JP2001354667A - ヌクレオシドのジアステレオ選択的合成法 - Google Patents

ヌクレオシドのジアステレオ選択的合成法

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 光学的に活性なcis−ヌクレオシド、ヌクレ
オシドアナログ及び誘導体を調製するためのジアステレ
オ選択的合成法に有用な新規な中間体の提供。 【解決手段】 式（Ｉ）の中間体を提供する。 ［式中、Ｗ及びＸは各々、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２又はＯで
ある。Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、トリアルキルシリ
ル、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アミン、チオ
ール、アリール、アルケニル又はアルキニルで置換され
たカルボニル；アルキル又はアリールで置換された１,
２−ジカルボニル；アルキル又はアリールで置換された
無水物；窒素において、水素、アルキル、アルコキシ又
はジアルキルアミノで置換され、及び炭素において、水
素、アルキル又はアルコキシで置換されたアゾメチン；
又はヒドロキシル、アルコキシ又はチオールで置換され
たチオカルボニルである。］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学的に活性なcis−
ヌクレオシド、ヌクレオシドアナログおよび誘導体を調
製するためのジアステレオ選択的合成法に関する。本発
明の新規な方法によると、望ましいcis−ヌクレオシド
またはヌクレオシドアナログまたは誘導体の所定の鏡像
異性体の立体制御合成が高い光学的純度で行われる。本
発明はまた、本発明の方法に有用な新規な中間体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】ヌクレオシド、そのアナログおよびその
誘導体は、治療剤の重要なクラスである。例えば、多数
のヌクレオシドが、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、Ｂ
型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)およびヒトＴ細胞白血病ウイル
ス(ＨＴＬＶ)のようなレトロウイルスに対して抗ウイル
ス活性を示している（ＰＣＴ公開 ＷＯ／８９−０４６
６２およびヨーロッパ特許公開０３４９２４２ Ａ
２）。抗ウイルス活性を有することが示されるヌクレオ
シドの中には、３'−アジド−３'−デオキシチミジン
(ＡＺＴ)、２',３'−ジデオキシシチジン(ＤＤＣ)、２
−ヒドロキシメチル−５−(シトシン−１'−イル)−１,
３−オキサチオランおよび２−ヒドロキシメチル−４−
(グアニン−９'−イル)−１,３−ジオキソランがある
（ヨーロッパ特許公開０３８２５２６ Ａ２およびヨー
ロッパ特許公開０３７７７１３ Ａ２）。
【０００３】大抵のヌクレオシド、ヌクレオシドアナロ
グおよび誘導体は、少なくとも２つのキラル中心（式
（Ａ）に星印で示される）を含み、２対の光学異性体
（すなわち、２つがcis構造および２つがtrans構造）の
形態で存在する。しかし、一般に、cis異性体のみが有
用な生物学的活性を示す。
【０００４】
【化２】
【０００５】しかし、同じcis−ヌクレオシドの異なる
鏡像異性体の型は、非常に異なる抗ウイルス活性を有し
得る。Ｍ. Ｍ. Ｍansuriら、「抗ＨＩＶ剤としての可能
性を有するＤＤＣ、ＤＤＡ、Ｄ４ＣおよびＤ４Ｔの幾何
異性体の調製」、Ｂioorg. Ｍed. Ｃhem. Ｌett.、１
（１）、６５−６８ページ、１９９１年。従って、一般
的で、経済的に魅力のある、生物学的に活性なcis−ヌ
クレオシドの鏡像異性体の立体選択的合成は、重要な目
標である。
【０００６】光学的に活性なヌクレオシド、そのアナロ
グおよびその誘導体を製造するための既知の方法の多く
においては、脱酸素またはラジカル開始還元のような還
元プロセスにより塩基または糖を改変することによっ
て、天然に存在する（すなわち、光学的に活性な）ヌク
レオシドを改変する。Ｃ. Ｋ. Ｃhuら、「２',３'−ジ
デオキシヌクレオシドおよび２',３'−ジデヒドロ−
２',３'−ジデオキシヌクレオシドの一般的合成」、Ｊ.
Ｏrg. Ｃhem.、５４、２２１７−２２２５ページ、１
９８９年。これらの変換反応には、保護および脱保護を
含む複数の工程が包含され、通常、収率は低い。さら
に、これらの変換反応においては、出発物質となるヌク
レオシドの光学的活性が維持される。従って、これらの
プロセスによって製造されたヌクレオシドは、天然に存
在するヌクレオシドの鏡像異性体の型の特定のアナログ
に限定される。さらに、これらの方法では、天然に存在
するヌクレオシドを得ることが要求され、このようなヌ
クレオシドはしばしば高価な出発材料である。
【０００７】光学的に活性なヌクレオシドを製造するた
めのその他の既知の方法は、糖を塩基に付加する従来の
グリコシル化法に依存する。これらの方法は、cisおよ
びtrans異性体のアノマー混合物を常に提供するが、単
調で退屈な分離作業を必要とし、所望の生物学的に活性
なcis−ヌクレオシドの収率は低い。cis−ヌクレオシド
のみを生産するように設計された、改良されたグリコシ
ル化方法では、糖の２'または３'位に置換基を付加して
おかなければならない。２'−または３'−置換基は、あ
る構造（２'または３'置換基が４'位の置換基に対してt
ransであるとき）におけるcis−ヌクレオシド合成を制
御するのにのみ有用であるため、この置換基を適切な構
造に導入するために多数の工程が必要である。次いで、
２'−または３'−置換基は、グリコシル化の後除去され
なければならず、さらに工程が必要である。Ｌ. Ｗilso
nおよびＤ. Ｌiotta、「２'−デオキシリボースヌクレ
オシドの合成における立体化学を制御するための一般的
方法」Ｔetrahedron Ｌett.、３１、１８１５−１８１
８ページ、１９９０年。さらに、光学的に純粋なヌクレ
オシド生産物を得るためには、出発物質の糖は、光学的
に純粋でなければならない。これにはまた、一連の長時
間にわたる合成および精製工程が必要である。
【０００８】
【発明の要旨】本発明は、従来技術の問題および欠点を
克服するものであり、光学的に活性なcis−ヌクレオシ
ド（１,３−オキサチオラン、２,４−ジオキソラン、お
よび１,３−ジチオラン）または式（Ｉ）のヌクレオシ
ドアナログおよび誘導体を製造するための方法を提供す
る：
【０００９】
【化３】
【００１０】ここで、 Ｗは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＯ、 Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＯ、 Ｒ１は、水素またはアシル、そしてＲ２は、プリンまた
はピリミジン塩基またはそのアナログまたはその誘導体
である。
【００１１】本発明の方法は、所望のプリンまたはピリ
ミジン塩基またはそのアナログまたはその誘導体を、式
（IIa）または（IIb）の中間体、好ましくは単一の鏡像
異性体でグリコシル化する工程を含む。
【００１２】
【化４】
【００１３】ここで、Ｒ３は、置換されたカルボニルま
たはカルボニル誘導体であり、Ｌは脱離基である。グリ
コシル化は、式（III）のルイス酸を使用して成し遂げ
られる：
【００１４】
【化５】
【００１５】ここで、 Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素；Ｃ
１−２０アルキル；フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨー
ド、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ６−２０アリールオキ
シによって置換されたＣ１−２０アルキル；Ｃ７−２０
アラルキル；ハロゲン、Ｃ１−２０アルキルまたはＣ
１−２０アルコキシによって置換されたＣ７ −２０アラ
ルキル；Ｃ６−２０アリール；フルオロ、ブロモ、クロ
ロ、ヨード、Ｃ１−２０アルキルまたはＣ１−２０アル
コキシによって置換されたＣ６−２０アリール；トリア
ルキルシリル；フルオロ；ブロモ；クロロおよびヨード
からなる群から選択され、 Ｒ８は、フルオロ；ブロモ；クロロ；ヨード；Ｃ
１−２０スルホネートエステル；フルオロ、ブロモ、ク
ロロまたはヨードによって置換されたＣ１−２０スルホ
ネートエステル；Ｃ１−２０アルキルエステル；フルオ
ロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されたＣ
１−２０アルキルエステル；多価ハロゲン化物；一般式
(Ｒ５)(Ｒ６)(Ｒ７)Ｓi（ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ
７は、上記に定義されたとおりである）の三置換シリル
基；飽和または不飽和セレネニルＣ６− ２０アリール；
置換されたまたは置換されていないＣ６−２０アリール
スルフェニル；置換されたまたは置換されていないＣ
６−２０アルコキシアルキル；およびトリアルキルシロ
キシからなる群から選択される。
【００１６】上記プロセスにより、得られる中間体は、
還元されて、式（Ｉ）のヌクレオシドまたはヌクレオシ
ドアナログまたは誘導体を与える。
【００１７】好適な実施態様においては、上記方法は、
前記グリコシル化されたプリンまたはピリミジン塩基ま
たはそのアナログまたはその誘導体のＲ３を還元して、
光学的に活性な、式（Ｉ）のcis−ヌクレオシドまたは
ヌクレオシドアナログまたは誘導体を製造する工程をさ
らに包含する。
【００１８】好適な実施態様においては、上記方法は、
式（IIa）および（IIb）の混合物から、前記式（IIa）
または（IIb）の中間体を、該中間体をキラル補助剤を
使用して化学的に分割することによって製造する工程を
さらに包含する。
【００１９】好適な実施態様においては、前記中間体
は、以下の化合物でなる群から選択される。
【００２０】
【化６】
【００２１】好適な実施態様においては、上記方法にお
いては、上記所望のプリンまたはピリミジン塩基をグリ
コシル化する前に、キラル補助剤を使用して、式（II
a）または（IIb）の化合物を単一な鏡像異性体に分割す
る工程をさらに含む。
【００２２】好適な実施態様においては、上記ピリミジ
ン塩基は、シトシンまたは５−フルオロシトシンであ
る。
【００２３】好適な実施態様においては、上記式のＲ３
は、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ジエチルカ
ルボサミド、ピロリジンアミド、メチルケトンおよびフ
ェニルケトンでなる群から選択される。
【００２４】好適な実施態様においては、上記方法は、
式（IV）の化合物を化学選択的に還元すること、
【００２５】
【化７】
【００２６】および、生じたヒドロキシル基を脱離基Ｌ
に変換すること、により、式（IIa）または（IIb）の化
合物を製造する工程、をさらに含む。
【００２７】好適な実施態様においては、上記方法は、
式（IV）の化合物が化学選択的に還元される前に、該化
合物と、キラル補助剤とを反応させる工程をさらに包含
する。本発明は、光学的に活性な、式（Ia）のcis−オ
キサチオランおよびアナログおよび誘導体を製造するた
めのジアステレオ選択的方法であって、
【００２８】
【化８】
【００２９】ここで、Ｒ１は、水素またはアシル、そし
てＲ２は、所望のプリンまたはピリミジン塩基またはそ
のアナログまたはその誘導体である、該所望のプリンま
たはピリミジン塩基またはそのアナログまたはその誘導
体を、式（IX）の化合物から誘導される分割されたエス
テルの単一の鏡像異性体により、式（III）のルイス酸
を用いて、グリコシル化する工程、を包含する：
【００３０】
【化９】
【００３１】
【化１０】
【００３２】ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、
上記で定義したとおりである。
【００３３】好適な実施態様においては、上記方法は、
上記グリコシル化されたプリンまたはピリミジン塩基ま
たはそのアナログまたはその誘導体を還元して、光学的
に活性な、式（Ｉa）のcis−オキサチオランまたはアナ
ログまたは誘導体を製造する工程をさらに包含する。
【００３４】好適な実施態様においては、上記方法は、
キラル補助剤を使用して、式（IX）から得られたエステ
ルの単一の鏡像異性体を製造する工程をさらに包含す
る。
【００３５】好適な実施態様においては、上記方法にお
いて、式中のＲ２は、ピリミジン塩基、好ましくは、シ
トシンまたは５−フルオロシトシンである。
【００３６】本発明の方法は、高価な出発材料、煩わし
い保護、および脱保護工程、あるいは２'−または３'−
置換基の付加および除去を行なうことなく、式（Ｉ）の
ヌクレオシド（またはそのアナログまたはその誘導体）
を調製できるという利点を有している。本発明の方法
は、高収率、高純度および高い光学特異性で、ヌクレオ
シドを製造する。本発明の方法は、さらに、その立体異
性体構造が、適切な出発材料の選択によって容易に制御
され得る、ヌクレオシドを生産するという利点を有して
いる。
【００３７】
【発明の構成】光学的に活性な化合物を、立体配置選択
的およびジアステレオ選択的に調製するための、本発明
の方法においては、以下の定義が使用される。
【００３８】Ｒ２は、プリンまたはピリミジン塩基また
はそのアナログまたはその誘導体である。
【００３９】プリンまたはピリミジン塩基は、天然に存
在するヌクレオシドに見い出されるプリンまたはピリミ
ジン塩基である。そのアナログは、このような天然に存
在する塩基を以下のように模倣する塩基である。すなわ
ち、アナログの構造（原子の種類およびその配置）は、
天然に存在する塩基と類似しているが、天然に存在する
塩基の機能的特性に加えてさらに特性を有するかまたは
機能的特性のうちのある特性を欠落し得る。このような
アナログには、窒素原子によってＣＨ部分を置換するこ
とによって得られるアナログ（例えば、５−アザシトシ
ンのような５−アザピリミジン）、またはその逆の置換
によって得られるアナログ（例えば、７−デアザアデニ
ンまたは７−デアザグアニンのような７−デアザプリ
ン）またはその両方の置換によって得られるアナログ
（例えば、７−デアザ、８−アザプリン）が含まれる。
このような塩基またはアナログの誘導体とは、環置換基
が、導入、除去または改変（当該技術分野において既知
である一般の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、アミノ、Ｃ１−６アルキルによって）されている、
塩基のことをいう。このようなプリンまたはピリミジン
塩基、アナログおよび誘導体は、当業者に周知である。
【００４０】「ヌクレオシドアナログまたは誘導体」
は、次に示すいずれかの方法またはそれらを組み合わせ
た方法により修飾された１,３−オキサチオラン、２,４
−ジオキソランまたは１,３−ジチオランである。その
方法とは、置換基（例えば、５−フルオロシトシン）の
付加、またはある基の立体的に同等な基（isostericｇr
oup）（例えば、７−デアザアデニン）による置換のよ
うな塩基の修飾；水素を含む任意の置換基（例えば、
２',３'−ジデオキシヌクレオシド）による、Ｃ−２、
およびＣ−３のヒドロキシル基の置換のような糖の修
飾；糖の塩基への結合部位の改変（例、通常、Ｎ−１位
で糖に結合しているピリミジン塩基が、例えば、Ｎ−３
またはＣ−６位で結合し得、そして、通常、Ｎ−９位で
結合しているプリンは、例えば、Ｎ−７位で結合し得
る）；塩基の糖への結合部位の改変（例えば、塩基は、
iso−ＤＤＡのように、Ｃ−２で糖に結合し得る）；ま
たは糖−塩基結合の構造（例えば、cisまたはtrans構
造）の改変である。
【００４１】Ｒ３は、水素，ヒドロキシル，トリアルキ
ルシリル，トリアルキルシロキシ，Ｃ１−３０アルキ
ル，Ｃ７−３０アラルキル，Ｃ１−３０アルコキシ，Ｃ
１−３ ０アミン（一級、二級または三級），またはＣ
１−３０チオールで置換されたカルボニル；Ｃ６−２０
アリール；Ｃ１−２０アルケニル；Ｃ１−２０アルキニ
ル；Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−２０アリールで置換
されたＣＨ３ＣＯＣＯ−のような１,２−ジカルボニ
ル；Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−２０アリールで置換
されたＣＨ３ＣＯＯＣＯ−のような無水物；窒素に、水
素、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシまたは
Ｃ１−１０ジアルキルアミノが結合したアゾメチン、あ
るいは炭素に、水素、Ｃ１−２０アルキルまたはＣ
１−２０アルコキシが結合したアゾメチン；ヒドロキシ
ル、Ｃ１−２０アルコキシまたはＣ１−２０チオールで
置換されたチオカルボニル（Ｃ＝Ｓ）；カルボニルの同
族体、例えば、−ＣＯＣＨ２−；チオカルボニルの同族
体、例えば、−ＣＳＣＨ２−；またはアゾメチンの同族
体、例えば、
【００４２】
【化１１】
【００４３】である。
【００４４】好ましい置換カルボニル／カルボニル誘導
体は、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチルおよ
びメンチルのようなアルコキシカルボニル；カルボキシ
ル；ジエチルカルボキサミド；ピロリジンアミド；メチ
ルケトンおよびフェニルケトンである。より好ましい置
換カルボニル／カルボニル誘導体は、エステルおよびカ
ルボキシルであり、最も好ましいのは、エステルであ
る。
【００４５】Ｒ４は、キラル補助剤である。用語「キラ
ル補助剤」とは、ラセミ混合物の化学分割を行うのに使
用される非対称性分子のことをいう。このようなキラル
補助剤は、メチルベンジルアミンのように１つのキラル
中心部、またはメントールのようにいくつかのキラル中
心部を有し得る。キラル補助剤の目的は、それが一旦出
発物質に組み込まれると、得られるジアステレオマー混
合物を容易に分離できることである。例えば、Ｊ. Ｊac
quesら、Ｅnantiomers, Ｒacemates and Ｒesolution
s、２５１−３６９ページ、Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons、ニ
ューヨーク、１９８１年を参照のこと。好適なキラル補
助剤は、(ｄ)−メントールおよび(ｌ)−メントールのよ
うなキラルアルコール、および(＋)−ノルエフェドリン
および(−)−ノルエフェドリンのようなキラルアミンで
ある。
【００４６】Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立し
て、水素；必要に応じてハロゲン（Ｆ、Ｃl、Ｂr、
Ｉ）、Ｃ６−２０アルコキシ（例えば、メトキシ）また
はＣ６− ２０アリールオキシ（例えば、フェノキシ）に
よって置換された、Ｃ１−２０アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、t−ブチル）；必要に応じてハロゲン、Ｃ
１ −２０アルキルまたはＣ１−２０アルコキシ（例え
ば、p−メトキシベンジル）によって置換された、Ｃ
７−２０アラルキル（例えば、ベンジル）；必要に応じ
てハロゲン、Ｃ１−２０アルキルまたはＣ１−２０アル
コキシによって置換された、Ｃ６−２０アリール（例え
ば、フェニル）；トリアルキルシリル；ハロゲン（Ｆ、
Ｃl、Ｂr、Ｉ）からなる群から選択される。
【００４７】Ｒ８は、ハロゲン（Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ）；
必要に応じてハロゲンによって置換された、Ｃ１−２０
スルホネートエステル（例えば、トリフルオロメタンス
ルホネート）；必要に応じてハロゲンによって置換され
た、Ｃ１−２０アルキルエステル（例えば、トリフルオ
ロアセテート）；多価ハロゲン化物（例えば、トリヨウ
化物）；一般式 (Ｒ５)(Ｒ６)(Ｒ７)Ｓi（ここで、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、上記に定義されたとおりで
