CZ285220B6 - Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů - Google Patents

Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů Download PDF

Info

Publication number
CZ285220B6
CZ285220B6 CZ932492A CZ249293A CZ285220B6 CZ 285220 B6 CZ285220 B6 CZ 285220B6 CZ 932492 A CZ932492 A CZ 932492A CZ 249293 A CZ249293 A CZ 249293A CZ 285220 B6 CZ285220 B6 CZ 285220B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxathiolane
group
cis
formula
carboxylate
Prior art date
Application number
CZ932492A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ249293A3 (en
Inventor
Tarek Mansour
Haolun Jin
Allan H. L. Tse
M. Arshad Siddiqui
Original Assignee
Biochem Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24825144&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ285220(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biochem Pharma Inc. filed Critical Biochem Pharma Inc.
Publication of CZ249293A3 publication Critical patent/CZ249293A3/cs
Publication of CZ285220B6 publication Critical patent/CZ285220B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Vehicle Step Arrangements And Article Storage (AREA)

Abstract

Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis nukleosidů a jejich analogů a derivátů obecného vzorce I kde W představuje atom síry, sulfinylskupinu, sulfonylskupinu nebo atom kyslíku; X představuje atom síry, sulfinylskupinu, sulfonylskupinu nebo atom kyslíku; R.sub.1 .n.představuje atom vodíku nebo acylskupinu; a R.sub.2 .n.představuje zbytek požadované purinové nebo pyrimidinové báze nebo jejího analogu nebo derivátu, glykosylací požadované purinové nebo pyrimidinové báze nebo jejího analogu nebo derivátu meziporoduktem obecného vzorce IIA nebo IIB kde R.sub.3 .n.představuje substituovanou karbonylskupinu nebo její derivát a L představuje odstupující skupinu, za použití Lewisovy kyseliny.ŕ

Description

Diastereoselektivní způsob přípravy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů a meziprodukty v tomto způsobu
Oblast techniky
Vynález se týká diastereoselektivního způsobu přípravy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejích analogů a derivátů. Nový způsob podle vynálezu umožňuje stereoregulovanou syntézu daného enantiomeru požadovaného cis-nukleosidu nebo jeho analogu nebo derivátu ve vysoké optické čistotě. Vynález se také týká nových meziproduktů, které jsou užitečné při způsobu podle vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Nukleosidy a jejich analogy a deriváty tvoří důležitou třídu terapeutických činidel. Tak například četné nukleosidy vykazují protivirovou účinnost proti retrovirům, jako je virus humánní imunitní nedostatečnosti (HTV), virus hepatitis B (HBV) a humánní T-lymfotropický virus (HTLV), viz PCT publikaci číslo WO 89/04662 a evropskou patentovou publikaci 0 349 242 A2. Z nukleosidů, u nichž byla zjištěna protivirová účinnost je možno uvést 3'-azido-3'-deoxy-thymidin (AZT), 2',3'-dideoxycytidin (DDC), 2-hydroxymethyl-5-(cytosin-r-yl)-l,3-oxathiolan a 2hydroxymethyl—4-(guanin-9'-yl)-l,3-dioxolan (evropská patentová publikace číslo 0 382 526 A2 a evropská patentová publikace číslo 0 377 713 A2).
Většina nukleosidů a nukleosidových analogů a jejich derivátů obsahuje alespoň dvě chirální centra (která jsou ve vzorci C označena hvězdičkou) a existují ve formě dvou párů optických isomerů (tj. dva isomery s cis-konfigurací a dva isomery s trans-konfigurací). Užitečnou biologickou účinnost však obvykle vykazují pouze cis-isomery.
purinová nebo pyrimidinová báze
(C)
Různé enantiomerické formy stejného cis-nukleosidu však mají velmi rozdílné protivirové účinnosti [M.M. Mansuri a další, Preparation of the Geometrie Isomers of DDC, DDA, D4C and D4T as Potential Anti-HTV Agents, Bioorg. Med. Chem, Lett., 1 (1), str. 65-68 (1991)]. Je proto důležitým úkolem vyvinout obecně použitelný a z ekonomického hlediska atraktivní způsob stereoselektivní syntézy enantiomerů biologicky účinných cis-nukleosidů.
Mnohé ze známých způsobů výroby opticky aktivních nukleosidů a jejich analogů a derivátů modifikují v přírodě se vyskytující (tj. opticky aktivní) nukleosidy alterací báze nebo alterací cukru prostřednictvím redukčních postupů, jako je deoxygenace nebo redukce iniciovaná radikály [C.K. Chu a dalších Generál Synthesis of 2',3'-Dideoxynucleosides and 2', 3'Didehydro-2', 3'-dideoxynucleosides, J. Org. Chem., 54, str. 2217-2225 (1989)]. Tyto transformace zahrnují četné stupně, jako je chránění chránícími skupinami (protekce) a odštěpování chránících skupin (deprotekce) a obvykle vykazují nízké výtěžky. Kromě toho, vychází se při nich z opticky aktivního výchozího nukleosidů a v průběhu transformací se tato optická aktivita zachovává. Nukleosidy vyrobené těmito postupy jsou tedy omezeny na specifické analogy enantiomemí formy nukleosidů, která se vyskytuje v přírodě. Tyto postupy kromě toho také
-1 CZ 285220 B6 vyžadují, aby byly nukleosidy, vyskytující se v přírodě, které často představují nákladné výchozí látky, dostupné.
Jiné známé postupy výroby opticky aktivních nukleosidů jsou založeny na konvenčních glykosylačních postupech, kterými se na bázi adduje cukerný zbytek. Tyto postupy však poskytují anomemí směsi cis- a trans-isomerů, které vyžadují pracnou separaci. V důsledku toho se i při těchto postupech dosahuje nízkých výtěžků požadovaných biologicky účinných cisnukleosidů. Zlepšené glykosylační metody, které byly vyvinuty proto, aby se získaly pouze cisnukleosidy, vyžadují zavedení substituentu do polohy 2' nebo 3' cukru. Vzhledem ktomu, že 2nebo 3'-substituent je užitečný při řízení syntézy cis-nukleosidu pouze v jedné konfiguraci (když je 2'- nebo 3'-substituent v poloze trans vzhledem k 4'-substituentu) je pro zavedení tohoto substituentu ve správné konfiguraci zapotřebí mnoha stupňů. 2'- nebo 3-substituent je po glykosylaci nutno opět odštěpit, což vyvolává nutnost přídavných reakčních stupňů [L. Wilson a D. Liotta, A Generál Method for Controlling Stereochemistiy in the Synthesis of 2'Deoxyribose Nucleosides, Tetrahedron Lett., 31, str. 1815-1818 (1990)]. Kromě toho, aby se získal opticky čistý nukleosidový produkt, musí být výchozí cukr také opticky čistý. To také vyžaduje sérii zdlouhavých syntetických a purifikačních stupňů.
Podstata vynálezu
Vynález umožňuje překonat nedostatky dosavadního stavu techniky. Jeho předmětem je způsob výroby opticky aktivních cis-nukleosidů (1,3-oxathiolanů, 2,4-dioxolanů a 1,3-dithiolanů) nebo nukleosidových analogů a derivátů, obecného vzorce I (I) kde
W znamená atom síry, skupinu S=O či SO2 nebo atom kyslíku,
X představuje atom síry, skupinu S=O či SO2 nebo atom kyslíku, a
Ri znamená atom vodíku, a
R2 představuje zbytek požadované purinové nebo pyrimidinové báze nebo jejího derivátu nebo analogu.
Způsob podle vynálezu zahrnuje stupeň glykosylace požadované purinové nebo pyrimidinové báze nebo jejího derivátu nebo analogu sloučeninou obecného vzorce Ila nebo lib nebo jediným enantiomerem sloučeniny obecného vzorce Π
-2CZ 285220 B6
Ila)
(lib)
kde
R3 představuje substituovanou karbonylovou skupinu nebo derivát karbonylové skupiny, a
L znamená odstupující skupinu.
Glykosylace se provádí za použití Lewisovy kyseliny obecného vzorce ΠΙ
R
I
Si - Ra
I *7 (ΠΙ) kde R5, R<5, R7 a Rg mají dále uvedený význam a výsledný meziprodukt se redukuje na nukleosid nebo nukleosidový analog nebo derivát obecného vzorce I.
Způsoby podle vynálezu jsou výhodné v tom, že umožňují výrobu nukleosidů obecného vzorce I (nebo jejich analogů nebo derivátů) bez použití nákladných výchozích látek, neohrabaných protekčních a deprotekčních stupňů nebo adice a odštěpování 2'- nebo 3'-substituentu. Způsoby podle vynálezu je možno získat nuklesidy ve vysokých výtěžcích s vysokou čistotou a vysokou optickou specificitou. Další výhodou způsobů podle vynálezu je, že je s jejich pomocí možno získat nukleosidy, jejichž stereoisomerickou konfiguraci je možno snadno regulovat volbou vhodných výchozích látek.
Při popisu způsobů výroby opticky aktivních sloučenin podle vynálezu, který je selektivní vzhledem ke konfiguraci a diastereoselektivní, se používá některých pojmů, které jsou definovány dále.
Pod pojmem purinová nebo pyrimidinová báze nebo její analog nebo derivát (ve významu symbolu R2) se rozumí purinová nebo pyrimidinová báze, která je přítomna v nukleosidech, vyskytujících se v případě (dále přírodní nukleosidy či přírodní báze). Analogem takové báze je báze, která napodobuje přírodní báze tím, že její struktura (druh atomů a jejich uspořádání) je podobná struktuře přírodní báze, ale může buď obsahovat přídavné funkční vlastnosti, nebo postrádat některé z funkčních vlastností přírodních bází. Takové analogy zahrnují látky, které se získají nahrazením skupiny CH atomem dusíku (jako je tomu například u 5-azapyrimidinů nebo 5-azacytosinu) nebo naopak nahrazením atomu dusíku skupinou CH (jako je tomu například u 7-deazapurinů, jako je 7-deazaadenin nebo 7-deazaguanin) nebo oběma těmito postupy (jako je tomu například u 7-deaza-8-azapurinů). Pod pojmem deriváty těchto bází nebo analogy se rozumějí takové báze, do nichž byly zavedeny nebo z nichž byly odštěpeny nebo v nichž byly modifikovány konvenční substituenty, které jsou obvyklé v tomto oboru, jako je například halogen, hydroxyskupina, aminoskupina a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku. Takové purinové nebo pyrimidinové báze, jejich analogy a deriváty jsou dobře známé odborníkům v tomto oboru.
Pod pojmem nukleosidový analog nebo derivát se rozumí 1,3-oxathiolan, 2,4-dioxolan nebo 1,3-dithiolan, který byl modifikován kterýmkoliv z dále uvedených způsobů nebo jejich kombinacemi: modifikací báze, jako je zavedení substituentu (například 5-fluorcytosin) nebo nahrazení jedné skupiny isosterickou skupinou (například 7-deazaadenin); modifikací cukru, jako je substituce C-2 a C-3 hydroxyskupin jakýmkoliv substituentem, včetně atomu vodíku (například 2',3'-dideoxynukleosidy); změnou místa připojení cukru k bázi (například pyrimidinové báze, které jsou obvykle připojeny k cukru v místě N-l, mohu být například připojeny v místě N-3 nebo C-6 a puriny, které jsou obvykle připojeny v místě N-9, mohou být například připojeny v místě N-7); změnou místa připojení báze k cukru (například báze může být připojena k cukru v místě C-2, jako je tomu u iso-DDA); nebo změnou konfigurace vazby cukr-báze (například cis- nebo trans-konfigurace).
Symbol R3 představuje karbonyl, který je substituován atomem vodíku; hydroxyskupinou; trialkylsilylskupinou; trialkylsiloxyskupinou; alkylskupinou s 1 až 30 atomy uhlíku; aralkylskupinou se 7 až 30 atomy uhlíku; alkoxyskupinou s 1 až 30 atomy uhlíku; aminovou skupinou (primární, sekundární nebo terciární) s 1 až 30 atomy uhlíku; thiolovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku; arylovou skupinou s 6 až 20 atomy uhlíku; alkenylskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku; alkinylskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku; 1,2-dikarbonylskupinou, jako je skupina vzorce
OO
CH3—C—C—, substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinou se 6 až 20 atomy uhlíku; anhydridovou skupinou, jako je skupina vzorce
OO
II II
CH3-C-O-C-, substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinou se 6 až 20 atomy uhlíku; azomethinovou skupinou, která je substituována na atomu dusíku vodíkem, alkylskupinou s 1 až 20 atomu uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků nebo která je substituována na atomu uhlíku vodíkem, alkylskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku; thiokarbonylskupinou (C=S), která je substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku nebo thiolovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku; homologem karbonylové skupiny, například skupinou vzorce
O
II
-CCH2-; homologem thiokarbonylové skupiny, jako je například skupina vzorce
S
II
-CCH2-; nebo homologem azomethinové skupiny, jako je například skupina vzorce
NII
-cch2-.
Přednostními substituovanými karbonylovými skupinami nebo jejich deriváty jsou alkoxykarbonylové skupiny, které jako substituent obsahují takové skupiny, jako je methyl, ethyl, isopropyl, terc.butyl a menthyl; karboxylové skupiny, diethylkarboxamidové skupiny; amidové
-4CZ 285220 B6 zbytky odvozené od pyrrolidinu; a zbytky methylketonu a fenylketonu. Ještě větší přednost se ze substituovaných karbonylskupin a jejich derivátů dává esterovým skupinám a karboxylovým skupinám a vůbec největší přednost se dává esterovým skupinám.
Symbol R4 představuje chirální pomocnou skupinu. Pod pojmem chirální pomocná skupina se rozumí zbytek asymetrické molekuly, které se používá pro chemické štěpení racemické směsi. Takové chirální pomocné látky mohou obsahovat jedno chirální centrum, jako je tomu u methylbenzylaminu nebo několik chirálních center, jako je tomu u mentholu. Účelem chirální pomocné skupiny, zabudované do výchozí látky, je umožnit jednoduchou separaci výsledné diastereomerické směsi [viz například J. Jacques a další, Enantiomers, Racemates and Resolutions, str. 251-369, John Wiley & Sons, New York (1981).
Významy symbolů R5, R« a R? se nezávisle volí ze souboru zahrnujícího atom vodíku; alkylskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku (jako je například methyl, ethyl a terč, butyl), které jsou popřípadě substituovány halogenem (fluorem, chlorem, bromem nebo jodem), alkoxyskupinou se 1 až 20 atomy uhlíku (jako je například methoxyskupina) nebo aroxyskupinou se 6 až 20 atomy uhlíku (jako je například fenoxyskupina); aralkylskupiny se 7 až 20 atomy uhlíku (jako je například benzylskupina), které jsou popřípadě substituovány halogenem, alkylskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku (jako je například p-methoxybenzylskupina); arylskupiny se 6 až 20 atomy uhlíku (jako je například fenyl), které jsou popřípadě substituovány halogenem, alkylskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku; trialkylsilylskupiny; a atomy halogenu (fluoru, chloru, bromu nebo jodu).
Významy symbolu R8 se volí ze souboru zahrnujícího atomy halogenu (fluoru, chloru, bromu nebo jodu); zbytky esterů sulfonových kyselin s 1 až 20 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány halogenem (jako je například trifluormethansulfonátová skupina); zbytky alkylesterů s 1 až 20 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány halogenem (jako je například trifluoracetátový zbytek); vícemocné halogenidové zbytky (jako je například trijodid); trisubstituované silylové skupiny obecného vzorce R5R6R7S1 (kde symboly R5, R^ a R? mají výše uvedený význam); nasycené nebo nenasycené selenenylarylskupiny se 6 až 20 atomy uhlíku; substituované nebo nesubstituované arylsulfenylskupiny se 6 až 20 atomy uhlíku; substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku; a trialkylsiloxyskupiny.
Symbol L představuje odstupující skupinu, tj. atom nebo skupinu, který lze odštěpit při reakci s vhodnou purinovou nebo pyrimidinovou bází, popřípadě za přítomnosti Lewisovy kyseliny. Jako vhodné odstupující skupiny je možno uvést acyloxyskupiny, alkoxyskupiny, například alkoxykarbonylskupiny, jako je ethoxykarbonylskupina; halogeny, jako je jod, brom, chlor nebo fluor; amidoskupiny; azidoskupiny; isokyanátové skupiny; substituované nebo nesubstituované, nasycené nebo nenasycené thiolátové skupiny, jako je thiomethyl nebo thiofenyl; substituované nebo nesubstituované, nasycené nebo nenasycené selenoskupiny, seleninylskupiny nebo selenonylskupiny, jako je fenylselenidová nebo alkylselenidová skupina.
Vhodnou odstupující skupinou může být také skupina vzorce -OR, kde R představuje substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou nebo nenasycenou alkylskupinu, například alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu; substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou nebo aromatickou acylovou skupinu, například alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je acetyl a substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou acylovou skupinu, jako je benzoyl; substituovanou nebo nesubstituovanou nasycenou nebo nenasycenou alkoxyskupinu nebo aryloxykarbonylskupinu, jako je methylkarbonátová nebo fenylkarbonátová skupina; substituovanou nebo nesubstituovanou sulfonylimidazolidovou skupinu; substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou nebo aromatickou aminokarbonylovou skupinu, jako je fenylkarbamátová skupina; substituovanou nebo nesubstituovanou alkylimidátovou skupinu, jako je trichloracetamidátová skupina; substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou nebo
-5CZ 285220 B6 nenasycenou fosfonátovou skupinu, jako je diethylfosfonátová skupina; substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou nebo aromatickou sulfmylskupinu nebo sulfonylskupinu, jako je toluensulfonátová (tosylátová) skupina; nebo atom vodíku.
Pod označením alkylskupina, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí uhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, který je popřípadě substituován halogenem, hydroxyskupinou nebo arylskupinou se 6 až 20 atomy uhlíku a který obsahuje 1 až 30 atomů uhlíku, přednostně 1 až 6 atomů uhlíku.
Pod označením alkenylskupina nebo alkinylskupina, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí uhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, který je popřípadě substituován halogenem, hydroxyskupinou nebo arylskupinou se 6 až 20 atomy uhlíku a který obsahuje 1 až 20 atomů uhlíku, přednostně 1 až 5 atomů uhlíku a který obsahuje přinejmenším jednu nenasycenou skupinu (jako je například allyl).
Pod označením alkoxyskupina se rozumí substituovaná nebo nesubstituovaná alkylskupina, obsahující 1 až 30 atomů uhlíku a přednostně 1 až 6 atomů uhlíku, která je kovalentně vázána k sousednímu prvku prostřednictvím kyslíkového atomu (jako je například methoxyskupina a ethoxyskupina).
Pod označením aminoskupiny se rozumějí alkylskupiny, arylskupiny, alkenylskupiny, alkinylskupiny nebo aralkylskupiny, obsahující 1 až 30 atomů uhlíku a přednostně 1 až 12 atomů uhlíku, které jsou kovalentně vázány k sousednímu prvku prostřednictvím atomu dusíku (například zbytek pyrrolidinu). Tyto skupiny zahrnují zbytky primárních, sekundárních a terciárních atomů a kvatemích amoniových solí.
Pod označením thiolové skupiny se rozumějí alkylskupiny, arylskupiny, alkenylskupiny, alkinylskupiny nebo aralkylskupiny, obsahující 1 až 30 atomů uhlíku a přednostně 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou kovalentně vázány k sousednímu prvku prostřednictvím atomu síry (například thiomethylskupina).
