytosine Chemical group CC(=O)NC1=CC=NC(=O)N1 IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- AIHCVGFMFDEUMO-UHFFFAOYSA-N diiodosilane Chemical compound I[SiH2]I AIHCVGFMFDEUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QVYCPSLFHSYJLC-UHFFFAOYSA-N n-(5-fluoro-2-oxo-1h-pyrimidin-6-yl)acetamide Chemical group CC(=O)NC=1NC(=O)N=CC=1F QVYCPSLFHSYJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N (2S)-N-[4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl]-2-[[(E)-3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H](C(NC(C[C@H](CCN1)C1=O)C(C(NC1CC1)=O)=O)=O)NC(/C=C/C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)=O BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N 0.000 description 1
- AENKMCZLEKTGRU-INIZCTEOSA-N (4s)-4,5-dihydroxy-2,2-diphenylpentanethial Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=S)(C[C@H](O)CO)C1=CC=CC=C1 AENKMCZLEKTGRU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical class C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical class 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZELNMSPWPFAEB-UMMCILCDSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-8-sulfanylidene-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=S)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O KZELNMSPWPFAEB-UMMCILCDSA-N 0.000 description 1
- NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetaldehyde Chemical compound O=CCOCC1=CC=CC=C1 NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNHOXBWIFBRJKI-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonyl-1,3-dihydroimidazole Chemical class O=S(=O)=C1NC=CN1 FNHOXBWIFBRJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUQFZBPPHOHNHQ-JQCXWYLXSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5s)-3,4-dihydroxy-5-(1-hydroxyethenyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=C)O1 IUQFZBPPHOHNHQ-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- PANPMNGUWWTDHB-PHDIDXHHSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,4r)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-4-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1S[C@H](CO)OC1 PANPMNGUWWTDHB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- YNWUIBSEOAWSHW-HIQWKFPQSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1-[(2s,4s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical class O1[C@@H](CO)OC[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 YNWUIBSEOAWSHW-HIQWKFPQSA-N 0.000 description 1
- TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 5-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound O=C1SC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 0.000 description 1
- MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 5-azacytosine Chemical compound NC1=NC=NC(=O)N1 MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUCSHXLTWZYBA-UMMCILCDSA-N 8-Bromoguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=C(Br)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ASUCSHXLTWZYBA-UMMCILCDSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical class OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N N-formylglycine Chemical compound OC(=O)CNC=O UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical class IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N apricitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1S[C@H](CO)OC1 RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 235000010300 dimethyl dicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007337 electrophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L ethylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC[Al](Cl)Cl UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229930014097 furanoid Natural products 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005880 oxathiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- ZIJTYIRGFVHPHZ-UHFFFAOYSA-N selenium oxide(seo) Chemical group [Se]=O ZIJTYIRGFVHPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår metoder og blandinger for fremstilling av nukleosidanaloger inneholdende dioksolan-sukkerringer. Spesielt angår oppfinnelsen stereoselektiv syntese av 1,3-dioksolan-nukleosider som har p-eller cis- konfigurasjon.
BAKGRUNN FOR FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Nukleosider og deres analoger representerer en viktig klasse kjemoterapeutiske midler med antivirale, anticancer, immunomodulerende og antibiotiske aktiviteter. Nukleosidanaloger så som 3'-azido-3'-deoksythymidin (AZT), 2',3'-dideoksyinosin (ddl), 2',3-dideoksycytidin (ddC), S-deoksy-Z^'-didehydrothymidin (d4T) og (-)-2'-deoksy-3'-tiacytidin (3TC™) er klinisk anerkjent for behandling av infeksjoner forårsaket av human immunosvikt-virus. 2'-Deoksy-2<*->metylidencytidin (DMDC, Yamagami et al. Cancer Research 1991, 51, 2319) og 2'-deoksy-2\2'-difluorcytidin (gemcytidin, Hertel et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 2406) er nukleosidanaloger med antitumor-aktivitet. Flere C-8 substituerte guanosiner så som 7-tia-8-oksoguanosin (Smee et al. J. Biol. Response Mod. 1990, 9, 24) 8-bromguanosin og 8-merkaptoguanosin (Wicker et al. Celle Immunol. 1987, 106, 318) stimulerer immunsystemet og induserer fremstilling av interferon. Alle de ovenfor nevnte biologisk aktive nukleosider er enkelt-enantiomerer. ;Nylig er flere medlemmer av den 3-heterosubstituerte klassen av 2',3'-dideoksynukleosidanaloger så som 3TC™ (Coates et al. Antimicrob. Agents ;Chemother. 1992, 36, 202), (-)-FTC (Chang et al. J. Bio. Chem. 1992, 267, 13938-13942) (-)-dioksolan C (Kim et al. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6899) blitt rapportert å ha sterk aktivitet mot HIV og HBV replikasjon og har den p-L absolutte konfigurasjon. (-)-Dioksolan C har blitt rapportert å ha antitumor aktivitet (Grove et al. Cancer Research. 