ある）の三置換シリル基；飽和または不飽和セレネニル
Ｃ６−２０アリール；置換されたまたは置換されていな
いＣ６−２０アリールスルフェニル；置換されたまたは
置換されていないＣ１−２０アルコキシアルキル；およ
びトリアルキルシロキシからなる群から選択される。
【００４８】Ｌは、「脱離基」、すなわち、ルイス酸の
存在もしくは不存在下で、適切なプリンまたはピリミジ
ン塩基と反応すると置換され得る原子または基である。
適切な脱離基には、アシロキシ基、アルコキシ基、例え
ば、エトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル
基；ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素のようなハロゲ
ン；アミド；アジド；イソシアネート；チオメチルまた
はチオフェニルのような置換されたまたは置換されてい
ない、飽和または不飽和チオレート；フェニルセレニド
化物またはアルキルセレニド化物のような、置換された
または置換されていない、飽和または不飽和セレノ、セ
レニニルまたはセレノニル化合物が含まれる。
【００４９】適切な脱離基は、−ＯＲであり得、ここ
で、Ｒは、置換されたまたは置換されていない、飽和ま
たは不飽和アルキル基、例えば、Ｃ１−６アルキルまた
はアルケニル基；置換されたまたは置換されていない脂
肪族または芳香族アシル基、例えば、アセチルのような
Ｃ１−６脂肪族アシル基、およびベンゾイルのような置
換されたまたは置換されていない芳香族アシル基；メチ
ルカルボネートおよびフェニルカルボネートのような置
換されたまたは置換されていない、飽和または不飽和ア
ルコキシまたはアリールオキシカルボニル基；置換され
たまたは置換されていないスルホニルイミダゾリド；フ
ェニルカルバメートのような置換されたまたは置換され
ていない脂肪族または芳香族アミノカルボニル基；トリ
クロロアセトアミデートのような置換されたまたは置換
されていないアルキルイミジエート基；ジエチルホスホ
ネートのような置換されたまたは置換されていない、飽
和または不飽和ホスホネート；トシレートのような置換
されたまたは置換されていない脂肪族または芳香族スル
フィニルまたはスルホニル基；または水素であり得る。
【００５０】本願で使用される、用語「アルキル」は、
１から３０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素
原子を有する直鎖、分岐鎖または環式炭化水素部分を示
す。この直鎖、分岐鎖または環式炭化水素部分は、ハロ
ゲン、ヒドロキシルまたはＣ ６−２０アリールによって
置換されていてもよい。
【００５１】用語「アルケニル」および「アルキニル」
は、１から２０個の炭素原子、好ましくは１から５個の
炭素原子を有し、少なくとも１つの不飽和基を含む直
鎖、分岐鎖または環式炭化水素鎖を示す。この直鎖、分
鎖または環式炭化水素鎖は、ハロゲン、ヒドロキシルま
たはＣ６−２０アリールによって置換されていてもよ
い。
【００５２】用語「アルコキシ」は、１から３０個の炭
素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を含む置換さ
れた、または置換されていないアルキル基が、酸素原子
を介して隣接する元素に共有結合した基（例えば、メト
キシおよびエトキシ）を示す。
【００５３】用語「アミン」は、１から３０個の炭素原
子、好ましくは１から１２個の炭素原子を含み、窒素原
子を介して隣接する元素に共有結合したアルキル、アリ
ール、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル基を示
す（例えば、ピロリジン）。これには、一級、二級およ
び三級アミンおよび第四アンモニウム塩が含まれる。
【００５４】用語「チオール」は、１から３０個の炭素
原子、好ましくは１から６個の炭素原子を含み、硫黄原
子を介して隣接する元素に共有結合した、アルキル、ア
リール、アラルキル、アルケニルまたはアルキニル基を
示す（例えば、チオメチル）。
【００５５】用語「アリール」は、少なくとも１つのヘ
テロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）によって置換され
得、少なくとも１つのベンゼノイド型環を含み、好まし
くは６から１５個の炭素原子を含む環式炭化水素部分を
示す（例えば、フェニルおよびナフチル）。
【００５６】用語「アラルキル」は、アルキルによって
隣接する原子に結合するアリール基（例えば、ベンジ
ル）を示す。
【００５７】用語「アルコキシアルキル」は、アルキル
基によって隣接する基に結合するアルコキシ基（例え
ば、メトキシメチル）を示す。
【００５８】用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介
して共有結合し、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは
Ｃ１−５アルコキシよって置換されたまたは置換されて
いないアリール部分（例えば、フェノキシ）を示す。
【００５９】用語「アシル」は、ハロゲン（Ｆ、Ｃl、
Ｂr、Ｉ）、Ｃ６−２０アリールまたはＣ１−６アルキ
ルによって置換された、または置換されていないカルボ
ン酸由来の基であって、カルボン酸から−ＯＨ基が除か
れた基を示す。関連する酸と同様に、アシル基は、脂肪
族または芳香族であり、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ
アルキル、ニトロまたはＯ２によって置換されるかまた
は置換されておらず、そして、その残りの分子の構造が
いかなるものであっても、官能基の特性は、実質的に同
一であり得る（例えば、アセチル、プロピオニル、イソ
ブタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロ
アセチル、クロロアセチルおよびシクロヘキサノイ
ル）。
【００６０】本発明の方法の主要な特徴は、従来の技術
においては、Ｒ３として保護されたヒドロキシメチル基
を用いたが、その代わりに、置換されたカルボニルまた
はカルボニル誘導体を使用することである。驚くべきこ
とに、置換されたカルボニルまたはカルボニル誘導体
は、当業者によって予想されるのとは異なり、式（II
I）のルイス酸を、シリル化プリンまたはピリミジン塩
基と工程３において得られるキラル補助剤−糖化合物と
の混合物に加えた際に、ルイス酸にさらしても開裂され
ない。その代わりに、式（VI）の中間体における置換さ
れたカルボニル／カルボニル誘導体は、プリンまたはピ
リミジン塩基（Ｒ２）を、置換されたカルボニル／カル
ボニル誘導体基に対して、cis構造で、付加させる。Ｃ
４'に結合した置換されたカルボニルまたはカルボニル
誘導体を使用しないで（例えば、その代わりに、ヒドロ
キシメチル基を使用して）、工程４に記載のカップリン
グを行うと、cisおよびtrans異性体の混合物が生じる。
【００６１】本発明の方法のもう１つの主要な特徴は、
ルイス酸の選択である。式（Ｉ）の化合物を調製する際
に使用されるルイス酸は、一般式（III）を有する。
【００６２】
【化１２】
【００６３】ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、
前述した通りである。これらのルイス酸は、その場で生
じるか、または当該技術分野で既知の任意の方法（例え
ば、Ａ. Ｈ. Ｓchmidt、「有機合成のためのブロモトリ
メチルシランおよびヨードトリメチルシラン多機能試
薬」、Ａldrichimica Ａcta、１４、３１−３８ペー
ジ、１９８１年）を使用して調製され得る。本発明の好
ましいルイス酸は、ヨードトリメチルシランおよびトリ
メチルシリルトリフレートである。好ましいＲ５、Ｒ６
およびＲ７基は、メチルまたはヨウ素である。最も好ま
しいＲ５、Ｒ６およびＲ７基は、メチルである。好まし
いＲ８基は、ヨウ素、塩素、臭素またはスルホネートエ
ステルである。最も好ましいＲ８基は、ヨウ素およびト
リフルオロメタンスルホネートである。
【００６４】本発明の好ましい方法において、スキーム
１および２で例示されるように、式（II）の糖のcisお
よびtrans異性体は、分別結晶化によって分離され、所
望の構造の異性体が選択される。
【００６５】
【化１３】
【００６６】次いで、選択されたcisまたはtrans異性体
は、例えば、キラル補助剤を使用して、化学的に分割、
酵素的に分割、または当該技術分野で既知の他の方法に
よって分割され得る。次いで、純粋なジアステレオマー
は、ルイス酸の存在下で、シリル化されたプリンまたは
ピリミジン塩基にカップリングされ、cis−構造の光学
的に活性なヌクレオシドを与え、次いでこれは還元され
て式（Ｉ）のヌクレオシドとなる。
【００６７】スキーム１Ａおよび１Ｂは、任意の１,３
−オキサチオラン、２,４−ジオキソランまたは１,３−
ジチオランに適用されるような好ましい方法を示す。
【００６８】
【化１４】
【００６９】
【化１５】
【００７０】スキーム１Ａおよび１Ｂに記載されるよう
な様々な工程について、以下に簡単に説明する。
【００７１】工程１：出発物質であるカルボニル基を有
する式（IV）の糖は、当該分野で公知の任意の方法によ
り調製され得る。例えば、Ｊ. Ｍ. ＭcIntoshら、「１,
３−オキサチオラン−５−オンからの２−メルカプトア
ルデヒドダイマーおよび２,５−ジヒドロチオフェ
ン」、Ｃan. Ｊ. Ｃhem.，６１，pp.１８７２−１８７
５（１９８３）。この出発物質の化合物のカルボニル基
を、ジシアミルボランのような適当な還元剤を用いて化
学選択的に還元し、式（Ｖ）のcisおよびtrans異性体を
調製する。通常、trans異性体よりもcis異性体が少なく
生産される。
【００７２】工程２：式（Ｖ）の中間体中の水酸基は、
当該分野で公知の任意の方法（例えば、Ｔ. Ｗ. Ｇreen
e，"Ｐrotective Ｇroups Ｉn Ｏrganic Ｓynthesis"，
pp.５０−７２，Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons，Ｎew Ｙork
（１９８１））により脱離基に容易に転換され、式（I
I）の新規な中間体を与える。
【００７３】次いで、このアノマー混合物を、分別晶出
により、２つの構造の異性体に分離する。その溶媒は、
そのcisまたはtrans異性体のいずれかを選択するように
調整され得る。Ｄ. Ｊ. ＰastoおよびＣ. Ｒ. Ｊohnso
n，"Ｏrganic Ｓtructure Ｄetermination"，pp.７−１
０，Ｐrentice−Ｈall, Ｉnc.，Ｎew Ｊersey（１９６
９）。
【００７４】工程３：式（II）のcis異性体（スキーム
１Ａ）またはtrans異性体（スキーム１Ｂ）を、キラル
補助剤（Ｒ４）を用いて化学的に分割する。適当なキラ
ル補助剤は、高光学純度のもの、およびd−メントール
およびl−メントールのような、その鏡像異性体が容易
に入手できるものである。生成した式（VI）のジアステ
レオマーは、分別晶出により容易に分離される。あるい
は、そのcisまたはtrans異性体のいずれかは、酵素的
に、または他の当該技術分野で公知の方法により分割さ
れ得る。Ｊacquesら，"Ｅnantiomers，Ｒacemates Ａnd
Ｒesolutions"，pp.２５１−３６９，Ｊohn Ｗiley ＆
Sons，Ｎew Ｙork（１９８１）。
【００７５】このジアステレオマー（VI、VII、または
Ｉ）の光学純度は、キラルＨＰＬＣ法、比旋光度測定、
およびＮＭＲ法により測定され得る。一般に、その反対
の鏡像異性体が必要な場合、それは、初めに用いるキラ
ル補助剤の鏡像異性体を用いることにより得られ得る。
例えば、キラル補助剤であるd−メントールにより、
(＋)の鏡像異性体ヌクレオシドが製造される場合、その
鏡像異性体である、l−メントールにより、(−)の鏡像
異性体が製造される。
【００７６】工程４：次に、前もってシリル化された
（またはその場でシリル化された）プリンもしくはピリ
ミジン塩基またはそのアナログもしくは誘導体を、ヨー
ドトリメチルシラン(ＴＭＳＩ)またはトリメチルシリル
トリフレート(ＴＭＳＯＴf)のような式（III）のルイス
酸の存在下において、生成した純粋なジアステレオマー
でグリコシル化し、式（VII）のcis−構造のヌクレオシ
ドを得る。このヌクレオシドは光学的に活性で、実質的
にその対応するtrans異性体を含まない（すなわち、そ
のヌクレオシドは、２０％未満、好ましくは１０％を超
えない、さらに好ましくは５％を超えないtrans異性体
を含有する）。
【００７７】ピリミジン塩基のための好ましいシリル化
剤は、t−ブチルジメチルシリルトリフレート、１,１,
１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザンおよびトリメチ
ルシリルトリフレートである。このかさ高いt−ブチル
基は、ルイス酸とシリル化されたピリミジン塩基との相
互作用を弱めることにより収率を高める。
【００７８】工程４における試薬を混合する好ましい方
法では、まず、式（VI）のキラル補助剤が結合した糖
を、シリル化されたプリンまたはピリミジン塩基に加え
る。次に、式（III）のルイス酸をこの混合物に加え
る。
【００７９】工程５：次に、工程４において得られたci
s−ヌクレオシドは、適当な還元剤で還元され、そのキ
ラル補助剤が除去され、式（Ｉ）の特定の立体異性体が
得られ得る。この立体異性体の絶対配置は、式（VII）
のヌクレオシド中間体の絶対配置に対応する。スキーム
１に示すように、工程２で得られるcis異性体（スキー
ム１Ａ）またはtrans異性体（スキーム１Ｂ）のいずれ
かにより、cis最終生成物が生産される。
【００８０】スキーム２Ａおよび２Ｂは、スキーム１Ａ
および１Ｂの方法を、cis−２−ヒドロキシメチル−５
−(シトシン−１'−イル)−１,３−オキサチオランの鏡
像異性体を合成することに応用する場合について示す。
この方法は、特定の試薬および出発物質を用いて説明さ
れるが、適当な類似の反応成分および出発物質が、類似
の化合物を調製するために用いられ得ることが、当業者
に理解されるであろう。
【００８１】
【化１６】
【００８２】
【化１７】
【００８３】スキーム２Ａおよび２Ｂに示す様々な工程
について以下に簡単に説明する。
【００８４】工程１：適当な溶媒（好ましくはt−ブチ
ルメチルエーテル）中の、好ましくは、２,５−ジヒド
ロキシ−１,４−ジチアンのようなダイマーから生産さ
れるメルカプトアセトアルデヒドモノマーを、グリオキ
シル酸と反応させ、式（VIII）のtrans−ヒドロキシ酸
のみを得る。
【００８５】工程２：式（VIII）の酸を、ピリジン、お
よびアシル化触媒（例えば、４−ジメチルアミノピリジ
ン）の存在下で、塩化アセチルのような酸塩化物と反応
させるか、または好ましくは、酢酸およびアシル化触媒
（例えば、硫酸）の存在下で無水酢酸のような酸無水物
と反応させ、式（IX）のcis−およびtrans−アセトキシ
酸のジアステレオマー混合物を得る。
【００８６】工程２で得られるラセミジアステレオマー
酸混合物を、溶媒の任意の組み合せ（好ましくはベンゼ
ンおよびエーテル）を用いて分別晶出させ、式（IX）の
cis−またはtrans−アセトキシ酸のいずれかのみを、各
々ラセミ混合物として得る。 工程３：式（IX）のcis−またはtrans−アセトキシ酸の
いずれかを、ジシクロヘキシルカルボジイミドのような
活性化剤、および４−ジメチルアミノピリジンのような
エステル化触媒を用いて、ジクロロメタンのような適当
な有機溶媒中の適当なキラル補助剤、好ましくはl−メ
ントールまたはd−メントールと反応させ、各々、cis−
またはtrans−エステルのジアステレオマー混合物を得
る。あるいは、式（IX）の化合物は、当該分野で公知の
方法により酸クロリドに変換され得る。その方法は、例
えば、オキサリルクロリドを用いて、適当な溶媒（例え
ば、ジクロロメタンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド）中で行う方法である。得られた酸クロリドは、次に
適当な有機溶媒中で、エステル化触媒を用い、キラル補
助剤と反応させる。
【００８７】工程４：上記のcis−またはtrans−エステ
ルのいずれかのジアステレオマー混合物を、溶媒の任意
の組み合せ（好ましくはエーテルおよび石油エーテル
（４０−６０℃））を用いて、好ましくは低温で、分別
晶出させ、各々、式（Ｘ）のcis−またはtrans−アセト
キシメンチルエステルのみを得る。
【００８８】工程５：式（Ｘ）のcis−またはtrans−ア
セトキシ化合物のいずれかを、シトシンまたは他のプリ
ンもしくはピリミジン塩基、またはそのアナログと反応
させる。このプリンもしくはピリミジン塩基、またはそ
のアナログを、好ましくは前もってヘキサメチルジシラ
ザンでシリル化するか、またはさらに好ましくは、ヒン
ダード塩基、好ましくは２,４,６−コリジンを含有する
ジクロロメタンのような、適合し得る有機溶媒中でt−
ブチルジメチルシリルトリフレートを用い、その場でシ
リル化する。次に、式（III）のルイス酸、好ましくは
ヨードトリメチルシランまたはトリメチルシリルトリフ
レートを加えて、高度にジアステレオ選択的な方法で式
（XI）のcis−化合物を調製する。
【００８９】工程６：式（XI）の光学的に活性なcis−
ヌクレオシドを、テトラヒドロフランまたはジエチルエ
ーテルのような適当な溶媒中の、還元剤（好ましくはリ
チウムトリエチルボロハイドライド、またはさらに好ま
しくはリチウムアルミニウムハイドライド）で、立体特
異的に還元し、式（XII）化合物およびメントールを得
る。
【００９０】式（Ｉ）の化合物をジアステレオ選択的に
合成する第二の方法を、スキーム３Ａならびに３Ｂおよ
び４Ａならびに４Ｂに示す。スキーム３Ａおよび３Ｂの
方法においては、Ｃ４'にＲ３置換基を有するカルボニ
ル基を有する糖を、キラル補助剤（Ｒ４）と反応させる
と、２つの光学活性なキラル補助剤の糖のジアステレオ
マー混合物が得られる。実際に生産されるジアステレオ
マーは、(＋)または(−)のいずれのキラル補助剤が用い
られるかに依存する。この光学的に活性な混合物は、化
学選択的に還元され、生成する水酸基は、脱離基に転換
され、キラル補助剤が結合した４種の糖、すなわち、ci
s構造の２種およびtrans構造の２種のジアステレオマー
混合物が得られる（スキーム３Ｂ）。続いて分別晶出さ
せることにより、単一のジアステレオマーが得られる。
【００９１】または、まず、キラル補助剤が結合した糖
の光学的に活性な混合物を、クロマトグラフィーまたは
分別晶出により分離し、還元し、生じる水酸基を脱離基
に転換する（スキーム３Ａ）。続いて分別晶出させるこ
とにより、任意の所望のジアステレオマーを得る。この
溶媒は、cisまたはtrans異性体のいずれかを選択するよ
うに調整され得る。各々の分離された光学的に活性なジ
アステレオマーは、スキーム１および２に記載の方法と
類似の方法で、式（Ｉ）の化合物になるまでさらに処理
され得る。
【００９２】スキーム３Ａおよび３Ｂは、任意の１,３
−オキサチオラン、２,４−ジオキソラン、または１,３
−ジチオランに応用されるような本発明の第二の方法を
示す。
【００９３】
【化１８】
【００９４】
【化１９】
【００９５】スキーム３Ａに記載のような式（Ｉ）のヌ
クレオシドの合成に用いられる様々な工程について、以
下に簡単に説明する。
【００９６】工程１：当該分野で公知の任意の方法によ
り調製される、式（IV）の出発物質を、キラル補助剤
（例えば、Ｔ. Ｗ. Ｇreene，"Ｐrotective Ｇroups in
Ｏrganic Ｓynthesis"，Ｊohn Ｗiley and Ｓons，Ｎe
w Ｙork（１９８１）参照）と反応させ、式（XIII）の
２種のジアステレオマーの混合物を得る。ここで生産さ
れた特定の混合物は、キラル補助剤のいずれか（＋また
は−）を用いるかに依存する。
【００９７】工程２：式（XIII）の２種のジアステレオ
マーの混合物を、分別晶出またはクロマトグラフィーに
より分離し、式（XIII）の１種のジアステレオマーを得