Pod označením arylskupiny se rozumějí karbocyklické zbytky, které jsou popřípadě substituovány alespoň jedním heteroatomem (například atomem dusíku, kyslíku nebo síry) a které obsahují alespoň jedno jádro benzenového typu, přičemž tyto skupiny mají přednostně 6 až 15 atomů uhlíku (například fenyl a naftyl).
Pod označením aralkylskupiny se rozumějí arylové skupiny, připojené k sousednímu atomu prostřednictvím alkylskupiny (jako je například benzylskupina).
Pod označením alkoxyalkylskupiny se rozumějí alkoxyskupiny, které jsou připojeny k sousední skupině prostřednictvím alkylskupiny (například methoxymethylskupina).
Pod označením aryloxyskupiny se rozumějí arylové skupiny, které jsou popřípadě substituovány halogenem, trifluormethylskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku a které jsou kovalentně vázány prostřednictvím kyslíkového atomu (jako je například fenoxyskupina).
Pod označením acylskupiny se rozumějí zbytky odvozené od karboxylové kyseliny, která je popřípadě substituována halogenem jako fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, arylskupinou se 6 až 20 atomy uhlíku nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tyto zbytky se od karboxylových kyselin odvodí odštěpením hydroxyskupiny. Podobně jako kyselina, od které je acylový zbytek odvozen, může být tento acylový zbytek alifatický nebo aromatický, substituovaný (halogenem, alkoxyalkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo O2) nebo nesubstituovaný, přičemž ať již je struktura zbytku molekuly jakákoliv, vlastnosti této funkční
-6CZ 285220 B6 skupiny zůstávají v podstatě stejné (jako je například acetyl, propionyl, isobutanoyl, pivaloyl, hexanoyl, trifluoracetyl, chloracetyl a cyklohexanoyl).
Klíčovým znakem způsobů podle vynálezu je použití substituovaných karbonylových skupin nebo jejich derivátů ve významu symbolu R3 místo chráněné hydroxymethylskupiny, přičemž tento případ byl již dříve popsán v literatuře. S překvapením se zjistilo, že substituovaná karbonylskupina nebo její derivát se neodštěpuje při expozici Lewisově kyselině, jak by odborníci v tomto oboru mohli očekávat, když se Lewisova kyselina obecného vzorce III přidá ke směsi silylované purinové nebo pyrimidinové báze a chirální pomocné cukerné sloučeniny, získané ve stupni 3. Namísto toho, substituovaná karbonylová skupina nebo její derivát v meziproduktu obecného vzorce VI nutí purinovou nebo pyrimidinovou bázi (R2) k adici v ciskonfíguraci vzhledem k substituované karbonylové skupině nebo jejímu derivátu. Pokud substituovaná karbonylová skupina nebo její derivát není připojen k atomu C4' (když se například použije místo ní hydroxymethylskupiny), mají kondenzační postupy, popsané ve stupni 4 za následek vznik směsi cis- a trans-isomeru.
Dalším klíčovým znakem způsobů podle vynálezu je volba Lewisovy kyseliny. Lewisovy kyseliny používané při výrobě sloučenin obecného vzorce I mají obecný vzorec III
Ré
Rj-Si-Rg (III) r7 kde R5, Ré, R7 a Rg mají výše uvedený význam. Tyto Lewisovy kyseliny je možno vytvářet in šitu nebo připravovat jakýmikoliv postupy známými v tomto oboru (viz například A. H. Schmidt, Bromotrimethylsilane and Iodotrimethylsilane-Versatile Reagents of Organic Synthesis, Aldrichimica Acta, 14, str. 31-38(1981). Přednostními Lewisovými kyselinami podle vynálezu jsou jodtrimethylsilan a trimethylsilyltrifluormethansulfonát. Přednostními skupinami R5, R« a R7 jsou methylskupiny nebo atomy jodu. Vůbec největší přednost se dává methylskupinám. Přednostními skupinami Rg jsou jod, chlor, brom nebo zbytky esterů sulfonových kyselin. Ze skupiny Rg se vůbec největší přednost dává jodu a trifluormethansulfonátové skupině.
Při přednostním způsobu podle vynálezu, kteiý je ilustrován ve schématech 1 a 2 se cis-isomer od trans-isomeru cukru obecného vzorce II
odděluje frakční krystalizací a vybírá se požadovaný konfigurační isomer. Zvolený cis- nebo trans-isomer se potom může chemicky štěpit, například za použití chirálního pomocného činidla, enzymaticky nebo jinými postupy, které jsou známé v tomto oboru. Čistý diastereomer se potom kondenzací připojí k silylované purinové nebo pyrimidinové bázi za přítomnosti Lewisovy kyseliny, za vzniku opticky aktivního nukleosidu v cis-konfiguraci, který se následně redukuje na nukleosid obecného vzorce I.
Tento přednostní postup je znázorněn ve schématech IA a IB pro jakoukoliv látku, zvolenou ze souboru, 1, 3-oxathiolanů, 2,4-dioxolanů a 1,3-dithiolanů.
-7CZ 285220 B6
Schéma IA
stupeň 2
9 /S··'· .....O (VI)
1 stupeň 4 9 ./.....<J (vn)
| stupeň 5 Rl0C% (I) 1 R1
-8CZ 285220 B6
Schéma IB
(+)-chirální pomocná
I (VI) 1
O ,.''L ./-<3 T r<J
| stupeň 4 1
9 Ζ>^ (vn) R*4 Ζ^··*2 9-< J 0 x·^
| stupeň 5 !
RfOCHa v/ » RjOCHj w X—
-9CZ 285220 B6
Různé stupně, které jsou ilustrovány ve schématech 1A a IB je možno krátce charakterizovat takto:
Stupeň 1
Výchozí karbonylcukr obecného vzorce IV se může vyrobit jakýmkoliv způsobem, známým v tomto oboru [viz například J. M. Mclntosh a další, 2-Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5Dihydrothiophenes from l,3-Oxathiolan-5-ones, Can. J. Chem., 61, str. 1872-1875 (1983)]. Karbonylová skupina této výchozí látky se chemoselektivně redukuje vhodným redukčním činidlem jako je disiamylboran, za vzniku cis- a trans-isomeru sloučeniny obecného vzorce V. Obvykle vznikne méně cis-isomeru než trans-isomeru.
Stupeň 2
Hydroxyskupina v meziproduktu obecného vzorce V se snadno převede na odstupující skupinu jakýmkoliv způsobem, známým v tomto oboru [viz například T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, str. 50 - 72, John Wiley & Sons, New York (1981)], za vzniku nového meziproduktu obecného vzorce Π.
Tato anomemí směs se potom rozdělí frakční krystalizací na dva konfigurační isomery. Volba rozpouštědla se provádí podle toho, zda byl vybrán pro další reakce cis- nebo trans-isomer [viz D. J. Pasto a C. R. Johnson, Organic Structure Determination, str. 7 - 10, Prentice-Hall, lne., New Jersey (1969)].
Stupeň 3
Cis-isomer (schéma 1A) nebo trans-isomer (schéma IB) obecného vzorce II se chemicky štěpí za použití chirální pomocné látky, jejíž zbytek se do sloučeniny zavádí ve formě substituentu R». Vhodnou chirální pomocnou látkou je látka o vysoké optické čistotě, jejíž zrcadlový obraz je snadno dostupný, jako je d- a 1-menthol. Výsledné diastereomery obecného vzorce VI se snadno dělí frakční krystalizací. Alternativně se může cis-isomer nebo trans-isomer štěpit enzymaticky nebo jinými postupy, které jsou známé v tomto oboru [viz například Jacques a další, Enantiomers, Racemates and Resolutions, str. 251-369, John Wiley & Sons, New York (1981)].
Optická čistota diastereomerů obecného vzorce VI, VII nebo I se může stanovit chirálními metodami HPLC, měřením specifické rotace a technikami NMR. Jako obecné pravidlo platí, že má-li se získat opačný etantiomer, použije se na počátku zrcadlového obrazu chirální pomocné látky. Tak například, jestliže d-menthol, použitý jako chirální pomocná látka, poskytne (+)enantiomemí nukleosid, jeho zrcadlový obraz 1-menthol poskytne (-)-enantiomer.
Stupeň 4
Předem silylovaná (nebo in šitu silylovaná) purinová nebo pyrimidinová báze nebo její analog nebo derivát se glykosyluje výsledným čistým diastereomerem za přítomnosti Lewisovy kyseliny obecného vzorce III, jako je jodtrimethylsilan (TMSI) nebo trimethylsilyltrifluormethansulfonát (TMSOTf), za vzniku nukleosidu s cis-konfigurací obecného vzorce VII. Tento nukleosid je opticky aktivní a v podstatě neobsahuje odpovídající trans-isomer (tj. obsahuje méně než 20 %, přednostně méně než 10 % a nej výhodněji méně než 5 % trans-isomeru).
Přednostním silylačním činidlem pro pyrimidinové báze je t-butyldimethylsilyltrifluormethansulfonát, 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan a trimethylsilyltrifluormethansulfonát. Předpokládá se,
-10CZ 285220 B6 že objemná terc.butylskupina zvyšuje výtěžky tím, že zeslabuje interakci mezi Lewisovou kyselinou a silylovanou pyrimidinovou bází.
Při přednostním postupu se reakční složky mísí ve stupni 4 tak, že se nejprve chirální pomocná cukerná látka obecného vzorce 6 přidá k silylované purinové nebo pyrimidinové bázi a ke vzniklé směsi se potom přidá Lewisova kyselina obecného vzorce III.
Stupeň 5
Cis-nukleosid, který se získá ve stupni 4 se potom může redukovat vhodným redukčním činidlem, aby se odštěpila chirální pomocná skupina a získal specifický stereoisomer obecného vzorce I. Absolutní konfigurace tohoto stereoisomeru odpovídá konfiguraci intermediálního nukleosidu obecného vzorce VIL Jak je to zřejmé ze schématu 1, jak cis-isomer (schéma IA), tak trans-isomer (schéma IB), získaný ve stupni 2, poskytuje cis-isomemí koncový produkt.
Schémata 2A a 2B ilustrují použití způsobu znázorněného ve schématu IA a IB na syntézu enantiomerů cis-2-hydroxymethyl-5-(cytosin-r-yl)-l,3-oxathiolanů. Tento postup je sice ilustrován za použití specifických reakčních činidel a výchozích látek, ale odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že pro výrobu analogických sloučenin se může použít vhodných analogických reakčních činidel a výchozích látek.
-11 CZ 285220 B6
Schéma 2A
stupeň 1 _____ HOjCi····/ T (VHD
- 12CZ 285220 B6
Schéma 2B
- 13 CZ 285220 B6
Různé stupně ilustrované ve schématech 2A a 2B je možno v krátkosti charakterizovat takto:
Stupeň 1
Monomemí merkaptoacetaldehyd, kteiý je přednostně vyroben z dimeru, jako 2,5-dihydroxy1,4-dithianu, ve vodném rozpouštědle (přednostně terc.butylmethyletheru) se nechá reagovat s glyoxylovou kyselinou, za vzniku výlučně transhydroxykyseliny vzorce VIII.
Stupeň 2
Kyselina vzorce VIII se nechá reagovat s chloridem kyseliny, jako acetylchloridem, za přítomnosti pyridinu a acylačního katalyzátoru, jako 4-dimethylaminopyridinu, nebo přednostně s anhydridem kyseliny, jako acetanhydridem, za přítomnosti kyseliny octové a acylačního katalyzátoru, jako je kyselina sírová, za vzniku diastereomemí směsi cis- a trans-acetoxykyselin vzorce IX.
Racemát diastereomemí směsné kyseliny, získaný ve stupni 2, se dělí frakční krystalizací za použití jakékoliv vhodné kombinace rozpouštědel (přednostně benzenu a etheru), za vzniku výlučně buď cis-, nebo trans-acetoxykyseliny vzorce IX, z nichž každá se vyskytuje ve formě racemické směsi.
Stupeň 3
Buď cis-, nebo trans-acetoxykyselina vzorce IX se nechá reagovat s vhodnou chirální pomocnou látkou, přednostně 1-mentholem nebo d-mentholem, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, za použití aktivačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid a esterifikačního katalyzátoru, jako je 4-dimethylaminopyridin, za vzniku diastereomemí směsi cis- nebo trans-esterů.
Alternativně se může sloučenina vzorce IX převést na chlorid kyseliny jakýmkoliv způsobem, který je znám v tomto oboru, jako pomocí oxalylchloridu ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu. Chlorid kyseliny se potom může nechat reagovat s chirálním pomocným činidlem ve vhodném organickém rozpouštědle za použití esterifikačního katalyzátoru.
Stupeň 4
Výše uvedená diastereomemí směs buď cis-, nebo trans-esterů, se podrobí frakční krystalizací za použití jakékoliv vhodné kombinace rozpouštědel (přednostně etheru a petroletheru s rozmezím teploty varu 40 až 60 °C), přednostně při nízké teplotě, přičemž se výlučně získá buď cisnebo trans-acetoxymethylester vzorce X.
Stupeň 5
Buď cis-, nebo trans-acetoxysloučenina vzorce X se nechá reagovat s cytosinem nebo jinou purinovou nebo pyrimidinovou bází nebo jejím analogem. Purinové nebo pyrimidinové báze nebo jejich analogy jsou přednostně předem silylovány hexamethylsilazanem nebo, což je výhodnější, silylovány in šitu terc.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonátem v kompatibilním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan s obsahem stericky bráněné báze, přednostně 2,4,6-kollidinu. Potom se přidá Lewisova kyselina vzorce III, přednostně jodtrimethylsilan nebo trimethylsilyltrifluormethansulfonát, za vzniku cis-sloučeniny vzorce XI, vysoce diastereoselektivním způsobem.
- 14CZ 285220 B6
Stupeň 6
Opticky aktivní cis-nukleosid vzorce XI se stereospecificky redukuje redukčním činidlem, přednostně lithiumtriethylborhydridem nebo, ještě výhodněji, lithiumaluminiumhydridem ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, za vzniku sloučeniny vzorce XII a mentholu.
Druhý způsob diastereoselektivní syntézy sloučenin obecného vzorce I je ilustrován na schématech 3A a 3B a 4A a 4B. Při způsobu znázorněném ve schématech 3A a 3B se karbonylcukr se substituentem R3 na atomu uhlíku C4' nechá reagovat s chirální pomocnou látkou (jejíž zbytek je zaváděn do sloučeniny ve formě R4), za vzniku diastereomemí směsi dvou opticky aktivních produktů typu chirální pomocná látka-cukr. Skutečně vyráběný diastereomer závisí na tom, zda se použije (+)- nebo (—)—chirální pomocné látky. Tato opticky aktivní směs se může chemoselektivně redukovat a vzniklá hydroxylová skupina se převede na odstupující skupinu, za vzniku diastereomemí směsi čtyř produktů typu chirální pomocná látka-cukr (dva v ciskonfiguraci a dva v trans-konfiguraci, viz schéma 3B). Následující frakční krystalizací se získá jediný diastereomer.
Alternativně se může postupovat tak, že se opticky aktivní směs produktů chirální pomocná látka-cukr nejprve rozdělí chromatograficky nebo frakční krystalizací a teprve potom se provede redukce a konverze výsledných hydroxyskupin na odstupující skupiny (viz schéma 3A). Následující frakční krystalizací se získá kterýkoliv z požadovaných diastereomerů. Rozpouštědlo se může volit podle toho, zda byl vybrán cis-isomer nebo trans-isomer. Každý izolovaný opticky aktivní diastereomer se může rozdělit na další dvě sloučeniny vzorce I podobným způsobem, jaký je popsán ve schématech 1 a 2.
Schémata 3A a 3B znázorňují druhý způsob podle vynálezu aplikovaný na libovolnou látku ze souboru 1,3-oxathiolanů, 2,4-dioxolanů a 1,3-dithiolanů.
-15 CZ 285220 B6
Schéma 3A
-16CZ 285220 B6 (ΧΠΪ)
Schéma 3B
(XIV)
I stupeň 6
T
(VB) stupeň?
- 17CZ 285220 B6
Různé stupně syntézy nukleosidů obecného vzorce I, které jsou znázorněny ve schématu 3A, je možno krátce charakterizovt takto.
Stupeň 1
Výchozí látka obecného vzorce IV, která byla připravena jakýmkoliv způsobem, který je v tomto oboru znám, se nechá reagovat s chirální pomocnou látkou (viz například T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York (1981), za vzniku směsi dvou diastereomerů obecného vzorce 13. Konkrétně vyrobená směs bude záviset na tom, zda se použilo (+)- nebo (-)-chirálního pomocného činidla.
Stupeň 2
Směs dvou diastereomerů obecného vzorce XIII se dělí frakční kiystalizací nebo chromatografií, přičemž se získá jediný diastereomer obecného vzorce XIII.
Stupeň 3
Jediný isomer obecného vzorce XIII se chemoselektivně redukuje vhodným redukčním činidlem, jako disiamylboranem, za vzniku směsi dvou diastereomerů obecného vzorce XIV.
Stupeň 4
Hydroxylové skupiny dvou diastereomerů obecného vzorce XIV se převedou na odstupující skupiny jakýmkoliv známým způsobem v tomto oboru, přičemž se získá směs dvou diastereomerů obecného vzorce VI.
Stupeň 5
Ze směsi dvou diastereomerů obecného vzorce VI, která byla získána ve stupni IV, se frakční krystalizací nebo chromatografií oddělí buď cis-, nebo trans-isomer. Rozpouštědlo se volí podle toho, zda má být izolován cis- nebo trans-isomer.
Stupeň 6
Jediný diastereomer obecného vzorce VI se nechá reagovat s předběžně silylovanou (nebo in šitu silylovanou) purinovou nebo purimidinovou bází nebo jejím analogem nebo derivátem. Potom se přidá Lewisova kyselina obecného vzorce III, jako jodtrimethylsilan (TMSI) nebo trimethylsilyltrifluormethansulfonát (TMSOTf). Získá se nukleosid v cis-konfiguraci obecného vzorce VII. Tento nukleosid v podstatě neobsahuje odpovídající trans-isomer.
Stupeň 7
Opticky aktivní cis-nukleosid obecného vzorce VII se stereospecificky redukuje redukčním činidlem, přednostně lithiumtriethylborhydridem nebo ještě lépe lithiumaluminiumhydridem ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I a mentholu.
Alternativně, jak je to znázorněno ve schématu 3B, se směs diastereomerů obecného vzorce XHI chemoselektivně redukuje vhodným redukčním činidlem, jako je disiamylboran, za vzniku čtyř diastereomerů obecného vzorce XIV. Hydroxyskupiny v této směsi čtyř diastereomerů obecného vzorce XTV se převedou na odstupující skupiny jakýmkoliv způsobem, který je znám v tomto oboru, za vzniku směsi čtyř diastereomerů obecného vzorce VI. Z této směsi čtyř diastereomerů
-18CZ 285220 B6 obecného vzorce VI se frakční kiystalizací nebo chromatografii oddělí buď cis-, nebo transisomer obecného vzorce VI. Rozpouštědlo se volí podle toho, zda má být izolován cis- nebo trans-isomer. Jediný diastereomer obecného vzorce VI se nechá reagovat s předběžně silylovanou (nebo in šitu silylovanou) purinovou nebo pyrimidinovou bází nebo jejím analogem 5 nebo derivátem. Potom se přidá Lewisova kyselina obecného vzorce ΠΙ, jako jodtrimethylsilan (TMSI) nebo trimethylsilyltrifluormethansulfonát (TMSOTf). Získá se nukleosid v ciskonfiguraci obecného vzorce VII, který se redukuje vhodným redukčním činidlem na specifický stereoisomer obecného vzorce I.