1995, 55, 3008-3011). Dideoksynukleosid- analogene (-)-dOTC og (-)-dOTFC (Mansour et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 1-4) var selektive i aktivitet mot HIV-1. ;For en stereoselektiv syntese av nukleosidanaloger er det avgjørende at nukleobasen innføres overveiende med den ønskede relative stereokjemi uten å forårsake anomerisering i karbohydratdelen. Et alternativ for å oppnå dette er å modifisere karbohydratdelen til et forut sammensatt nukleosid ved en rekke deoksygeneringsreaksjoner (Chu et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 2217-2225; Marcuccio et al. Nucleosides Nucleotides 1992, 11, 1695-1701; Starrett et al. Nucleosides Nucleotides 1990, 9, 885-897, Bhat et al. Nucleosides Nucleotides 1990, 9,1061-1065). Dette alternativet er imidlertid begrenset til syntesen av de analoger hvis absolutte konfigurasjon ligner utgangsnukleosidets og ville ikke være praktisk hvis lange fremgangsmåter kreves for å fremstille utgangs- nukleosidet før deoksygeneringen, hvilket ville være tilfelle for p-L dideoksynukleosider. En alternativ metode for å oppnå stereoselektivitet har blitt rapportert, som krever sammensetning av nukleosidanalogen ved en omsetning av en base eller dens syntetiske forløper med karbohydratdelen under Lewis-syre koplingsmetoder eller SN-2 liknende betingelser. ;Det er velkjent på området at glykosylering av baser til dideoksysukkere forløper med lav stereoselektivitet i fravær av en 2-substituent på karbohydrat-ringer som er i stand til nabogruppe-deltagelse. Okabe et al. ( J. Org. Chem. 1988, 53, 4780-4786) rapporterte det høyeste forhold av p:a isomererfor ddC på 60:40 med etylaluminiumdiklorid som Lewis-syre. Imidlertid med en fenylselenenyl substituent i C-2 stillingen til karbohydratet (Chu et al. J. Org. Chem. 1980, 55, 1418-1420; Beach et al. J. Org. Chem. 1992, 57, 3887-3894) eller en fenylsulfenylgruppe (Wilson et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1815-1818) øker p:a forholdet til 99:1. For å overvinne problemer med å innføre slike substituenter med den ønskede a-stereokjemi, rapporterte Kawakami et al. ( Nucleosides Nucleotides 1992,11,1673-1682) at disubstitusjon på C-2 i sukkerringen, så som i 2,2-difenyltio-2,3-dideoksyribose, gir nukleosider i forholdet på p:a = 80:20 ved omsetning med silylerte baser i nærvær av trimetylsilyltriflat (TMSOTf) som katalysator. Selv om denne strategi muliggjorde syntesen av p-anomeren, viste det seg å være problematisk å fjerne fenyltiogruppen. ;På grunn av den begrensede generelle gyldighet ved innføring av C-2 substituenten stereoselektivt, har syntetiske metoder basert på elektrofil addisjon av fenyl-sulfenylhalogenider eller N-jodsuccinimider og nukleobaser til furanoide glykale mellomprodukter blitt rapportert (Kim et al. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5733-5376; Kawakami et al. Heterocycles 1993, 36, 665-669; ; Wang et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4881-4884; El-laghdach et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2821-2822). I denne metoden innføres 2'-substituenten / situ, men imidlertid kreves flertrinns-metoder for å fjerne slike substituenter. ;SN-2 liknende koplingsmetoder for 1 -klor- og 1-brom-2,3-dideoksysukkere har blitt undersøkt (Farina et al. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1239-1242; Kawakami et al. Heterocycles 1990, 31, 2041-2053). Imidlertid er det høyeste forhold av p- til a-nukleosider rapportert 70:30 henholdsvis. ;/ situ kompleksering av metallsalter så som SnCI4 eller Ti(0-Pr)2CI2 på a-siden av sukkerforløperen når sukkerdelen er et oksatiolanyl- eller dioksolanyl-derivat gir p-pyrimidin-nukleosider (Choi et al. J. Am. Chem. Soc 1991, 113, 9377-9379). Til tross for det høye forhold av p- til a-anomere oppnådd ved denne metoden rapporteres en alvorlig begrensning med enantiomert ren sukker-forløper å føre til racemiske nukleosider (Beach et al. J. Org. Chem. 1992, 57, 2217-2219; Humber et al. Tetrahedron Lett. 1992, 32, 4625-4628; Hoong et al. ;J. Org. Chem. 1992, 57, 5563-5565). For å fremstille én enantiomer form av racemiske nukleosider, kreves enzymatiske og kjemiske spaltningsmetoder. Hvis slike metoder er vellykket, ville de lide av en praktisk ulempe ved at halvparten av det fremstilte materialet var bortkastet. ;Som vist i eksemplene ovenfor, mangler den kjente teknikk en effektiv metode for å danne p-nukleosider. Spesielt med sukkerforløpere som har sn beskyttet hydroksymetylgruppe på C-4', finner man lav selektivitet under syntese av p-isomerer eller racemiseringsproblemer opptrer. Spesifikt mangler den kjente teknikk en metode for å fremstille stereoselektivt dioksolaner fra sukker-mellomprodukter som har en C-2 beskyttet hydroksymetylgruppe uten racemisering. Derfor er en generell stereoselektiv syntese av biologisk aktive p ;-nukleosidanaloger et viktig mål. ;International patentsøknad publikasjon no. WO92/20669 beskriver en metode for fremstilling av dioksolaner stereoselektivt ved kopling av sukker-mellomprodukter som har C-2 estergrupper med silylerte nukleobaser og deretter reduksjon av C-2 estergruppen til den ønskede hydroksymetylgruppe. Imidlertid er reduksjonsproblemer i pyrimidinbasen beskrevet (Tse et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7807-7810). ;Nukleosidanaloger inneholdende 1,3-dioksolanylsukkere som etterlikninger av 2',3-dideoksyfuranosyl-ringer er blitt fremstilt ved glykosylering av silylerte purin- og pyrimidinbaser med 1,3-dioksolaner inneholdende en C-2 hydroksymetyl- og C-4 acetoksysubstituenter. Den avgjørende koplingsreaksjon er betinget av trimetylsilytriflat (TMSOTf) eller jodtrimetylsilan (TMSI) og gir en blanding av p og a-anomerer i 1:1 forhold (Kim et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 1987-1995 og J. Med. Chem. 1993, 36, 30-37; Belleau et al. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6948-6952; og Evans et al. Tetrahedron Asymmetry 1992, 4, 2319-2322). Ved anvendelse av metallsalter som katalysatorer begunstiges p-nukleosidet (Choi et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9377-9379), men racemisering eller tap av selektivitet blir en alvorlig begrensning (Jin et al. Tetrahedron Asymmetry 1993, 4, 2111-2114). ;SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN ;I henhold til ett aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en (5-nukleosidanalog forbindelse med formel ;(III): ;;og salter derav, hvor Ri er en hydroksyl-beskyttelsesgruppe; og R2 er en purin-eller pyrimidinbase eller en analog derav, idet fremgangsmåten omfatter glykosylering av nevnte purin- eller pyrimidinbase ved en temperatur under ;-10°C, med et mellomprodukt med formel (II): ;;hvor L er halogen. ;Etter glykosylering kan forbindelsen med formel (III) deretter gjennomgå avbeskyttelse av hydroksylbeskyttelsesgruppen Ri hvilket gir en 1,3-dioksolan-nukleosidanalog med formel (I) ;hvor R2 er som tidligere definert. ;DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN ;Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny metode for fremstilling av dioksolan-nukleosidanaloger ved kopling av sukkerforløperesom har en C-2 beskyttet hydroksymetylgruppe med purin- eller pyrimidinnukleobaser i høyt utbytte og selektivitet i favør av de ønskede p-isomerer. ;Et « nukleosid » er definert som enhver forbindelse som består av en purin-eller pyrimidin base eller analog eller derivat derav, knyttet til et pentosesukker. ;En « nukleosidanalog eller -derivat » som anvendt nedenfor, er en forbindelse inneholdende et 1,3-dioksolan knyttet til en purin- eller pyrimidinbase eller analog derav som kan være modifisert på alle de følgende eller kombinasjoner av de følgende måter: basemodifikasjoner, så som addisjon av en substituent (f.eks. 5-fluorcytosin) eller erstatning av én gruppe med en isoster gruppe (f.eks. 7-deazaadenin); sukkermodifikasjoner, så som erstatnig av hydroksylgrupper med enhver substituent eller endring av tilknytningspunktet for sukkeret til basen (f.eks. pyrimidinbaser normalt knyttet til sukkeret på N-1 punktet kan for eksempel være knyttet til N-3 eller C-6 punktet, og puriner normalt knyttet til N-9 punktet kan for eksempel være knyttet til N-7. ;En purin- eller pyrimidinbase betyr en purin- eller pyrimidinbase funnet i naturlig forekommende nukleosider. En analog derav er en base som etterlikner slike naturlig forekommende baser ved sin struktur (typene av atomer og deres anordning) er lignende til de naturlig forekommende baser, men kan enten ha ytterligere eller mangle visse av de funksjonelle egenskaper til de naturlig forekommende baser. Slik analoger omfatter de som er avledet ved erstatning av en CH-gruppe med et nitrogenatom, (f.eks. 5-azapyrimidines, så som 5-azacytosin) eller omvendt (f.eks., 7-deazapuriner, så som 7-deazaadenin eller 7-deazaguanin) eller begge (f.eks., 7-deaza, 8-azapurines). Med derivater av slike baser eller analoger menes de baser hvor ringsubstituent er enten innebygget, fjernet eller modifisert ved konvensjonelle substituenter kjent på området, f.eks. halogen, hydroksyl, amino, C-i-e alkyl. Slike purin- eller pyrimidin- baser, analoger og derivater er velkjent for fagmannen på området. ;Ri er en hydroksyl-beskyttelsesgruppe. Egnete beskyttelsesgrupper omfatter de som er beskrevet i detalj i Protective Groups in Orqanic Svnthesis. Green, John, J. Wiley og Sons, New York (1981). Foretrukne hydroksyl-beskyttelsesgrupper omfatter ester-dannende grupper så som acyl f.eks. formyl, acetyl, substituert acetyl, propionyl, butanoyl, pivalamido, 2-kloracetyl; arylsubstituert C1-6 acyl f.eks. benzoyl, substituert benzoyl; C1-6 alkoksykarbonyl f.eks. metoksykarbonyl; aryloksykarbonyl f.eks. fenoksykarbonyl. Andre foretrukne hydroksyl-beskyttelsesgrupper omfatter eter-dannende grupper så som Ci-e alkyl f.eks. metyl, t-butyl; aryl C1-6 alkyl i dvs. benzyl, difenylmetyl som alle eventuelt er substituert, f.eks. med halogen. Spesielt foretrukne hydroksyl-beskyttelsesgrupper er t-butoksykarbonyl, benzoyl og benzyl, hver eventuelt substituert med halogen. I en mer spesielt foretrukket utførelsesform er Ri hydroksyl-beskyttelsesgruppen benzyl. ;I en foretrukket utførelsesform er R2 valgt fra gruppen bestående av ;;hvor ;R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci^ alkyl og Ci^ acylgrupper; R4 og R5 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-6 alkyl, ;brom, klor, fluor og jod; ;R6 er valgt fra gruppen hydrogen, halogen, cyano, karboksy, C1-6 alkyl, C1-6;alkoksykarbonyl, C1-6 acyl, C1-6 acyloksy, karbamoyl og tiokarbamoyl; og X og Y er uavhengig valgt fra gruppen hydrogen, brom, klor, fluor, jod, amino-og hydroksylgrupper. ;I en spesielt foretrukket utførelsesform er R2;;hvor R3 og R4 er som tidligere definert. ;I en spesielt foretrukket utførelsesform er R2 cytosin eller en analog eller derivat derav. Mest foretrukket er R2 cytosin, N-acetylcytosin eller N-acetyl-5-fluorcytosin. ;I foretrukne utførelsesformer er R3 H. I en annen foretrukket utførelsesform er R3 Cm acyl så som acetyl. ;I foretrukne utførelsesformer er R4 og R5 uavhengig valgt fra hydrogen, C1-4 alkyl så som metyl eller etyl og halogen så som F, Cl, I eller Br. I spesielt foretrukne utførelsesformer er R4 og R5 hydrogen. I en annen spesielt foretrukket utførelsesform er R4 og R5 F. ;I foretrukne utførelsesformer er R6 valgt fra hydrogen, halogen, karboksy og Cm alkyl. I spesielt foretrukne utførelsesformer er R6 H, F eller Cl og mest foretrukket H. ;I foretrukne utførelsesformer er X og Y uavhengig valgt fra gruppen H, F eller Cl. I en spesielt foretrukket utførelsesform er X og Y hydrogen. ;L er valgt fra gruppen bestående av fluor, brom, klor og jod. ;I en