る。
【００９８】工程３：式（XIII）の単一の異性体を、ジ
シアミルボランのような適当な還元剤により化学選択的
に還元し、式（XIV）の２種のジアステレオマーの混合
物を得る。
【００９９】工程４：式（XIV）の２種のジアステレオ
マーの水酸基を、当該技術分野で公知の任意の方法によ
り脱離基に転換し、式（VI）の２種のジアステレオマー
の混合物を得る。
【０１００】工程５：工程４で得た式（VI）の２種のジ
アステレオマーの混合物から、分別晶出またはクロマト
グラフィーにより、cisまたはtrans異性体のいずれかを
分離する。この溶媒は、cisまたはtrans異性体を選択す
るように調整され得る。 工程６：式（VI）の単一のジアステレオマーを、前もっ
てシリル化された（またはその場でシリル化された）プ
リンもしくはピリミジン塩基またはそのアナログもしく
は誘導体と反応させる。次に、ヨードトリメチルシラン
(ＴＭＳＩ)またはトリメチルシリルトリフレート(ＴＭ
ＳＯＴf)のような、式（III）のルイス酸を加えること
により、式（VII）のcis構造のヌクレオシドを得る。こ
のヌクレオシドは、実質的にその対応するtrans異性体
を有さない。
【０１０１】工程７：式（VII）の光学的に活性なcis−
ヌクレオシドを、テトラヒドロフランまたはジエチルエ
ーテルのような適当な溶媒中の、還元剤（好ましくはリ
チウムトリエチルボロハイドライドまたはさらに好まし
くはリチウムアルミニウムハイドライド）で、立体特異
的に還元し、式（Ｉ）の化合物およびメントールを得
る。
【０１０２】または、スキーム３Ｂに示すように、式
（XIII）のジアステレオマーの混合物を、ジシアミルボ
ランのような適当な還元剤を用いて化学選択的に還元
し、式（XIV）の４種のジアステレオマーの混合物を得
る。この式（XIV）の４種のジアステレオマーの混合物
中の水酸基を、当業者に公知の任意の方法により脱離基
に転換し、式（VI）の４種のジアステレオマーの混合物
を得る。式（VI）のcisまたはtrans異性体のいずれか
を、分別晶出またはクロマトグラフィーにより、式（V
I）の４種のジアステレオマーの混合物から分離する。
その溶媒は、cisまたはtrans異性体を選択するように調
整され得る。式（VI）の単一のジアステレオマーを、前
もってシリル化された（またはその場でシリル化され
た）プリンもしくはピリミジン塩基またはそのアナログ
もしくは誘導体と反応させる。次に、ヨードトリメチル
シラン(ＴＭＳＩ)またはトリメチルシリルトリフレート
(ＴＭＳＯＴf)のような式（III）のルイス酸を加えるこ
とにより、式（VII）のcis−構造のヌクレオシドを得、
これを、適当な還元剤で還元し、式（Ｉ）の特定の立体
異性体を得る。
【０１０３】スキーム４Ａおよび４Ｂは、スキーム３の
方法をcis−２−ヒドロキシメチル−５−(シトシン−
１'−イル)−１,３−オキサチオランの鏡像異性体の合
成へ応用する場合について示す。この方法は、特定の試
薬および出発物質を用いて示されているが、類似の化合
物を調製するために、適当な類似の反応成分および出発
物質が用いられ得ることは、当業者に理解され得る。
【０１０４】
【化２０】
【０１０５】
【化２１】
【０１０６】スキーム４に記載のような式（Ｉ）のヌク
レオシドの合成に包含される様々な工程について以下に
述べる。
【０１０７】工程１：式（XV）の公知のメルカプト酢酸
を、トルエンのような適合し得る有機溶媒中で、式 Ｒ
３ＣＨＯの適当なアルデヒドと反応させ、式（XVI）で
示される中間体を得る。ここで、Ｒ３は、好ましくはメ
ンチルグリオキシレートのようなアルコキシカルボニ
ル、さらに好ましくはグリオキシル酸のようなカルボキ
シル基である（例えば、Ｊ. Ｍ. ＭcＩntoshら、「１,
３−オキサチオラン−５−オンからの２−メルカプトア
ルデヒドダイマーおよび２,５−ジヒドロチオフェ
ン」、Ｃan. Ｊ. Ｃhem.，６１，pp.１８７２−１８７
５（１９８３）を参照）。
【０１０８】工程２：式（XVI）の化合物を、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドのような活性化剤、および４−
ジメチルアミノピリジンのようなエステル化触媒を用い
て、適当なキラル補助剤、好ましくは、ジクロロメタン
のような適合し得る有機溶媒中のl−メントールまたはd
−メントールと反応させ、式（XVII）の化合物を得る。
【０１０９】工程３：式（XVII）のジアステレオマー化
合物を、好ましくは分別晶出により分離する（スキーム
４Ａ）。しかし、分離せずにさらに処理を行うことも可
能である（スキーム４Ｂ）。
【０１１０】工程４：式（XVII）の化合物を、テトラヒ
ドロフランのような、適合し得る有機溶媒中のジシアミ
ルボランのような適当な還元剤で還元し（Ａ. Ｐelter
ら、"Ｂorane Ｒeagents"、Ａcademic Ｐress, p.４２
６（１９８８））、式（XVIII）の化合物を得る。
【０１１１】工程５：式（XVIII）の化合物を、ピリジ
ン、およびアシル触媒（例えば、４−ジメチルアミノピ
リジン）の存在下で、酸塩化物、または無水酢酸のよう
な酸無水物と反応させ、式（Ｘ）の化合物を得る。
【０１１２】工程６：式（Ｘ）のジアステレオマー化合
物を、まだ分離されていなければ（スキーム４Ａ），好
ましくは、ここで分別晶出により分離し（スキーム４
Ｂ）、式（Ｘ）のcis−またはtrans−アセトキシ化合物
のいずれかを得る。
【０１１３】工程７：式（Ｘ）のcis−またはtrans−ア
セトキシ化合物のいずれかを、シトシン、または他のプ
リンもしくはピリミジン塩基、またはそのアナログと反
応させる。このプリンもしくはピリミジン塩基、または
そのアナログを、好ましくは、前もって、ヘキサメチル
ジシラザンでシリル化するか、さらに好ましくはヒンダ
ード塩基、好ましくは２,４,６−コリジンを含有するジ
クロロメタンのような適合し得る有機溶媒中のt−ブチ
ルジメチルシリルトリフレートを用いて、その場でシリ
ル化する。次に、ルイス酸、好ましくは式（III）の化
合物由来のルイス酸、さらに好ましくはヨードトリメチ
ルシランまたはトリメチルシリルトリフレートを加え
て、高度にジアステレオ選択的な方法で式（XI）のcis
化合物を得る。
【０１１４】工程８：式（XI）の光学的に活性なcis−
ヌクレオシドを、テトラヒドロフランまたはジエチルエ
ーテルのような適当な溶媒中の、還元剤、好ましくはリ
チウムトリエチルボロハイドライドまたはさらに好まし
くはリチウムアルミニウムハイドライドで、立体特異的
に還元し、式（XII）化合物を得る。
【０１１５】本発明のジアステレオ選択的方法におい
て、以下の中間体はとくに重要である：
【０１１６】
【化２２】
【０１１７】
【化２３】
【０１１８】ここで、Ｒ３、およびＬは、上記で定義さ
れるとおりである；trans−５−ヒドロキシ−１,３−オ
キサチオラン−２−カルボン酸；(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)
−メンチル−１,３−オキサチオラン−５−オン−２Ｓ
−カルボキシレート；(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル
−１,３−オキサチオラン−５−オン−２Ｒ−カルボキ
シレート；(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｓ−ヒ
ドロキシ−１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシ
レート；(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−ヒド
ロキシ−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレ
ート；(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｓ−ヒドロ
キシ−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレー
ト；(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−ヒドロキ
シ−１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシレー
ト；(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｓ−アセトキ
シ−１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシレー
ト；(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−アセトキ
シ−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレー
ト；(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｓ−アセトキ
シ−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレー
ト；(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−アセトキ
シ−１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシレー
ト；(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｒ−アセトキ
シ−１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシレー
ト；(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｓ−アセトキ
シ−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレー
ト；(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｒ−アセトキ
シ−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレー
ト；(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｓ−アセトキ
シ−１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシレー
ト；(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｓ−(シトシン
−１"−イル)−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボ
キシレート；(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｓ−
(シトシン−１"−イル)−１,３−オキサチオラン−２Ｒ
−カルボキシレート；(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル
−５Ｒ−(シトシン−１"−イル)−１,３−オキサチオラ
ン−２Ｓ−カルボキシレート；(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−
メンチル−５Ｒ−(シトシン−１"−イル)−１,３−オキ
サチオラン−２Ｓ−カルボキシレート；(１'Ｒ,２'Ｓ,
５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−(５"−フルオロシトシン−
１"−イル)−１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキ
シレート；(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｓ−
(５"−フルオロシトシン−１"−イル)−１,３−オキサ
チオラン−２Ｒ−カルボキシレート；(１'Ｓ,２'Ｒ,５'
Ｓ)−メンチル−５Ｓ−(Ｎ−４"−アセチルシトシン−
１"−イル)−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキ
シレート；(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｓ−(シ
トシン−１"−イル)−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−
カルボキシレート；(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−
１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレート；
(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−４Ｒ−ヒドロキシ−
１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレート；
(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−４Ｓ−ヒドロキシ−
１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレート；
(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−４Ｒ−クロロ−１,３
−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレート；(１'Ｓ,
２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−４Ｓ−クロロ−１,３−オキ
サチオラン−２Ｒ−カルボキシレート；cis−２−(Ｎ−
メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニル)−５−(ウラシ
ル−１'−イル)−１,３−オキサチオラン；cis−２−ベ
ンゾイル−５−アセトキシ−１,３−オキサチオラン；t
rans−２−ベンゾイル−５−アセトキシ−１,３−オキ
サチオラン；cis−２−(１'−ピロリジノカルボニル)−
５−アセトキシ−１,３−オキサチオラン；cis−２−カ
ルボメトキシ−５−(５'−ブロモウラシル−１'−イル)
−１,３−オキサチオラン；cis−２−カルボキシ−５−
(ウラシル−１'−イル)−１,３−オキサチオラン；cis
−２−(１'−ピロリジノカルボニル)−５−(ウラシル−
１'−イル)−１,３−オキサチオラン；cis−２−ベンゾ
イル−５−(ウラシル−１'−イル)−１,３−オキサチオ
ラン；cis−イソプロピル−５−アセトキシ−１,３−オ
キサチオラン−２−カルボキシレート；trans−イソプ
ロピル−５−アセトキシ−１,３−オキサチオラン−２
−カルボキシレート；cis−イソプロピル−５−(シトシ
ン−１'−イル)−１,３−オキサチオラン−２−カルボ
キシレート；cis−t−ブチル−５−アセトキシ−１,３
−オキサチオラン−２−カルボキシレート；trans−t−
ブチル−５−アセトキシ−１,３−オキサチオラン−２
−カルボキシレート；cis−t−ブチル−５−(シトシン
−１'−イル)−１,３−オキサチオラン−２−カルボキ
シレート；cis−２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル
−５−アセトキシ−１,３−オキサチオラン；trans−２
−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル−５−アセトキシ
−１,３−オキサチオラン；cis−２−Ｎ,Ｎ−ジエチル
アミノカルボニル−５−(シトシン−１'−イル)−１,３
−オキサチオラン；cis−２−カルボエトキシ−４−ア
セトキシ−１,３−ジオキソラン；trans−２−カルボエ
トキシ−４−アセトキシ−１,３−ジオキソラン；cis−
２−カルボエトキシ−４−(チミン−１'−イル)−１,３
−ジオキソラン；trans−２−カルボエトキシ−４−(チ
ミン−１'−イル)−１,３−ジオキソラン；cis−２−カ
ルボエトキシ−４−(Ｎ−４'−アセチルシトシン−１'
−イル)−１,３−ジオキソラン；およびtrans−２−カ
ルボエトキシ−４−(Ｎ−４'−アセチルシトシン−１'
−イル)−１,３−ジオキソラン。
【０１１９】
【実施例】以下の実施例では、本発明を実施方法に沿っ
て説明するが、本発明の方法の全体の範囲を制限するも
のではない。特記されている場合を除き、全て[α]Ｄの
測定は、室温でなされた。
【０１２０】実施例１ １,３−オキサチオラン−５−オン−２−カルボン酸
【０１２１】
【化２４】
【０１２２】Ｄean−Ｓtarkトラップおよびコンデンサ
ーを備えた２リットルの丸底フラスコ内の、グリオキシ
ル酸モノハイドレート(５０.０ｇ，０.５４３mol)のＴ
ＨＦ(２００ml)溶液に、トルエン(７００ml)、メルカプ
ト酢酸(３８ml，５０.０３ｇ，０.５４３mol)、およびp
−トルエンスルホン酸(１.０ｇ)を加えた。得られた反
応混合液をＨ２Ｏ ２４.０mlが共沸混合で除去されるま
で３時間還流した。反応混合液を冷却し、その後、減圧
下で溶媒を除去してオフホワイトの固体を得た。この物
質を再結晶化（ヘキサン−ＥtＯＡc)によって精製し、
結晶性白色固体の生成物６０.０ｇを得た。m.p. １４０
−１４３℃。
【０１２３】
【表１】
【０１２４】実施例２ trans−５−ヒドロキシ−１,３−オキサチオラン−２−
カルボン酸
【０１２５】
【化２５】
【０１２６】ジチアン−１,４−ジオール(８２.７０
ｇ，０.５４mol)およびグリオキシル酸モノハイドレー
ト(１００.０ｇ，１.０９mol)のtert−ブチルメチルエ
ーテル(１.１リットル)懸濁液を窒素雰囲気下で攪拌し
加熱してＤean and Ｓtark条件下で還流した。還流を８
時間継続し、その間に水１５.３ml(０.８５mol)が集ま
った。わずかに混濁した混合液を濾過し、溶媒を、残り
６００mlになるまで大気圧下で蒸留した。シクロヘキサ
ン(３４０ml)を加え、溶液を５℃まで冷却し、種晶し、
攪拌および結晶化させた。懸濁液を０℃から５℃で２時
間攪拌した。生成物を濾過により分離し、tert−ブチル
メチルエーテル−シクロヘキサン(２：１)１００mlで洗
浄し、真空で室温で一晩乾燥させた(９４.４４ｇ)。m.
p. ９４.５℃。
【０１２７】
【表２】
【０１２８】実施例３ trans−５−アセトキシ−１,３−オキサチオラン−２−
カルボン酸
【０１２９】
【化２６】
【０１３０】氷酢酸(４０ml)中および無水酢酸(１５m
l，１５.９mmol)中でtrans−５−ヒドロキシ−１,３−
オキサチオラン−２−カルボン酸(７.０ｇ，４６.７mmo
l)を入念に攪拌した溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４一滴を雰囲気
温度で加えた。得られた透明な溶液を１時間攪拌し、そ
の後、砕いた氷およびブライン(２０ml)上に注いだ。こ
の混合液をＣＨ２Ｃl２(１００ml)で抽出し、合わせた
抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下
で溶媒を除去して、２：１のtrans−およびcis−５−ア
セトキシ−１,３−オキサチオラン−２−カルボン酸か
ら成る薄黄色のシロップ状物８.５ｇ(９５％)を得た。
混合物をベンゼン(２０ml)に溶解して一晩放置すると、
その間に白色の結晶が形成された。少量のエーテルを加
え、固体を濾過によって集め、エーテルで洗浄してtran
s−５−アセトキシ−１,３−オキサチオラン−２−カル
ボン酸２ｇ(２２％)を得た。m.p. １１１.３℃。
【０１３１】
【表３】
【０１３２】実施例４ cis−５−アセトキシ−１,３−オキサチオラン−２−カ
ルボン酸
【０１３３】
【化２７】
【０１３４】実施例３で得た濾液を減圧下で濃縮し、エ
ーテルに再溶解した。この溶液を室温で保存したとこ
ろ、cis−５−アセトキシ−１,３−オキサチオラン−２
−カルボン酸が、ゆっくりと結晶化して白色の固体(２.