Schémata 4A a 4B ilustrují aplikaci způsobu znázorněného ve schématu 3 na syntézu enantiomerů cis-2-hydroxymethyl-5-(cytosin-r-yl)-l,3-oxathiolanů. Tento postup je sice ilustrován za použití specifických reakčních činidel a výchozích látek, odborníkům v tomto oboru je však zřejmé, že pro výrobu analogických sloučenin je možno použít analogických reakčních činidel a výchozích látek.
-19CZ 285220 B6
Schéma 4A (XV) hsch;co2h + o
hIcclh stupeň 1
-20CZ 285220 B6
Schéma 4B
O
stupeň 5
-21 CZ 285220 B6
Různé stupně, které jsou součástí reakční sekvence pro získání nukleosidů obecného vzorce I, znázorněné ve schématu 4, je možno v krátkosti popsat takto.
Stupeň 1
Známá merkaptooctová kyselina obecného vzorce XV se nechá reagovat s vhodným aldehydem obecného vzorce R3CHO, kde R3 přednostně představuje alkoxykarbonylskupinu, jako je menthylglyoxylátový zbytek nebo ještě lépe karboxyskupinu, jako je zbytek glyoxylové kyseliny (J. M. Mclntosh a další, 2-Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5-Dihydrothiophenes from 1,3— Oxathiolan-5-ones, Can. J. Chem., 61, str. 1872-1875 (1983)] v kompatibilním organickém rozpouštědle, jako je toluen, za vzniku meziproduktu vzorce XVI.
Stupeň 2
Sloučenina vzorce XVI se nechá reagovat s vhodnou chirální pomocnou látkou, přednostně 1mentholem nebo d-mentholem v kompatibilním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, za použití aktivačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid a esterifíkačního katalyzátoru, jako je 4-dimethylaminopyridin, za vzniku sloučeniny vzorce XVII.
Stupeň 3
Diastereomerické sloučeniny vzorce XVII se od sebe přednostně oddělí frakční krystalizací (schéma 4A), ale může se dále postupovat i bez této separace (schéma 4B).
Stupeň 4
Sloučeniny vzorce XVII se redukují vhodným redukčním činidlem, jako je disiamylboran, v kompatibilním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (viz A. Pelter a další, Borane Reagents, Acacemic Press, str. 426 (1988)), za vzniku sloučenin vzorce XVIII.
Stupeň 5
Sloučeniny vzorce XVIII se nechají reagovat s chloridem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, jako acetanhydridem, za přítomnosti pyridinu a acylačního katalyzátoru, jako je 4-dimethylaminopyridin, za vzniku sloučenin vzorce X.
Stupeň 6
Diastereomemí sloučeniny vzorce X, pokud již nebyly odděleny (schéma 4A) se nyní od sebe oddělí, přednostně frakční krystalizací (schéma 4B) za vzniku buď cis-, nebo trans-acetoxysloučeniny vzorce X.
Stupeň 7
Samotná cis- nebo samotná trans-acetoxysloučenina vzorce X se nechá reagovat s cytosinem nebo jinou purinovou nebo pyrimidinovou bází nebo jejím analogem. Purinová nebo pyrimidinová báze nebo její analog je přednostně předem silylována hexamethyldisilazanem nebo, ještě lépe, silylována in šitu terc.butyldimethylsilyltrifluoracetátem v kompatibilním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, s obsahem stericky bráněné báze, přednostně 2,4,6kollidinu. Potom se přidá Lewisova kyselina, přednostně odvozená od sloučenin obecného vzorce III, přednostně jodtrimethylsilan nebo trimethylsilyltrifluormethansulfonát a tak se získá cis-sloučenina vzorce XI vysoce diastereoselektivním způsobem.
-22CZ 285220 B6
Stupeň 8
Opticky aktivní cis-nukleosid vzorce XI se stereospecificky redukuje redukčním činidlem, přednostně lithiumtriethylborhydridem nebo, ještě lépe, lithiumaluminiumhydridem, ve vhodném 5 rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, za vzniku sloučeniny vzorce XII.
Při diastereoselektivních postupech podle tohoto vynálezu jsou obzvláště důležité následující meziprodukty.
(XIV)
-23 CZ 285220 B6
u ve kterých mají zbytky R2, R3, Rj a L výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce Ha, lib a II, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu tvoří předmět naší související zveřejněné PV 0 2224-96.
Mezi obzvláště výhodné meziprodukty obecného vzorce A patří cis-isopropyl-5-(cytosin-r-yl)-l ,3-oxathiolan-2-karboxylát, cis-terc.butyl-5-(cytosin-r-yl)-l,3-oxathiolan-2-karboxylát, cis-2-N,N-diethylamidokarbonyl-5-(cytosin-r-yl)-l ,3-oxathiolan, cis- a trans-2-ethoxykarbonyl-4-(thymin-r-yI)-l,3-dioxolan, cis- a trans-2-ethoxykarbonyl—4-(N-4'-acetylcytosin-r-yl)-l,3-dioxolan, cis-2-(N-methyl-N-methoxyaminokarbonyl)-5-(uracil-r-yl)-l,3-oxathiolan, c is-2-methoxykarbony 1-5-(5 '-bromuracil-1 ’-y 1)-1,3-oxathio lan, cis-2-karboxyl-5-(uracil-r-yl)-l,3-oxathiolan, cis-2-( 1 -pyrrolidinokarbonyl)-5-(uracil-r-yl)-l ,3-oxathiolan, a cis-2-benzoyl-5-(uracil-r-yl)-l ,3-oxathiolan.
Mezi obzvláště výhodné meziprodukty obecného vzorce VII patří (l'R,2'S,5'R)-menthyl-5S-(cytosin-r'-yl)-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (1 'S,2'R,5'S)-menthyl-5S-(cytosin-l—y 1)—1,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (1 'R,2'S,5'R)-menthyl-5R-(cytosin-l —yl)— 1 ,3-oxathiolan-2 S-karboxylát, (1 'S,2'R,5'S)-menthyl-5R-(cytosin-l -yl)-l ,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (l'R,2'S,5'R)-menthyl-5R-(5-fluorcytosin-l--yl)-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (1 ’S,2'R,5'S)-menthyl-5 S-(5 -fluorcytosin-1 -yl)-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l'S,2'R,5'S)-menthyl-5S-(N-4-acetylcytosin-l-yl)-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (1 ’R,2'S,5'R)-menthyl-5 S-(cytosin-1 -yl)-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát, a (rS,2'R,5'S)-menthyl-5S-(N-4-acetylcytosin-l-yl)-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady však mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Pokud není uvedeno jinak, všechna měření optické rotace [a]D byla prováděna při teplotě okolí. V údajích NMR znamená, v souladu s mezinárodně uznávanou nomenklaturou, zkratka br široký a výraz d of d či dd dublet dubletů apod.
-24CZ 285220 B6 (XVI)
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1,3-oxathiolan-5-on-2-karboxylová kyselina
Toluen (700 ml), kyselina merkaptooctová (38 ml, 50,03 g, 0,543 mol) a kyselina p-toluensulfonová (1,0 g) se přidá k roztoku monohydrátu glyoxylové kyseliny (50,0 g, 0,543 mol) ve 200 ml tetrahydrofuranu ve dvoulitrové baňce s kulatým dnem, která je vybavena zpětným chladičem s Dean-Starkovým odlučovačem vody. Výsledná reakční směs se 3 hodiny refluxuje, dokud se azeotropicky neoddělí 24,0 ml vody. Reakční směs se ochladí, potom se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a tak se získá špinavě bílá pevná látka. Tato látka se přečistí rekrystalizací (za použití systému směs hexanů - ethylacetát), přičemž se získá 60,0 g produktu ve formě krystalické bílé pevné látky o teplotě tání 140 až 143 °C.
’H NMR (DMSO) δ 3,84 (q, 2H, JAB = 16,7 Hz), 6,00 (s, 1H).
Příklad 2 trans-5-hydroxyoxathiolan-2-karboxyová kyselina
(VIII)
Suspenze dithian-l,4-diolu (82,70 g, 0,54 mol) a monohydrátu glyoxylové kyseliny (100,0 g, 1,09 mol) v terč, butylmethyletheru (1,1 l)s se míchá pod atmosférou dusíku a refluxuje, přičemž voda se odděluje v Dean-Starkově odlučovači. V refluxování se pokračuje po dobu 8 hodin a v průběhu této doby se oddělí 15,3 ml (0,85 mol) vody. Mírně zakalená směs se přefiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje za atmosferického tlaku až na celkový objem zbytku 600 ml. Přidá se cyklohexan (340 ml) a roztok se ochladí na 5 °C. Potom se tento roztok naočkuje krystaly a za míchání se nechá probíhat krystalizace. Suspenze se 2 hodiny míchá při 0 až 5 °C. Vzniklý produkt se odfiltruje, promyje 100 ml směsi terč, butylmethyletheru a cyklohexanu (2:1) a vysuší za vakua přes noc při teplotě místnosti. Získá se 94,44 g produktu o teplotě tání 94,5 °C.
*H NMR (DMSO) δ 2,85 (dd, 1H, J = 2,4, 10,5 Hz), 3,13 (dd, 1H, J = 4,3, 10,5 Hz), 5,47 (s, 1H), 5,84 (brs, 1H), 6, 95 (d, 1H, J = 4,7 Hz).
Příklad 3 trans-5-acetoxy-1,3-oxathiolan-2-karboxylová kyselina
-25CZ 285220 B6
K. důkladně míchanému roztoku trans-5-hydroxyoxathiolan-2 karboxylové kyseliny (7,0 g, 46,7 mmol) v ledové kyselině octové (40 ml) a acetanhydridu (15 ml, 15,9 mmol) se při teplotě okolí přidá jedna kapka koncentrované kyseliny sírové. Výsledný čirý roztok se 1 hodinu míchá a potom se nalije do směsi drceného ledu a roztoku chloridu sodného (20 ml). Tato směs se extrahuje dichlormethanem (100 ml) a spojený extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a tak se získá 8,5 g (95 %) světle žlutého sirupu, kteiý se skládá z trans a cis-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2 karboxylové kyseliny v poměru 2:1. Tato směs se rozpustí v benzenu (20 ml) a nechá stát přes noc. Během této doby se utvoří bílé krystaly. Přidá se malé množství etheru a pevná látka se odfiltruje a promyje dalším množstvím etheru. Získají se 2 g (22 %) trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2 karboxylové kyseliny o teplotě tání 111,3 °C.
’H NMR (DMSO) δ 2,03 (s, 3H), 3,21 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,32 (dd, 1H, J = 3, 12 Hz), 5,65 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 4Hz); 13C NMR (DMSO) δ 20,91, 36,51, 78,86, 99,15, 169,36, 170,04.
Příklad 4 cis-5-acetoxy-l ,3-oxathiolan—2-karboxylová kyselina
(IX)
Filtrát získaný z příkladu 3 se zkoncentruje za sníženého tlaku a znovu rozpustí v etheru. Vzniklý roztok se udržuje při teplotě místnosti a pomalu zněj vykrystaluje cis-5-acetoxy-l,3oxathiolan-2-karboxylová kyselina ve formě bílé pevné látky (2,1 g, 23 %) o teplotě tání 111,7 °C.
‘H NMR (DMSO) δ 1,96 (s, 3H), 3,25 až 3,33 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 3 Hz);
!3C NMR (DMSO) δ 21,0, 37,16, 79,57, 98,58, 169,36, 170,69.
Příklad 5 (1 'R,2'S,5'R)-menthyl-l ,3-oxathiolan-5-on-2S-karboxylát a (1 'R,2'S,5'R)-menthyl-l ,3-oxathiolan-5-on-2R-karboxylát
(XVII)
-26CZ 285220 B6
Oxalylchlorid (11 ml, 123,6 mmol) se kapací nálevkou přidá v průběhu 30 minut k míchanému roztoku l,3-oxathiolan-5-on-2-karboxylové kyseliny (12,2 g, 82,4 mmol) vbezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) a dichlormethanu (40 ml) při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Výsledný roztok se 30 minut zahřívá na 65 °C a potom se za vakua zkoncentruje na olejovitý produkt (11,6 g, 90%). Získaný surový chlorid kyseliny se znovu rozpustí v suchém dichlormethanu (40 ml) a roztok se ochladí na 0 °C. K tomuto ochlazenému roztoku se pomalu přidá roztok (lR,2S,5R)-mentholu (12,8 g, 82,4 mmol) v dichlormethanu (25 ml). Výsledný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem (200 ml) a promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a potom vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a získaný surový produkt se přefiltruje přes krátký sloupec silikagelu (100 g, Měrek). Produkt se eluuje směsí ethylacetátu a hexanů. Zkoncentrováním vodných frakcí se získá směs (l'R,2'S,5'R)-menthyl-l ,3-oxathiolan5-on-2S-karboxylátu a (rR,2'S,5'R)-menthyl-l ,3-oxathiolan-5-on-2R-karboxylátu v poměru 1:1 (20 g, celkový výtěžek 84,7 %) ve formě viskozního oleje.
’HNMR(CDC13) δ 0,77 (3H), 0,91 (6H), 1,00 až 12,15 (2H, 1,409 až 2,10 (6H), 3,56 (1H), 3,82 (1H), 4,80 (1H), 5,62 (1H);
13C NMR δ 16,7, 21,2, 21,3, 22,5, 23,80, 23,84, 26,7, 26,8, 30,6, 31,91, 31,94, 34,57, 40,6, 41,07, 47,5, 47,6, 74,1, 74,2, 77,7, 168,1, 172,8.
Tato směs (20 g) se rozpustí v minimálním množství směsi pentanu a petroletheru o teplotě varu v rozmezí od 40 do 60 °C (1:2, 30 ml). Výsledný roztok se 10 minut chladí při teplotě -70 °C a vzniklá krystalická sloučenina se rychle odfiltruje a promyje dalším množstvím chladného petroletheru (10 ml). Tato krystalická sloučenina, která se izoluje ve výtěžku 12,5 %, je tvořena jediným isomerem, jak ukazuje 'H NMR a 13C NMR - spektroskopie. Teplota tání tohoto isomeru je 78,5 °C.
[a]D = +31,7° (c, 0,984, CHC13);
'HNMR 0,77 (3H), 0,91 (6H), 1,00 až 1,15 (2H), 1,40 až 2,10 (6H), 3,56 (1H), 3,82 (1H), 4,79 (1H), 5,62 (1H);
13CNMR (CDCIj) δ 16,7, 21,2, 22,5, 23,8, 26,7, 30,0, 32,0, 34,6, 41,1,47,6, 77,7, 168,1, 172,9.
Příklad 6 (1 'R,2'S,5'R,)-menthyl-5S-hydroxy-l ,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (1 'R,2'S,5'R,)-menthyl-5R-hydroxy-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (1 'R,2'S,5'R,)-menthyl-5 S-hydroxy-1,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l'R,2'S,5'R,)-menthyl-5R-hydroxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát
(XVIII)
Čerstvě připravený roztok disiamylboranu (13,4 mmol, 0,5M roztok v tetrahydrofuranu) se přidá kanylou k míchanému roztoku směsi menthylesterkarboxylátů v poměru 1:1 vzorce XVII (1,28 g, 4,47 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu. Výsledný čirý roztok se 15 minut míchá při 0 °C a 18 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se rozloží methanolem (5 ml), zkoncentruje a zředí methylenchloridem (20 ml). Výsledný roztok se promyje roztokem chloridu sodného (5x2 ml) a vysuší bezvodým síranem hořečnatým.
-27CZ 285220 B6
Rozpouštědlo se odstraní a tak se získá čirý olej. Tento olej se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanové směsi v objemovém poměru 1:2. Získá se 0,65 g (50 %) očekávaných laktolů ve čtyřech diastereomemích formách.
‘H NMR (CDClj) δ 0,71 až 2,09 (m, 18H), 3,01 až 3,09 (m, 1H), 3,24 až 3,33 (m, 1H), 4,66 až 4,83 (m, 1H), 5,53 až 5,59 (m, 1H), 5,88 až 6,09 (m, 1H).
Příklad 7 (TR,2'S,5'R,)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (rR,2'S,5'R,)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (TR,2'S,5'R,)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l'R,2'S,5'R,)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát
Čtyři titulní sloučeniny se vyrobí ve formě směsi následujícími dvěma metodami.
Metoda A
Laktoly vzorce XVIII (0,65 g, 2,25 mmol) se rozpustí v bezvodém pyridinu (1,5 ml) a methylenchloridu (5 ml). Ke vzniklému roztoku se při teplotě 0 °C přidá acetylchlorid (0,5 ml, 7,0 mmol). Výsledná bílá suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě okolí. Potom se reakční směs rozloží nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (1 ml). Vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem (5x2 ml) a spojené extrakty se zkoncentrují, přičemž se získá hnědá pryskyřičná látka. Tato látka se podrobí sloupcové chromatografii (směs ethylacetátu a hexanu, 1:3, objemově). Získá se 0,3 g čtyř acetátů ve formě světle žlutého oleje.
'H NMR (CDClj) δ 0,75 (d, 6H, J = 7 Hz), 0,78 (d, 6H, J = 7 Hz), 0,88 až 0,94 (m, 24H), 0,97 až 2,03 (m, 36H), 2,10 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 3,15 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,23 až 3,30 (m, 4H), 3,42 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 4,65 až 4,75 (m, 4H), 5,61 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,64 (m, 4H).
Metoda B
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (21,86 g, 0,106 mol), v dichlormethanu (100 ml) se přidá do 500ml baňky s kulatým dnem, obsahující roztok trans- a cis-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2karboxylové kyseliny vzorce IX (18,5 g, 0,096 mol), (lR,2S,5R)-(-)-mentholu (16,5 g,
-28CZ 285220 B6
0,106 mol) a 4-dimethylaminopyridinu (1,17 g, 9,63 mmol) v dichlormethanu (200 ml) při 0 °C. Výsledná bílá hustá suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a v průběhu této doby se k ní přidá methanol (4,0 ml) a ledová kyselina octová (2,0 ml). Směs se 10 minut míchá a potom se zředí hexanovou směsí (200 ml) a přefiltruje přes Celit. Rozpouštědlo se odstraní a tak se získá 32,5 g surového produktu. Tato látka se znovu rozpustí v hexanech (100 ml), roztok se přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Získá se 30,5 g látky, která se dále přečistí sloupcovou chromatografii za použití gradientu od 100% hexanů do 5% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 5,5 g směsi (v poměru asi 1:1) (l'R,2'S,5'R,)-menthyl-5R-acetoxyl,3-oxathiolan-2S-karboxylátu a (l'R,2'S,5'R,)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2Rkarboxylátu; 10,28 g látky, která obsahuje převážně dva výše uvedené distereomery, spolu s (1 'R,2'S,5'R,)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátem a (1 'R,2'S,5'R,)-menthyl5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátem; 7,6 g statistické směsi výše uvedených čtyř diastereomerů; a 2,2 g směsi (v poměru 1:1) (l'R,2'S,5'R,)-menthyl-5S-acetoxy-l,3oxathiolan-2S-karboxylátu a (1 'R,2'S,5'R,)-menthyl-5R-acetoxy-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylátu.
Příklad 8 (1 'R,2'S,5'R,)-menthyl-5R-acetoxy-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát
(l'R,2'S,5'R,)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát se vyrobí následujícími třemi metodami.
Metoda A
Směs (rR,2'S,5'R,)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátu a (l'R,2'S,5'R,)menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu (5,5 g), získaná podle příkladu 7, se rozpustí v petroletheru s rozmezím teploty varu 40 - 60 °C s obsahem minimálního množství diethyletheru a roztok se ochladí v lázni ze suchého ledu a acetonu. Vzniklá bílá pevná sraženina se ihned odsaje a tak se získá 1,6 g (l'R,2'S,5'R,)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2Rkarboxylátu o teplotě tání 105,2 °C;
[a]D = -60° (c, 0,51, CHC13);
*H NMR (CDC13) δ 0,77 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,91 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,862,06 (m, 9H), 2,10 (s, 3H), 3,16 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 4,74 (dt, 1H, J = 5, 12 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 4 Hz); 13C NMR (CDC13) δ 16,16, 20,74, 21,11, 21,97, 23,29, 26,08, 31,38, 34,13, 37,24, 40,62, 47,07, 76,11, 79,97, 99,78, 168,60, 169,68.