spesielt foretrukket utførelsesform er L en jodgruppe. ;I dette tilfelle kan den utgående gruppe (L) fremstilles ved fortrengning av en annen utgående gruppe (L'), for eksempel acetoksy, med Lewis-syrer inneholdende en jodgruppe. Fortrinnsvis har slike Lewis-syrer formelen (IV): ;hvor R3, R4 og R5 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; Ci.20 alkyl (f.eks. metyl, etyl, etyl, t-butyl), eventuelt substituert med halogenatomer ;(F, Cl, Br, I), Ce-20 alkoksy (f.eks., metoksy) eller Ce-2o aryloksy (f.eks., fenoksy); C7-20 aralkyl (f.eks., benzyl), eventuelt substituert med halogen, C1.20 alkyl eller C1-20 alkoksy (f.eks., p-metoksybenzyl); C6-2o aryl (f.eks., fenyl), eventuelt substituert med halogenatomer, C1-20 alkyl eller C1.20 alkoksy; trialkylsilyl; fluor; brom; klor og jod; og ;R6 er valgt fra gruppen bestående av halogen (F, Cl, Br, I) fortrinnsvis I (jod); ;L' er en utgående gruppe i stand til å fortrenges av en jod-gruppe ved anvendelse av en Lewis-syre med formel (IV). Egnete utgående grupper L' omfatter acyloksy; alkoksy; alkoksykarbonyl; amido; azido; isocyanato; substituerte eller usubstituerte, mettete eller umettete tiolater; substituerte eller usubstituerte, mettete eller umettete seleno-, seleninyl- eller selenonylforbindelser; -OR hvor R er en substituert eller usubstituert, mettet eller umettet alkylgruppe; en substituert eller usubstituert, alifatisk eller aromatisk acylgruppe; en substituert eller usubstituert, mettet eller umettet alkoksy eller aryloksykarbonylgruppe, substituert eller usubstituert sulfonyl-imidazolid; substituert eller usubstituert, alifatisk eller aromatisk amino-karbonylgruppe; substituert eller usubstituert alkylimidatgruppe; substituert eller usubstituert, mettet eller umettet fosfonat; og substituert eller usubstituert, alifatisk eller aromatisk sulfinyl- eller sulfonylgruppe. I en foretrukket utførelsesform er L' acetoksy. ;I en foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en stereoselektiv prosess for fremstilling av p-nukleosidanaloger med formel (III) og salter eller estere derav ved glykosylering av purin- eller pyrimidinbasen eller analogen eller derivatet derav, med et mellomprodukt med formel (II) som definert tidligere under lave temperaturbetingelser. Fortrinnsvis finner glykosyleringsreaksjonen sted ved temperaturer under-10°C, for eksempel -10 til -100°C og mer foretrukket under -20°C. I en mest foretrukket utførelsesform forløper glykosyleringsreaksjonen mellom -20 til -78°C. ;Mellomproduktet med formel II blir omsatt med en silylert purin- eller pyrimidinbase, hensiktsmessig i et egnet organisk oppløsningsmiddel så som et hydrokarbon, for eksempel toluen, et halogenert hydrokarbon så som diklormetan (DCM), et nitril så som acetonitril, et amid så som dimetylformamid, en ester, så som etylacetat, en eter så som tetrahydrofuran eller en blanding derav, ved lave temperaturer så som -40° C til -78° C. Silylerte purin- eller pyrimidinbaser eller analoger og derivater derav kan fremstilles som beskrevet i WO92/20669, hvis innhold er inntatt heri som referanse. Slike silyleringsmidler er 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan, trimetylsilyltriflat, t-butyldimetylsilyltriflat eller trimetylsilylklorid, med syre- eller basekatalysator, etter behov. Det foretrukne silyleringsmiddel er 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan. ;For å danne forbindelsen med formel (I) omfatter passende avbeskyttelses-betingelser metanolisk eller etanolisk ammoniakk eller en base så som kaliumkarbonat i en egnet oppløsningsmiddel så som metanol eller tetrahydrofuran for N-4 deacetylering. ;Overførings-deacetylerings-hydrogenolyse med en hydrogendonator så som cykloheksen eller ammoniumformiat i nærvær av en katalysator så som palladiumoksyd over karbon er velegnet for å fjerne 5-arylgruppen. ;Det vil forstås at mellomproduktet med formel (II) består av mellomprodukter Ila og Mb: ;Det vil være klart at hvis glykosyleringstrinnet blir utført ved anvendelse av ekvimolare mengder av mellomproduktene Ila og Mb, oppnåes en racemisk blanding av p-nukleosider med formel I. ;Det vil være klart for en fagmann på området at separering av den resulterende diastereomere blanding, for eksempel etter koblingsreaksjonen mellom forbindelser med formel II og en silylert base, kan oppnåes ved kromatografi på silikagel eller krystallisering i et passende oppløsningsmiddel (se for eksempel: J. Jacques et al. Enantiomers, Racemates and Resolutions, pp 251-369, John Wiley and Sons, New York 1981). ;Imidlertid er det foretrukket at glykosyleringen utføres ved anvendelse av en optisk ren forbindelse med enten formel Ila eller Hb, som derved gir den ønskede nukleosidanalog i høy optisk renhet. ;Forbindelsene med formel Ila eller Hb foreligger som blanding av to diastereomere epimere på C-4 senteret. Vi har nå funnet at en enkel diastereomer, så vel som enhver blanding av diastereomerene omfattende forbindelsene med formel Ila, reagerer med silylerte baser og gir p-L nukleosider med høy optisk renhet. Basen på C-4 har c/s-stereokjemi i forhold til hydroksymetylgruppen på C-2. Reaksjonshastigheten til de to diastereomerene med formel Ila med silylerte baser kan imidlertid være forskjellige. Lignende resultater foreligger for mellomproduktene med formel I Ib ved syntesen av p-D nukleosider. ;I en foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et trinn for fremstilling av anomere jodider med formel II ved omsetning av kjente anomere 2S-benzyloksymetyl-1,3-dioksolan-4S og -4R acetoksyderivater med formel (V) med jodtrimetylsilan eller dijodsilan ved lav temperaturer (-78°C) før glykosylering med silylert pyrimidin- eller purinbase eller analog eller derivat derav (Skjema 1). ;Reagenser og betingelser: ;i)Bn0 / Toluen TSHO/80%/2,7:1,0 cis/trans; ;ii) MeOH/LiOH; ;iii) Kolonneseparasjon; ;iv) Pb(OAc)4/MeCN/Py/2h/RT/80%; og ;v) TMSI eller SiH2l2 / CH2CI2 / -78°C. ;Egnete metoder for fremstilling av det anomere acetoksy-mellomprodukt (VI) vil være klare for fagfolk på området og omfatter oksydativ nedbrytning av benzyloksymetylacetaler avledet fra L-askorbinsyre (Belleau et al. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6949-6952) eller D-mannitol (Evans et al. Tetrahedron Asymmetry 1993, 4, 2319-2322). ;Vi har også funnet at den kjente 2S-benzyloksymetyM ,3-dioksolan-4S-karboksylsyre (V) kan bli dannet fremfor sin 2S.4R isomer ved omsetning av kommersielt tilgjengelig 2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4S-karboksylsyre med et beskyttet derivat av hydroksyacetaldehyd, så som benzyloksyacetaldehyd, under sure betingelser. ;I den diastereoselektive prosess ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også de følgende mellomprodukter: ;2S-Benzyloksymetyl-4R-jod-1,3 dioksolan og 2S-Benzyloksymetyl-4S-jod-1,3 dioksolan; p-L-5'-Benzyl-2'-deoksy-3'-oksa-N-4-acetyl-cytidin; P-L-5'-Benzyloksy-2'-deoksy-3'-oksacytidin; p-L-S-Benzyl^-deoksy-S-oksa-S-fluor-N^acetyl-cytidin; og p-L-5'-Benzyl-2'-deoksy-3'-oksa-5-fluorcytidin. Eksempel 1a: 2S-Benzyloksymetyl-4R-jod-1,3 dioksolan og 2S-Benzyloksymetyl-4S-jod-1,3 dioksolan (forbindelse #1) ;En blanding bestående av 2S-benzyloksymetyl-4S acetoksy-1,3 dioksolan og 2S-benzyloksymetyl-4R-acetoksy-1,3 dioksolan i 1:2 forhold (6g; 23,8 mmol) ble tørket ved azeotrop destillasjon med toluen /' vakuum. Etter fjerning av toluen ble den gjenværende olje oppløst i tørr diklormetan (60 ml) og jodtrimetylsilan (3,55 ml; 1,05 eq) ble tilsatt ved -78°C under kraftig omrøring. Tørris/aceton-badet ble fjernet etter tilsetningen og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur (15 min.). <1>H NMR viser dannelsen av 2S-benzyloksymetyl-4R-jod-1,3-dioksolan og 2S-benzyloksymetyl-4S-jod-1,3 dioksolan. ;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3,65-4,25 (2H,m); 4,50-4,75 (4H,m) 5,40-5,55 (1H, overlappende triplets); 6,60-6,85 (1H, d av d); 7,20-7,32 (5H,m). ;Eksempel 1b: 2S-Benzyloksymetyl-4R-jod-1,3 dioksolan og 2S-Benzyloksymetyl-4S-jod-1,3 dioksolan (forbindelse #1) ;;En blanding bestående av 2S-benzyloksymetyl-4S acetoksy-1,3 dioksolan og 2S-benzyloksymetyl-4R-acetoksy-1,3 dioksolan i 1:2 forhold (6g; 23,8 mmol) ble tørket ved azeotrop destillering med toluen /' vakuum. Etter fjerning av toluen ble den gjenværende olje oppløst i tørr diklormetan (60 ml) og dijodsilan (2,4 ml; 1,05 ekv.) ble tilsatt ved -78°C under kraftig omrøring. Tørris/aceton-badet ble fjernet etter tilsetningen, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur (15 min.). <1>H NMR viste dannelsen av 2S-benzyloksymetyl-4R-jod-1,3-dioksolan og 2S-benzyloksymetyl-4S-jod-1,3 dioksolan. ;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3,65-4,25 (2H,m); 4,50-4,75 (4H,m) 5,40-5,55 (1H, overlappende triplets); 6,60-6,85 (1H, d av d); 7,20-7,32 (5H,m). ;Eksempel 2: p-L-5'-Benzyl-2'-deoksy-3'-oksa-N-4-acetyl-cytidin ;(forbindelse #2) ;;Det tidligere fremstilte jod-mellomprodukt (eksempel 1) i diklormetan ble avkjølt ned til -78° C. Persilylert N-acetylcytosin (1,1 ekv.) dannet ved tilbakeløp i 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan (HMDS) og ammoniumsulfat, fulgt av fordamping av HMDS, ble oppløst i 30 ml diklormetan og ble satt til jod-mellomproduktet. Reaksjonsblandingen ble holdt på -78°C i 1,5 timer, deretter helt på vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med diklormetan (2 x 25 ml). Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, det faste stoffet ble fjernet ved filtrering, og oppløsningsmidlet ble avdampet / vakuum og ga 8,1 g av en rå blanding. Basert på <1>H NMR analyse ble p-L-5'-benzyl-2'-deoksy-3'-oksacytidin og dets a-L isomer dannet i et forhold på 5:1 henholdvis. Denne rå blanding ble separert ved kromatografi på silika-gel (5% MeOH i EtOAc) og ga den rene p-L (c/s) isomer (4,48 g). Alternativt gir omkrystallisering av blandingen fra etanol 4,92 g ren p isomer og 3,18 g en blanding av p og a-isomerer i et forhold på 1:1. ;<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 2,20 (3H,S,Ac); 3,87 (2Hlm,H-5,)1 4,25 (2H,m,H-2'); 4,65 (2H,dd,OCH2Ph); 5,18 (1H,t,H-4'); 6,23 (1H,m,H-1'); 7,12 (1H,d,H-5); 7,30-7,50 (5H,m,Ph); 8,45 (2H,m,NH+H-6).
Eksempel 3: p-L-5'-Benzyloksy-2'-deoksy-3'-oksacytidin (forbindelse #3)
Den beskyttete P-L isomer (4,4 g) fra eksempel 2 ble oppslemmet i mettet metanolisk ammoniakk (250 ml) og rørt ved romtemperatur i 18 timer i et lukket kar. Oppløsningsmidlene ble deretter fjernet / vakuum og ga det deacetylerte nukleosid i ren form.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3,85 (2H,m,H-5'); 4,20 (2H,m,H-2'); 4,65 (2H,dd,OCH2Ph); 5,18 (1H,t,H-4'); 5,43 (1H,d,H-5); 5,50-5,90 (2H,br.S,NH2); 6,28 (IH.m.H-r); 7,35-7,45 (5H,m,Ph); 7,95 (1H,d,H-6).
Eksempel 4: p-L-2'-deoksy-3'-oksacytidin (forbindelse #4) p-L-S-Benzyl^-deoksy-S-oksacytidin fra det foregående eksempel ble oppløst i EtOH (200 ml) fulgt av tilsetning av cykloheksen (6 ml) og palladiumoksyd (0,8
g). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 7 timer, deretter ble den avkjølt og filtrert for å fjerne faststoffer. Oppløsningsmidlene ble fjernet fra filtratet ved
vakuumdestillasjon. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi på silika-gel (5% MeOH i EtOAc) hvilket ga et hvitt, fast stoff (2,33 g; 86% totalutbytte, aD<22 >= -46,7° (c = 0,285; MeOH) sm.p. = 192 - 194°C.
<1>H NMR (300 MHz.DMSO- d6) 5 3,63 (2H,dd,H-5'); 4,06 (2H,m,H-2'); 4,92 (1H,t,H-4'); 5,14 (1H,t,OH); 5,70 (1H,d,H-5); 6,16 (2H,dd,H-1'); 7,11 - 7,20 (2H,brS,NH2); 7,80 (1H,d,H-6) <13>C NMR (75 MHz.DMSO- d6) 5 59,5 (C-Z); 70,72 (C-5'); 81,34 (C-4<1>); 93,49 (C-T); 104,49 (C-5); 140,35 (C-4); 156,12 (C-6); 165,43 (C-2).