１ｇ，２３％)になった。m.p.１１１.７℃。
【０１３５】
【表４】
【０１３６】実施例５ (１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−１,３−オキサチオラ
ン−５−オン−２Ｓ−カルボキシレートおよび(１'Ｒ,
２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−１,３−オキサチオラン−５
−オン−２Ｒ−カルボキシレート
【０１３７】
【化２８】
【０１３８】無水ＴＨＦ(２０ml)中およびＣＨ２Ｃl
２(４０ml)中で１,３−オキサチオラン−５−オン−２
−カルボン酸(１２.２ｇ，８２.４mmol)を攪拌した溶液
に、塩化オキサリル(１１ml，１２３.６mmol)を、滴下
漏斗を通して室温でアルゴン雰囲気中で３０分間かけて
加えた。得られた溶液を６５℃で３０分間加熱し、その
後、真空で濃縮して油性の生成物(１１.６ｇ，９０％)
を得た。得られた粗酸クロリドを乾燥したＣＨ２Ｃl
２(４０ml)に再溶解し、０℃で冷却した。ＣＨ２Ｃl
２(２５ml)に溶解した(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−メントール
(１２.８ｇ，８２.４mmol)を、この冷却した溶液にゆっ
くりと加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反
応混合液をＣＨ２Ｃl２(２００ml)で希釈し、水、飽和
ＮaＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄し、その
後、無水Ｎa２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、こ
のようにして得られた粗生成物を、ＥtＯＡc−ヘキサン
を溶出させる短いシリカカラム(１００ｇ，メルク)を通
して濾過した。適当なフラクションを濃縮することによ
り、粘性のある油状物である(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メ
ンチル−１,３−オキサチオラン−５−オン−２Ｓ−カ
ルボキシレートおよび(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル
−１,３−オキサチオラン−５−オン−２Ｒ−カルボキ
シレートの１：１の混合物(２０ｇ，全収率８４.７％)
を得た。
【０１３９】
【表５】
【０１４０】上記の混合物(２０ｇ)を最小限の量のペン
タン−石油エーテル(４０℃−６０℃)(１：２，３０ml)
に溶解した。得られた溶液を−７０℃で１０分間冷却
し、形成された結晶性化合物を濾過により速やかに集め
て、冷却石油エーテル(１０ml)で洗浄した。この結晶性
化合物は、１２.５％の収率で単離するが、１Ｈ ＮＭＲ
および１３Ｃ ＮＭＲスペクトルによると、一つの異性
体から成るということが判明した。m.p. ７８.５℃。
[α]Ｄ＋３１.７゜（ｃ，０.９８４，ＣＨＣl３)。
【０１４１】
【表６】
【０１４２】実施例６ (１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｓ−ヒドロキシ−
１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシレート，
(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−ヒドロキシ−
１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレート，
(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｓ−ヒドロキシ−
１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレート，
(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−ヒドロキシ−
１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシレート
【０１４３】
【化２９】
【０１４４】式（XVII）で表されるメンチルカルボン酸
エステル(１.２８ｇ，４.４７mmol)１：１混合物のＴＨ
Ｆ(１０ml)攪拌溶液に、新たに調製したジシアミルボラ
ン溶液(１３.４mmol，０.５Ｍ ＴＨＦ溶液カルボン酸エ
ステル)を、カニューレを通して０℃でアルゴン雰囲気
中で加えた。得られた透明な溶液を０℃で１５分間およ
び雰囲気温度で１８時間攪拌した。反応で得られた物質
をメタノール(５ml)でクェンチし、濃縮し、塩化メチレ
ン(２０ml)で希釈した。得られた溶液をブライン(５×
２ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。
溶媒を除去すると、透明な油状物が得られた。この物質
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥtＯＡc−ヘ
キサン、１：２，Ｖ／Ｖ)で精製し、予想した４種類の
ジアステレオマーのラクトール０.６５ｇ(５０％)を得
た。
【０１４５】
【表７】
【０１４６】実施例７ (１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｓ−アセトキシ−
１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシレート，
(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−アセトキシ−
１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレート，
(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｓ−アセトキシ−
１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレート，
(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−アセトキシ−
１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシレート
【０１４７】
【化３０】
【０１４８】以下の２通りの方法により、表題の４つの
化合物を混合物として調製した。
【０１４９】方法Ａ 無水ピリジン(１.５ml)および塩化メチレン(５ml)に、
式（XVIII）で表されるラクトール(０.６５g，２.２５m
mol)を溶解した。この溶液に塩化アセチル(０.５ml，
７.０mmol)を０℃でゆっくりと加えた。得られた白色の
懸濁液を雰囲気温度で３時間攪拌した。その後、反応を
塩化アンモニウムの飽和水溶液(１ml)でクェンチした。
混合液を塩化メチレン(５×２ml)で抽出し、合わせた抽
出液を濃縮して茶色のゴム状の物質を得た。この物質を
カラムクロマトグラフィー(ＥtＯＡc−ヘキサン、１：
３，Ｖ／Ｖ)で精製して、薄黄色の油状物の４種類のア
セテート０.３ｇを得た。
【０１５０】
【表８】
【０１５１】方法Ｂ trans−およびcis−５−アセトキシ−１,３−オキサチ
オラン−２−カルボン酸（Ｘ）(１８.５ｇ，０.０９６m
ol)、(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−(−)−メントール(１６.５
ｇ，０.１０６mol)および４−ジメチルアミノピリジン
(１.１７ｇ，９.６４mmol)のジクロロメタン(２００ml)
溶液を含有する５００mlの丸底フラスコに、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド(２１.８６ｇ，０.１０６mol)の
ジクロロメタン(１００ml)溶液を０℃で加えた。得られ
た濃い白色のスラリーを室温で３時間攪拌し、その間に
メタノール(４.０ml)および氷酢酸(２.０ml)を加えた。
１０分間攪拌した後、反応混合液をヘキサン(２００ml)
で希釈し、セライトを通して濾過した。その後、溶媒を
除去することにより粗生成物３２.５ｇを得た。この物
質をヘキサン(１００ml)に再溶解し、セライトを通して
濾過し、濃縮して、３０.５ｇの物質を得た。この物質
をさらにカラムクロマトグラフィー(溶出液：１００％
ヘキサンから５％ ＥtＯＡc−ヘキサン）によって精製
し、(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−アセトキ
シ−１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシレート
および(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｓ−アセト
キシ−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレー
トの混合物(ca.１：１)５.５ｇと、(１'Ｒ,２'Ｓ,５'
Ｒ)−メンチル−５Ｓ−アセトキシ−１,３−オキサチオ
ラン−２Ｓ−カルボキシレートおよび(１'Ｒ,２'Ｓ,５'
Ｒ)−メンチル−５Ｒ−アセトキシ−１,３−オキサチオ
ラン−２Ｒ−カルボキシレートと共に主に上記２種類の
ジアステレオマーを含有する物質１０.２８ｇ、上記４
種類のジアステレオマーをランダムに混合した混合物
７.６g、および(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｓ
−アセトキシ−１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボ
キシレートと(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−
アセトキシ−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキ
シレートの混合物(ca.１：１)２.２ｇを得た。
【０１５２】実施例８ (１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−アセトキシ−
１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレート
【０１５３】
【化３１】
【０１５４】以下の３通りの方法により、(１'Ｒ,２'
Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−アセトキシ−１,３−オキ
サチオラン−２Ｒ−カルボキシレートを調製した。
【０１５５】方法Ａ 最小限の量のジエチルエーテルを含有する石油エーテル
(４０℃−６０℃)に、実施例７で得た(１'Ｒ,２'Ｓ,５'
Ｒ)−メンチル−５Ｓ−アセトキシ−１,３−オキサチオ
ラン−２Ｓ−カルボキシレートと(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)
−メンチル−５Ｒ−アセトキシ−１,３−オキサチオラ
ン−２Ｒ−カルボキシレートの混合物(５.５ｇ)を溶解
し、ドライアイス−アセトン槽中で冷却した。吸引濾過
により白色の固体沈澱物を即座に集めて、(１'Ｒ,２'
Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−アセトキシ−１,３−オキ
サチオラン−２Ｒ−カルボキシレート１.６ｇを得た。
m.p.１０５.２℃。[α]Ｄ−６０゜（ｃ，０.５１，ＣＨ
Ｃl３)。
【０１５６】
【表９】
【０１５７】方法Ｂ 最小限の量のジエチルエーテルを含有するn−ペンタン
に、式（Ｘ）で表される４種類のジアステレオマーの混
合物(３００mg)を溶解し、−２０℃で２４時間放置し
た。形成された白色の針状物を、冷たいうちに速やかに
濾過して物質２５mgを得た。このようにして単離した物
質は、方法ＡまたはＣによるものと全ての点で同一であ
ることが判明した。
【０１５８】方法Ｃ trans−５−アセトキシ−１,３−オキサチオラン−２−
カルボン酸(１.１６ｇ，６.０４mmol)、(１Ｒ,２Ｓ,５
Ｒ)−(−)−メントール(１.０３８ｇ，６.６０mmol)お
よび４−ジメチルアミノピリジン(７５mg，０.６２mmo
l)のジクロロメタン(１０ml)溶液を含有する５０mlの丸
底フラスコに、ジシクロヘキシルカルボジイミド(１.３
６２ｇ，６.６mmol)のジクロロメタン(５ml)溶液を０℃
で加えた。得られた濃い白色のスラリーを室温で３時間
攪拌し、その間にメタノール(０.２ml)および氷酢酸
(０.２ml)を加えた。１０分間攪拌した後、反応混合液
をヘキサン(２５ml)で希釈し、セライトを通して濾過
し、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、ヘ
キサン(２５ml)に溶解しセライトを通して濾過し濃縮し
て、(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−アセトキ
シ−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレート
と(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｓ−アセトキシ
−１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシレートの
混合物１.９８ｇ(１００％)を得た。
【０１５９】
【表１０】
【０１６０】最小限の量のジエチルエーテルを含有する
石油エーテル(４０℃−６０℃)に、上記のジアステレオ
異性体を溶解し、ドライアイス-アセトン槽中で冷却し
た。吸引濾過により白色の固体沈澱物を即座に集めた
(６２０mg)。この物質を再度同じ条件下で再結晶化させ
て白色の固体４５０mgを得た。この化合物は、方法Ａま
たはＢによるものと全ての点で同一であることが判明し
た。
【０１６１】実施例９ (１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｓ−アセトキシ−
１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシレート
【０１６２】
【化３２】
【０１６３】trans−５−アセトキシ−１,３−オキサチ
オラン−２−カルボン酸（IX）(４１６mg，２.２mmo
l)、(１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ)−(＋)−メントール(３７２mg，
２.３８mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(２６m
g，０.２１mmol)のジクロロメタン(５ml)溶液を含有す
る５０mlの丸底フラスコに、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド(４９１mg，２.３８mmol)のジクロロメタン(７m
l)溶液を０℃で加えた。得られた濃いスラリーを室温で
３時間攪拌し、その間にメタノール(０.２ml)および氷
酢酸(０.２ml)を加えた。１０分間攪拌した後、混合液
をヘキサン(２５ml)で希釈し、セライトを通して濾過
し、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、ヘ
キサン(２５ml)に溶解しセライトを通して濾過し濃縮し
て、２種類のジアステレオマー、即ち(１'Ｓ,２'Ｒ,５'
Ｓ)−メンチル−５Ｓ−アセトキシ−１,３−オキサチオ
ラン−２Ｓ−カルボキシレートと(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)
−メンチル−５Ｒ−アセトキシ−１,３−オキサチオラ
ン−２Ｒ−カルボキシレートの混合物０.７１５mg(１０
０％)を得た。
【０１６４】
【表１１】
【０１６５】最小限の量のジエチルエーテルを含有する
石油エーテル(４０℃−６０℃)に、上記のジアステレオ
マーのアセトキシメンチルエステル混合物を溶解し、ド
ライアイス−アセトン槽中で冷却した。吸引濾過により
白色の固体沈澱物を即座に集めた(２００mg)。この物質
を再度同じ条件下で再結晶化させて、(１'Ｓ,２'Ｒ,５'
Ｓ)−メンチル−５Ｓ−アセトキシ−１,３−オキサチオ
ラン−２Ｓ−カルボキシレート１３０mg(１つのエナン
チオマーを基準とすると３４％)を得た。m.p.１０４.２
℃。[α]Ｄ＋５９.２゜（ｃ，１.０２，ＣＨＣl３)。
【０１６６】
【表１２】
【０１６７】実施例１０ (１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−アセトキシ−
１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシレート
【０１６８】
【化３３】
【０１６９】以下の２通りの方法により、(１'Ｒ,２'
Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−アセトキシ−１,３−オキ
サチオラン−２Ｓ−カルボキシレートを調製した。
【０１７０】方法Ａ 最小限の量のジエチルエーテルを含有する石油エーテル
で、実施例７で得た４種類のジアステレオマーの混合物
(１２.２８ｇ)の飽和溶液を調製して−２０℃で７２時
間放置した。得られた白色の結晶性固体を濾過により分
離して、(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−アセ
トキシ−１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシレ
ート１.６ｇを得た。m.p. １１０.２℃。
【０１７１】
【表１３】
【０１７２】方法Ｂ cis−５−アセトキシ−１,３−オキサチオラン−２−カ
ルボン酸(１００mg，０.５２mmol)、(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)
−(−)−メントール(８５mg，０.５４mmol)および４−
ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)(８mg，０.０５３mm
ol)のジクロロメタン(１０ml)溶液を含有する２５mlの
丸底フラスコに、ジシクロヘキシルカルボジイミド(１
１８mg，０.５７２mmol)のジクロロメタン(５ml)溶液を
０℃で加えた。得られた白色のスラリーを室温で３時間
攪拌し、その間にメタノール(０.１ml)および氷酢酸
(０.１ml)を加えた。１０分間攪拌した後、混合液をヘ
キサン(１５ml)で希釈し、セライトを通して濾過し、濃
縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン(１５ml)に溶解
しセライトを通して濾過し、濃縮して、(１'Ｒ,２'Ｓ,
５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−アセトキシ−１,３−オキサ
チオラン−２Ｓ−カルボキシレートと(１'Ｒ,２'Ｓ,５'
Ｒ)−メンチル−５Ｓ−アセトキシ−１,３−オキサチオ
ラン−２Ｒ−カルボキシレートの混合物１７０mg(１０
０％)を得た。
【０１７３】
【表１４】
【０１７４】石油エーテル(４０℃−６０℃)および最小
限の量のジエチルエーテルから上記のジアステレオマー
の混合物を室温で再結晶化した。形成された白色の結晶
性物質を、濾過により集めた(９５mg)。この物質を再度
ジエチルエーテル−石油エーテルから再結晶化し、(１'
Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−アセトキシ−１,３
−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシレート７４mg(１
つのエナンチオマーを基準とすると７８％)を得た。
【０１７５】実施例１１ (１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｓ−アセトキシ−
１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレート
【０１７６】
【化３４】
【０１７７】cis−５−アセトキシ−１,３−オキサチオ
ラン−２−カルボン酸(１.３６ｇ，７mmol)、(１Ｓ,２
Ｒ,５Ｓ)−(＋)−メントール(１.２１６ｇ，７.７mmol)
および４−ジメチルアミノピリジン(８５mg，０.７mmo
l)のジクロロメタン(１６ml)溶液を含有する５０mlの丸
底フラスコに、ジシクロヘキシルカルボジイミド(１.５
８８ｇ，７.７mmol)のジクロロメタン(７ml)溶液を０℃
で加えた。得られた濃いスラリーを室温で３時間攪拌し
た。反応で得られた物質をメタノール(０.４ml)および
氷酢酸(０.４ml)で冷却し、混合液を１０分間攪拌し
た。得られた混合液をヘキサン(２５ml)で希釈し、セラ
イトパッドを通して濾過し、濃縮した。このようにして
得られた粗物質を、ヘキサン(２５ml)に再溶解し、セラ
イトを通して濾過した。減圧下で溶媒を除去することに
より、(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｓ−アセト
キシ−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレー
トと(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｒ−アセトキ
シ−１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシレート
から成る白色の固体２.３ｇ(１００％)を得た。
【０１７８】
【表１５】
【０１７９】室温で、石油エーテル(４０℃−６０℃)お
よび少量のジエチルエーテルから上記のジアステレオマ
ーの混合物を再結晶化し、１.３ｇの白い固体を得た。
この物質を再度ジエチルエーテル−石油エーテル(４０
℃−６０℃)から再結晶化し、(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メ
ンチル−５Ｓ−アセトキシ−１,３−オキサチオラン−
２Ｒ−カルボキシレート９００mg(１つのエナンチオマ
ーを基準とすると７８％)を得た。m.p. １１０.２℃。
[α]Ｄ＋１７７゜（ｃ，１.０，ＣＨＣl３)。
【０１８０】
【表１６】
【０１８１】実施例１２ (１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｓ−(シトシン−
１"−イル)−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキ
シレート
【０１８２】
【化３５】
【０１８３】シトシン(０.２７ｇ，２.５mmol)の、２,
４,６−コリジン(０.６５ml，４.９２mmol)含有ＣＨ２
Ｃl２(２ml)懸濁液に、t−ブチルジメチルシリルトリフ
ルオロメタンスルホネート(１.１ml，４.７９mmol)を室
温で加えた。得られた混合液を１５分間攪拌し、透明な
溶液が生成した。
【０１８４】(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｓ−
アセトキシ−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキ
シレート(０.６６ｇ，１.９９mmol)の塩化メチレン(１.