Metoda B
Směs čtyř diastereomerů vzorce X (300 mg) se rozpustí v n-pentanu s obsahem minimálního množství diethyletheru a vzniklý roztok se 24 hodin udržuje při teplotě -20 °C. Vzniklé bílé jehlice se rychle, ještě za chladu, odfiltrují a tak se získá 25 mg látky. Tato látka je ve všech ohledech identická s látkami získanými metodou A nebo C.
-29CZ 285220 B6
Metoda C
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (1,362 g, 6,6 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá do 50ml baňky s kulatým dnem, obsahující roztok trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxy!ové kyse5 líny (1,16 g, 6,04 mmol), lR,2S,5R)-(-)-mentholu (1,038 g, 6,60 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (75 mg, 0,62 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při 0 °C. Výsledná bílá suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a v průběhu této doby se přidá methanol (0,2 ml) a ledová kyselina octová (0,2 ml). Směs se 10 minut míchá, zředí se hexanovou směsí (25 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve směsi hexanů (25 ml), ío přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Získá se 1,98 g (100%) (l'R,2'S,5'R,)-menthyl-5Racetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu a (rR,2'S,5'R,)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan2S-karboxylátu.
*H NMR (CDC13) δ 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,78 (d, 3H, J = 7 Hz,) 0,85-0,92 (m, 12H), 0,95-2,19 (m, 18H), 2,10 (s, 6H), 3,15 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,42 (dd, JH, J = 4, 12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4, 15 12 Hz), 4,74 (dt, 2H, J = 5, 12 Hz), 5,61 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,65 (s, 2H)
Výše uvedená směs diastereomerů se rozpustí v petroletheru (s rozmezím teploty varu 40 až °C) s obsahem minimálního množství diethyletheru a vzniklý roztok se ochladí v lázni ze suchého ledu a acetonu. Bílá pevná sraženina se ihned odsaje. Tato látka (620 mg) se 20 překiystaluje znovu za stejných podmínek a tak se získá 450 mg bílé pevné látky. Tato sloučenina je ve všech ohledech totožná se sloučeninami připravenými metodou A nebo B.
Příklad 9 (l'S,2'R,5'S,)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (491 mg, 2,38 mmol) v dichlormethanu (7 ml) se přidá do 50ml baňky s kulatým dnem, obsahující roztok trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylové kyseliny vzorce IX (416 mg, 2,2 mmol), (lS,2R,5S)-(+)-mentholu (372 mg, 2,38 mmol) a 4dimethylaminopyridinu (26 mg, 0,21 mmol) v dichlormethanu (5 ml) při 0 °C. Výsledná hustá suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a v průběhu této doby se přidá methanol 35 (0,2 ml) a ledová kyselina octová (0,2 ml). Směs se 10 minut míchá, zředí se hexanovou směsí (25 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve směsi hexanů (25 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Získá se 0,715 mg (100%) dvou diastereomerů, totiž (rS,2'R,5'S,)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátu a (1 'S,2'R,5'S,)-menthyl-5R-acetoxy-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylátu.
*H NMR (CDC13) δ 0,75 (d, 6H, J = 7 Hz), 0,85-0,92 (m, 12H), 0,95-2,19 (m, 18H), 2,10 (s, 6H), 3,15 (d, 2H, J=12 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 4,72 (dt, 2H, J = 5,12 Hz), 5,61 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,65 (S, 2H).
Výše uvedená směs diastereomemích acetoxymenthylesterů se rozpustí v petroletheru (s teplotou varu v rozmezí od 40 do 60 °C) s obsahem minimálního množství diethyletheru a vzniklý roztok se ochladí v lázni ze suchého ledu a acetonu. Bílá pevná sraženina se ihned oddělí odsátím. Tato
-30CZ 285220 B6 látka (200 mg) se znovu překiystaluje za stejných podmínek a tak se získá 130 mg (34%, vztaženo najeden enantiomer, (l'S,2'R,5'S,)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátu.
T.t. 104,2 °C; [a]D +59,2° (c, 1,02, CHC13); ’H NMR (CDC13) δ 0,77 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,91 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,86-2,06 (m, 9H), 2,10 (s, 3H), 3,16 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 4,74 (dt, 1H, J = 5, 12 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 4 Hz); 13C NMR (CDC13) δ 16,16, 20,74, 21,11, 21,97, 23,29, 26,08, 31,38, 34,13, 37,24, 40,62, 47,07, 76,11, 79,96, 99,78, 168,60, 169,68.
Příklad 10 (1 'R,2'S,5'R,)-menthyl-5R-acetoxy-l ,3-oxathiolan-2S-karboxylát
(TR,2'S,5'R,)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát se vyrobí následujícími dvěma metodami.
Metoda A
Vyrobí se nasycený roztok směsi čtyř diastereomerů (12,28 g), získané podle příkladu 7, za použití petroletheru s obsahem minimálního množství diethyletheru a ten se 72 hodin udržuje při -20 °C. Bílá krystalická pevná látka, která vznikne, se izoluje filtrací a tak se získá 1,6 g (l'R,2'S,5'R,)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátu o teplotě tání 110,2 °C.
[a]D -177° (c, 0,7, CHC13); ’H NMR (CDC13) δ 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,88 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,97-2,02 (m, 9H), 2,12 (s, 3H), 3,22 (d, 1H, J = 11 Hz), 3,29 (dd, 1H J = 4, 11 Hz), 4,74 (dt, 1H, J = 4, 11 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 3 Hz); l3C NMR (CDC13) δ 16,9, 20,69, 21,19, 21,95, 23,29, 26,10, 31,34, 34,0, 37,62, 40,32, 46,82, 75,69, 80,20, 99,36, 168,55, 170,23.
Metoda B
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (118 mg, 0,572 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá do 25ml baňky s kulatým dnem, obsahující roztok cis-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,52 mmol), (lR,2S,5R)-(-)-mentholu (85 mg, 0,54 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) (8 mg, 0,053 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při 0 °C. Výsledná bílá suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a v průběhu této doby se přidá methanol (0,1 ml) a ledová kyselina octová (0,01 ml). Směs se 10 minut míchá, zředí se hexanovou směsí (15 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve směsi hexanů (15 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Získá se 170 mg (100%) (TR,2'S,5'R,)methyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátu a (l'R,2'S,5'R)-menthyl-5S-acetoxy-l,3oxathiolan-2R-karboxylátu. *H NMR (CDC13) δ 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,78 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,88-0,94 (m, 12H), 0,97-2,03 (m, 18H), 2,10 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,23-3,30 (m, 4H), 4,654,75 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,64 (m, 2H).
-31 CZ 285220 B6
Výše uvedená směs diastereomerů se při teplotě místnosti překrystaluje z petroletheru s rozmezím teploty varu 40 až 60 °C, který obsahuje minimální množství diethyletheru. Vzniklá bílá krystalická látka (95 mg) se odfiltruje. Tato látka se znovu překrystaluje ze směsi diethyletheru a petroletheru a tak se získá 74 mg (78 %, vztaženo najeden enantiomer) (rR,2'S,5'R,)-menthyl5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátu.
Příklad 11 ( rS,2'R,5'S,)-menthyl-5 S-acetoxy-1,3-oxathiolan-2R-karboxylátu
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (1,588 g, 7,7 mmol) v dichlormethanu (7 ml) se přidá do 50ml baňky s kulatým dnem, obsahující roztok cis-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylové kyseliny (1,36 g, 7 mmol), (lS,2R,5S)-(+)-mentholu (1,216 g, 7,7 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) (85 mg, 0,7 mmol) v dichlormethanu (16 ml) při 0 °C. Výsledná hustá suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a v průběhu této doby se přidá methanol (0,4 ml) a ledová kyselina octová (0,4 ml). Směs se 10 minut míchá, zředí se hexanovou směsí (25 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve směsi hexanů (25 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 2,3 g (100 %) bílé pevné látky, která se skládá z (rS,2'R,5'S,)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu a (1 'S,2'R,5'S,)-menthyl-5R-acetoxy-l ,3-oxathiolan-2S-karboxylátu.
‘H NMR (CDC13) δ 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,78 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,88-0,94 (m, 12H), 0,972,03 (m, 18H), 2,10 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,23-3,30 (m, 4H), 4,65-4,74 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,64 (m, 2H).
Výše uvedená směs diastereomerů se při teplotě místnosti překrystaluje z petroletheru s rozmezím teploty varu 40 až 60 °C, který obsahuje minimální množství diethyletheru. Vzniklá bílá pevná látka (1,3 g) se překrystaluje ze směsi diethyletheru a petroletheru s rozmezím teploty varu 40 až 60 °C a tak se získá 900 mg (78 %, vztaženo na jeden enantiomer) (rS,2'R,5'S,)menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu o teplotě tání 110,2 °C; [a]D = +177° (c, 1,0, CHClj); ‘H NMR (CDCI3) δ 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,89 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,98-2,02 (m, 9H), 2,12 (s, 3H), 3,22 (d, 1H, J = 11 Hz), 3,29 (dd, 1H, J = 4, 11 Hz), 4,74 (dt, 1H, J = 11, 4 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 3 Hz); ,3C NMR (CDC13) δ 16,9, 20,69, 21,19, 21,95, 23,29, 26,10, 31,34, 34,09, 37,62, 40,32, 46,82, 75,79, 80,20, 99,36, 168,55, 170,23.
Příklad 12 (l'S,2'S,5'R,)- menthyl-5S-(cytosin-l-yl)-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát
-32CZ 285220 B6
K suspenzi cytosinu (0,27 g, 2,5 mmol) v dichlormethanu (2 ml) s obsahem 2,4,6-kollidinu (0,65 ml, 4,92 mmol) se při teplotě místnosti přidá terc.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonát (1,1 ml, 4,79 mmol). Výsledná směs se 15 minut míchá a přitom vznikne čirý roztok. Přidá se roztok (l'R,2'S,5'R)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu (0,66 g, 1,99 mmol) v methylenchloridu (1,5 ml) a v míchání směsi se 5 minut pokračuje. Ke vzniklé směsi se přikape jodtrimethylsilan (0,31 ml, 2,18 mmol) a po dokončení příkapu vznikne bílá sraženina. Reakční směs se 18 hodin míchá a potom se rozloží přídavkem nasyceného vodného roztoku thiosíranu sodného (10 ml) a dichlormethanu (30 ml). Organická vrstva se oddělí a promyje roztokem chloridu sodného (2 x 10 ml). Rozpouštědlo se za vakua odpaří a získaný viskózní olej se suspenduje v diethyletheru (30 ml). K této suspenzi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) za intenzivního míchání. Objeví se bílá sraženina a výsledná suspenze se zředí hexanovou směsí (10 ml). Sraženina se odfiltruje a tak se získá 0,57 g (75 %) bílé pevné látky. ‘H NMR spektrum této látky ukazuje, že se jedná o směs cis- a transdiastereomeru očekávaného nukleosidu v poměru 23:1.
Tento produkt se dále přečistí překrystalováním ze směsi ethylacetát-směs hexanů-methanol. [a]D = -144° (c, 1,02, trichlormethan); t.t.219°C (rozklad); *HNMR (CDC13) δ 0,76 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,85-0,94 (m, 6H), 1,02-1,10 (m, 2H), 1,42-2,06 (m, 7H), 3,14 (dd, 1H, J = 6,6, 12,1 Hz), 3,54 (dd, 1H, J = 4,7, 12,1 Hz), 4,72-4,78 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,99 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 13C (CDC13) δ 16,1, 20,7, 21,9, 23,2, 26,4, 31,4, 34,0, 36,3, 40,7, 47,1,
76,7, 78,4, 90,3, 94,6, 141,8, 155,4, 165,6, 169,8.
Příklad 13 (rS,2'R,5'S)-menthyl-5S-(cytosin-l ”-yl)-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát
(XI)
-33 CZ 285220 B6
K suspenzi cytosinu (133,3 mg, 1,2 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se při teplotě místnosti a pod argonovou atmosférou postupně přidá 2,4,6-kollidin (0,317 ml, 2,4 mmol) a terc.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonát (0,551 ml, 2,4 mmol). Výsledná směs se 15 minut míchá a přitom vznikne čirý roztok. Přidá se roztok (l'S,2'R,5'S)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan2R-karboxylátu (330 mg, 1 mmol) v methylenchloridu (0,5 ml) a jodtrimethylsilan (0,156 ml, 1,1 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá, potom se zředí dichlormethanem (20 ml) a postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme do směsi etheru a hexanů (1:1, 10 ml). Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) a v míchání se pokračuje po dobu 15 minut. Vodná vrstva se oddělí a organická fáze se odstředí. Získaná bílá pevná látka se promyje hexanovou směsí (3x5 ml) a za vakua vysuší. Tato látka, totiž (TS,2'R,5'S)-menthyl-5S-(cytosin-l-yl)-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát (380 mg, 100 %) je znečištěna asi 3 % (l'S,2'R,5'S)-menthyl-5R-(cytosin-l-yl)-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu (jak ukazuje její *H NMR spektrum). Tato látka se překrystaluje z methanolu a tak se získá výsledný produkt, (l'S,2'R,5'S)-menthyl-5S-(cytosin-l -yl)-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát. [a]D = -58° (c, 0,506, CHC13); t.t.: 235 °C (za rozkladu); *H NMR (CDC13) δ 0,80 (3H), 0,92 (6H), 1,06 (2H), 1,37-2,10 (7H), 3,11 (1H), 3,55 (1H), 4,77 (1H), 5,47 (1H), 5,79 (1H), 6,49 (1H), 8,37 (1H); 13C NMR (CDC13) δ 6,8, 21,3, 22,5, 23,9, 26,8, 32,0, 34,6, 37,0, 40,7, 47,4, 77,3, 79,3, 90,9, 95,3, 142,9, 155,1, 164,9, 170,1.
Příklad 14 (TR,2'S,5'R)-menthyl-5R-(cytosin-T'-yl)-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát
(XI)
K suspenzi cytosinu (133,3 mg, 1,2 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se při teplotě místnosti a pod argonovou atmosférou postupně přidá 2,4,6-kollidin (0,317 ml, 2,4 mmol) a terc.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonát (0,551 ml, 2,4 mmol). Výsledná směs se 15 hodin míchá a přitom vznikne čirý roztok. Přidá se roztok (TR,2'S,5'R)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan2S-karboxylátu (330 mg, 1 mmol) v methylenchloridu (0,5 ml) a jodtrimethylsilan (0,156 ml, 1,1 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá, potom se zředí dichlormethanem (20 ml) a postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme do směsi etheru a hexanů (1:1, 10 ml). Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) a v míchání se pokračuje po dobu 15 minut. Vodná vrstva se oddělí a organická fáze se odstředí. Získaná bílá pevná látka se promyje hexanovou směsí (3x5 ml) a za vakua vysuší. Tato látka, totiž (l'R,2'S,5'R)-menthyl-5R-(cytosin-T'-yl)-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát (336,3 mg, 88 % je znečištěna asi 6% (rR,2'S,5'R)-menthyl-5S-(csytosin-l-yl)-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátu (jak ukazuje její NMR spektrum). Tato látka se překrystaluje z methanolu a tak se získá výsledný produkt.
-34CZ 285220 B6 [a]D = +56° (c, 1,08, CHC13); t.t.: 235 °C (za rozkladu); *H NMR (CDCI3) δ 0,80 (3H), 0,91 (6H), 1,00 (2H), 1,37-2,10 (7H), 3,11 (1H), 3,55 (1H), 4,77 (1H), 5,47 (1H), 5,79 (1H), 6,49 (1H), 8,37 (1H); I3C NMR (CDC13) δ 16,8, 21,3, 22,5, 23,9, 26,8, 32,0, 34,6, 36,8, 40,7, 47,4, 77,1, 78,8, 90,9, 95,6, 141,9, 156,3, 166,6, 170,2.
Příklad 15 (1 'S,2'R,5'S)-menthyl-5R-(cytosin-l -yl)-l ,3-oxathiolan-2S-karboxylát
(XI)
K suspenzi cytosinu (44 mg, 0,4 mmol) v dichlormethanu (0,5 ml) se při teplotě místnosti a pod argonovou atmosférou postupně přidá 2,4,6-kollidin (0,106 ml, 0,8 mmol) a terc.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonát. Výsledná směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a přitom vznikne čirý roztok. Přidá se roztok (l'S,2'R,5'S)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan2R-karboxylátu (110 mg, 0,33 mmol) v methylenchloridu (0,3 ml) a jodtrimethylsilan (0,052 ml, 0,36 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se zředí dichlormethanem (10 ml) a postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme do směsi etheru a hexanů (1:1, 5 ml). Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 ml) a vmíchání se pokračuje po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Vodná vrstva se oddělí a organická fáze se odstředí. Získaná bílá pevná látka se promyje hexanovou směsí (3x5 ml) a za vakua vysuší. Získá se 65 mg (51,2 %). (l'S,2'R,5'S)-menthyl5R-(cytosin-r'-yl)-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátu, který je znečištěn asi 5% (l'S,2'R,5'S)menthyl-5S-(cytosin-l-yl)-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátu (jak ukazuje jeho ’H NMR spektrum). Tato látka se překrystaluje ze směsi methanolu a ethylacetátu a tak se získá výsledný produkt.
t.t. 210-211 °C, [a]D + 179° (c, 0,66, CHCI3); *H NMR (CDC13) δ 0,77 (3H), 0,92 (6H), 1,00 (2H), 1,37-2,10 (6H), 3,14 (1H), 3,55 (1H), 4,76 (1H), 5,46 (1H), 5,88 (1H), 6,46 (1H), 8,38 (1H); 13C NMR (CDC13) δ 16,8, 21,3, 21,8, 22,5, 23,9, 26,7, 31,9, 34,7, 38,7, 40,9, 47,4, 76,4,
80,8, 100,0, 169,1, 170,8.
Promývací louhy se spojí se supematantem a promyjí IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá 53 mg (48 %) nezreagovaného (l'S,2'R,5'S)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu.
Příklad 16
2R-hydroxymethyl-5S-(cytosin-r-yl)-l,3-oxathiolan
-35 CZ 285220 B6 (XII)
Roztok (l'R,2'S,5'R)-menthyl-5S-(cytosin-l-yl)-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu (67 mg, 0,18 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) se pomalu přidá k míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu (19 mg, 0,5 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) při teplotě okolí a pod atmosférou argonu. V míchání se pokračuje po dobu 30 minut. Reakční směs se rozloží methanolem (3 ml) a potom se k ní přidá silikagel (5 g). Výsledná suspenze se 30 minut míchá a potom se převede do krátké kolony naplněné Celitem a silikagelem. Eluce se provádí směsi ethylacetát:hexan:methanol (1:1:1) o objemu 50 ml. Eluát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát:hexan:methanol (1:1:1), přičemž se získá pryskyřičná pevná látka. Tato pevná látka se azeotropicky vysuší za použití toluenu a tak se získá 38 mg (94 %) požadovaného produktu.
[a]D -122° (c, 1,01, MeOH); t.t. 128-130 °C; *H NMR (CD3OD) δ 3,05 (dd, 1H, J = 4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 5,3, 11,9 Hz), 3,76-3,89 (m, 2H), 5,19-5,21 (m, 1H), 5,81 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,20-6,23 (m, 1H), 7,01-7,16 (brm, 2H, vyměnitelné), 7,98 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 13C (CD3OD) δ 38,5, 64,1, 88,0, 88,9, 95,7, 142,8, 157,9, 167,7.