Eksempel 5: p-L-5'-Benzyl-2'-deoksy-3'-oksa-5-fluor-N4-acetyl-cytidin
(forbindelse #5)
De tidligere fremstilte jod-derivater (eksempel 1) i diklormetan ble avkjølt ned til -78° C. Persilylert N-acetyl-5-fluorcytosin (1,05 ekv.) dannet ved tilbakeløp i 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan (HMDS) og ammoniumsulfat, fulgt av fordampning av HMDS, ble oppløst i 20 ml diklormetan (DCM) og ble satt til jod- mellomproduktet. Reaksjonsblandingen ble holdt på -78°C i 1,5 timer, deretter helt på vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med diklormetan (2 x 25 ml). Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, det faste stoffet ble fjernet ved filtrering, og oppløsningsmidlet ble fordampet / vakuum, hvilket ga 8,1 g av en rå blanding. Basert på <1>H NMR analyse ble p-L-5'-benzyl-2'-deoksy-3'-oksa-5-fluor-N4-acetyl-cytidin og dens a-L isomer dannet i et forhold på 5:1 henholdsvis. Denne rå blanding ble separert ved kromatografi på silika-gel (5% MeOH i EtOAc) og ga den rene p-L ( cis) isomer (4,48 g). Alternativt gir omkrystallisering av blandingen fra etanol 4,92 g ren p isomer og 3,18 g av en blanding av p og a-isomerer i et forhold på 1:1.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 2,20 (3H,S,Ac); 3,87 (2H,m,H-5'), 4,25 (2H,m,H-2'); 4,65 (2H,dd,OCH2Ph); 5,18 (1H,t,H-4'); 6,23 (1H,m,H-1'); 7,12 (1H,d,H-5); 7,30-7,50 (5H,m,Ph); 8,45 (2H,m,NH+H-6).
Eksempel 6: p-L-5'-Benzyl-2'-deoksy-3'-oksa-5-fluorcytidin (forbindelse #6):
Den rå blanding fra foregående trinn (eksempel 5) ble oppslemmet i metanolisk ammoniakk (100 ml) og rørt i 18 timer ved romtemperatur i en lukket reaksjons-kjele. Oppløsningsmidlene ble fjernet /' vakuum og ga den deacetylerte blanding som ble separert ved flash kromatografi på silikagel (2% til 3% MeOH i EtOAc) hvilket ga 1,21 g ren p isomer (utbytte 45% med hensyn til denne isomeren). Eksempel 7: p-L-2'-deoksy-3'-oksa-5-fluorcytidin (forbindelse #7)
Den deacetylerte rene p-L isomer (900 mg; 2,8 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 6 ble oppløst i EtOH (40 ml) fulgt av tilsetning av cykloheksen (3 ml) og palladiumoksyd-katalysator (180 mg). Reaksjonen ble tilbakeløpskokt i'24 timer, og katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Oppløsningsmidlene ble fjernet fra filtratet ved vakuumdestillasjon. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika-gel (5% til 7% MeOH i EtOAc), hvilket ga et hvitt, fast stoff (530 mg ; 82% utbytte). (a<22>D) = -44,18° (c = 0,98; MeOH).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6); 6 3,62-3,71 (2H,m,H-5'); 4,03-4,13 (2H;m,H-2,); 4,91 (1H,t,H-4'); 5,32 (1H,t,OH); 6,11 (1H;t;H-r); 7,53-7,79 (2H,b,NH2); 8,16 (1H;d,H-6); <13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6); S 59,34 (C-2'); 70,68 (C-5'); 80,78 (C-4'); 104,53-(C-1'); 124,90, 125,22 (C-4); 134,33, 136,73 (C-5); 153,04 (C-2); 156,96, 157,09 (C-6).
Eksempel 8: Isomer-renhetsbestemmelse av p-L-2'-deoksy-3'-oksacytidin-nukleosidanaloger: Påvisningen av den isomere renhet (p-L i forhold til a-L og p-L i forhold til p-D isomerer) ble bestemt et Waters HPLC system bestående av en 600 kontroller pumpe for avgivelse av løsningsmiddel, 486 uv detektor, 412 WISP auto sampler og en 740 Waters integrator modul. En analytisk chiral reversfase cyklobond I RSP kolonne (Astec, 4,6 x 250 mm i. d.) ble anvendt og pakket av fabrikanten med p-cyklodextrin derivatisert med R'S-hydroksypropyleter. Den mobile fase besto av acetonitril (A) og vann inneholdende 0,05% trietylamin (B) med pH regulert til 7,05 med iseddik. Kolonnen ble kjørt under isokratiske betingelser ved 0° C ved anvendelse av en blanding av 5% A og 95% B. Slike betingelser er modifikasjonerav de som er rapportert i DiMarco et al. ( J. Chromatography, 1993,645, 107-114;. Strømningshastigheten var 0,22 ml/min og trykket ble holdt på 44,1 - 44,9 atm. Påvisning av nukleosider ble fulgt ved uv absorption ved 215 og 265 nm. Prøver av p-D isomer og racemisk forbindelser ble fremstilt som rapportert (Belleau et al. Tetrahedron Lett 1992, 33, 6948-6952) og anvendt for interne referanser og co-injeksjon.
Under disse betingelser var den isomere renhet av forbindelse #4 fremstilt i henhold til eksempel 4 > 99% og var for forbindelse #7 i henhold til eksempel 7 > 96%.
Den isomere renhet av dioksolannukleosider som er fremstilt i henhold til det generelle skjema 2 under varierende betingelser, for eksempel temperatur og Lewis-syre, er vist i tabell 1 nedenfor. De som er fremstilt ved temperaturer over -10°C viste redusert stereoselektivitet.
Claims (23)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en (5-nukleosidanalog forbindelse med formel (III):
og salter derav, hvor Ri er en hydroksyl-beskyttelsesgruppe; og R2 er en purin- eller pyrimidinbase eller en analog eller derivat derav, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter glykosylering av nevnte purin- eller pyrimidinbase ved en temperatur under -10°C, med et mellomprodukt med formel (II):
hvor L er halogen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved atLer jod.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at Ri er benzyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at R2 er valgt fra gruppen bestående av
hvor
R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C1-6 alkyl og C1.6
acylgrupper;
R4 og R5 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C1-6
alkyl, brom, klor, fluor og jod;
R6 er valgt fra gruppen hydrogen, halogen, cyano, karboksy, alkyl,
C1-6 alkoksykarbonyl, Ci^ acyl, acyloksy, karbamoyl og tiokarbamoyl; og
X og Y er uavhengig valgt fra gruppen hydrogen, brom, klor, fluor, jod,
amino- og hydroksylgrupper.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved atR2er hvor
R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci^ alkyl og Ci^
acylgrupper; og
R4 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C1-6 alkyl, brom, klor,
fluor og jod.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved atR3erH eller acetyl og R4 er H eller F.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at glykosyleringsreaksjonen forløper ved en temperatur under -15°C.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at glykosyleringsreaksjonen forløper ved en temperatur under -20°C.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at glykosyleringsreaksjonen forløper ved en temperatur under -50°C.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at glykosyleringsreaksjonen forløper ved -78°C.