５ml)溶液を上記混合液に加え、攪拌を５分間続けた。
ヨードトリメチルシラン(０.３１ml，２.１８mmol)を滴
下したところ、滴下が完了した時に白色の沈澱物が形成
された。反応混合液を１８時間攪拌した。Ｎa２Ｓ２Ｏ
３(１０ml)およびＣＨ２Ｃl２(３０ml)の飽和水溶液を
加えることにより、反応をクェンチした。有機層を分離
し、ブライン(２×１０ml)で洗浄した。溶媒を真空で除
去して粘性の油状物を得、それをジエチルエーテル(３
０ml)で懸濁した。この懸濁液に、ＮaＨＣＯ３の飽和水
溶液(２０ml)を激しく攪拌しながら加えた。現れた白色
の沈澱物および得られた懸濁液をヘキサン(１０ml)で希
釈した。濾過によって沈澱物を集め、白色の固体０.５
７ｇ(７５％)を得た。この物質の１Ｈ ＮＭＲスペクト
ルは、この物質が予想したヌクレオシドのcis−およびt
rans−ジアステレオマーの２３：１の混合物であること
を示した。
【０１８５】ＥtＯＡc−ヘキサン−ＭeＯＨからの再結
晶化により、この生成物をさらに精製した。[α]Ｄ−１
４４゜（ｃ，１.０２，ＣＨＣl３)；m.p. ２１９℃（分
解）。
【０１８６】
【表１７】
【０１８７】実施例１３ (１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｓ−(シトシン−
１"−イル)−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキ
シレート
【０１８８】
【化３６】
【０１８９】シトシン(１３３.３mg，１.２mmol)のＣＨ
２Ｃl２(１ml)懸濁液に、２,４,６−コリジン(０.３１
７ml，２.４mmol)およびt−ブチルジメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート(０.５５１ml，２.４mmol)
を室温でアルゴン雰囲気中で順に加えた。得られた混合
液を１５分間攪拌して、透明な溶液を得た。(１'Ｓ,２'
Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｓ−アセトキシ−１,３−オキ
サチオラン−２Ｒ−カルボキシレート(３３０mg，１mmo
l)のＣＨ２Ｃl２(０.５ml)溶液を添加し、その後、ヨー
ドトリメチルシラン(０.１５６ml，１.１mmol)を添加し
た。得られた混合液を３時間攪拌した。混合液をＣＨ２
Ｃl２(２０ml)で希釈し、ＮaＨＳＯ３の飽和水溶液、
水、およびブラインで順に洗浄した。溶媒をエバポレー
トして、エーテル−ヘキサン(１：１，１０ml)およびＮ
aＨＣＯ３の飽和水溶液(２ml)に残留物を溶解した。攪
拌を１５分間続けた。水層を除去し、有機層を遠心分離
して白色の固体を得、それをヘキサン(３×５ml)で洗浄
して真空で乾燥させた。この物質、即ち、(１'Ｓ,２'
Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｓ−(シトシン−１"−イル)−
１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレート(３８
０mg，１００％)は、(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−
５Ｒ−(シトシン−１"−イル)−１,３−オキサチオラン
−２Ｒ−カルボキシレート約３％を混入している（それ
自身の１Ｈ ＮＭＲスペクトルによってわかった）。こ
れをＭeＯＨから再結晶化して、(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−
メンチル−５Ｓ−(シトシン−１"−イル)−１,３−オキ
サチオラン−２Ｒ−カルボキシレートを得た。[α]Ｄ−
５８゜（ｃ，０.５０６，ＣＨＣl ３)；m.p. ２３５℃
（分解）。
【０１９０】
【表１８】
【０１９１】実施例１４ (１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−(シトシン−
１"−イル)−１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキ
シレート
【０１９２】
【化３７】
【０１９３】シトシン(１３３.３mg，１.２mmol)のＣＨ
２Ｃl２(１ml)懸濁液に、２,４,６−コリジン(０.３１
７ml，２.４mmol)およびt−ブチルジメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート(０.５５１ml，２.４mmol)
を室温でアルゴン雰囲気中で順に加えた。得られた混合
液を１５分間攪拌して、透明な溶液を得た。(１'Ｒ,２'
Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−アセトキシ−１,３−オキ
サチオラン−２Ｓ−カルボキシレート(３３０mg，１mmo
l)のＣＨ２Ｃl２(０.５ml)溶液を添加し、その後、ヨー
ドトリメチルシラン(０.１５６ml，１.１mmol)を添加し
た。攪拌を３時間攪拌続けた。混合液をＣＨ２Ｃl２(２
０ml)で希釈し、ＮaＨＳＯ３の飽和水溶液、水、および
ブラインで順に洗浄し、その後、濃縮した。エーテル−
ヘキサン(１：１，１０ml)およびＮaＨＣＯ３の飽和水
溶液(２ml)に残留物を溶解し、室温で１５分間攪拌し
た。水層を除去し、有機層を遠心分離して白色の固体を
得、それをヘキサン(３×５ml)で洗浄して真空で乾燥さ
せた。生成された(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５
Ｒ−(シトシン−１"−イル)−１,３−オキサチオラン−
２Ｓ−カルボキシレート(３３６.３mg，８８％)は、
(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｓ−(シトシン−
１"−イル)−１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキ
シレート約６％を含有していた(ＮＭＲより)。この物質
をＭeＯＨから再結晶化して、所望の生成物を得た。
[α]Ｄ＋５６゜（ｃ，１.０８，ＣＨＣl３)；m.p. ２３
５℃（分解）。
【０１９４】
【表１９】
【０１９５】実施例１５ (１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｒ−(シトシン−
１"−イル)−１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキ
シレート
【０１９６】
【化３８】
【０１９７】シトシン(４４mg，０.４mmol)のＣＨ２Ｃl
２(０.５ml)懸濁液に、２,４,６−コリジン(０.１０６m
l，０.８mmol)およびt−ブチルジメチルシリルトリフル
オロメタンスルホネートを室温でアルゴン雰囲気中で順
に加えた。攪拌を室温で１５分間続け、透明な溶液を生
成した。(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｓ−アセ
トキシ−１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシレ
ート(１１０mg，０.３３mmol)のＣＨ２Ｃl２(０.３ml)
溶液を添加し、その後、ヨードトリメチルシラン(０.０
５２ml，０.３６mmol)を添加した。得られた混合液を室
温で一晩攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃl２(１０ml)で希釈
した。混合液をＮaＨＳＯ３の飽和水溶液、水、および
ブラインで順に洗浄し、減圧下で濃縮した。エーテル−
ヘキサン(１：１，５ml)およびＮaＨＣＯ３の飽和水溶
液(１ml)に残留物を溶解し、攪拌を室温で２０分間続け
た。水層を除去し、有機層中で懸濁した白色の固体を遠
心分離により集めた。この固体をヘキサン(３×５ml)で
洗浄して真空で乾燥させ、(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メン
チル−５Ｓ−(シトシン−１"−イル)−１,３−オキサチ
オラン−２Ｓ−カルボキシレート約５％が混入した(１'
Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｒ−(シトシン−１"−
イル)−１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシレー
ト６５mg(５１.２％)を得た（１Ｈ ＮＭＲ分光法でわか
った）。ＭeＯＨ−Ｅt２Ｏから粗物質を再結晶化するこ
とにより、所望の物質を得た。m.p.２１０−２１１℃；
[α]Ｄ＋１７９゜（c，０.６６，ＣＨＣl３)。
【０１９８】
【表２０】
【０１９９】洗浄液および上澄液を合わせ、１Ｎ ＨＣ
l、水、およびブラインで洗浄し、その後、Ｎa２ＳＯ４
上で乾燥させた。溶媒をエバポレートすることにより、
未反応の(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｓ−アセ
トキシ−１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシレ
ート５３mg(４８％)を得た。
【０２００】実施例１６ ２Ｒ−ヒドロキシメチル−５Ｓ−(シトシン−１'−イ
ル)−１,３−オキサチオラン
【０２０１】
【化３９】
【０２０２】リチウムアルミニウムハイドライド(１９m
g，０.５mmol)のＴＨＦ(２ml)攪拌懸濁液に、(１'Ｒ,
２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｓ−(シトシン−１"−イ
ル)−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレート
(６７mg，０.１８mmol)のＴＨＦ(１ml)溶液を雰囲気温
度でアルゴン雰囲気中でゆっくりと加えた。攪拌を３０
分間続けた。反応で得られた物質をメタノール(３ml)で
クェンチし、その後、シリカゲル(５ｇ)を加えた。得ら
れたスラリーを３０分間攪拌し、その後、セライトおよ
びシリカゲルを充填した短いカラムに注ぎ、ＥtＯＡc−
ヘキサン−メタノルの１：１：１の混合液(５０ml)で溶
出した。溶出液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ＥtＯＡc−ヘキサン−メタノル、１：１：１)
で精製して、ゴム状の固体を得た。この固体をトルエン
との共沸で乾燥させ、所望の生成物３８mg(９４％)を得
た。[α]Ｄ−１２２゜（ｃ，１.０１，ＭeＯＨ）；m.p.
１２８−１３０℃。
【０２０３】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ３.０５（d
d，１Ｈ，Ｊ＝４.３，１１.９Ｈz），３.４２（dd，１
Ｈ，Ｊ＝５.３，１１.９Ｈz），３.７６−３.８９
（ｍ，２Ｈ），５.１９−５.２１（ｍ，１Ｈ），５.８
１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈz），６.２０−６.２３
（ｍ，１Ｈ），７.０１−７.１６（brm，２Ｈ，交換可
能），７.９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈz）；１３Ｃ Ｎ
ＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ３８.５，６４.１，８８.０，８
８.９，９５.７，１４２.８，１５７.９，１６７.７。
【０２０４】実施例１７ ２Ｓ−ヒドロキシメチル−５Ｒ−(シトシン−１'−イ
ル)−１,３−オキサチオラン
【０２０５】
【化４０】
【０２０６】リチウムアルミニウムハイドライド(２０m
g，０.５４mmol)のＴＨＦ(２ml)攪拌懸濁液に、(１'Ｒ,
２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−(シトシン−１"−イ
ル)−１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシレート
(１０２mg，０.２７mmol)のＴＨＦ(３ml)溶液を雰囲気
温度でアルゴン雰囲気中でゆっくりと加えた。攪拌を３
０分間続け、反応で得られた物質をメタノール(５ml)で
クェンチし、その後、シリカゲル(７ｇ)を加えた。得ら
れたスラリーを３０分間攪拌し、セライトおよびシリカ
ゲルを充填した短いカラムに注ぎ、ＥtＯＡc−ヘキサン
−ＭeＯＨの１：１：１の混合液(５０ml)で溶出した。
溶出液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ＥtＯＡc−ヘキサン−ＭeＯＨ、１：１：１)で精製し
て、ゴム状の固体を得、この固体をトルエンとの共沸で
乾燥させ、生成物として白色の固体５０mg(８２％)を得
た。[α]Ｄ＋１２５゜（ｃ，１.０１，ＭeＯＨ)；m.p.
１３０−１３２℃。
【０２０７】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ３.０５（d
d，１Ｈ，Ｊ＝４.３，１１.９Ｈz），３.４２（dd，１
Ｈ，Ｊ＝５.３，１１.９Ｈz），３.７６−３.８９
（ｍ，２Ｈ），５.１９−５.２１（ｍ，１Ｈ），５.８
１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈz），６.２０−６.２３
（ｍ，１Ｈ），７.０１−７.１６（brm，２Ｈ，交換可
能），７.９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈz）；１３Ｃ Ｎ
ＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ３８.５，６４.１，８８.０，８
８.９，９５.７，１４２.８，１５７.９，１６７.７。
【０２０８】実施例１８ (１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−(５"−フルオ
ロシトシン−１"−イル)−１,３−オキサチオラン−２
Ｓ−カルボキシレート
【０２０９】
【化４１】
【０２１０】５−フルオロシトシン(１５５mg，１.２mm
ol)のＣＨ２Ｃl２(１ml)懸濁液に、２,４,６−コリジン
(０.３１７ml，２.４mmol)およびt−ブチルジメチルシ
リルトリフルオロメタンスルホネート(０.５５１ml，
２.４mmol)を室温でアルゴン雰囲気中で順に加えた。得
られた混合液を１５分間攪拌し、透明な溶液を得た。
(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−アセトキシ−
１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボキシレート(３３
０mg，１mmol)のＣＨ２Ｃl２(０.５ml)溶液を添加し、
その後、ヨードトリメチルシラン(０.１５６ml，１.１m
mol)を添加した。攪拌を３時間続けた。混合液をＣＨ２
Ｃl２(２０ml)で希釈し、ＮaＨＳＯ３の飽和水溶液、
水、およびブラインで順に洗浄し、その後、濃縮した。
エーテル−ヘキサン(１：１，１０ml)およびＮaＨＣＯ
３の飽和水溶液(２ml)に残留物を溶解し、攪拌を室温で
１５分間続けた。水層を除去し、有機層を遠心分離して
白色の固体を得、それをヘキサン(３×５ml)で洗浄し、
その後、真空で乾燥させた。このようにして得られた生
成物 (１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−(５"−フ
ルオロシトシン−１"−イル)−１,３−オキサチオラン
−２Ｓ−カルボキシレート(３５０mg，８８％)は、(１'
Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｓ−(５"−フルオロシ
トシン−１"−イル)−１,３−オキサチオラン−２Ｓ−
カルボキシレート(ＮＭＲ)を約６％含有していた。この
物質をＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２／ベンゼンから再結晶化し
て結晶性の生成物を得た。[α]Ｄ ２６＋２２゜（ｃ，０.
１９，ＭeＯＨ)。m.p. ２１６−２１８℃。
【０２１１】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ ０.７８
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈz），０.９１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝
７.３Ｈz），１.００（ｍ，２Ｈ），１.３９−２.０４
（ｍ，７Ｈ），３.１２（dd，１Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈz，６.
１Ｈz），３.５２（dd，１Ｈ，Ｊ＝４.７Ｈz，６.１Ｈ
z），４.７９（dt，１Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈz，４.３Ｈz），
５.４６（ｓ，１Ｈ），５.７５（bs，１Ｈ，交換可
能），６.４２（５ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５.０Ｈz），８.１０
（bs，１Ｈ，交換可能），８.４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.
６Ｈz）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl３−ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ １６.７，２１.２，２２.４，２３.７，２６.
６，３１.８，３４.４，３６.６，４０.５，４７.２，
７７.１，７９.１，９０.８，１２６.３（ｄ，Ｊ＝３３
Ｈz），１３７.１（ｄ，Ｊ＝２４４Ｈz），１５４.２，
１５８.３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈz），１７０.１。
【０２１２】実施例１９ (１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｓ−(５"−フルオ
ロシトシン−１"−イル)−１,３−オキサチオラン−２
Ｒ−カルボキシレート
【０２１３】
【化４２】
【０２１４】５−フルオロシトシン(１８０.０mg，１.
４mmol)のＣＨ２Ｃl２(１ml)懸濁液に、２,４,６−コリ
ジン(０.４６ml，３.５mmol)およびt−ブチルジメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネート(０.６７ml，
２.９mmol)を室温でアルゴン雰囲気中で順に加えた。得
られた混合液を１５分間攪拌し、透明な溶液を得た。
(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｓ−アセトキシ−
１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレート(４１
４mg，１.２５mmol)のＣＨ２Ｃl２(０.６ml)溶液を添加
し、その後、ヨードトリメチルシラン(０.１８ml，１.
２７mmol)を添加した。得られた混合液を１時間攪拌し
た。混合液をＣＨ２Ｃl２(２０ml)で希釈し、ＮaＨＳＯ
３の飽和水溶液、水、およびブラインで順に洗浄した。
溶媒をエバポレートし、エーテル−ヘキサン(１：１，
１０ml)およびＮaＨＣＯ３の飽和水溶液(２ml)に残留物
を溶解した。攪拌を１５分間続けた。水層を除去し、有
機層を遠心分離して白色の固体を得、それをヘキサン
(３×５ml)で洗浄し、その後、真空で乾燥させた。この
物質、即ち、(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｓ−
(５"−フルオロシトシン−１"−イル)−１,３−オキサ
チオラン−２Ｒ−カルボキシレート(４５４mg，９１％)
は、(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｒ−(５"−フ
ルオロシトシン−１"−イル)−１,３−オキサチオラン
−２Ｒ−カルボキシレートを約７％含有していた（それ
自身の１Ｈ ＮＭＲスペクトルによってわかった）。こ
の物質をベンゼンＣＨ２Ｃl２−ＭeＯＨから再結晶化し
て表題の化合物を得た。[α]Ｄ ２６−２０゜（ｃ，０.０
７２，ＭeＯＨ)。m.p. ２２０−２２２℃（分解）。
【０２１５】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ ０.８０
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈz），０.９０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７
Ｈz），１.０（ｍ，２Ｈ），１.３９−２.０４（ｍ，７
Ｈ），３.１２（dd，１Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈzおよび６Ｈ
z），３.５２（dd，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈzおよび６Ｈz），
４.８（dt，１Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈzおよび４.３Ｈz），５.
４６（ｓ，１Ｈ），５.７８（bs，１Ｈ，交換可能），
６.４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈz），８.１（bs，１Ｈ，
交換可能），８.５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈz）；１３
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ １６.２，２０.７，２１.
９，２３.３，２６.２，３１.４，３４.０，３６.３，
４０.１，４６.８，７６.７，７８.７，９０.５，１２
５.９（ｄ，Ｊ＝３３Ｈz），１３６.５（ｄ，Ｊ＝２４
２Ｈz），１５３.７，１５８.２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈz），
１６９.６。
【０２１６】実施例２０ ２Ｓ−ヒドロキシメチル−５Ｒ−(５'−フルオロシトシ
ン−１'−イル)−１,３−オキサチオラン
【０２１７】
【化４３】
【０２１８】リチウムアルミニウムハイドライド(１０m
g，０.５４mmol)のＴＨＦ(１ml)懸濁液に、(１'Ｒ,２'
Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−(５"−フルオロシトシン
−１"−イル)−１,３−オキサチオラン−２Ｓ−カルボ
キシレート(５４mg，０.１３５mmol)のＴＨＦ(２ml)溶
液を雰囲気温度でアルゴン雰囲気中でゆっくりと加え
た。得られた混合液を３０分間攪拌し、その後、過剰量
のメタノール(２ml)でクェンチし、その後、シリカゲル
(３ｇ)を追加した。得られたスラリーをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ＥtＯＡc−ヘキサン−ＭeＯＨ、
１：１：１)で精製してゴム状の固体を得、それをトル
エンとの共沸で乾燥させ、生成物として白色の固体２
０.７mg(６３％)を得た。[α]Ｄ ２６＋１１４゜（ｃ，
０.１２，ＭeＯＨ)。
【０２１９】１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３.１
４（dd，１Ｈ，Ｊ＝４.３，１１.９Ｈz），３.４２（d
d，１Ｈ，Ｊ＝５.３，１１.９Ｈz），３.７６（ｍ，２
Ｈ），５.１８（ｍ，１Ｈ），５.４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
４.８Ｈz），６.１４（ｍ，１Ｈ），７.５９（br m，１
Ｈ，交換可能），７.８３（br m，１Ｈ，交換可能），
８.２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.６６Ｈz）。
【０２２０】実施例２１ ２Ｒ−ヒドロキシメチル−５Ｓ−(５'−フルオロシトシ
ン−１'−イル)−１,３−オキサチオラン
【０２２１】
【化４４】
【０２２２】リチウムアルミニウムハイドライド(２２m
g，１.１３mmol)のＴＨＦ(２ml)攪拌懸濁液に、(１'Ｒ,
２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｓ−(５"−フルオロシトシ
ン−１"−イル)−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カル
ボキシレート(９１mg，０.２３mmol)のＴＨＦ(８ml)溶
液を雰囲気温度でアルゴン雰囲気中でゆっくりと加え
た。反応混合液を２時間攪拌し、メタノール(３ml)を加
えてクェンチし、その後、シリカゲル(５ｇ)を追加し
た。得られたスラリーを３０分間攪拌した。その後、セ
ライトおよびシリカゲルの短いパッドに混合液を通し、
ＥtＯＡc−ヘキサン−メタノルの１：１：１の混合液
(１０×５ml)で溶出した。溶出液を濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ＥtＯＡc−ヘキサン−メタ
ノル、１：１：１)にかけてゴム状の固体を得た。この
固体をトルエンとの共沸で乾燥させ、所望の生成物４５
mg(８０％)を得た。[α]Ｄ ２６−１１９゜（ｃ，１.０
１，ＭeＯＨ)。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３.