Příklad 17
2S-hydroxymethyl-5R-(cytosin-r-yl)-,3-oxathiolan
NH,
(xii)
Roztok (1 'R,2'S,5'R)-menthyl-5R-(cytosin-l -yl)-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátu (102 mg, 0,27 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se pomalu přidá k míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu (20 mg, 0,54 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) při teplotě okolí a pod atmosférou argonu. V míchání se pokračuje po dobu 30 minut. Reakční směs se rozloží methanolem (5 ml) a potom se k ní přidá silikagel (7 g). Výsledná suspenze se 30 minut míchá a potom se převede do krátké kolony naplněné Celitem a silikagelem. Eluce se provádí směsí ethylacetát:hexan:methanol (1:1:1) o objemu 50 ml. Eluát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát:hexan:methanol (1:1:1), přičemž se získá pryskyřičná pevná látka. Tato látka se azeotropicky vysuší za použití toluenu a tak se získá
-36CZ 285220 B6 mg (82 %) produktu ve formě bílé pevné látky. [a]D = + 125° (c, 1,01, MeOH); t.t. 130— 132 °C, 'H NMR (CD3OD) δ 3,05 (dd, 1H, J = 4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 5,3, 11,9 Hz), 3,76-3,89 (m, 2H), 5,19-5,21 (m, 1H), 5,81 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,20-6,23 (m, 1H), 7,01-7,16 (brm, 2H, vyměnitelné), 7,98 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 13C (CD3OD) δ 38,5, 64,1, 88,0, 88,9, 95,7,
142,8, 157,9, 167,7.
Příklad 18 (rR,2'S,5'R)-menthyl-5R-(5-fluorcytosin-r'-yl)-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát
K suspenzi 5-fluorcytosinu (155 mg, 1,2 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se při teplotě místnosti a pod argonovou atmosférou postupně přidá 2,4,6-kollidin (0,317 ml, 2,4 mmol) a terc.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonát (0,551 ml, 2,4 mmol). Výsledná směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a přitom vznikne čirý roztok. Přidá se roztok (rR,2'S,5'R)-menthyl-5Racetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátu (330 mg, 1 mmol) v methylenchloridu (0,5 ml) a jodtrimethylsilan (0,156 ml, 1,1 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá, potom se zředí dichlormethanem (20 ml) a postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme do směsi etheru a hexanů (1:1, 10 ml). Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) a v míchání se pokračuje po dobu 15 minut. Vodná vrstva se oddělí a organická fáze se odstředí. Získaná bílá pevná látka se promyje hexanovou směsí (3x5 ml) a za vakua vysuší. Takto získaný produkt, totiž (l'R,2'S,5'R)-menthyl-5R-(5-fluorcytosin-l-yl)- l,3-oxathiolan-2S-karboxylát (350 mg, 88 %), je znečištěn asi 6 % (l'R,2'S,5'R)-methyl-5S(5-fluorcytosin-l-yl)-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátu (jak ukazuje jeho NMR spektrum). Tato látka se překiystaluje ze směsi methanolu, dichlormethanu a benzenu a tak se získá výsledný krystalický produkt. [a]D 26 = + 22° (c, 0,19, methanol); tepl. tání 216-218 °C, *H NMR (CDC13) δ 0,78 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,91 (t, 6H, J = 7,3 Hz), 1,00 (m, 2H), 1,39-2,04 (m, 7H) 3,12 (dd, 1H, J=6,6 Hz, 6,1 Hz), 3,52 (dd, 1H, J = 4,7 Hz, 6,1 Hz), 4,79 (dt, 1H, J = 4,4 Hz, 4,3 Hz), 5,46 (S, 1H), 5,75 (bs, 1H, vyměnitelné), 6,42 (5t, 1H, J = 5,0 Hz); 8,10 (bs, 1H, vyměnitelné), 8,48 (d, 1H, J=6,6 Hz); 13C NMR (CDCl3-DMSO-<i6): δ 16,7, 21,2, 22,4, 23,7, 26,6, 31,8, 34,4, 36,6, 40,5, 47,2, 77,1, 79,1, 90,8, 126,3 (d, J = 33 Hz), 137,1 (d, J =244 Hz), 154,2, 158,3 (d, J= 15 Hz), 170,1.
Příklad 19 (1 'S,2'R,5'S)-menthyl-5 S-(5 -fluorcytosin-1 -yl)-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát
-37CZ 285220 B6
K suspenzi 5-fluorcytosinu (180,0 mg, 1,4 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se při teplotě místnosti a pod argonovou atmosférou postupně přidá 2,4,6-kollidin (0,46 ml, 3,5 mmol) a terc.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonát (0,67 ml, 2,9 mmol). Výsledná směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a přitom vznikne čirý roztok. Přidá se roztok (l'S,2'R,5'S)-menthyl5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu (414 mg, 1,25 mmol) v methylenchloridu (0,6 ml) a jodtrimethylsilan (0,18 ml, 1,27 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá, potom se zředí dichlormethanem (20 ml) a postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme do směsi etheru a hexanů (1:1, 10 ml). Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) a v míchání se pokračuje po dobu 15 minut. Vodná vrstva se oddělí a organická fáze se odstředí. Získaná bílá pevná látka se promyje hexanovou směsí (3x5 ml) a za vakua vysuší. Takto získaný produkt, totiž (l'S,2'R,5'S)-menthyl-5S-(5-fluorcytosin-l-yl)- l,3-oxathiolan-2R-karboxylát (454 mg, 91 %), je znečištěn asi 7 % (l'S,2'R,5'S)-menthyl-5R(5-fluorcytosin-l-yl)-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu (jak ukazuje jeho 'H NMR spektrum). Tato látka se překrystaluje ze směsi methanolum dichlormethanu a benzenu a tak se získá výsledný produkt: [a]D 26 = -20° (c, 0,072, methanol); teplota tání 220-222 °C (za rozkladu), *H NMR (CDClj) δ 0,80 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,90 (t, 6H, J = 7 Hz), 1,0 (m, 2H), 1,39-2,04 (m, 7H), 3,12 (dd, 1H, J = 6,6 and 6 Hz), 3,52 (dd, 1H, J = 5 and 6 Hz), 4,8 (dt, 1H, J = 4,4 and 4,3 Hz), 5,46 (s, 1H), 5,78 (bs, 1H, vyměnitelné), 6,42 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,1 (bs, 1H, vyměnitelné), 8,5 d, 1H, J = 6,6 Hz); 13C (CDC13) δ 16,2, 20,7, 21,9, 23,3, 26,2, 31,4, 34,0, 36,3, 40,1, 46,8, 76,7, 78,7, 90,5, 125,9 (d, J = 33 Hz), 136,5 (d, J = 242 Hz), 153,7, 158,2 (d, J = 14 Hz), 169,6.
Příklad 20
2S-hydroxymethyl-5R-(5-fluorcytosin-r-yl)-l,3-oxathiolan
K suspenzi lithiumaluminiumhydridu (10 mg, 0,54 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) se při teplotě okolí a pod atmosférou argonu pomalu přidá roztok (l'R,2'S,5'R)-menthyl-5R-(5fluorcytosin-l-yl)-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátu (54 mg, 0,135 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml). Reakční směs se 30 minut míchá, potom se rozloží nadbytkem methanolu a přidá se k ní silikagel (3 g). Výsledná suspenze se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu (ethylacetát-hexan-methanol, 1:1:1), přičemž se získá pryskyřičná pevná látka, která se vysuší azeotropickým sušením s toluenem. Získá se 20,7 mg (63 %) bílé pevné látky, která tvoří titulní produkt.
-38CZ 285220 B6 [a]D 26 + 114° (c, 0,12, MeOH); 'H NMR (DMSO-d6) δ 3,14 (dd, 1H, J = 4,3, 11,9, Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 5,3, 11,9 Hz), 3,76 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,42 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,14 (m, 1H), 7,59 (br m, 1H, vyměnitelné), 7,83 (br m, 1H vyměnitelné), 8,20 (d, 1H, J = 7,66 Hz).
Příklad 21
2R-hydroxymethyl-5S-(5'-fluorcytosin-r-yl)-l,3-oxathiolan
K míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu (22 mg, 1,13 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) se při teplotě okolí a pod atmosférou argonu pomalu přidá roztok (l'R,2'S,5'R)-menthyl-5S-(5fluorcytosin-l-yl)-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu (91 mg, 0,23 mmol) vtetrahydrofuranu (8 ml). Reakční směs se 120 minut míchá, potom se rozloží přídavkem methanolu (3 ml) a přidá se k ní silikagel (5 g). Výsledná suspenze se 30 minut míchá a potom se nechá projít přes krátký sloupec Celitu a silikagelu. Eluce se provádí směsí ethylacetát:hexan:methanol (1:1:1), celkem 10 x 5 ml. Eluát se zkoncentruje a zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu. Eluce se provádí směsí ethylacetát:hexan:methanol (1:1:1). Získá se pryskyřičná pevná látka, která se vysuší azeotropickým sušením s toluenem. Výtěžek je 45 mg (80 %) požadovaného produktu.
[oc]D 26 -119° (c, 1,01, MeOH, *H NMR (DMSO-d6) δ 3,14 (dd, 1H, J = 4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 5,3, 11,9 Hz), 3,76 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,42 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,14 (m, 1H), 7,59 (br m, 1H, vyměnitelné), 7,83 (br m, 1H, vyměnitelné), 8,20 (d, 1H J = 7,66 Hz).
Příklad 22 cis-2-(N-methyl-N-methoxyaminokarbonyl)-5-(uracil-r-yl)-l,3-oxathiolan
Do míchané suspenze uracilu (31 mg, 0,276 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) s obsahem kollidinu (73 μΐ, 0,552 mmol) se pod argonovou atmosférou uvede trimethylsilyltrifluormethansulfonát (TMSOTf) (107 μΐ, 0,552 mmol). Výsledná směs se 15 minut míchá, aby vznikl homogenní roztok. K tomuto roztoku se přidá roztok trans-2-(N-methyl-N-methoxyaminokarbonyl)-5-acetoxy-l,3-oxathiolanu (50 mg, 0,23 mmol) v dichlormethanu (1 ml) a potom jodtrimethylsilan (TMSI) (30 μΐ, 0,23 mmol). Reakce se nechá probíhat po dobu 2,5 hodiny a potom se reakční směs rozloží přídavkem roztoku nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a thiosíranu sodného (1:1). Výsledná směs se 5 minut míchá a potom se pomocí dalšího dichlormethanu převede do dělicí nálevky. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se promyje nasyceným roztokem thiosíranu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného a potom se vysuší
-39CZ 285220 B6 síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a tak se získá surový produkt, který se trituruje se směsí ethylacetát:hexan (1:1), za vzniku 54 mg (87 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
*H NMR (CDC13): δ 3,14 (dublet dubletů, 1H, J = 8,0, 11,8 Hz), 3,23 (s, 3H), 3,38 (dublet dubletu, 1H, J = 4,7, 11,8 Hz), 3,74 (s, 3H), 5,80 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,82 (s, 1H), 6,44 (dublet dubletů, 1H, J = 4,7, 8,0 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 9,64 (br s, 1H).
Příklad 23 cis- a trans-2-benzoyl-5-acetoxy-l ,3-oxathiolan
Monohydrát fenylglyoxalu (608 mg, 4,0 mmol) a 2,5-dihydroxy-l,4-dithyan (304 mg, 2,0 mmol) se asi 5 minut zahřívá na 65 °C, tj. tak dlouho, dokud se reakční složky neroztaví. Reakční směs se zředí dichlormethanem (40 ml) a ke vzniklému roztoku se za míchání při 0 °C přidá pyridin (1,32 ml, 16,0 mmol), 4-dimethylaminopyridin (DMAP) (48 mg) a acetylchlorid (0,85 ml, 12,0 mmol). Reakční směs se 4,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se zředí roztokem chloridu sodného (15 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří na hnědou kapalinu (1,80 g). Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexany: ethylacetát (3:1). Získá se tak trans- a cis-isomer v poměru 2,4:1.
(714 mg, 71%); ]H NMR (CDC13) δ 2,0 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,55-7,65 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 2H).
Příklad 24 cis-2-( 1 '-pyrrolidinokarbonyl)-5-acetoxy-l ,3-oxathiolan
OAc
K roztoku 5-acetoxyoxathiolan-2-karboxylové kyseliny (576 mg, 3,0 mmol), pyridinu (0,533 ml, 6,60 mmol) a dichlormethanu (20 ml) se při 0 °C přidá oxalylchlorid (0,314 ml, 3,6 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá při 0 °C a potom se ochladí na -70 °C a v této době se k ní najednou přidá pyrrolidin (0,5 ml, 6,0 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá IN kyselina chlorovodíková (5 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 0,851 g surového produktu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí ethylacetát:hexany (9:1). Získá se 616 mg (84 %) požadovaného produktu.
-40CZ 285220 B6 'H NMR (CDClj): δ 1,80 - 2,00 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 3,20 - 3,35 (m, 2H), 3,40 - 3,55 (m, 4H), 5,76 (s, 1H), 6,60 (m, 1H).
Příklad 25 cis-2-methoxykarbonyl-5-(5 -bromuracil-1 —y 1)— 1,3-oxathiolan
K suspenzi 5-bromuracilu (1,5 g, 7,9 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá bis-trimethylsilylacetamid (4 ml, 16,2 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá, aby vznikl čirý roztok. Potom se kní přidá dichlormethanový (5 ml) roztok 2-methoxykarbonyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolanu (1,6 g, 7,8 mmol, poměr cis:trans, 1:2) a potom TMSI (1,1 ml, 7,7 mmol).
Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě okolí a potom se k ní postupně přidá nasycený vodný roztok thiosíranu sodného a hydrogenuhličitanu sodného, čímž se získá bílá suspenze. Tato suspenze se přefiltruje a pevná látka (nezreagovaná báze) se odfiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se trituruje se směsí ethylacetát:hexan (1:1). Získaná bílá pevná látka se odfiltruje, promyje a vysuší. Získá se 0,98 g (38 %) produktu.
lH NMR (CDC13) δ 3,2 (dd, 1H, J = 7 a 12 Hz), 3,47 (dd, 1H, J = 5 a 12 Hz), 3,87 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 6,42 (dd, 1H, J = 5 a 7 Hz), 8,72 (s, 1H), 9,19 (br s, 1H).
Příklad 26 cis-2-hydroxymethyl-5-(6'-chloruracil-r-yl)-l ,3-oxathiolan
K suspenzi bis-O-silyl-6-chloruracilu (9,5 g, 32,6 mmol) a 2-ethoxykarbonyl-5-acetoxyoxathiolanu (6,3 g, 27,4 mmol) v 1,2-dichlorethanu (40 ml) se přidá TMSOTf (4,5 ml, 27,3 mmol). Výsledný čirý roztok se pomalu zahřeje na 60 °C a udržuje při této teplotě po dobu jedné hodiny. V průběhu této doby se objeví hustá sraženina. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a bílá sraženina se odfiltruje, promyje a vysuší. Získá se 3,5 g (42 %) jediného cis-nukleosidesterového produktu (podle 'H NMR). K tetrahydrofuranové (50 ml) suspenzi tohoto nukleosidesterového produktu (2,6 g, 8,5 mmol) se pod atmosférou argonu pomalu přidá tetrahydroboritan
-41 CZ 285220 B6 lithný (0,4 g, 18,6 mmol). Reakční směs se pět hodin míchá a potom se rozloží methanolem. Rozpouštědlo se odpaří a výsledná pryskyřičná látka se podrobí sloupcové chromatografii (za použití elučního činidla ethylacetát: hexan:methanol, objemově 2:2:1). Tak se získá 1,9 g (85 %) titulního nukleosidu. Celkový výtěžek těchto dvou transformací je 64 %, čistota podle HPLC: 96 %, teplota tání: 202-204 °C, ’H NMR (DMSO-D6) δ 3,09-3,30 (1H), 3,38-3,47 (1H), 3,603,72 (2H), 4,45 (1H), 5,05-5,09 (1H), 5,27 (1H), 5,59-5,62 (1H), 6,71-6,76 (1H); 13C NMR (DMSO-dó) δ 32,6, 63,2, 64,2, 84,7, 87,9, 94,4, 106,6, 128,6, 164,4.
Příklad 27 (TS,2'R,5'S)-menthyl-5S-(N—4-acetylcytosin-l-yl)-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát
K míchané suspenzi N—4-acetylcytosinu (68 mg, 0,4 mmol) v dichlormethanu (0,5 ml) s obsahem 2,4,6-kollidinu (105 μΐ, 0,8 mmol) se pod argonovou atmosférou přidá trimethylsilyltrifluormethansulfonát (155 μΐ, 0,8 mmol). Výsledná směs se 15 minut míchá, aby vznikl homogenní roztok. Do výše uvedeného roztoku se najednou přidá substrát, tj. (l'S,2'R,5'S)menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát (110pg, 0,333 mmol). V oddělené baňce, vybavené zpětným chladičem se pod atmosférou argonu 30 minut refluxuje roztok hexamethyldisilazanu (34 μΐ, 0,167 mmol) a jodu (42 mg, 0,167 mmol) v dichlormethanu (0,05 ml). Po ochlazení na teplotu místnosti se vzniklý purpurový roztok injekční stříkačkou přenese do směsi, obsahující substrát a silylovanou bázi.
Reakční směs se 7 hodin udržuje při teplotě místnosti a potom se rozloží roztokem, který se skládá ze směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku thiosíranu sodného v poměru 1:1. Výsledná směs se 5 minut míchá a potom se přenese pomocí dalšího dichlormethanu do dělicí nálevky. Vodná fáze se odstraní a organická fáze se promyje nasyceným roztokem thiosíranu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného a potom se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a tak se získá 153 mg surového produktu. Pro stanovení poměru cis-[(l'S,2'R,5'S)-menthyl-5S-(N-4-acetylcytosin-r'-yl)-
1,3-oxathiolan-2R-karboxylátu] k trans-[( 1 'S,2'R,5'S)-menthyl-5S-(N-4-acetylcytosin-l yl)-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu] se surový produkt podrobí ’H NMR v CDC13. Na základě poměru signálů protonů na C6 cytosinovém zbytku cis-isomeru [δ 8,70 (d, J = 7,6 Hz)] k týmž signálům u trans-isomeru [δ 7,79 (d, J = 7,6 Hz)] se zjistí, že tento poměr je 7:1.
Příklad 28 cis-2-carboxyl-5-(uracil-r-yl)-l ,3-oxathiolan
-42CZ 285220 B6
Jodtrimethylsilan (118 μΐ, 0,832 mmol) se přidá k míchané suspenzi bis-trimethylsilyluracilu (122 mg, 0,475 mmol) a trans-2-karboxy-5-acetoxy-l,3-oxathiolanu (76 mg, 0,396 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml) s obsahem kollidinu (53 μΐ, 0,396 mmol). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu a potom se rozloží přídavkem 5 ml, 0,5M roztoku uhličitanu sodného. Vodná fáze se okyselí 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 4 a potom se extrahuje tetrahydrofuranem (3x6 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se trituruje s dichlormethanem a tak se získá bílá suspenze. Bílá pevná látka se izoluje odstředěním a potom se za vakua vysuší. Získá se 27 mg požadovaného produktu, jehož ’H NMR spektrum ukazuje na přítomnost malého množství uracilu (asi 10 %). Isomerická čistota je podle tohoto měření > 95 %. Titulní sloučenina vykazuje následující spektrální vlastnosti: 'H NMR (DMSO d6) δ: 2,26 (dublet dubletů, 1H, J = 4,9, 12,3 Hz), 3,49 (dublet dubletů, 1H, J = 5,2, 12,4 Hz), 5,57 (s, 1H), 5,71 (dublet dubletů, 1H, J = 2,2, 8,0 Hz; tento signál se zhroutí na dublet při zpracování D2O (J = 8,2 Hz)), 6,29 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 11,41 (br s, 1H, vyměnitelný D2O).