11. Fremgangsmåte i henhold til hvert av kravene 7 til 10, karakterisert ved at Ler jod.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11,karakterisert ved atRier benzyl.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at forbindelsen med formel (III) deretter blir avbeskyttet, hvilket gir en forbindelse med formel (I)
hvor R2 er en purin- eller pyrimidinbase eller en analog eller derivat derav.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at mellomproduktet med formel (II) blir fremstilt ved omsetning av et mellomprodukt med formel (IT)
hvor L' er en utgående gruppe, med en Lewis-syre med formel (IV)
hvor
R3, R4 og R5 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen;
C1-20 alkyl (f.eks. metyl, etyl, etyl, t-butyl), eventuelt substituert med halogenatomer (F, Cl, Br, I), C6-2o alkoksy (f.eks., metoksy) eller C6-20 aryloksy (f.eks., fenoksy); C7-20 aralkyl (f.eks., benzyl), eventuelt substituert med halogen, C1-20 alkyl eller C1-20 alkoksy (f.eks. p-metoksybenzyl); C6-20 aryl (f.eks., fenyl), eventuelt substituert med halogenatomer, C1.20 alkyl eller C1.20 alkoksy; trialkylsilyl; fluor; brom; klor og jod; og
R6 er valgt fra gruppen bestående av halogen (F, Cl, Br, I); C1-20
sulfonat- estere, eventuelt substituert med halogenatomer (f.eks., trifluormetan sulfonat); C1-20 alkylestere, eventuelt substituert med halogen (f.eks., trifluoracetat); polyvalente halogenider (f.eks., trijodid); trisubstituerte silylgrupper med den generelle formel (R3)(R4)(Rs)Si (hvor R3, R4, R5 er som definert ovenfor); mettet eller umettet selenenyl C6-20 aryl; substituert eller usubstituert C6-20 arylsulfenyl; substituert eller usubstituert C-i-20 alkoksyalkyl; og trialkylsiloksy.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at Lewis-syren er valgt fra TMSI og Sir-feb.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at Lewis-syren er TMSI.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at Ler jod.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at Ri er benzyl.
19. Fremgangsmåte i henhold til hvert av kravene 14 til 18, karakterisert ved at forbindelsen med formel (III) deretter avbeskyttes, hvilket gir en forbindelse med formel (I)
hvor R2 er en purin- eller pyrimidinbase eller en analog eller derivat derav.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at glykosyleringsreaksjonen forløper ved en temperatur under -15°C.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at glykosyleringsreaksjonen forløper ved en temperatur under -20°C.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at glykosyleringsreaksjonen forløper ved en temperatur under -50°C.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at glykosyleringsreaksjonen forløper ved -78°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9525606.1A GB9525606D0 (en) | 1995-12-14 | 1995-12-14 | Method and compositions for the synthesis of dioxolane nucleosides with - configuration |
| PCT/CA1996/000845 WO1997021706A1 (en) | 1995-12-14 | 1996-12-13 | METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE SYNTHESIS OF DIOXOLANE NUCLEOSIDES WITH β-CONFIGURATION |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO982716D0 NO982716D0 (no) | 1998-06-12 |
| NO982716L NO982716L (no) | 1998-06-12 |
| NO309901B1 true NO309901B1 (no) | 2001-04-17 |
Family
ID=10785435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO982716A NO309901B1 (no) | 1995-12-14 | 1998-06-12 | FremgangsmÕte for syntese av dioksalan-nukleotider med <beta>- konfigurasjon |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5922867A (no) |
| EP (1) | EP0970074B1 (no) |
| JP (1) | JP3229990B2 (no) |
| KR (1) | KR100406159B1 (no) |
| CN (1) | CN1080263C (no) |
| AP (1) | AP879A (no) |
| AT (1) | ATE214699T1 (no) |
| AU (1) | AU706328B2 (no) |
| BR (1) | BR9612351A (no) |
| CA (1) | CA2237730C (no) |
| DE (1) | DE69620042T2 (no) |
| DK (1) | DK0970074T3 (no) |
| EA (1) | EA000844B1 (no) |
| ES (1) | ES2172697T3 (no) |
| GB (1) | GB9525606D0 (no) |
| HK (1) | HK1017886A1 (no) |
| HU (1) | HU224076B1 (no) |
| IL (3) | IL124663A (no) |
| IN (1) | IN187349B (no) |
| MX (1) | MX9804701A (no) |
| NO (1) | NO309901B1 (no) |
| NZ (1) | NZ323855A (no) |
| OA (1) | OA11094A (no) |
| PL (1) | PL188447B1 (no) |
| PT (1) | PT970074E (no) |
| TW (1) | TW341574B (no) |
| WO (1) | WO1997021706A1 (no) |
| ZA (1) | ZA9610544B (no) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001518899A (ja) | 1997-04-07 | 2001-10-16 | トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用 |
| RU2439069C2 (ru) * | 1998-08-12 | 2012-01-10 | Гайлид Сайенсиз, Инк. | Способ получения 1,3-оксатиолановых нуклеозидов |
| US6979561B1 (en) | 1998-10-09 | 2005-12-27 | Gilead Sciences, Inc. | Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures |
| JP2002533470A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | シャイアー・バイオケム・インコーポレイテッド | 抗ウイルス性ヌクレオシド類似体 |
| JP2002538780A (ja) * | 1999-02-11 | 2002-11-19 | シェア バイオケム インコーポレーテッド | ヌクレオシド類似体の立体選択的合成 |
| EP1214074B1 (en) * | 1999-09-24 | 2004-06-16 | Shire Biochem Inc. | Dioxolane nucleoside analogs for the treatment or prevention of viral infection |
| CA2389745C (en) * | 1999-11-04 | 2010-03-23 | Shire Biochem Inc. | Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues |
| EP1178051B1 (en) * | 2000-02-10 | 2008-05-28 | Mitsui Chemicals, Inc. | Process for selectively producing 1-phosphorylated sugar derivative anomer and process for producing nucleoside |
| ATE360016T1 (de) * | 2000-02-11 | 2007-05-15 | Shire Biochem Inc | Ein stereoselektives verfahren zur herstellung von nukleosidanalogen |
| WO2002051852A1 (fr) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Mitsui Chemicals, Inc. | Procede de production d'un derive de saccharide non naturel |