１４（dd，１Ｈ，Ｊ＝４.３，１１.９Ｈz），３.４２
（dd，１Ｈ，Ｊ＝５.３，１１.９Ｈz），３.７６（ｍ，
２Ｈ），５.１８（ｍ，１Ｈ），５.４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝４.８Ｈz），６.１４（ｍ，１Ｈ），７.５９（br m，
１Ｈ，交換可能），７.８３（br m，１Ｈ交換可能），
８.２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.６６Ｈz）。
【０２２３】実施例２２ cis−２−(Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニ
ル)−５−(ウラシル−１'−イル)−１,３−オキサチオ
ラン
【０２２４】
【化４５】
【０２２５】トリメチルシリルトリフルオロメタンスル
フォネート(ＴＭＳＯＴf)(１０７μl、０.５５２mmol）
を、アルゴン雰囲気下で、ウラシル(３１mg、０.２７６
mmol)の、コリジン(７３μl、０.５５２mmol)を含有す
るジクロロメタン(１.５ml)撹拌懸濁液に添加した。得
られた混合物を１５分間撹拌し、均一な溶液を得た。tr
ans−２−(Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニ
ル)−５−アセトキシ−１,３−オキサチオラン(５０m
g、０.２３mmol)のジクロロメタン(１ml)溶液を上記混
合物に添加し、続いてヨードトリメチルシラン(ＴＭＳ
Ｉ)(３３μl、０.２３mmol)を添加した。反応を２.５時
間続け、その後、ＮaＨＣＯ３およびＮa２Ｓ２Ｏ３の飽
和溶液（１：１）でクェンチした。得られた混合物を５
分間撹拌し、その後さらにジクロロメタンを用いてこの
混合物を分離漏斗に移した。水層を除去し、有機層を飽
和Ｎa２Ｓ２Ｏ３水、水およびブラインで洗浄し、その
後乾燥させた（Ｎa２ＳＯ４）。減圧下でこの有機層の
溶媒をエバポレートし、粗生成物を得た。これをＥtＯ
Ａc−ヘキサン（１：１）でトリチレートして、５４mg
(８７％）の白い固体の表題の化合物を得た。
【０２２６】
【表２１】
【０２２７】実施例２３ cis− およびtrans−２−ベンゾイル−５−アセトキシ
−１,３−オキサチオラン
【０２２８】
【化４６】
【０２２９】フェニルグリオキザールモノハイドレート
(６０８mg、４.０mmol)および２,５−ジヒドロキシ−
１,４−ジチアン(３０４mg、２.０mmol)を、これらの試
薬が融解するまで、約５分間６５℃で加熱した。得られ
た反応混合物をジクロロメタン(４０ml)で希釈した。得
られた溶液を撹拌し、ピリジン(１.３２ml、１６.０mmo
l)、４−ジメチルアミノ-ピリジン(ＤＭＡＰ)(４８mg)
およびアセチルクロリド(０.８５ml、１２.０mmol)を０
℃で加えた。得られた反応混合物を室温で４.５時間撹
拌し、ブライン溶液(１５ml)で希釈した。有機層を分離
し、炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄し、
乾燥し(硫酸ナトリウム)、エバポレートして茶色の液体
(１.８０ｇ)を得た。この液体を、ヘキサン：ＥtＯＡc
（３：１）を溶出させるシリカゲルクロマトグラフィに
よって精製し、transおよびcis異性体を得た(比 ２.４:
１，７１４mg，７１％)。
【０２３０】
【表２２】
【０２３１】実施例２４ cis−２−(１'−ピロリジノカルボニル)−５−アセトキ
シ−１,３−オキサチオラン
【０２３２】
【化４７】
【０２３３】５−アセトキシ−１,３−オキサチオラン
−２−カルボン酸(５７６mg、３.０mmol)、ピリジン
(０.５３３ml、６.６０mmol)およびジクロロメタン(２
０ml)の溶液に０℃で、オキサリルクロリド(０.３１４m
l、３.６mmol)を加えた。得られた反応物を０℃で３０
分間撹拌し、その後−７０℃に冷却し、この時ピロリジ
ン(０.５ml、６.０mmol)を一度に加えた。得られた反応
物を室温で２時間撹拌し、続いて１Ｎ ＨＣl(５ml)を加
えた。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウムおよびブラ
イン溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して
０.８５１gの粗生成物を得た。この粗生成物を、ＥtＯ
Ａc：ヘキサン（９：１）を溶出させるシリカゲルクロ
マトグラフィによって精製し、６１６mg(８４％)の所望
の生成物を得た。
【０２３４】
【表２３】
【０２３５】実施例２５ cis−２−カルボメトキシ−５−(５'−ブロモウラシル
−１'−イル)−１,３−オキサチオラン
【０２３６】
【化４８】
【０２３７】ビス-トリメチルシリル-アセトアミド(４m
l、１６.２mmol)を５−ブロモウラシル(１.５ｇ、７.９
mmol)のジクロロメタン(１０ml)懸濁液に加えた。この
反応物を３０分間撹拌し、透明な溶液を得た。この溶液
に、２−カルボメトキシ−５−アセトキシ−１,３−オ
キサチオラン(１.６ｇ、７.８mmol、cis：trans １:２)
のジクロロメタン溶液(５ml)を加え、続いてＴＭＳＩ
(１.１ml、７.７mmol)を加えた。
【０２３８】得られた反応物を雰囲気温度で１８時間撹
拌し、続いてＮa２Ｓ２Ｏ３およびＮaＨＣＯ３の飽和水
溶液で処理して白い懸濁液を得た。この懸濁液を濾過し
て固形物(未反応塩基)を除去した。得られた濾液を濃縮
し、ＥtＯＡc：ヘキサン（１：１）でトリチレートして
白い固体を得、これを濾過し、洗浄し、乾燥して、０.
９８g(３８％)の生成物を得た。
【０２３９】
【表２４】
【０２４０】実施例２６ cis−２−ヒドロキシメチル−５−(６'−クロロウラシ
ル−１'−イル)−１,３−オキサチオラン
【０２４１】
【化４９】
【０２４２】ＴＭＳＯＴf(４.５ml、２７.３mmol)を、
ビス−Ｏ−シリル−６−クロロウラシル(９.５ｇ、３
２.６mmol)および２−カルボエトキシ−５−アセトキシ
−１,３−オキサチオラン(６.３ｇ、２７.４mmol)の１,
２−ジクロロエタン(４０ml)懸濁液に加えた。得られた
透明な溶液を、ゆっくりと６０℃まで加熱し、この温度
で１時間保持した。この間にたくさんの沈澱物が現れ
た。この反応物を雰囲気温度まで冷却し、白い沈澱物を
濾過して集め、洗浄して乾燥し、３.５ｇ(４２％)のcis
のみのヌクレオシドエステル生成物を得た(１Ｈ ＮＭ
Ｒ)。ヌクレオシドエステル生成物(２.６ｇ、８.５mmo
l)のテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(５０ml)懸濁液に、ア
ルゴン雰囲気下で、ＬiＢＨ４(０.４ｇ、１８.６mmol)
をゆっくりと加えた。この反応物を５時間撹拌し、その
後メタノールでクェンチした。溶媒を除去し、その後得
られたゴム状物質をカラムクロマトグラフィ(２：２：
１、ＥtＯＡc：ヘキサン：ＭeＯＨ、ｖ／ｖ)で精製し、
１.９ｇ(８５％)の表題のヌクレオシドを得た。これら
２つの反応の全収率は６４％だった。ＨＰＬＣ純度(９
６％)。融点２０２−２０４℃。
【０２４３】
【表２５】
【０２４４】実施例２７ (１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｓ−(Ｎ−４"−ア
セチルシトシン−１"−イル)−１,３−オキサチオラン
−２Ｒ−カルボキシレート
【０２４５】
【化５０】
【０２４６】Ｎ−４−アセチルシトシン(６８mg、０.４
mmol)の、２,４,６−コリジン(１０５μl、０.８mmol)
を含有するジクロロメタン(０.５ml)撹拌懸濁液に、ア
ルゴン雰囲気下で、トリメチルシリルトリフルオロメタ
ン-スルフォネート(１５５μl、０.８mmol)を加えた。
得られた混合物を１５分間撹拌し、均一な溶液を得た。
基質である、(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｓ−
アセトキシ−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキ
シレート(１１０mg、０.３３３mmol)を上記溶液に一度
に添加した。濃縮器を備えた分離フラスコ内で、ヘキサ
メチルジシラザン(３４μl、０.１６７mmol)およびヨウ
素(４２mg、０.１６７mmol)のジクロロメタン(０.５ml)
溶液を、アルゴン雰囲気下で３０分間還流した。それを
室温に冷却した後、形成された紫色の溶液を、注入器を
介して、基質およびシリル化された塩基を含有する混合
物内に移した。
【０２４７】この反応混合物を、室温で７時間保持し、
ＮaＨＣＯ３およびＮa２Ｓ２Ｏ３の１：１飽和混合溶液
でクェンチした。得られた混合液を５分間撹拌し、その
後さらにジクロロメタンを用いてこの混合物を分離漏斗
に移した。水層を除去し、有機層を飽和Ｎa２Ｓ２Ｏ３
水、水およびブラインで洗浄し、その後乾燥した（Ｎa
２ＳＯ４）。減圧下で溶媒を除去し、１５３mgの粗生成
物を得た。生成したcis−[(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メン
チル−５Ｓ−(Ｎ−４"−アセチルシトシン−１"−イル)
−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレート]と
trans−[(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｒ−(Ｎ−
４"−アセチルシトシン−１"−イル)−１,３−オキサチ
オラン−２Ｒ−カルボキシレート]の異性体の比を調べ
るために、この粗生成物にＣＤＣＬ３を用いた１Ｈ Ｎ
ＭＲ分析を行った。シトシン部分のＣ６プロトンのシグ
ナルから判断すると、cis〔δ ８.７０（ｄ，Ｊ＝７.６
Ｈz）〕とtrans〔δ ７.７９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈz）〕と
の比は、７：１であることがわかった。
【０２４８】実施例２８ cis−２−カルボキシル−５−(ウラシル−１'−イル)−
１,３−オキサチオラン
【０２４９】
【化５１】
【０２５０】ヨードトリメチルシラン(１１８μl、０.
８３２mmol)を、ビス−トリメチルシリル−ウラシル(１
２２mg、０.４７５mmol)およびtrans−２−カルボキシ
ル−５−アセトキシ−１,３−オキサチオラン(７６mg、
０.３９６mmol)の、コリジン(５３μl、０.３９６mmol)
を含有するジクロロメタン(２.５ml)撹拌懸濁液に加え
た。得られた混合液を、アルゴン雰囲気下で室温で１８
時間撹拌し、その後炭酸ナトリウムの０.５Ｍ溶液を５m
l加えてクェンチした。水層を、１ＭのＨＣl溶液を用い
てpＨ４の酸性とし、続いてテトラヒドロフラン(３×６
ml)によって抽出した。合わせた抽出液をＭgＳＯ４で乾
燥し、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を、
ジクロロメタンでトリチレートして、白い懸濁物を得
た。この白い固体を遠心分離で単離し、真空中で乾燥し
て、所望の生成物２７mgを得た。この生成物の１Ｈ Ｎ
ＭＲスペクトルは、少量のウラシル(約１０％)が存在
し、異性体純度が９５％以上であることを示した。表題
の化合物は、以下のスペクトル特性を示した：１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２.２６（ｄ of ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝４.９，１２.３Ｈz），３.４９（ｄ of ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５.２，１２.４Ｈz），５.５７（ｓ，１Ｈ），５.
７１（ｄ of ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.２，８.０Ｈz；このシ
グナルは、Ｄ２Ｏ（Ｊ＝８.２Ｈz）を用いた処理によっ
て、ダブレットになった。），６.２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝５.２Ｈz），８.０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz），
１１.４１（br s，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換）。
【０２５１】実施例２９ cis−２−(１'−ピロリジノカルボニル)−５−(ウラシ
ル−１'−イル)−１,３−オキサチオラン
【０２５２】
【化５２】
【０２５３】ヨードトリメチルシラン(３７μl，１当
量)を、アルゴン雰囲気下で、cis−２−(１'−ピロリジ
ノカルボニル)−５−アセトキシ−１,３−オキサチオラ
ン(６４mg、０.２６mmol)およびビス−トリメチルシリ
ルウラシル(８０mg、１.２当量)のジクロロメタン(１.
５ml)撹拌溶液に加えた。この反応混合物を室温で１時
間２０分保持した。得られた反応物を、Ｎa２Ｓ２Ｏ３
およびＮaＨＣＯ３の１：１飽和混合溶液(２ml)でクェ
ンチし、続いてジクロロメタン(４ml)で希釈した。得ら
れた混合液を５分間撹拌し、その後さらにジクロロメタ
ンを用いて、この混合液を分離漏斗に移した。水層を除
去し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎa２ＳＯ
４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、こうして得られ
た粗生成物をカラムクロマトグラフィ(７％ ＭeＯＨ−
ＥtＯＡc)で精製し、表題の化合物７４mg(９５％)を得
た。
【０２５４】
【表２６】
【０２５５】実施例３０ cis−２−ベンゾイル−５−(ウラシル−１'−イル)−
１,３−オキサチオラン
【０２５６】
【化５３】
【０２５７】トリメチルシリルトリフルオロメタンスル
フォネート(９２μl，０.４７５mmol)を、アルゴン雰囲
気下で、ウラシル(５０mg，０.２３８mmol)の、コリジ
ン(６３μl, ０.４７５mmol)を含有するジクロロメタン
(１.５ml)撹拌懸濁液に添加した。得られた混合液を１
５分間撹拌して、均一な溶液を得た。２−ベンゾイル−
５−アセトキシ−１,３−オキサチオラン(５０mg，０.
１９８mmol)の混合物(２.４：１、trans：cis)を、ジク
ロロメタン溶液(１.５ml)として加え、次いでヨードト
リメチルシラン(２８μl、０.１９８mmol)を加えた。反
応を２２時間続け、その後ＮaＨＣＯ３およびＮa２Ｓ２
Ｏ３の１：１飽和混合溶液でクェンチした。得られた混
合液を５分間撹拌し、さらにジクロロメタンを加えて、
この混合液をジクロロメタンを用いて分離漏斗に移し
た。水層を除去し、有機層を飽和Ｎa２Ｓ２Ｏ３水、
水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎa２ＳＯ４）。得
られた粗生成物の薄膜クロマトグラフィ分析から、少量
の出発物質が未反応であることがわかった。この粗生成
物をＥtＯＡcでトリチレートし、白い固体の表題の化合
物２６mg(４３％)を得た。
【０２５８】
【表２７】
【０２５９】実施例３１ (１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｓ−(シトシン−
１"−イル)−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキ
シレート
【０２６０】
【化５４】
【０２６１】(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｓ−
(Ｎ−４"−アセチルシトシン−１"−イル)−１,３−オ
キサチオラン−２Ｒ−カルボキシレート(cis異性体)と
(１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−(Ｎ−４"−ア
セチルシトシン−１"−イル)−１,３−オキサチオラン
−２Ｒ−カルボキシレート(trans異性体)との１２：１
混合物(４７mg，０.１１mmol)を、ジクロロメタン(０.
５ml)および２−プロパノール(１ml)中で溶解した。ト
リフルオロ酢酸(０.２ml)を、この溶液に加え、得られ
た混合物を６０℃で２時間加熱し、その後室温で１４.
５時間保持した。得られた反応混合物をジクロロメタン
で希釈し、飽和ＮaＨＣＯ３溶液、水およびブラインで
洗浄し、その後乾燥した(無水Ｎa２ＳＯ４)。溶媒を減
圧下で除去し、得られた生成物を真空中で乾燥し、４０
mg(９５％)の表題の化合物を得た。上記物質は１Ｈ Ｎ
ＭＲスペクトルから９７％以上の純度を有することがわ
かった。双方の異性体に存在するシトシン部分のＣ６水
素に由来するシグナルに基づいて、cis〔(δ ８.３８
（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈz)〕ヌクレオシドとtrans〔(δ ７.
４８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈz)〕ヌクレオシドとの１２：１
の比は維持された。主化合物はメタノールを用いた分別
結晶により得、本実施例で報告するものと同一の物理的
特性を示した。
【０２６２】実施例３２ (１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｓ−(Ｎ−４"−ア
セチルシトシン−１"−イル)−１,３−オキサチオラン
−２Ｒ−カルボキシレート
【０２６３】
【化５５】
【０２６４】(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−
アセトキシ−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキ
シレート(５５mg，０.１６６mmol)のジクロロメタン
(０.５ml)溶液およびヨードトリメチルシラン(０.０２
６ml，０.１６６mmol)を、アルゴン雰囲気下、室温でジ
クロロメタン０.５ml中のモノシリル化Ｎ−４−アセチ
ルシトシン(５９mg，０.１９８mmol)に加えた。このモ
ノシリル化Ｎ−４−アセチルシトシンは、触媒量の硫酸
アンモニウム存在下で一晩、１,１,１,３,３,３−ヘキ
サメチルジシラザン(ＨＭＤＳ)中でＮ−４−アセチルシ
トシンを還流し、次いで室温でＨＭＤＳを除去すること
により生成した。上記混合液は、１９時間撹拌を続け、
薄膜クロマトグラフィで、出発原料のオキサチオランが
ほとんど完全に消費されたことがわかった。得られた反
応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮、乾燥し
て、７０mg(１００％)の粗生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ
によってcis：trans比が１５：１であり、約４.６％の
未反応オキサチオランが存在することがわかった。
【０２６５】
【表２８】
【０２６６】主化合物を、メタノールからの結晶化、ま
たは酢酸エチル−エーテル混合物によりトリチレートす
ることにより単離した。
【０２６７】実施例３３ (１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｓ−(Ｎ−４"−ア
セチルシトシン−１"−イル)−１,３−オキサチ１オラ
ン−２Ｒ−カルボキシレート
【０２６８】
【化５６】
【０２６９】２,６−ルチジン(０.０２３ml，０.１９９
mmol)およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスル
フォネート(０.０３８mmol，０.１９９mmol)を、アルゴ
ン雰囲気下、室温でジクロロメタン(０.２ml)中のＮ−
４−アセチルシトシン(３０.５mg，０.１９９mmol)に加
えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、(１'Ｓ,２'
Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−５Ｓ−アセトキシ−１,３−オキ
サチオラン−２Ｒ−カルボキシレート(５５mg，０.１６
６mmol)のジクロロメタン(０.３ml)溶液およびヨードト
リメチルシラン(０.０２６ml，０.１６６mmol)を、連続
して添加した。撹拌を２.５時間続け、薄膜クロマトグ
ラフィによって出発原料のオキサチオランがほとんど完
全に消費されていることがわかった。この反応混合物を
ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮、乾燥し、７０mg
(１００％)の粗生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲからcis：tr
ans比が１０：１であることがわかり、スペクトルでは
他の不純物は検出されなかった。
【０２７０】
【表２９】
【０２７１】実施例３４ cis−およびtrans−イソプロピル−５−アセトキシ−
１,３−オキサチオラン−２−カルボキシレート
【０２７２】
【化５７】
【０２７３】cis−およびtrans−５−アセトキシ−１,
３−オキサチオラン−２−カルボン酸(２６０mg，１.３
５２８mmol)およびイソプロパノール(０.１１ml，１.３
５２８mmol)のジクロロメタン(４ml)溶液を、ジクロロ
メタン(１ml)中のジシクロヘキシルカルボジイミド(Ｄ
ＣＣ)(２７９mg，１.３５２８mmol)および４−ジメチル
アミノピリジン(ＤＭＡＰ)(１４mg，０.１３５mmol)で
０℃で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、
そしてエーテルで希釈し、Ｃelite（商品名）パッドを
通して濾過した。得られた濾液を濃縮し、残渣を酢酸エ
チル−ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィで
精製し、無色オイル状の生成物(２６３mg，８３％)を得
た。
【０２７４】
【表３０】
【０２７５】実施例３５ cis−イソプロピル−５−(シトシン−１'−イル)−１,
３−オキサチオラン−２−カルボキシレート
【０２７６】
【化５８】
【０２７７】２,４,６−コリジン(０.２３ml，１.７４m
mol)およびt−ブチル−ジメチルシリルトリフルオロメ
タンスルフォネート(０.４ml，１.７４mmol)を、アルゴ
ン雰囲気下、室温でシトシン(９６.７mg，０.８７mmol)
のジクロロメタン(０.８ml)懸濁液に加えた。得られた
混合物を25分間撹拌し、この混合液にcis：trans(１.