Příklad 29 cis 2-( r-pyrrolidinokarbonyl)-5-(uracil-r-yl)-l ,3-oxathiolan
Jodtrimethylsilan (37 μΐ, 1, ekvivalent) se přidá k míchanému roztoku cis-2-(r-pyrrolidinokarbonyl)-5-acetoxy-l,3-oxathiolanu (64 mg, 0,26 mmol) a bis-trimethylsilyluracilu (80 mg, 1,2 ekvivalentu) v dichlormethanu (1,5 ml) pod atmosférou argonu. Výsledná směs se 80 minut udržuje při teplotě místnosti a potom se rozloží přídavkem roztoku, který je tvořen směsí 1:1 nasyceného roztoku thiosíranu sodného a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) a potom se zředí dichlormethanem (4 ml). Výsledná směs se 5 minut míchá a potom se přenese do dělicí nálevky pomocí přídavku dalšího dichlormethanu. Vodná fáze se odstraní a organická fáze se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku se takto získaný surový produkt podrobí sloupcové chromatografií (za použití 7 % methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla) a tak se získá 74 mg (95 %) titulní sloučeniny; *H NMR (CDC13): δ 1,85-2,00 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 2H), 3,25-3,70 (m, 6H), 5,61 (s, 1H), 5,80 (d of d, 1H, J = 2,3, 8,2 Hz), 6,44 (d of d, 1H, J = 4,8, 7,0 Hz), 8,29 (br s, 1H), 8,88 (d, 1H, J = 8,1 Hz).
-43 CZ 285220 B6
Příklad 30 cis-2-benzoyl-5-(uracil-r-yl)-l ,3-oxathiolan
H
K míchané suspenzi uracilu (50 mg, 0,238 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) s obsahem kollidinu (63 μΐ, 0,475 mmol) se pod argonovou atmosférou uvede trimethyltrifluormethansulfonát (92 μΐ, 0,475 mmol). Výsledná směs se 15 minut míchá, aby vznikl homogenní roztok. Potom se k tomuto roztoku přidá směs (2,4:1, trans:cis) 2-benzoyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolanu (50 mg, 0,198 mmol) ve formě roztoku v dichlormethanu (1,5 ml), a potom jodtrimethylsilan (28 μΐ, 0,198 mmol). Reakce se nechá probíhat po dobu 22 hodin a potom se reakční směs rozloží přídavkem roztoku, který je tvořen směsí 1:1 nasyceného roztoku thiosíranu sodného a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se 5 minut míchá a potom se přenese do dělicí nálevky pomocí dalšího dichlormethanu. Vodná fáze se odstraní a organická fáze se promyje nasyceným roztokem thiosíranu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Analytickou chromatografii na tenké vrstvě surového produktu se zjistí, že malé množství výchozí látky zůstalo nezreagováno. Surový produkt se trituruje s ethylacetátem a tak se získá 26 mg (43 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. *H NMR (DMSO): δ 3,19 (d of d, 1H, d of d, J = 6,8, 12,1 Hz), 3,60 (d of d, 1H, J = 5,1, 12,2 Hz), 5,77 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,38 (d of d, 1H, J = 5,2, 6,9 Hz), 6,81 (s, 1H), 7,52-7,64 (m, 2H), 7,66-7,76 (m, 1H), 7,94-8,04 (m, 2H), 8,22 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 11,44 (br, s, 1H).
Příklad 31 (l'R,2'S,5'R)-menthyl-5S-(cytosin-r'-yl)-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát
Směs 12:1 (1 'R,2'S,5'R)-menthyl-5 S-(N-4-acetylcytosin-l -yl)-l ,3-oxathiolan-2R-oxathiolankarboxylátu (cis-isomer) a (rR,2'S,5'R)-menthyl-5R-(N-4-acetylcytosin-l-yl)-l,3oxathiolan-2R-oxathiolankarboxylát (trans-isomer) (47 mg, 0,11 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (0,5 ml) a 2-propanolu (1 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá kyselina trifluoroctová (0,2 ml) a výsledná směs se 2 hodiny zahřívá na 60 °C a potom se 14,5 hodiny udržuje při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný produkt se za vakua vysuší, čímž se získá 40 mg (95 %) titulních sloučenin. ]H NMR spektrum výše uvedené látky ukazuje, že čistota je > 97 %. Na základě poměru signálů protonů na C6 cytosinovém zbytku cis-isomeru [δ 8,38 (d,
-44CZ 285220 B6
J = 7,3 Hz)] ktýmž signálům u trans-isomeru [δ 7,48 (d, J = 7,3 Hz)] se zjistí, že tento poměr je 12:1. Hlavní sloučenina se získá frakční krystalizaci za použití methanolu a má stejné fyzikální vlastnosti jako produkt z tohoto příkladu.
Příklad 32 (l'S,2R',5'S)-menthyl-5S-(N-4-acetyl-cytosin-l -yl)-l,3-oxathiolan-2R-oxathiolankarboxylát
(rS,2R',5'S)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-oxathiolankarboxylát (55 mg, 0,166 mmol) v dichlormethanu (0,5 ml) a jodtrimethylsilan (0,026 ml, 0,166 mmol) se přidá k monosilylovanému N-4-acetylcytosinu (59 mg, 0,198 mmol) [vyrobenému refluxováním N^facetylcytosinu v 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu (HMDS) přes noc za přítomnosti katalytického množství síranu amonného, po němž se HMDS odstraní] v dichlormethanu (0,5 ml) pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti. V míchání se pokračuje po dobu 19 hodin a potom analytická chromatografie na tenké vrstvě ukazuje, že došlo k téměř úplnému spotřebování výchozího oxathiolanu. Reakční směs se zředí dichlormethanem, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodným roztokem thiosíranu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, zkoncentruje a vysuší. Získá se 70 mg (100%) surových produktů. Analýza 'H NMR ukazuje, že poměr isomerů cis:trans je 15:1 a že je přítomno asi 4,6% nezreagovaného oxathiolanu. ]H NMR (CDC13): δ 0,78 (d, 3H), 0,80-2,10 (m, 15H), 2,27 (s, 3H), 3,12-3,30 (m, 1H), 3,52-3,78 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,51 (s, 0,896H), 5,60 (s, 0,046H), 5,82 (s, 0,058H), δ 6,42 (t, 0,896H), 6,63 (dd, 0,046 H), 6,68 (d, 0,058H), 7,47 (d, 0,954H), 7,77 (d, 0,058H), 8,70 (d, 0,896H).
Hlavní sloučenina se izoluje krystalizaci z methanolu nebo triturací pomocí směsi ethylacetátu a etheru.
Příklad 33 (1 'S,2R',5'S)-menthyl-5 S-(N-4-acetylcytosin-ly 1)— 1,3-oxathiolan-2R-oxathiolankarboxylát
2,6-lutidin (0,023 ml, 0,199 mmol) a trimethylsilyltrifluormethansulfonát (0,038 mmol, 0,199 mmol) se přidá k N-4-acetyIcytosinu (30,5 mg, 0,199 mmol) v dichlormethanu (0,2 ml) při
-45 CZ 285220 B6 teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Směs se 20 minut míchá a potom se k ní postupně přidá roztok (rS,2R',5'S)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-oxathiolankarboxylátu (55 mg, 0,166 mmol) v dichlormethanu (0,3 ml) a jodtrimethylsilan (0,026 ml, 0,166 mmol). V míchání se pokračuje po dobu 2,5 hodiny a potom se analýzou chromatografií na tenké vrstvě zjistí, že se 5 úplně spotřeboval výchozí oxathiolan. Reakční směs se zředí trichlormethanem, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodným roztokem thiosíranu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, zkoncentruje a vysuší. Získá se 70 mg (100 %) surových produktů. Analýza *H NMR ukazuje, že poměr isomerů cisztrans je 10:1 a že nejsou přítomny žádné nečistoty, které by byly detegovatelné spektrálně.
Ή NMR (CDCI3): 0,78 (d, 3H), 0,80-2,10 (m, 15H), 2,27 (s, 3H), 3,16 (dd, 0,91H), 3,25 (d, . 0,09H), 3,63 (dd, 0,91H), 3,74 (dd, 0,09H), 4,78 (m, 1H), 5,51 (s, 0,91H), 5,82 (s, 0,9H); δ 6,42 (t, 0,91H), 6,68 (d, 0,09H), 7,47 (d, 1H), 7,77 (d, 0,09H), 8,70 (d, 0,91H).
Příklad 34 cis- a trans-isopropyl 5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylát
Roztok cis- a trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylové kyseliny (260 mg, 1,3528 mmol) a isopropylalkoholu (0,11 ml, 1,3528 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se při 0 °C nechá reagovat s dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) (279 mg, 1,3528 mmol) v dichlormethanu (1 ml) a 4dimethylaminopyridinem (DMAP) (14 mg, 0,135 mmol). Směs se přes noc míchá při teplotě 25 místnosti, potom se zředí etherem a přefiltruje přes Celitovou podložku. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát: hexan. Produkty se získají ve formě bezbarvého oleje (263 mg, 83 %).
*H NMR (CDCI3): δ 1,26 (6H, d); 2,10, 2,11 (3H, s); 3,13-3,46 (2H, m); 5,05 (1H, m); 5,60, 5,61 (1H, s); 6,63 (0,54H, m); 6,78 (0,46H, d).
Příklad 35 cis-isopropyl-5-(cytosin-l ”-yl)-l ,3-oxathiolan-2-karboxylát
2,4,6-kollidin (0,23 ml, 1,74 mmol) a terc.butyldimethylsilyltrifluormethan sulfonát (0,4 ml, 1,74 mmol) se přidá k suspenzi cytosinu (96,7 mg, 0,87 mmol) v dichlormethanu (0,8 ml) při 40 teplotě místnosti a pod atmosférou argonu. Směs se 25 minut míchá a potom se k ní postupně přidá roztok isopropyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylátu (v poměru isomerů cis:trans 1,2:1) (168 mg, 0,717 mmol) v dichlormethanu (0,8 ml) a roztok jodtrimethylsilanu (0,114 ml, 0,788 mmol). V míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny a potom se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje nasyceným vodným roztokem thiosíranu sodného, vodou a roztokem
-46CZ 285220 B6 chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se trituruje se směsí ether:hexan (1:1, 7 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1,5 ml). Vodná vrstva se odstraní a zbytek směsi se odstředí.
Pevná látka, která se takto získá, se 2x promyje hexany a promývací louhy se spojí se supematantem, promyjí IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentrují. Tak se získá nezreagovaná výchozí látka, v podstatě v čisté formě (64 mg, 38 %, cis:trans = 1:9). Bílá pevná látka se vysuší a poskytne produkty ve formě směsi cis:trans = 12:1 (122,6 mg, 60%).
*H NMR (CDC13): 5 1,30 (t, 6H), 3,11 (dd, 1H), 3,52 (dd, 1H), 5,11 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,47 (dd, 0,92H), 6,72 (m, 0,08H), 7,49 (d, 0,08H), 8,32 (d, 0,72H).
Příklad 36 cis- a trans-terc.butyl 5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylát
Roztok cis- a trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylové kyseliny (176 mg, 0,915 mmol) a terc.butanolu (0,095 ml, 0,915 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se při 0 °C nechá reagovat s dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) (207 mg, 1 mmol) v dichlormethanu (1 ml) a 4-dimethylaminopyridinem (DMAP) (11 mg, 0,09 mmol). Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, potom se zředí etherem a přefiltruje přes Celitovou podložku. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát:hexan: Produkty se získají ve formě bezbarvého oleje (175 mg, 77 %).
'H NMR (CDClj): δ 1,46 (9H, d); 2,07, 2,09 (3H, s); 3,10-3,44 (2H, m); 5,50, 5,52 (1H, s); 6,60 (0,42H, m); 6,74 (0,58H, d).
Příklad 37 cis-isopropyl-5-(cytosin-l -yl)-l ,3-oxathiolan-2-karboxylát
2,4,6-kollidin (0,187 ml, 1,4 mmol) a terc.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonát (0,325 ml, 1,4 mmol) se přidá k suspenzi cytosinu (78,6 mg, 0,7 mmol) v dichlormethanu (0,6 ml) při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu. Směs se 25 minut míchá a potom se k ní postupně přidá směs cis a trans (1:1,4) terc.butyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylátu (146,5 mg, 0,59 mmol) v dichlormethanu (0,6 ml) a jodtrimethylsilan (0,092 ml, 0,65 mmol). V míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny a potom se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje nasyceným vodným roztokem thiosíranu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se trituruje se směsí ether:hexan (1:1,7 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1,5 ml). Vodná vrstva se odstraní a zbytek směsi
-47CZ 285220 B6 se odstředí. Pevná látka, která se takto získá, se 2x promyje hexany a promývací louhy se spojí se supematantem, promyjí IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentrují. Tak se regeneruje nezreagovaná výchozí látka, v podstatě v čisté formě (77 mg, 52,6 %, cis:trans = 1:11). Bílá pevná látka se vysuší a poskytne produkty ve formě směsi cis:trans 16:1 (82,6 mg, 46,4 %). *H NMR (CDC13): δ 1,50, 1,52 (s, 9H), 3,12 (dd, 0,94H), 3,20 (dd, 0,06H), 3,52 (dd, 0,94H), 3,72 (dd, 0,06H), 5,37 (s, 0,94H), 5,75 (s, 0,06H), 5,82 (d, 1H), 6,44 (dd, 0,94H), 6,71 (d, 0,06H), 7,49 (d, 0,06H), 8,38 (d, 0,98H).
Příklad 38 cis- a trans-2-N,N-diethylaminokarbonyl-5-acetoxy-l ,3-oxathiolan
Roztok cis- a trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylové kyseliny (119 mg, 0,62 mmol) a diethylaminu (0,07 ml, 0,68 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se při 0 °C nechá reagovat s dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) (140 mg, 0,68 mmol) v dichlormethanu (1 ml) a 4dimethylaminopyridinem (DMAP) (7,6 mg, 0,06 mmol). Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, potom se zředí etherem a přefiltruje přes Celitovou podložku. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát:hexan. Produkty se získají ve formě bezbarvého oleje (84,5 mg, 55 %).
‘H NMR (CDC13): δ 1,10, 1,40 (6H, t); 2,07, 2,10 (3H, s); 3,15-3,56 (6H, m); 5,80, 5,87 (1H, s); 6,58 (0,53H, m); 6,83 (0,47H, d).
Příklad 39 cis-2-N,N-diethylaminokarbonyl-5-(cytosin-r-yl)-l,3-oxathiolan
2,4,6-kollidin (0,108 ml, 0,82 mmol) a terc.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonát (0,188 ml, 0,82 mmol) se přidá k suspenzi cytosinu (45,5 mg, 0,41 mmol) v dichlormethanu (0,4 ml) při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu. Směs se 25 minut míchá a potom se k ní postupně přidá směs cis a trans (1,12:1) 2-N,N-diethylaminokarbonyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolanu (84 mg, 0,34 mmol) v dichlormethanu (0,4 ml) a roztok jodtrimethylsilanu (0,053 ml, 0,375 mmol). V míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny a potom se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje nasyceným vodným roztokem thiosíranu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se trituruje se směsí ether:hexan (1:1, 7 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1,5 ml). Vodná vrstva se odstraní a zbytek směsi se odstředí. Pevná látka bílé barvy, která se takto získá, se 2x promyje hexany a promývací louhy se spojí se supematantem, promyjí IN kyselinou
-48CZ 285220 B6 chlorovodíkovou, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentrují. Tak se regeneruje nezreagovaná výchozí látka, v podstatě v čisté formě (17 mg, 20 %, pouze isomer trans). Bílá pevná látka se vysuší a poskytne produkty ve formě směsi cis:trans = 24:1 (47,5 mg, 47,5 %). *H NMR (DMSO-d6): δ 1,04 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,12 (t, 3H, J=7 Hz), 3,17 (dd, 1H, J=5 Hz, 9 Hz), 3,30 (m, 4H), 3,53 (dd, 1H, J = 5 Hz, 9 Hz), 5,74 (d, 1H, J = 7 Hz), 5,96 (s, 1H), 6,28 (t, 0,96H, J=5 Hz), 6,62 (m, 0,04H), 7,16 (b.s., NH), 7,22 (b.s., NH), 7,60 (d, 0,04H), 8,46 (d, 0,96H, J=7 Hz).
Příklad 40 (1 'S,2'R,5'S)-menthyl-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát
O
Ke směsi (l'S,2'R,5'S)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu 2,01 g, 6,08 mmol) a triethylsilanu (9,67 ml, 60,05 mmol) se při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou přidá trimethylsilyltrifluormethansulfonát (1,17 ml, 6,04 mmol). Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se zředí dichlormethanem, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za vakua odpaří do sucha. Tak se získá surový produkt, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě bezbarvého oleje (1,33 g, 80,5 %); ‘H NMR (CDC13): δ 0,75-2,10 (m, 15H), 2,97-3,20 (m, 2H), 4,20-4,40 (m, 2H), 4,72 (dt, 1H), 5,45 (s, 1H) [oc]D = +104° (c, 1,16, trichlormethan).
Příklad 41 (1 'S,2'R,5'S)-menthyl-4R-hydroxy-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát a (TS,2'R,5'S)-menthyl-4Shydroxy-1,3-oxathiolan-2R-karboxylát
Směs (l'S,2'R,5'S)-menthyl-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu (0,500 g, 1,84 mmol) a benzoylperoxidu (0,489 g, 97 %, 1,96 mmol) ve 20 ml benzenu se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Organické rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbytek se zředí dichlormethanem, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za vakua odpaří do sucha. Získá se surový benzoátový produkt. Následující chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla se získá benzoát ve formě pevné látky
-49CZ 285220 B6 (0,21 g, 30,3 %). Směs tohoto benzoátu (0,200 g, 0,531 mmol) a uhličitanu draselného (0,073 g, 0,532 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody (4 ml/5 ml/2 ml) se 7 hodin míchá při 0 °C a potom se organické rozpouštědlo za vakua odpaří. Zbytek se zředí vodou (7 ml), extrahuje etherem (10 ml), okyselí vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří do sucha za vakua. Získaný surový produkt se chromatografuje za použití směsi hexanu a etheru jako elučního činidla a tak se získá produkt ve formě pevné látky (67 mg, 43,7 %).
’H NMR (CDC13): δ 0,75-2,10 (m, 15H), 4,03-4,83 (m, 2H), 5,52-5,75 (m, 2H).
Příklad 42 (l'S,2'R,5'S)-menthyl—4R-chlor-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát a (1 'S,2'R,5'S)-menthyl-4Schlor-1,3-oxathiolan-2R-karboxylát
Ke směsi (rS,2'R,5'S)-menthyl-4R-hydroxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu a (l'S,2'R,5'S)menthyl-4S-hydroxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu (40 mg, 0,138 mmol) a methyltrifluormethansulfonylchloridu (18,24 μΐ, 0,239 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidá triethylamin (57,99 ml, 0,416 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, zředí se dichlormethanem, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za vakua odpaří do sucha. Získaný surový produkt se chromatografuje za použití směsi hexanu a etheru jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě dvou diastereomerů (18 mg, 42,3%; 14,6 mg, 34,2%). K epimerii dochází na atomu uhlíku C4. ’H NMR (CDCI3): δ 0,75-2,05 (m, 15H), 4,55 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,80 (m, 1H); δ 0,75-2,10 (m, 15H), 4,33 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,68 (m, 1H).