| CA2690137C (en) | 2001-03-01 | 2012-11-13 | Gilead Sciences, Inc. | Polymorphic and other crystalline forms of cis-ftc |
| AU2002329970A1 (en) * | 2001-09-04 | 2003-03-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo(2,3-d)pyrimidines for inhibiting rna-dependent rna viral polymerase |
| EP1441733A1 (en) * | 2001-11-02 | 2004-08-04 | Shire Biochem Inc. | Pharmaceutical compositions for the treatment of leukemia comprising dioxolane nucleosides analogs |
| BR0214944A (pt) | 2001-12-14 | 2005-06-07 | Pharmasset Ltd | Nucleosìdeos de n4-acilcitosina para o tratamento de infecções virais |
| EP1467990B1 (en) * | 2002-01-25 | 2012-03-07 | Shire BioChem Inc. | Process for producing dioxolane nucleoside analogue precursors |
| MXPA05001451A (es) | 2002-08-06 | 2005-09-30 | Pharmasset Ltd | Procesos para preparar nucleosidos de 1,3-dioxolano. |
| EP2261292B1 (en) | 2002-10-15 | 2014-07-23 | ExxonMobil Chemical Patents Inc. | Polyolefin adhesive compositions |
| DE10335061B4 (de) | 2003-07-31 | 2005-11-17 | Wacker-Chemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung von OH-geschützten [4-(2,6-damino-9H-purin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol-Derivaten |
| US7785839B2 (en) | 2004-02-03 | 2010-08-31 | Emory University | Methods to manufacture 1,3-dioxolane nucleosides |
| US7749531B2 (en) * | 2005-06-08 | 2010-07-06 | Indicator Systems International | Apparatus and method for detecting bacterial growth beneath a wound dressing |
| BRPI0813036A2 (pt) * | 2007-07-30 | 2017-10-24 | Rfs Pharma Llc | processo estereosseletivo para preparar derivados do nucleosídeo dioxolana de purina. |
| CN101862676B (zh) * | 2009-04-17 | 2012-01-25 | 中国石油化工股份有限公司 | 大孔径sba-15介孔材料-三氟甲磺酸铜复合催化剂、制备方法及应用 |
| CN103288806A (zh) * | 2013-07-02 | 2013-09-11 | 山东大学 | 一种曲沙他滨的合成方法 |
| WO2018022263A1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Exxonmobil Chemical Patents Inc. | Polymerization processes using high molecular weight polyhydric quenching agents |
| WO2019245444A1 (en) | 2018-06-21 | 2019-12-26 | Medivir Ab | Base-modified cytidine nucleotides for leukemia therapy |
| JP7337539B2 (ja) * | 2018-06-21 | 2023-09-04 | メディヴィル・アクチエボラーグ | 白血病療法のための塩基修飾シチジンヌクレオチド |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5276151A (en) * | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
| FI932871A (fi) * | 1992-06-22 | 1993-12-23 | Lilly Co Eli | Stereoselektiv anjonglykosylationsprocess |
-
1995
- 1995-12-14 GB GBGB9525606.1A patent/GB9525606D0/en active Pending
-
1996
- 1996-12-13 AT AT96941539T patent/ATE214699T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 JP JP52157397A patent/JP3229990B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 PT PT96941539T patent/PT970074E/pt unknown
- 1996-12-13 KR KR10-1998-0704473A patent/KR100406159B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 DK DK96941539T patent/DK0970074T3/da active
- 1996-12-13 WO PCT/CA1996/000845 patent/WO1997021706A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-13 US US08/849,722 patent/US5922867A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 HU HU9901050A patent/HU224076B1/hu active IP Right Grant
- 1996-12-13 EP EP96941539A patent/EP0970074B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 IL IL12466396A patent/IL124663A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 PL PL96327443A patent/PL188447B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 EA EA199800555A patent/EA000844B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 CA CA002237730A patent/CA2237730C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 TW TW085115392A patent/TW341574B/zh active
- 1996-12-13 DE DE69620042T patent/DE69620042T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 NZ NZ323855A patent/NZ323855A/xx unknown
- 1996-12-13 ES ES96941539T patent/ES2172697T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 AU AU10893/97A patent/AU706328B2/en not_active Expired
- 1996-12-13 IL IL14415596A patent/IL144155A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 BR BR9612351A patent/BR9612351A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-13 CN CN96199879A patent/CN1080263C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 AP APAP/P/1998/001252A patent/AP879A/en active
- 1996-12-13 IN IN2810DE1996 patent/IN187349B/en unknown
- 1996-12-13 ZA ZA9610544A patent/ZA9610544B/xx unknown
-
1998
- 1998-06-09 OA OA9800077A patent/OA11094A/en unknown
- 1998-06-11 MX MX9804701A patent/MX9804701A/es unknown
- 1998-06-12 NO NO982716A patent/NO309901B1/no unknown
-
1999
- 1999-02-17 US US09/251,431 patent/US6069250A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-17 HK HK99102184A patent/HK1017886A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-05 IL IL14415501A patent/IL144155A0/xx unknown
- 2001-11-16 US US09/987,845 patent/US20020058670A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-10-02 US US10/262,107 patent/US20030060476A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO309901B1 (no) | FremgangsmÕte for syntese av dioksalan-nukleotider med <beta>- konfigurasjon | |
| JP3330972B2 (ja) | ヌクレオシドのジアステレオ選択的合成法 | |
| US6051709A (en) | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues | |
| HU226137B1 (en) | Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties | |
| EP0688783B1 (en) | Method for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluornucleosides | |
| RU2139870C1 (ru) | Способ получения цис-нуклеозидных аналогов, их солей и сложных эфиров | |
| US20090221811A1 (en) | Process for preparing gemcitabine and associated intermediates | |
| US5414078A (en) | Preparation of 3'-substituted-2',3'-dideoxynucleosides and 2'-deoxynucleosides from acyclic, achiral precursors | |
| CN102924454B (zh) | 恩替卡韦的合成方法 | |
| JP4173195B2 (ja) | ヌクレオシド類似体の合成方法 |