２：１)イソプロピル−５−アセトキシ−１,３−オキサ
チオラン−２−カルボキシレート(１６８mg，０.７１７
mmol)のジクロロメタン(０.８ml)溶液およびヨードトリ
メチルシラン(０.１１４ml，０.７８８mmol)溶液を連続
して添加した。撹拌を１時間続け、得られた反応混合物
をジクロロメタンで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水
溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥して濃縮した。残渣をエーテル−ヘキサン(１：１．
７ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１.５ml)で
トリチレートした。水層を除去し、残った混合物を遠心
分離した。
【０２７８】得られた固体をヘキサンで２回洗浄した。
洗浄液を遠心分離残液と合わせ、この液を１Ｎ ＨＣl、
水およびブラインで洗浄し、乾燥して濃縮し、実質的に
純粋の未反応の出発物質を得た(６４mg，３８％，cis：
trans＝１：９)。遠心分離により得られた白い固体を乾
燥することにより、１２：１のcis：trans混合物(１２
２.６mg，６０％）を得た。
【０２７９】
【表３１】
【０２８０】実施例３６ cis−およびtrans−t−ブチル−５−アセトキシ−１,３
−オキサチオラン−２−カルボキシレート
【０２８１】
【化５９】
【０２８２】cis−およびtrans−５−アセトキシ−１,
３−オキサチオラン−２−カルボン酸(１７６mg，０.９
１５mmol)およびt−ブタノール(０.０９５ml，０.９１
５mmol)のジクロロメタン(４ml)溶液を、０℃でジクロ
ロメタン(１ml)中のＤＣＣ(２０７mg，１mmol)およびＤ
ＭＡＰ(１１mg，０.０９mmol)で処理した。得られた混
合物を室温で一晩撹拌し、その後エーテルで希釈して、
Ｃelite（商品名）パッドを通して濾過した。得られた
濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンを用いたシ
リカゲルクロマトグラフィで精製して、無色オイル状の
生成物(１７５mg，７７％)を得た。
【０２８３】
【表３２】
【０２８４】実施例３７ cis−t−ブチル−５−(シトシン−１'−イル)−１,３−
オキサチオラン−２−カルボキシレート
【０２８５】
【化６０】
【０２８６】２,４,６−コリジン(０.１８７ml，１.４m
mol)およびt−ブチル−ジメチルシリルトリフルオロメ
タンスルフォネート(０.３２５ml，１.４mmol)を、アル
ゴン雰囲気下、室温でシトシン(７８.６mg，０.７mmol)
のジクロロメタン(０.６ml)懸濁液に加えた。得られた
混合液を２５分間撹拌し、この混合物にジクロロメタン
(０.６ml)中のcisおよびtrans(１：１.４)t−ブチル−
５−アセトキシ−１,３−オキサチオラン−２−カルボ
キシレート(１４６.５mg，０.５９mmol)混合物およびヨ
ードトリメチルシラン(０.０９２ml，０.６５mmol)を、
連続して添加した。撹拌を１時間続け、反応混合物をジ
クロロメタンで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶
液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。残渣をエーテル−ヘキサン(１：１, 7m
l)および飽和炭酸水素ナトリウム(１.５ml)でトリチレ
ートした。水層を除去し、残った混合物を遠心機にかけ
た。得られた固体をヘキサンで２回洗浄し、洗浄液を遠
心分離残液と合わせ、この液を１Ｎ ＨＣl、水およびブ
ラインで洗浄し、乾燥、濃縮して、実質的に純粋の未反
応出発物質(７７mg，５２.６％，cis：trans＝１：１
１)を得た。遠心分離により得られた白い固体を乾燥
し、１６：１のcis：trans混合物(８２.６mg，４６.４
％)を得た。
【０２８７】
【表３３】
【０２８８】実施例３８ cis−およびtrans−２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボ
ニル−５−アセトキシ−１,３−オキサチオラン
【０２８９】
【化６１】
【０２９０】cis−およびtrans−５−アセトキシ−１,
３−オキサチオラン−２−カルボン酸(１１９mg，０.６
２mmol)およびジエチルアミン(０.０７ml，０.６８mmo
l)のジクロロメタン(２ml)溶液を、０℃でジクロロメタ
ン(１ml)中のＤＣＣ(１４０mg，０.６８mmol)およびＤ
ＭＡＰ(７.６mg，０.０６mmol)で処理した。得られた混
合物を室温で一晩撹拌し、エーテルで希釈し、Ｃelite
（商品名）パッドを通して濾過した。得られた濾液を濃
縮し、これを酢酸エチルーヘキサンを用いてシリカゲル
クロマトグラフィで精製し、無色オイル状の生成物(８
４.５mg，５５％)を得た。
【０２９１】
【表３４】
【０２９２】実施例３９ cis−２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル−５−(シ
トシン−１'−イル)−１,３−オキサチオラン
【０２９３】
【化６２】
【０２９４】２,４,６−コリジン(０.１０８ml，０.８
２mmol)およびt−ブチル−ジメチルシリルトリフルオロ
メタンスルフォネート(０.１８８ml，０.８２mmol)を、
アルゴン雰囲気下、室温でシトシン(４５.５mg，０.４
１mmol)のジクロロメタン(０.４ml)懸濁液に加えた。得
られた混合物を２５分間撹拌し、ジクロロメタン(０.４
ml)中のcis−およびtrans−２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ
カルボニル−５−アセトキシ−１,３−オキサチオラン
(８４mg，０.３４mmol)混合物（１.１２：１）およびヨ
ードトリメチルシラン(０.０５３ml，０.３７５mmol)溶
液を、連続して添加した。撹拌を１時間続け、得られた
反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和チオ硫酸ナ
トリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し濃縮した。これをエーテル−ヘキサン
(１：１, ７ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
(１.５ml)でトリチレートした。水層を除去し、残った
混合物を遠心機にかけた。得られた固体をヘキサンで２
回洗浄し、洗浄液を遠心分離残液と合わせ、この溶液を
１Ｎ ＨＣl、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮
して、実質的に純粋の未反応出発物質(１７mg，２０
％，transのみ）を得た。遠心分離により得られた白い
固体を乾燥して、２４：１のcis：trans混合物(４７.５
mg，４７.５％)を得た。
【０２９５】
【表３５】
【０２９６】実施例４０ (１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−１,３−オキサチオラ
ン−２Ｒ−カルボキシレート
【０２９７】
【化６３】
【０２９８】(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メチル−５Ｒ−ア
セトキシ−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシ
レート(２.０１ｇ，６.０８mmol)とトリエチルシラン
(９.６７ml，６０.０５mmol)との混合物に、トリメチル
シリルトリフルオロメタンスルフォネート(１.１７ml，
６.０４mmol)を、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。得
られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その後ジク
ロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で乾燥す
るまでエバポレートして粗生成物を得た。次いでヘキサ
ン−酢酸エチルを溶出させるシリカゲルクロマトグラフ
ィで精製し、無色オイル状の生成物(１.３３ｇ，８０.
５％)を得た。
【０２９９】
【表３６】
【０３００】実施例４１ (１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−４Ｒ−ヒドロキシ−
１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレートおよ
び(１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−４Ｓ−ヒドロキシ
−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレート
【０３０１】
【化６４】
【０３０２】ベンゼン(２０ml)中の(１'Ｓ,２'Ｒ,５'
Ｓ)−メンチル−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボ
キシレート(０.５００ｇ，１.８４mmol)とベンゾイルペ
ルオキシド(０.４８９ｇ，９７％，１.９６mmol)との混
合物を、加熱して６時間還流した。得られた有機溶媒を
真空中で除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空中で乾燥するまでエバポレートして、
粗ベンゾエート生成物を得た。次いで、ヘキサン−酢酸
エチルを溶出させるクロマトグラフィで精製して、固体
の形でのベンゾエート(０.２１ｇ，３０.３％)を得た。
ＴＨＦ−ＭeＯＨ−Ｈ２Ｏ(４ml／５ml／２ml)中の、得
られた、ベンゾエート(０.２００ｇ，０.５３１mmol)と
炭酸カリウム(０.０７３ｇ，０.５３２mmol)との混合物
を０℃で７時間撹拌し、有機溶媒を真空中で除去した。
残渣をＨ２Ｏ(７ml)で希釈し、エーテル(１０ml)で抽出
し、ＨＣl水溶液で酸性化し、ジクロロメタンで抽出し
た。得られたジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で乾燥するまでエバポレートして粗生成物を
得た。次いで、ヘキサン−エーテルを溶出させるクロマ
トグラフィで精製し、固体の生成物(６７mg，４３.７
％)を得た。
【０３０３】
【表３７】
【０３０４】実施例４２ (１'Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−４Ｒ−クロロ−１,３
−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレートおよび(１'
Ｓ,２'Ｒ,５'Ｓ)−メンチル−４Ｓ−クロロ−１,３−オ
キサチオラン−２Ｒ−カルボキシレート
【０３０５】
【化６５】
【０３０６】ジクロロメタン(５ml)中の(１'Ｓ,２'Ｒ,
５'Ｓ)−メンチル−４Ｒ−ヒドロキシ−１,３−オキサ
チオラン−２Ｒ−カルボキシレートと、(１'Ｓ,２'Ｒ,
５'Ｓ)−メンチル−４Ｓ−ヒドロキシ−１,３−オキサ
チオラン−２Ｒ−カルボキシレート(４０mg，０.１３８
mmol)と、メチルトリフルオロメタンスルフォニルクロ
リド(１８.２４μl，０.２３９mmol)との混合物に、ト
リエチルアミン(５７.９９ml，０.４１６mmol)を、アル
ゴン雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合液を室
温で２時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空中で乾燥するまでエバポレートし
て、粗生成物を得た。ついで、ヘキサンエーテルを溶出
させるクロマトグラフィで精製し、Ｃ４立体配置が異な
る２つのジアステレオマー(１８mg，４２.３％，１４.
６mg，３４.２％)を得た。
【０３０７】
【表３８】
【０３０８】実施例４３ cis−２−カルボエトキシ−４−アセトキシ−１,３−ジ
オキソラン
【０３０９】
【化６６】
【０３１０】乾燥したジクロロメタン(１０ml)中の２.
５：１のcis−およびtrans−２−カルボエトキシ−４−
アセチル−１,３−ジオキソラン(４０６mg，２.１６mmo
l)混合物と、８５％ メタ−クロロ過安息香酸(mＣＰＢ
Ａ)(６８mg，３.８１mmol)と、炭酸ナトリウム(３８９m
g，３.６７mmol)を、アルゴン雰囲気下、室温で１６時
間撹拌した。得られた懸濁液をジクロロメタンおよび水
で希釈し、１０分間撹拌した。水層を除去し、有機層を
飽和チオ硫酸ナトリウム、水およびブラインで連続して
洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下で除去し、こうして得られた粗生成物を、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィ(３０％ＥtＯＡc−ヘキ
サン)で精製して、以下のスペクトル特性を示す、表題
の化合物(１１％ 収率)を得た。
【０３１１】
【表３９】
【０３１２】実施例４４ trans−２−カルボエトキシ−４−アセトキシ−１,３−
ジオキソラン
【０３１３】
【化６７】
【０３１４】乾燥したジクロロメタン(１０ml)中の２.
５：１のcis−およびtrans−２−カルボエトキシ−４−
アセチル−１,３−ジオキソラン(４０６mg，２.１６mmo
l)混合物と、８５％ mＣＰＢＡ(６８mg，３.８１mmol)
と炭酸ナトリウム(３８９mg，３.６７mmol)を、アルゴ
ン雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた懸濁液
をジクロロメタンおよび水で希釈し、１０分間撹拌し
た。水層を除去し、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム
水、水およびブラインで連続して洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、こうして
得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ
(３０％ ＥtＯＡc−ヘキサン)で精製して、以下のスペ
クトル特性を示す表題の化合物(４９％ 収率)を得た。
【０３１５】
【表４０】
【０３１６】実施例４５ cis−およびtrans−２−カルボエトキシ−４−(チミン
−１'−イル)−１,３−ジオキソラン
【０３１７】
【化６８】
【０３１８】アルゴン雰囲気下、チミン(４４.５mg，
０.３５３mmol)の、２,６−ルチジン(８２μl，０.７０
６mmol)を含有するジクロロメタン(１ml)撹拌懸濁液
に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネー
ト(１３６μl，０.７０６mmol)を加えた。得られた混合
物を１５分間撹拌し、均一な溶液を得た。次いで、基質
であるエチル−４−アセトキシ−１,３−ジオキソラン
−２−カルボキシレート(６０mg，０.２９４mmol)のジ
クロロメタン(１ml)溶液およびヨードトリメチルシラン
(４２μl，０.２９４mmol)を、上記溶液に添加した。得
られた反応混合物を室温で５時間撹拌し、その後Ｎa２
Ｓ２Ｏ３(２ml)の半飽和溶液でクェンチし、次いでジク
ロロメタン(５ml)で希釈した。得られた混合物を５分間
撹拌し、さらにジクロロメタンを用いて、この混合物を
分離漏斗に移した。水層を除去し、有機層を飽和Ｎa２
Ｓ２Ｏ３水、水、１Ｍ ＨＣlおよびブラインで洗浄し、
そして乾燥した(Ｎa２ＳＯ４)。溶媒を減圧下で除去
し、粗生成物を得た。この物質をジクロロメタン(〜１.
５ml)中に懸濁し、その後ＥtＯＡc−ヘキサンの１：１
混合物(〜６ml)でトリチレートして、白い固体の２５mg
のcisヌクレオシドを得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ １.２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈz），１.７８
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１Ｈz），４.１５−４.３０（ｍ，４
Ｈ），４.３８（ｄ ofｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.３，９.８Ｈ
z），５.３３（ｓ，１Ｈ），６.３３（ｄ of ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２.３，５.８Ｈz），７.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１.１Ｈz），１１.４２（br s，１Ｈ）。 トリチレート
した溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(７０％ Ｅ
tＯＡc−ヘキサン)で精製し、１：１混合物の２６mgの
２つのヌクレオシドを得た。
【０３１９】
【表４１】
【０３２０】実施例４６ cis−およびtrans−２−カルボエトキシ−４−(Ｎ−４'
−アセチルシトシン−１'−イル)−１,３−ジオキソラ
ン
【０３２１】
【化６９】
【０３２２】Ｎ−アセチルシトシン(６６mg，０.４３０
mmol)の乾燥したＣＨ２Ｃl２(１.５ml)撹拌懸濁液に、
アルゴン雰囲気下で、２,６−ルチジン(１００μl，０.
８５９mmol)と、トリメチルシリルトリフルオロメタン
スルフォネート(１６６μl，０.８５９mmol)とを連続し
て加えた。得られた反応混合物を25分間撹拌し、均一の
溶液を得た。４：１のcis−およびtrans−２−カルボエ
トキシ−４−アセトキシ−１,３−ジオキソラン(７３m
g，０.３５８mmol)混合物のＣＨ２Ｃl２(１ml)溶液を、
上記溶液に添加し、次いでヨードトリメチルシラン(５
１μl，０.３５８mmol)を添加した。反応を１６時間続
け、その後飽和チオ硫酸ナトリウムでクェンチした。得
られた混合物をＣＨ２ＣL２で希釈し、飽和チオ硫酸ナ
トリウム、水およびブラインで連続して洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、
粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフ
ィ(２％ ＭeＯＨ−ＥtＯＡc)で精製し、cisおよびtrans
異性体の３：１混合物の、４４％の表題の化合物を得
た。
【０３２３】
【表４２】
【０３２４】実施例４７ (±)−cis−およびtrans−５−アセトキシ−１,３−オ
キサチオラン−２−カルボン酸
【０３２５】
【化７０】
【０３２６】無水酢酸(０.６２５リットル，６.６２mo
l)およびメタンスルホン酸(５ml，７７mmol)を攪拌した
溶液に、trans−５−ヒドロキシ−１,３−オキサチオラ
ン−２−カルボン酸(２５０ｇ，１.６７mol)を段階的に
室温で加えた。得られた透明な溶液を室温で６０分間攪
拌し、０.０３Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液を攪拌し
た溶液(２.５リットル)に加え、その後、混合液をさら
に６０分間攪拌した。塩化ナトリウム(７５０ｇ，１２.