Příklad 43 cis-2-ethoxykarbonyl-4-acetoxy-l,3-dioxolan
Směs cis- a trans-isomeru (2,5:1) 2-ethoxykarbonyl—4-acetyl-l,3-dioxolanu (406 mg, 2,16 mmol, 85 %) m-chlorperoxobenzoové kyseliny (mCPBA) (68 mg, 3,81 mmol) a uhličitanu sodného (389 mg, 3,67 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) se 16 hodin míchá pod atmosférou argonu při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se zředí dichlormethanem a vodou a 10 minut míchá. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se postupně promyje nasyceným roztokem thiosíranu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného a potom vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a takto získaný surový produkt
-50CZ 285220 B6 se podrobí mžikové (flash) sloupcové chromatografii za použití 30 % ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina (11 %), která vykazuje následující spektrální vlastnosti: 'H NMR (CDC13): δ 1,31 (t, 3H), J = 7,2 Hz), 2,07 (s, 1H), 4,15 (d of d, 1H, J = 4,5, 9,1 Hz), 4,21—4,29 (m, 3H), 5,42 (s, 1H), 6,39 (d, of d, 1H, J = 2,4, 4,5 Hz); 13C NMR (CDC13): δ 14,05, 20,97, 29,69, 71,34, 94,04, 99,80, 167,19, 170,11.
Příklad 44 trans-2-ethoxykarbonyl-4-acetoxy-l,3-dioxolan
Směs cis- a trans-isomeru (2,5:1) 2-ethoxykarbonyl-4-acetyl-l,3-dioxanu (406 mg, 2,16 mmol, 85%) m-chlorperoxobenzoové kyseliny (mCPBA) (68 mg, 3,81 mmol) a uhličitanu sodného (389 mg, 3,67 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) se 16 hodin míchá pod atmosférou argonu při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se zředí dichlormethanem a vodou a 10 minut míchá. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se postupně promyje nasyceným roztokem thiosíranu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného a potom vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a takto získaný surový produkt se podrobí mžikové (flash) sloupcové chromatografii za použití 30 % ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina (49 %), která vykazuje následující spektrální vlastnosti:
’H NMR (CDC13): δ 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,09 (s, 1H), 4,12 (d of d, 1H, J = 0,9, 9,1 Hz), 4,19-4,31 (m, 3H), 5,53 (s, 1H), 6,48 (d of d, 1H, J = 0,9, 3,9 Hz).
Příklad 45 cis- a trans-2-ethoxykarbonyl-4-(thymin-r-yl)-l,3-dioxolan
K míchané suspenzi thyminu (44,5 mg, 0,353 mmol) v dichormethanu (1 ml) s obsahem 2,6lutidinu (82 μΐ, 0,706 mmol) se pod argonovou atmosférou přidá trimethylsilyltrifluormethansulfonát (136 μΐ, 0,706 mmol). Výsledná směs se 15 minut míchá, aby se získal homogenní roztok. K tomuto roztoku se postupně přidá roztok substrátu, kterým je ethyl-4acetoxy-l,3-dioxolan-2-karboxylát (60 mg, 0,294 mmol) v dichlormethanu (1 ml) a jodtrimethylsilan (42 μΐ, 0,294 mmol). Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se rozloží zpola nasyceným roztokem thiosíranu sodného (2 ml) a zředí dichlormethanem (5 ml). Výsledná směs se 5 minut míchá a potom se převede do dělicí nálevky pomocí dalšího dichlormethanu. Vodná fáze se odstraní a organická fáze se promyje nasyceným roztokem thiosíranu sodného, vodou, 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem chloridu sodného a
-51 CZ 285220 B6 vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a tak se získá surový produkt. Tato látka se suspenduje v dichlormethanu (přibližně 1,5 ml) a potom trituruje se směsí 1:1 ethylacetát:hexan (asi 6 ml). Získá se 25 mg cis-nukleosidu ve formě bílé pevné látky.
*H NMR (DMSO d6): δ 1,23 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,78 (d, 3H, J = 1 Hz), 4,15^1,30 (m, 4H), 4,38 (dublet dubletů, JH, J = 2,3, 9,8 Hz), 5,33 (s, 1H), 6,33 (dublet dubletů, JH, J = 2,3, 5,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 1,1 Hz), ll,42(brs, 1H.
Triturát se zkoncentruje a podrobí sloupcové chromatografiii za použití 70% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 26 mg dvou nukleosidů ve formě směsi, v poměru 1:1. 'H NMR (CDClj): δ 1,33 (t, 1,5H, J = 7,2 Hz), 1,35 (t, 1,5H, J = 7,2 Hz), 1,91-1,99 (dva překrývající se dublety, 3H), 4,16 (d of d, 0,5H, J = 1,9, 9,7 Hz), 4,20-4,38 (m, 3H), 4,53 (d of d, 0,5H, J = 5,8, 9,7 Hz), 5,30 (s, 0,5H), 5,72 (s, 0,5H), 6,44 (d of d, 0,5H, J=3,3, 5,4 Hz), 6,60 (d of d, 0,5H, J = 2,0, 5,8 Hz), 7,10 (d, 0,5H, >1,3 Hz), 7,75 (d, 0,5H, >1,3 Hz), 9,40 (br s, 0,5H), 9,43 (br s, 0,5H).
Příklad 46 cis- a trans-2-ethoxykarbonyl-4—(N-4'-acetylcytosin-l'-yl)-l,3-dioxolan
K míchané suspenzi N-acetylcytosinu (66 mg, 0,430 mmol) v suchém dichlormethanu (1,5 ml) se pod argonovou atmosférou postupně přidá 2,6-lutidin (100 μΐ, 0,859 mmol) a trimethylsilyltrifluormethansulfonát (166 μΐ, 0,859 mmol). Výsledná směs se 25 minut míchá, aby vznikl homogenní roztok. K tomuto roztoku se přidá roztok směsi cis- a trans-isomeru (v poměru 4:1) 2-ethoxykarbonyl—4-acetoxy-l,3-dioxolanu (73 mg, 0,358 mmol) v dichlormethanu (1 ml) a potom jodtrimethylsilan (51 μΐ, 0,358 mmol). Reakce se nechá probíhat 16 hodin a potom se reakční směs rozloží přídavkem nasyceného roztoku thiosíranu sodného. Výsledná směs se zředí dichlormethanem a postupně promyje nasyceným roztokem thiosíranu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a tak se získá surový produkt, který se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití 2% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 44 % titulních sloučenin ve formě směsi, ve které jsou isomery cis- a trans- přítomny v poměru 3:1; ‘H NMR (CDCI3): δ 1,34 (t, 3H, J=7,0 Hz), 2,28 (s, 0,75H), 2,29 (s, 0,25H), 4,21-4,35 (m, 3H), 4,36 (d of d, 0,75 H, >5,2, 9,9 Hz), 4,59 (d of d, 0,25H, J = 5,2, 9,9 Hz), 5,39 (s, 0,75H), 5,77 (s, 0,25H), 6,24 (d of d, 0,75H, J = 2,8, 5,1 Hz), 6,39 (d of d, 0,25H, J = 1,7, 5,1 Hz), 7,49 (2 překrývající se dublety, 1H), 7,79 (d, 0,25H, J = 7,6 Hz), 8,40 (d, 0,75H, J = 7,6 Hz), 9,95 (br s, 1H).
Příklad 47 (±)-cis- a trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylová kyselina
-52CZ 285220 B6
Trans-5-hydroxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylová kyselina (250 g, 1,67 mmol) se po dávkách přidá k míchanému roztoku acetanhydridu (0,625 1, 6,62 mol) a kyseliny methansulfonové (5 ml, 77 mmol) při teplotě místnosti. Vzniklý čirý roztok se 60 minut míchá při teplotě místnosti a potom se pomalu přidá k míchanému vodnému 0,03M roztoku hydrogenuhličitanu sodného (2,5 1) a vzniklá směs se míchá dalších 60 minut. Přidá se chlorid sodný (750 g, 12,83 mol) a směs se dalších 30 minut míchá. Potom se směs překleruje a extrahuje isopropylacetátem (jednou 1,25 1 a třikrát 0,625 1). Spojené extrakty se zkoncentrují za sníženého tlaku na objem 1,25 1. Přidá se xylen (2,5 1) a směs se znovu zkoncentruje za sníženého tlaku na objem 1,25 1. Přídavek xylenu a koncentrační postup se opakuje a výsledná suspenze se ochladí na teplotu místnosti a míchá po dobu 18 hodin. Pevná látka se odfiltruje za vakua, promyje xylenem (2x 0,25 1) a vysuší za vakua při 40 až 45 °C. Tak se získá titulní sloučenina (265 g, 83 %), která je na základě porovnání *H NMR spekter tvořena směsí sloučenin z příkladů 3 a 4 v poměru 65:35.
Příklad 48
Sůl 5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylové kyseliny s lS,2R-alfa-(l-aminoethyl)benzenmethanolem v poměru 1:1
a) Roztok lS,2R-alfa-(l-aminoethyl)benzenmethanolu (125,9 g, 0,83 mol) v isopropylacetátu (0,5 1) se přidá k míchanému roztoku (±)-cis-/trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylové kyseliny (produkt z příkladu 47, 400 g, 2,08 mol) v isopropylacetátu (4,2 1) při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku. Výsledný roztok se 10 minut míchá, potom se naočkuje autentickým produktem (0,4 g) a další 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Suspenze se 17 hodin míchá při 15 až 18 °C a potom se pevná látka za vakua odfiltruje, promyje isopropylacetátem (jednou 0,4 1 a jednou 0,2 1) a vysuší za vakua při 45 °C. Získá se sloučenina jmenovaná výše (205,9 g, 28 %). [a]D = +34° (methanol, teplota tání 151-152 °C (za rozkladu); 'H NMR (DMSO d6) 0,91 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 2,05 (s, 3H), 3,04 (d, 1H, J = 11 Hz), 3,32 (dd, 1H, J = 4,2 Hz), 3,40 (dq, 1H, J = 6,8, 2,4 Hz), 4,97 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,34 (s, 1H), ca. 6,4 (br, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), ca. 8,3 (br, 3H).
b) Roztok lS,2R-alfa-(l-aminoethyl)benzenmethanolu (177 mg, 1,17 mmol) v isopropylacetátu (1 ml) se přidá k míchanému roztoku (±)-trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylové kyseliny (500 mg, 2,60 mol) v isopropylacetátu (6 ml) při teplotě 25-30 °C a přidá se další isopropylacetát (0,5 ml). Krystalizace započne po 5 minutách. Suspenze se 18 hodin míchá při 25 až 30 °C a potom se pevná látka za vakua odfiltruje, promyje isopropylacetátem (1 ml) a vysuší za vakua při 40 °C. Získá se titulní sloučenina (353 mg, 40 %), jak je zřejmé ze srovnání jejího spektra ’H NMR se spektrem produktu získaného podle odstavce a).
-53 CZ 285220 B6
Příklad 49 (-)-trans-5-acetoxy-l ,3-oxathiolan-2-karboxylová kyselina
K míchané suspenzi sloučeniny z příkladu 48 (180 g, 0,52 mol) v nasyceném vodném roztoku chloridu sodného (414 ml) se při teplotě místnosti přidá 5M vodná kyselina chlorovodíková (126 ml, 0,63 mol). Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, ochladí se na 10 °C a při této teplotě se míchá dalších 30 minut. Vzniklá pevná látka se za vakua odfiltruje, promyje chladnou vodou (2 x 90 ml) a vysuší za vakua při 33 °C. Získá se titulní sloučenina (81,3 g, 81 %).
Příklad 50 (1 'R,2'S,5'R)-menthyl-5R-acetoxy-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát
a) Roztok oxalylchloridu (66,5 g, 0,52 mol) v dichlormethanu (120 ml) se v průběhu 30 minut přidá k míchané chladné (-5 °C) směsi N,N-dimethylformamidu (32 ml) a dichlormethanu (240 ml) a vzniklá suspenze se 30 minut míchá při -5 až 0 °C. Po částech se přidá sloučenina z příkladu 49 (80 g, 0,42 mol) a výsledný žlutý roztok se 45 minut míchá při 0 °C. Tento roztok se v průběhu 60 minut přidá k míchanému chladnému (-5 °C) roztok (lR,2S,5R)-(-)-mentholu (65,2 g, 0,425 mol) v dichlormethanu (200 ml) a pyridinu (84 ml, 1,04 mol) a výsledná suspenze se další 2 hodiny míchá při 0 °C.
Reakční směs se promyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (lx 240 ml a lx 160 ml) a spojené vodné kyselé promývací louhy se reextrahují dichlormethanem (160 ml). Organické fáze se spojí, překlerují a za vakua zkoncentrují asi na 240 ml. Přidá se 2,2,4-trimethylpentan (400 ml) a roztok se za sníženého tlaku zkoncentruje na 240 ml. Ke krystalizací produktu dojde během destilace. Přidá se další 2,2,4-trimethylpentan (400 ml) a směs se zkoncentruje přibližně na 700 ml. Potom se suspenze za míchání ochladí na 5 °C a nechá se 60 minut stárnout. Pevná látka se odsaje, promyje 2,2,4-trimethylpentanem (2x 80 ml) a vysuší za sníženého tlaku při 33 °C. Získá se titulní sloučenina (93,2 g, 68 %), jak je zřejmé z porovnání jejího spektra ’H NMR se spektrem sloučeniny z příkladu 8.
b) Oxalylchlorid (102 g, 0,80 mol) se v průběhu 20 minut přidá k míchané chladné (-10 °C) směs N,N-dimethylformamidu (63 ml) a dichlormethanu (840 ml) a vzniklá suspenze se 15 minut míchá při -10 až -6 °C. Přidá se sloučenina z příkladu B) (140 g, 0,728 mol) a výsledný světle
-54CZ 285220 B6 žlutý roztok se 20 minut míchá při -8 °C. K tomuto roztoku se v průběhu 50 minut přidá (lR,2S,5R)-(-}-menthol (126 g, 0,80 mol) a pyridin (140 ml), 1,73 mol) a výsledná suspenze se 18 hodin míchá při -9 °C.
K reakční směsi se přidá 1M vodná kyselina chlorovodíková (280 ml). Oddělená vodná kyselá fáze se extrahuje dichlormethanem (140 ml). Organické fáze se spojí a promyjí 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (280 ml). Vodná fáze se reextrahuje dichlormethanem (140 ml) a spojené organické fáze se promyjí roztokem, obsahujícím hydrogenuhličitan sodný (5,6 g) a chlorid sodný (28 g) ve vodě (266 ml). Vodná fáze se reextrahuje dichlormethanem (140 ml) a spojené organické fáze se překlerují a zkoncentrují za atmosférického tlaku na 560 ml. Přidá se
2.2.4- trimethylpentan (700 ml) a roztok se za sníženého tlaku zkoncentruje na 700 ml. Přídavek
2.2.4- trimethylpentanu a koncentrační postup se opakuje a výsledný roztok se ochladí na 17 °C (po naočkování 0,7 g autentického produktu při 34 až 23 °C). Suspenze se 2 hodiny míchá při 17 °C a pevná látka se odfiltruje za sníženého tlaku, promyje 2,2,4-trimethylpentanem (2x 70 ml) a vysuší za vakua při 43 °C. Získá se titulní sloučenina (332 g, 14%), jak ukazuje porovnání jejího spektra ’H NMR se spektrem sloučeniny z příkladu 8.
Ve výše uvedeném popisu je uvedena řada provedení tohoto vynálezu, odborníkům v tomto oboru je však zřejmé, že lze vynález různým způsobem modifikovat a obměňovat, přičemž všechny tyto variace spadají do rozsahu tohoto vynálezu, pokud jsou kryty následujícími patentovými nároky, které jsou jedině rozhodující pro rozsah vynálezu.

Claims (18)

1. Diastereoselektivní způsob přípravy opticky aktivních cis-nukleosidů a analogů nukleosidů ajejich derivátů obecného vzorce I ve kterém
Ri představuje atom vodíku,
R2 představuje zbytek purinové nebo pyrimidinové báze nacházející se v nukleosidech vyskytujících se v přírodě nebo jejího derivátu, nebo analogu purinové nebo pyrimidinové báze nacházející se v nukleosidech vyskytujících se v přírodě nebo jejího derivátu,
W znamená atom síry, skupinu S=O či SO2 nebo atom kyslíku, a
X představuje atom síry, skupinu S=O či SO2 nebo atom kyslíku, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň glykosylace purinové nebo pyrimidinové báze nebo jejího analogu nebo derivátu sloučeninou obecného vzorce Ha nebo lib nebo jediným enantiomerem sloučeniny obecného vzorce II, popřípadě získaným chemickým rozštěpením jejich směsi, (lib) kde
R3 představuje substituovanou karbonylovou skupinu nebo derivát karbonylové skupiny, symboly W a Y mají výše definované významy, a
L znamená odstupující skupinu, za použití Lewisovy kyseliny obecného vzorce III
Ré
Rj-Si-Rg (III)
R7 ve kterém
R5, Ré a R7 nezávisle na sobě představují vždy skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 20 atomů uhlíku popřípadě substituované fluorem, bromem, chlorem, jodem, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo aryloxyskupinou obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, aralkylové skupiny obsahující 6 až 20 atomů uhlíku popřípadě substituované halogenem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 20 atomů uhlíku nebo alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, aiylové skupiny obsahující 6 až 20 atomů uhlíku popřípadě substituované fluorem, bromem, chlorem, jodem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 20 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, trialkylsilylové skupiny, atom fluoru, atom bromu, atom chloru a atom jodu, a
Rg je vybrán ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom bromu, atom chloru a atom jodu, zbytky esterů sulfonových kyselin obsahujících 1 až 20 atomů uhlíku, popřípadě substituované fluorem, bromem, chlorem nebo jodem, zbytky alkylesterů obsahujících 1 až 20 atomů uhlíku, popřípadě substituované fluorem, bromem, chlorem nebo jodem, trijodoskupinu, trisubstituované silylové skupiny obecného vzorce (R5) (Ré) (R7) Si, kde symboly R5, Rj a R7 mají výše definovaný význam, substituované nebo nesubstituované aiylselenenylové skupiny obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované aiylsulfenylové skupiny obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, substituované nebo nesubstituované alkoxyalkylové skupiny obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, a trialkylsiloxyskupiny, za vzniku cis-meziproduktu obecného vzorce A
-56CZ 285220 B6 ve kterém mají symboly R2, R3, W a X výše definované významy, a dále se redukuje sloučenina obecného vzorce A za vzniku cis-nukleosidu nebo analogu nukleosidu nebo jeho derivátu obecného vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se chemické rozštěpení směsi sloučenin obecného vzorce Ila a nb provádí za použití chirální pomocné látky.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, použije sloučenina obecného vzorce Ila.
že se v glykosylační reakci
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se použije sloučenina obecného vzorce lib.
tí m, že se v glykosylační reakci tím, že vyznačující skupiny zahrnující sloučeniny obecných vzorců Ila', Ila, lib’ a se v glykosylační reakci
5. Způsob podle nároku 1, použije sloučenina vybraná ze (Ila'} (lib')
6. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 5,
Ila'') lib'') s e vyznačující tím, že se použijí výchozí látky shora uvedených vzorců, kde W znamená atom kyslíku a X představuje atom síry.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedených vzorců, kde R2 znamená zbytek pyrimidinové báze.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedených vzorců, kde R2 znamená zbytek cytosinu nebo 5-fluorcytosinu.
9. Způsob podle libovolného z nároků laž6, vyznačující se tím, že se použije Lewisova kyselina vybraná ze skupiny zahrnující trimethylsilyltrifluormethansulfonát a jodtrimethylsilan.
10. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použije chirální pomocná látka vybraná ze souboru zahrnujícího chirální alkoholy a chirální aminy.
-57CZ 285220 B6
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se použije chirální pomocná látka vybraná ze souboru zahrnujícího (d)-menthol, (l)-menthol, (+)-norefedrin a (-)norefedrin.
12. Způsob podle libovolného z nároků laž6, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedených vzorců, kde R3 je vybrán ze souboru zahrnujícího alkoxykarbonylové skupiny, karboxylovou skupinu, methylkarbonylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, diethylkarboxamidovou skupinu a pyrrolidinamidovou skupinu.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedených vzorců, kde R3 je vybrán ze souboru zahrnujícího alkoxykarbonylové skupiny a karboxylovou skupinu.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se použije chirální pomocná látka vybraná ze souboru zahrnujícího (d)-menthol a (l)-menthol.
15. Meziprodukt pro přípravu opticky aktivních cis-nukleosidů a analogů nukleosidů a jejich derivátů podle nároku 1, obecného vzorce A ve kterém
W představuje atom síry, skupinu S=O či SO2 nebo atom kyslíku,
X znamená atom síry, skupinu S=O či SO2 nebo atom kyslíku,
R2 znamená zbytek purinové nebo pyrimidinové báze vybraný ze souboru zahrnujícího zbytky cytosinu, 5-fluorcytosinu, N—4-acetylcytosinu, uracilu, 5-bromuracilu, 6-chloruracilu, thyminu, 5-azacytosinu, 7-deazaadeninu, 7-deazaguaninu, 7-deaza-8-azaadeninu a 7deaza-8-azaguaninu, a
R3 znamená karbonylovou skupinu substituovanou vodíkem, hydroxylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou, trialkylsiloxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku, aralkylovou skupinou se 7 až 30 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 30 atomy uhlíku, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou s 1 až 30 atomy uhlíku, thiolovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku, aiylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, anhydridovým zbytkem, jako je zbytek CH3-(CO)-0-(CO)-, substituovaným alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku; azomethinovým zbytkem substituovaným na atomu dusíku vodíkem, alkylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo na atomu uhlíku vodíkem, alkylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku; nebo thiokarbonylovou skupinou, C=S, substituovanou hydroxylovou skupinou alkoxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku nebo thiolovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku.
16. Meziprodukt obecného vzorce A podle nároku 15, vybraný ze skupiny zahrnující cis-isopropyl-5-(cytosin-r-yl)-l ,3-oxathiolan-2-karboxylát,
-58CZ 285220 B6 cis-terc.butyl-5-(cytosin-r-yl)-l ,3-oxathiolan-2-karboxylát, cis-2-N,N-diethylamidokarbonyl-5-(cytosin—1y 1)—1,3-oxathiolan, cis- a trans-2-ethoxykarbonyl-4-(thyinin-r-yl)-l,3-dioxolan, cis-a trans-2-ethoxykarbonyl-4-(N-4'-acetylcytosin-r-yl)-l,3-dioxolan, cis-2-(N-methyl-N-methoxyaminokarbonyl)-5-(uracil-l'-yI)-l,3-Oxathiolan, cis-2-methoxykarbonyl-5-(5 -bromuracil-1 —y 1)—1,3-oxathiolan, cis-2-karboxyl-5-(uracil-l y 1)—1,3-oxathiolan, cis-2-( 1 '-pyrrolidinokarbonyl)-5-(uracil-r-yl)-l ,3-oxathiolan, a cis-2-benzoyl-5-(uracil-1 ’—y 1)— 1,3-oxathiolan.
17. Sloučenina obecného vzorce Vila a Vllb jako meziprodukt pro přípravu opticky aktivních cis-nukleosidů a analogů nukleosidů a jejich derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 kde
W představuje atom síry, skupinu S=O či SO2 nebo atom kyslíku,
X znamená atom síry, skupinu S=O či SO2 nebo atom kyslíku,
R2 znamená zbytek purinové nebo pyrimidinové báze vybraný ze souboru zahrnujícího zbytky cytosinu, 5-fluorcytosinu, N-4-acetylcytosinu, uracilu, 5-bromuracilu, 6-chloruracilu, thyminu, 5-azacytosinu, 7-deazaadeninu, 7-deazaguaninu, 7-deaza-8-azaadeninu a Ίdeaza-8-azaguaninu, a
R4 představuje zbytek chirální pomocné látky, vybrané ze skupiny zahrnující (R)methylbenzylamin, (S)-methylbenzylamin, (d)-menthol, (l)-menthol, (+)-norefedrin a (-)-norefedrin.
18. Sloučenina obecného vzorce Vila a Vllb podle nároku 17, vybraná ze skupiny zahrnující (1 'R,2'S,5'R)-menthyl-5 S-(cytosin-l -yl)-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l'S,2'R,5'S)-menthyl-5S-(cytosin-l-yl)-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (rR,2'S,5'R)-menthyl-5R-(cytosin-l-yl)-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (rS,2'R,5'S)-menthyl-5R-(cytosin-l-yl)-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (1 'R,2'S,5'R)-menthyl-5R-(5 -fluorcytosin-1—yl)— 1,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (l'S,2'R,5'S)-menthyl-5S-(5-fluorcytosin-l-yl)-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l'S,2'R,5'S)-menthyl-5S-(N-4-acetylcytosin-r'-yl)-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l'R,2'S,5'R)-menthyl-5S-(cytosin-r'-yl)-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, a ( rS,2'R,5’S)-menthyl-5 S-(N-4-acetylcytosin-l ”-yl)-l ,3-oxathiolan-2R-karboxylát.
CZ932492A 1991-05-21 1992-05-20 Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů CZ285220B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70337991A 1991-05-21 1991-05-21
PCT/CA1992/000211 WO1992020669A1 (en) 1991-05-21 1992-05-20 Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ249293A3 CZ249293A3 (en) 1994-03-16
CZ285220B6 true CZ285220B6 (cs) 1999-06-16

Family

ID=24825144

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932493A CZ280857B6 (cs) 1991-05-21 1992-05-20 Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů a meziprodukty používané v tomto způsobu
CZ962224A CZ222496A3 (cs) 1991-05-21 1992-05-20 Pětičlenné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu
CZ932492A CZ285220B6 (cs) 1991-05-21 1992-05-20 Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932493A CZ280857B6 (cs) 1991-05-21 1992-05-20 Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů a meziprodukty používané v tomto způsobu
CZ962224A CZ222496A3 (cs) 1991-05-21 1992-05-20 Pětičlenné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5756706A (cs)
EP (2) EP0515156B1 (cs)
JP (3) JP3229013B2 (cs)
KR (3) KR0160144B1 (cs)
CN (6) CN1038591C (cs)
AT (2) ATE157662T1 (cs)
AU (4) AU655973B2 (cs)
BG (2) BG61696B1 (cs)
CA (2) CA2069063C (cs)
CZ (3) CZ280857B6 (cs)
DE (2) DE69221936T2 (cs)
DK (2) DK0515156T3 (cs)
EE (1) EE03044B1 (cs)
ES (2) ES2104832T3 (cs)
FI (3) FI109025B (cs)
GR (2) GR3018941T3 (cs)
GT (1) GT199800047A (cs)
HK (2) HK132196A (cs)
HU (2) HU221850B1 (cs)
IE (2) IE921618A1 (cs)
IL (6) IL116109A (cs)
MD (1) MD1155C2 (cs)
MX (2) MX9202404A (cs)
NO (2) NO301010B1 (cs)
NZ (2) NZ242818A (cs)
OA (1) OA10212A (cs)
PL (3) PL176026B1 (cs)
RO (1) RO116812B1 (cs)
RU (4) RU2223960C2 (cs)
SG (1) SG43863A1 (cs)
SK (2) SK279438B6 (cs)
TW (4) TW366350B (cs)
WO (2) WO1992020696A1 (cs)
ZA (2) ZA923640B (cs)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US6175008B1 (en) 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
HU226137B1 (en) * 1989-02-08 2008-05-28 Shire Canada Inc Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5728575A (en) 1990-02-01 1998-03-17 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
US6005107A (en) * 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
CA2171550C (en) 1993-09-10 2008-08-26 Raymond F. Schinazi Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
ES2276404T3 (es) 1995-06-07 2007-06-16 Emory University Nucleosidos con actividad antivirus de la hepatitis-b.
CN1201463A (zh) * 1995-11-02 1998-12-09 株式会社钟根堂 新型核苷衍生物及其制备方法
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US6005097A (en) * 1996-06-14 1999-12-21 Vion Pharmaceuticals, Inc. Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6022876A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
EP0970100B1 (en) 1997-02-13 2003-11-12 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
AU6898498A (en) 1997-04-07 1998-10-30 Triangle Pharmaceuticals, Inc. Use of mkc-442 in combination with other antiviral agents
ES2205527T3 (es) 1997-06-10 2004-05-01 Glaxo Group Limited Derivados de bencimidazol.
WO1999006424A1 (en) 1997-07-30 1999-02-11 The Regents Of The University Of Michigan Lyxofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
ES2232169T3 (es) 1998-08-12 2005-05-16 Gilead Sciences, Inc. Procedimiento de fabricacion de nucleosidos de 1,3-oxatiolano.
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
ATE254126T1 (de) 1998-12-23 2003-11-15 Shire Biochem Inc Antivirale nukleosidanaloga
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
DE60011637T2 (de) 1999-09-24 2004-11-11 Shire Biochem Inc., Laval Dioxolan nukleosidanalogen zur behandlung und vorbeugung von viralen infektionen
WO2001032153A2 (en) 1999-11-04 2001-05-10 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) * 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
CA2788498C (en) * 2001-03-01 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. Polymorphic and other crystalline forms of cis-ftc
US6600044B2 (en) 2001-06-18 2003-07-29 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
SG176313A1 (en) * 2001-10-01 2011-12-29 Univ Virginia Patent Found 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof
PL210841B1 (pl) 2001-10-19 2012-03-30 Isotechnika Inc Sposób wytwarzania mieszaniny izomerów (E) i (Z) ISATX247
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
AU2002364160A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-30 Pharmasset Ltd. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
AU2003236757B2 (en) * 2002-01-25 2009-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing dioxolane nucleoside analogues
US7365173B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-29 American National Red Cross Method for the production of pure virally inactivated butyrylcholinesterase
CA2494183C (en) 2002-08-06 2012-01-03 Kyoichi A. Watanabe Processes for preparing 1,3-dioxolane nucleosides
DE602004014470D1 (de) 2003-01-14 2008-07-31 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
US7785839B2 (en) 2004-02-03 2010-08-31 Emory University Methods to manufacture 1,3-dioxolane nucleosides
WO2006028618A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
CA2576826C (en) * 2004-08-02 2014-09-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
US7837651B2 (en) * 2004-08-31 2010-11-23 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Infusion pump
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
WO2008053496A2 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Lupin Limited An improved process for the manufacture of cis (-)-lamivudine
KR20100072230A (ko) 2007-09-26 2010-06-30 마운트 시나이 스쿨 오브 메디신 오브 뉴욕 유니버시티 아자시티딘 유사체 및 이의 용도
AU2008331167A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process and intermediates for the preparation of substituted 1, 3-oxathiolanes, especially lamivudine
WO2009069011A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
US8350030B2 (en) 2007-12-07 2013-01-08 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2R, 5S)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
PL2296633T3 (pl) 2008-05-02 2016-03-31 Gilead Sciences Inc Zastosowanie cząsteczek stałych nośników dla udoskonalenia przetwarzalności środka farmaceutycznego
US20110282046A1 (en) 2009-01-19 2011-11-17 Rama Shankar Process for preparation of cis-nucleoside derivative
MX2011008289A (es) 2009-02-06 2011-09-15 Gilead Sciences Inc Tabletas para terapia combinada.
CA2786227A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Hetero Research Foundation Improved process for nucleosides
DK3494972T3 (da) 2010-01-27 2024-01-29 Viiv Healthcare Co Kombinationer af dolutegravir og lamivudin til behandling af HIV-infektion
US20120295930A1 (en) * 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
PL2542551T3 (pl) 2010-03-04 2015-01-30 Ranbaxy Laboratories Ltd Sposób stereoselektywnego otrzymywania 5-fluoro-1-(2R,SS)-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan--5-ylo]cytozyny
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
CN103221037A (zh) 2010-11-12 2013-07-24 葛兰素惠尔康制造业私人有限公司 新药物组合物
WO2013021290A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Lupin Limited A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
PT2750768T (pt) 2011-08-30 2018-12-19 Astex Pharmaceuticals Inc Formulações de derivados de decitabina
CN103242243B (zh) * 2013-01-08 2015-08-19 北京大学 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
BR112018000054A2 (pt) 2015-07-02 2018-09-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. composições farmacêuticas liofilizadas
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法
WO2019025863A2 (en) 2017-08-03 2019-02-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. MEDICAMENT COMPOUND AND METHODS OF PURIFICATION

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1445013A (fr) * 1964-07-09 1966-07-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer des nouveaux acides dioxolano-2-carboxyliques
US4383114A (en) * 1977-02-09 1983-05-10 Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
US4231945A (en) * 1978-11-08 1980-11-04 Schering Corporation S-5-(Azidomethyl or aminomethyl)-2-lower-alkoxytetrahydrofurans
US4479942A (en) * 1981-08-10 1984-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4855304A (en) * 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
DK363987A (da) * 1986-08-08 1988-02-09 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US4997926A (en) * 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
JPH022349A (ja) * 1988-02-17 1990-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジンアナログ耐性化遺伝子ｄｎａおよびその用途
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE3823127A1 (de) * 1988-07-08 1990-01-11 Rheinische Braunkohlenw Ag Vorrichtung und verfahren zur reinigung von abwasser
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
DE3827134A1 (de) * 1988-08-10 1990-03-15 Bayer Ag Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5075225A (en) * 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9014090D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Zaadunie Bv Improvements in or relating to organic compounds
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
IL100965A (en) * 1991-02-22 1999-12-31 Univ Emory 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
HU223838B1 (hu) 2005-02-28
CA2069024C (en) 1997-09-23
HU9303296D0 (en) 1994-03-28
CN1116204A (zh) 1996-02-07
NO921989D0 (no) 1992-05-20
MD950172A (en) 1996-08-30
CZ284975B6 (cs) 1999-04-14
ZA923640B (en) 1993-02-24
IL116109A (en) 1998-12-27
MD1155C2 (ro) 1999-10-31
RU2223960C2 (ru) 2004-02-20
GR3024617T3 (en) 1997-12-31
ZA923641B (en) 1993-02-24
NZ242818A (en) 1994-04-27
SG43863A1 (en) 1997-11-14
CA2069063C (en) 1997-07-15
BG61695B1 (bg) 1998-03-31
DE69221936T2 (de) 1998-01-02
MD1155B2 (en) 1999-02-28
US5696254A (en) 1997-12-09
KR100242921B1 (ko) 2000-03-15
ATE157662T1 (de) 1997-09-15
US5693787A (en) 1997-12-02
SK279438B6 (sk) 1998-11-04
KR920021576A (ko) 1992-12-18
KR100232012B1 (ko) 1999-12-01
FI935151A0 (fi) 1993-11-19
HU9303297D0 (en) 1994-03-28
IL101931A (en) 1996-12-05
EP0515156A1 (en) 1992-11-25
CN1109030C (zh) 2003-05-21
NO921989L (no) 1992-11-23
NZ242817A (en) 1995-03-28
ES2104832T3 (es) 1997-10-16
TW366349B (en) 1999-08-11
EP0515157A1 (en) 1992-11-25
SK129393A3 (en) 1994-07-06
KR0160144B1 (ko) 1998-11-16
HU221850B1 (hu) 2003-02-28
ATE133958T1 (de) 1996-02-15
IL101931A0 (en) 1992-12-30
IL116109A0 (en) 1996-01-31
US5756706A (en) 1998-05-26
NO301010B1 (no) 1997-09-01
CZ222496A3 (cs) 1999-04-14
IE76741B1 (en) 1997-11-05
CA2069024A1 (en) 1992-11-22
CN1083450C (zh) 2002-04-24
FI935150A0 (fi) 1993-11-19
TW366350B (en) 1999-08-11
EE03044B1 (et) 1997-10-15
JPH05186463A (ja) 1993-07-27
HK1002431A1 (en) 1998-08-21
RU2105009C1 (ru) 1998-02-20
SK129493A3 (en) 1994-11-09
PL170869B1 (pl) 1997-01-31
IL101932A0 (en) 1992-12-30
CN1050603C (zh) 2000-03-22
JP3330972B2 (ja) 2002-10-07
FI106377B (fi) 2001-01-31
CZ249293A3 (en) 1994-03-16
OA10212A (en) 1997-10-07
AU1639592A (en) 1992-11-26
AU1690892A (en) 1992-12-30
ES2084937T3 (es) 1996-05-16
FI935151A (fi) 1993-11-19
WO1992020696A1 (en) 1992-11-26
AU655973B2 (en) 1995-01-19
HUT67471A (en) 1995-04-28
EP0515156B1 (en) 1996-02-07
CZ280857B6 (cs) 1996-04-17
IL116176A (en) 1998-02-08
DK0515156T3 (da) 1996-06-17
TWI245046B (en) 2005-12-11
BG98311A (bg) 1994-08-30
US5663320A (en) 1997-09-02
CZ249393A3 (en) 1994-04-13
NO921988L (no) 1992-11-23
RU2140925C1 (ru) 1999-11-10
WO1992020669A1 (en) 1992-11-26
DE69208144T2 (de) 1996-09-05
US5744596A (en) 1998-04-28
NO921988D0 (no) 1992-05-20
GT199800047A (es) 1999-08-26
IL116176A0 (en) 1996-01-31
HUT67726A (en) 1995-04-28
AU1691392A (en) 1992-12-30
EP0515157B1 (en) 1997-09-03
JP3229013B2 (ja) 2001-11-12
PL168910B1 (pl) 1996-05-31
PL176026B1 (pl) 1999-03-31
CN1035555C (zh) 1997-08-06
DE69221936D1 (de) 1997-10-09
CN1229078A (zh) 1999-09-22
HK132196A (en) 1996-07-26
BG61696B1 (bg) 1998-03-31
MX9202395A (es) 1993-02-01
IE921618A1 (en) 1992-12-02
MX9202404A (es) 1993-08-31
DK0515157T3 (da) 1997-09-29
IL101932A (en) 1997-04-15
CN1067245A (zh) 1992-12-23
GR3018941T3 (en) 1996-05-31
CN1067654A (zh) 1993-01-06
IE921619A1 (en) 1992-12-02
RO116812B1 (ro) 2001-06-29
FI109025B (fi) 2002-05-15
FI935150A (fi) 1993-11-19
NO300593B1 (no) 1997-06-23
SK281954B6 (sk) 2001-09-11
JP3704055B2 (ja) 2005-10-05
CA2069063A1 (en) 1992-11-22
AU1639492A (en) 1992-11-26
RU2163909C2 (ru) 2001-03-10
JPH05186465A (ja) 1993-07-27
DE69208144D1 (de) 1996-03-21
KR920021575A (ko) 1992-12-18
TW467907B (en) 2001-12-11
CN1038591C (zh) 1998-06-03
AU668086B2 (en) 1996-04-26
CN1097049C (zh) 2002-12-25
BG98310A (bg) 1994-01-03
CN1229079A (zh) 1999-09-22
JP2001354667A (ja) 2001-12-25
CN1229080A (zh) 1999-09-22
FI20001900A (fi) 2000-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285220B6 (cs) Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů
AP704A (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues.
OA10349A (en) Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
FI102279B (fi) Välituotteita nukleosidien diastereoselektiivisiin synteesimenetelmiin

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20120520