８３ mol)を加えて、混合液をさらに３０分間攪拌し、
精製し、その後、酢酸イソプロピル(１×１.２５リット
ル，３×０.６２５リットル)で抽出した。合わせた抽出
液を減圧下で１.２５リットル)まで濃縮した。キシレン
(２.５リットル)を加え、混合液を減圧下で１.２５リッ
トルまで再濃縮した。キシレン追加／再濃縮の工程を繰
り返し、得られた懸濁液を室温まで冷却して、１８時間
攪拌した。真空で濾過することにより固体を集め、キシ
レン(２×０.２５リットル)で洗浄し、４０℃−４５℃
で真空で乾燥させて表題の化合物(２６５ｇ，８３％)を
得た。この１Ｈ ＮＭＲスペクトルによると、実施例３
および４の化合物を６５：３５で混合した混合物である
ことがわかった。
【０３２７】実施例４８ ５Ｒ−アセトキシ−１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カ
ルボン酸の、１Ｓ,２Ｒ−α−(１−アミノエチル)ベン
ゼンメタノール塩(１：１)
【０３２８】
【化７１】
【０３２９】ａ）(±)cis−／trans−５−アセトキシ−
１,３−オキサチオラン−２−カルボン酸(実施例４７；
４００ｇ，２.０８mol)の酢酸イソプロピル(４.２リッ
トル)攪拌溶液に、１Ｓ,２Ｒ−α−(１−アミノエチル)
ベンゼンメタノール(１２５.９ｇ，０.８３mol)の酢酸
イソプロピル(０.５リットル)溶液を室温で窒素雰囲気
中で加えた。得られた溶液を１０分間攪拌し、本物の生
成物(０.４ｇ)で種晶し、室温でさらに４時間攪拌し
た。懸濁液を１５℃−１８℃で１７時間攪拌し、真空で
濾過することにより固体を集め、酢酸イソプロピル(１
×０.４リットル，１×０.２リットル)で洗浄して４５
℃で真空で乾燥させ、表題の化合物(２０５.９ｇ，２８
％)を得た。[α]Ｄ＋３４゜（ＭeＯＨ），m.p. １５１−
２℃（分解）。
【０３３０】
【表４３】
【０３３１】ｂ）(±)−trans−５−アセトキシ−１,３
−オキサチオラン−２−カルボン酸(５００mg，２.６０
mmol)の酢酸イソプロピル(６ml)攪拌溶液に、１Ｓ,２Ｒ
−α−(１−アミノエチル)ベンゼンメタノール(１７７m
g，１.１７mmol)の酢酸イソプロピル(１ml)溶液を２５
℃−３０℃で加え、さらに酢酸イソプロピル(０.５ml)
を加えた。５分後に結晶化が始まった。懸濁液を２５℃
−３０℃で１８時間攪拌し、その後、真空で濾過するこ
とにより固体を集め、酢酸イソプロピル(１ml)で洗浄し
て４０℃で真空で乾燥させ、表題の化合物(３５３mg，
４０％)（これ自身の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを（ａ）の
１Ｈ ＮＭＲスペクトルと比較することにより明らかと
なった）を得た。
【０３３２】実施例４９ (−)−trans−５−アセトキシ−１,３−オキサチオラン
−２−カルボン酸
【０３３３】
【化７２】
【０３３４】実施例４８の化合物(１８０ｇ，０.５２mo
l)の塩化ナトリウム飽和水溶液(４１４ml)攪拌懸濁液
に、５Ｍ 塩酸(１２６ml，０.６３mol)を室温で加え
た。混合液を室温で３０分間攪拌し、１０℃まで冷却
し、この温度でさらに３０分間攪拌した。真空で濾過す
ることにより固体を集め、冷却水(２×９０ml)で洗浄
し、３３℃で真空で乾燥させて表題の化合物(８１.３
ｇ，８１％)を得た。
【０３３５】実施例５０ (１'Ｒ,２'Ｓ,５'Ｒ)−メンチル−５Ｒ−アセトキシ−
１,３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレート
【０３３６】
【化７３】
【０３３７】ａ）Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３２m
l)およびジクロロメタン(２４０ml)の混合液を攪拌した
冷却(−５℃)液に、塩化オキサリル(６６.５ｇ，０.５
２mol)のジクロロメタン(１２０ml)溶液を３０分間に渡
って加え、得られた懸濁液を−５℃から０℃で３０分間
攪拌した。実施例４９の化合物(８０ｇ，０.４２mol)を
段階的に加えて、得られた黄色の溶液を０℃で４５分間
攪拌した。この溶液を、ジクロロメタン(２００ml)およ
びピリジン(８４ml，１.０４mol)に(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−
(−)−メントール(６５.２ｇ，０.４２５mol)を攪拌し
た冷却(−５℃)液に、６０分間に渡って加え、得られた
懸濁液を０℃から５℃でさらに２時間攪拌した。
【０３３８】反応混合液を２Ｍ 塩酸(１×２４０ml，１
×１６０ml)で洗浄し、合わせた塩酸洗浄液をジクロロ
メタン(１６０ml)で抽出し返した。有機層を合わせ、精
製し、真空でc.a.２４０mlまで濃縮した。２,２,４−ト
リメチルペンタン(４００ml)を加え、溶液を真空で２４
０mlまで濃縮した。蒸留中に生成物の結晶化が起こっ
た。さらに２,２,４−トリメチルペンタン(４００ml)を
加え、混合液をc.a.７００mlまで濃縮した。その後、攪
拌懸濁液を５℃まで冷却し、６０分間放置した。真空で
濾過することにより固体を集め、２,２,４−トリメチル
ペンタン(２×８０ml)で洗浄し３３℃で真空で乾燥させ
て表題の化合物(９３.２ｇ，６８％)(これ自身の１Ｈ
ＮＭＲスペクトルを実施例８の１Ｈ ＮＭＲスペクトル
と比較することにより示す）を得た。
【０３３９】ｂ）Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６３m
l)およびジクロロメタン(８４０ml)の攪拌した冷却(−
１０℃)混合液に、塩化オキサリル(１０２ｇ，０.８０m
ol)を２０分間に渡って加え、得られた懸濁液を−１０
℃から−６℃で１５分間攪拌した。実施例４９の化合物
(１４０ｇ，０.７２８mol)を加えて、得られた薄黄色の
溶液を−８℃で２０分間攪拌した。(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−
(−)−メントール(１２６ｇ，０.８０mol)を加え、その
後、ピリジン(１４０ml，１.７３mol)を５０分間に渡っ
て加えた。得られた懸濁液を−９℃で１８時間攪拌し、
その後、１Ｍの塩酸(２８０ml)を加えた。分離した酸性
の水層をジクロロメタン(１４０ml)で抽出し、合わせた
有機層を１Ｍの塩酸(２８０ml)で洗浄した。水層をジク
ロロメタン(１４０ml)で抽出し返し、炭酸水素ナトリウ
ム(５.６ｇ)および塩化ナトリウム(２８ｇ)の水(２６６
ml)の溶液で、合わせた有機層を洗浄した。水層をジク
ロロメタン(１４０ml)で抽出し返し、合わせた有機層を
精製し、大気圧下で蒸留することにより５６０mlまで濃
縮した。２,２,４−トリメチルペンタン(７００ml)を加
え、溶液を真空で７００mlまで濃縮した。２,２,４−ト
リメチルペンタン追加／再濃縮の工程を繰り返し、得ら
れた溶液を１７℃まで冷却した（３４℃および２３℃で
本物の生成物(０.７ｇ)を種晶した）。懸濁液を１７℃
で２時間攪拌し、真空で濾過することにより固体を集
め、２,２,４−トリメチルペンタン(２×７０ml)で洗浄
し、４３℃で真空で乾燥させて表題の化合物(３３２
ｇ，１４％)（これ自身の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを実施
例８の１Ｈ ＮＭＲスペクトルと比較することにより明
らかとなった）を得た。
【０３４０】本発明の多くの実施態様を述べてきたが、
当業者には多くの変形、改変、および応用が自明であ
る。したがって、本発明の範囲は、上記に記載の実施例
よりもむしろ以下のクレームによって定義されるもので
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 タレク マンスール カナダ国 ケベック エイチ７ブイ １ビ ー７，ラバル，ビルディング 10，デ プ レリーズ ブールバード 531 (72)発明者 ハオルン ジン カナダ国 ケベック エイチ７ブイ １ビ ー７，ラバル，ビルディング 10，デ プ レリーズ ブールバード 531 (72)発明者 アラン エイチ．エル． ツェ カナダ国 ケベック エイチ７ブイ １ビ ー７，ラバル，ビルディング 10，デ プ レリーズ ブールバード 531 (72)発明者 エム． アルシャド シディキ カナダ国 ケベック エイチ７ブイ １ビ ー７，ラバル，ビルディング 10，デ プ レリーズ ブールバード 531 Ｆターム(参考） 4C023 AA03 4C063 AA01 BB02 CC87 DD29 EE05

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（XIV）の中間体： 【化１】 ここで、 Ｗは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＯ、 Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＯ、そしてＲ３は、水
    素、ヒドロキシル、トリアルキルシリル、Ｃ１−３０ア
    ルキル、Ｃ ７−３０アラルキル、Ｃ１−３０アルコキ
    シ、Ｃ１−３０アミン、Ｃ１−３０チオール、Ｃ
    ６−２０アリール、Ｃ１−２０アルケニルまたはＣ
    １−２０アルキニルで置換されたカルボニル；Ｃ１−６
    アルキルまたはＣ６−２０アリールで置換された１,２
    −ジカルボニル；Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−２０ア
    リールで置換された無水物；窒素において、水素、Ｃ
    １−２０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣ
    １−１０ジアルキルアミノで置換され、および炭素にお
    いて、水素、Ｃ１−２０アルキルまたはＣ１−２０アル
    コキシで置換されたアゾメチン；またはヒドロキシル、
    Ｃ１−２０アルコキシまたはＣ１−２０チオールで置換
    されたチオカルボニルである。
  2. 【請求項２】 Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)−Ｒであり、そしてＲが
    ヒドロキシル、アルコキシ、ジエチルアミノ、メチル、
    フェニルおよびピロリジノからなる群から選択されるメ
    ンバーである、請求項１に記載の中間体。
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Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5684164A (en) 1988-04-11 1997-11-04 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
AU3154993A (en) * 1989-02-08 1994-07-19 Biochem Pharma Inc. Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6069252A (en) * 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6005107A (en) * 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
CA2171550C (en) * 1993-09-10 2008-08-26 Raymond F. Schinazi Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
ES2276404T3 (es) * 1995-06-07 2007-06-16 Emory University Nucleosidos con actividad antivirus de la hepatitis-b.
ZA969220B (en) * 1995-11-02 1997-06-02 Chong Kun Dang Corp Nucleoside derivatives and process for preparing the same
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US6005097A (en) * 1996-06-14 1999-12-21 Vion Pharmaceuticals, Inc. Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6022876A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
WO1998035977A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
CA2293470C (en) 1997-06-10 2008-05-13 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
US6455506B1 (en) 1997-07-30 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Lyxofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
KR100856416B1 (ko) 1998-08-12 2008-09-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
OA11741A (en) 1998-12-23 2005-05-13 Iaf Biochem Int Antiviral nucleoside analogues.
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
CA2385349A1 (en) 1999-09-24 2001-04-05 Francis J. Giles Method for the treatment or prevention of viral infection using nucleoside analogues
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) * 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
KR101015510B1 (ko) * 2001-03-01 2011-02-16 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 시스-ｆｔｃ의 다형 및 기타 결정형
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
AU2002362443B2 (en) * 2001-10-01 2008-05-15 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
WO2003033526A2 (en) * 2001-10-19 2003-04-24 Isotechnika Inc. Synthesis of cyclosporin analogs
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
WO2003051298A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Pharmasset Ltd. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
WO2003062229A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Shire Biochem Inc. Process for producing dioxolane nucleoside analogues
US7365173B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-29 American National Red Cross Method for the production of pure virally inactivated butyrylcholinesterase
ES2360096T3 (es) 2002-08-06 2011-05-31 Pharmasset, Inc. Procedimientos de preparación de nucleosidos de 1,3-dioxolano.
AU2004206821C1 (en) 2003-01-14 2009-10-01 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
US7785839B2 (en) 2004-02-03 2010-08-31 Emory University Methods to manufacture 1,3-dioxolane nucleosides
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
WO2006028618A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
NZ585697A (en) * 2004-08-02 2011-12-22 Univ Virginia Patent Found 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity
US20060042638A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Niklewski Paul J Apparatus for delivering oxygen to a patient undergoing a medical procedure
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
EP2086955A2 (en) * 2006-10-30 2009-08-12 Lupin Ltd. An improved process for the manufacture of cis(-)-lamivudine
MX2010003261A (es) 2007-09-26 2010-08-18 Sinai School Medicine Analogos de azacitidina y usos de los mismos.
BRPI0820224A2 (pt) * 2007-11-29 2015-06-16 Ranbaxy Lab Ltd Composto de fórmula iii ou seus estereoisômeros; processo para sua preparação e seu uso; uso de um composto de formula iii(a) ou iii(b) em um processo para a preparação de lamivudina de fórmula i(a) ou um composto de fórmula i(c); processo para preparação de lamivudina de fórmula i(a)
SI2225232T1 (sl) * 2007-11-29 2012-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Postopek za pripravo substituiranih 1,3-oksatiolanov
US8350030B2 (en) 2007-12-07 2013-01-08 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2R, 5S)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
MX2010011963A (es) 2008-05-02 2010-12-06 Gilead Sciences Inc Uso de particulas trasportadoras solidas para mejorar la capacidad de procesamiento de un agente farmaceutico.
US20110282046A1 (en) 2009-01-19 2011-11-17 Rama Shankar Process for preparation of cis-nucleoside derivative
KR101738325B1 (ko) 2009-02-06 2017-05-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 조합 요법용 정제
US20140046062A1 (en) * 2010-01-08 2014-02-13 Bandi Parthasaradhi Reddy Process for nucleosides
TR201807704T4 (tr) 2010-01-27 2018-06-21 Viiv Healthcare Co Anti-viral tedavi.
WO2011095987A1 (en) * 2010-02-03 2011-08-11 Matrix Laboratories Ltd. Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
EP2542551B1 (en) 2010-03-04 2014-08-27 Ranbaxy Laboratories Limited A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
WO2012062835A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel pharmaceutical compositions
WO2013021290A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Lupin Limited A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
UA116528C2 (uk) 2011-08-30 2018-04-10 Астекс Фармасьютікалз, Інк. Склад, набір, фармацевтична композиція, що містять похідні децитабіну, їх отримання і застосування
CN103242243B (zh) * 2013-01-08 2015-08-19 北京大学 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
US10485764B2 (en) 2015-07-02 2019-11-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical compositions
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法
AU2018310857A1 (en) 2017-08-03 2020-02-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Drug compound and purification methods thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1445013A (fr) * 1964-07-09 1966-07-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer des nouveaux acides dioxolano-2-carboxyliques
US4383114A (en) * 1977-02-09 1983-05-10 Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
US4231945A (en) * 1978-11-08 1980-11-04 Schering Corporation S-5-(Azidomethyl or aminomethyl)-2-lower-alkoxytetrahydrofurans
US4479942A (en) * 1981-08-10 1984-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4855304A (en) * 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
DK363987A (da) * 1986-08-08 1988-02-09 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US4997926A (en) * 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
JPH022349A (ja) * 1988-02-17 1990-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジンアナログ耐性化遺伝子ｄｎａおよびその用途
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE3823127A1 (de) * 1988-07-08 1990-01-11 Rheinische Braunkohlenw Ag Vorrichtung und verfahren zur reinigung von abwasser
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
DE3827134A1 (de) * 1988-08-10 1990-03-15 Bayer Ag Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5075225A (en) * 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9014090D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Zaadunie Bv Improvements in or relating to organic compounds
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
IL100965A (en) * 1991-02-22 1999-12-31 Univ Emory 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
DK0515157T3 (da) 1997-09-29
SK129493A3 (en) 1994-11-09
DE69208144D1 (de) 1996-03-21
TW366349B (en) 1999-08-11
RU2163909C2 (ru) 2001-03-10
FI106377B (fi) 2001-01-31
CZ284975B6 (cs) 1999-04-14
DE69221936T2 (de) 1998-01-02
HU221850B1 (hu) 2003-02-28
OA10212A (en) 1997-10-07
EP0515156B1 (en) 1996-02-07
IL116109A0 (en) 1996-01-31
NO921989L (no) 1992-11-23
NZ242817A (en) 1995-03-28
MD1155B2 (en) 1999-02-28
ATE133958T1 (de) 1996-02-15
CZ222496A3 (cs) 1999-04-14
CA2069024A1 (en) 1992-11-22
ES2104832T3 (es) 1997-10-16
EP0515157A1 (en) 1992-11-25
WO1992020669A1 (en) 1992-11-26
KR920021576A (ko) 1992-12-18
ATE157662T1 (de) 1997-09-15
CA2069024C (en) 1997-09-23
EP0515157B1 (en) 1997-09-03
HK132196A (en) 1996-07-26
TW366350B (en) 1999-08-11
CN1109030C (zh) 2003-05-21
TWI245046B (en) 2005-12-11
JPH05186465A (ja) 1993-07-27
AU1639592A (en) 1992-11-26
AU668086B2 (en) 1996-04-26
EE03044B1 (et) 1997-10-15
HU9303297D0 (en) 1994-03-28
ES2084937T3 (es) 1996-05-16
FI935151A (fi) 1993-11-19
CN1229080A (zh) 1999-09-22
DE69221936D1 (de) 1997-10-09
AU1690892A (en) 1992-12-30
DK0515156T3 (da) 1996-06-17
NO921988L (no) 1992-11-23
RO116812B1 (ro) 2001-06-29
FI935150A0 (fi) 1993-11-19
RU2140925C1 (ru) 1999-11-10
CZ280857B6 (cs) 1996-04-17
IL116176A (en) 1998-02-08
GR3018941T3 (en) 1996-05-31
SK279438B6 (sk) 1998-11-04
HU9303296D0 (en) 1994-03-28
EP0515156A1 (en) 1992-11-25
JP3330972B2 (ja) 2002-10-07
IE921619A1 (en) 1992-12-02
HUT67726A (en) 1995-04-28
HUT67471A (en) 1995-04-28
CZ285220B6 (cs) 1999-06-16
KR0160144B1 (ko) 1998-11-16
SK281954B6 (sk) 2001-09-11
CN1067245A (zh) 1992-12-23
AU1639492A (en) 1992-11-26
CA2069063C (en) 1997-07-15
IL101931A0 (en) 1992-12-30
US5756706A (en) 1998-05-26
KR100232012B1 (ko) 1999-12-01
CN1083450C (zh) 2002-04-24
SG43863A1 (en) 1997-11-14
WO1992020696A1 (en) 1992-11-26
CN1097049C (zh) 2002-12-25
PL176026B1 (pl) 1999-03-31
JP3704055B2 (ja) 2005-10-05
CZ249393A3 (en) 1994-04-13
CN1116204A (zh) 1996-02-07
CN1229079A (zh) 1999-09-22
RU2105009C1 (ru) 1998-02-20
ZA923641B (en) 1993-02-24
NO921988D0 (no) 1992-05-20
HK1002431A1 (en) 1998-08-21
MD1155C2 (ro) 1999-10-31
IL116176A0 (en) 1996-01-31
IL101932A0 (en) 1992-12-30
AU1691392A (en) 1992-12-30
AU655973B2 (en) 1995-01-19
BG98311A (bg) 1994-08-30
CZ249293A3 (en) 1994-03-16
ZA923640B (en) 1993-02-24
CN1038591C (zh) 1998-06-03
MD950172A (en) 1996-08-30
BG61695B1 (bg) 1998-03-31
IL101931A (en) 1996-12-05
FI109025B (fi) 2002-05-15
BG61696B1 (bg) 1998-03-31
PL170869B1 (pl) 1997-01-31
IL116109A (en) 1998-12-27
DE69208144T2 (de) 1996-09-05
JP3229013B2 (ja) 2001-11-12
BG98310A (bg) 1994-01-03
IL101932A (en) 1997-04-15
US5663320A (en) 1997-09-02
JPH05186463A (ja) 1993-07-27
CA2069063A1 (en) 1992-11-22
SK129393A3 (en) 1994-07-06
FI20001900A (fi) 2000-08-29
US5744596A (en) 1998-04-28
FI935151A0 (fi) 1993-11-19
US5693787A (en) 1997-12-02
RU2223960C2 (ru) 2004-02-20
CN1050603C (zh) 2000-03-22
CN1067654A (zh) 1993-01-06
TW467907B (en) 2001-12-11
PL168910B1 (pl) 1996-05-31
NZ242818A (en) 1994-04-27
KR920021575A (ko) 1992-12-18
MX9202404A (es) 1993-08-31
GR3024617T3 (en) 1997-12-31
NO300593B1 (no) 1997-06-23
KR100242921B1 (ko) 2000-03-15
IE76741B1 (en) 1997-11-05
MX9202395A (es) 1993-02-01
IE921618A1 (en) 1992-12-02
NO301010B1 (no) 1997-09-01
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