CZ222496A3 - Pětičlenné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu - Google Patents

Pětičlenné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu Download PDF

Info

Publication number
CZ222496A3
CZ222496A3 CZ962224A CZ222496A CZ222496A3 CZ 222496 A3 CZ222496 A3 CZ 222496A3 CZ 962224 A CZ962224 A CZ 962224A CZ 222496 A CZ222496 A CZ 222496A CZ 222496 A3 CZ222496 A3 CZ 222496A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
oxathiolane
carboxylate
Prior art date
Application number
CZ962224A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ284975B6 (cs
Inventor
Tarek Mansour
Haolun Jin
Allan H. L. Tse
M. Arshad Siddiqui
Original Assignee
Biochem Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24825144&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ222496(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biochem Pharma Inc. filed Critical Biochem Pharma Inc.
Publication of CZ222496A3 publication Critical patent/CZ222496A3/cs
Publication of CZ284975B6 publication Critical patent/CZ284975B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Vehicle Step Arrangements And Article Storage (AREA)

Description

Pětičlenné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu
Oblast techniky
Vynález se týká pětičlenných heterocyklických sloučenin, které lze použít jako meziprodukty v přípravě opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů. Vynález se rovněž týká způsobu výroby nových sloučenin a meziproduktů v tomto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Nukleosidy a jejich analogy a deriváty tvoří důležitou třídu terapeutických činidel. Tak například četné nukleosidy vykazují protivirovou účinnost proti retrovirům, jako je virus humánní imunitní nedostatečnosti (HIV), virus hepatitis B (HBV) a humánní T-lymfotropický virus (HTLV), viz přihlášku PCT zveřejněnou pod číslem WO 89/04662 a evropskou přihlášku zveřejněnou pod číslem 0 349, 242 A2. Z nukleosidů, u nichž byla zjištěna protivirová účinnost, je možno uvést 3'-azido-3'-deoxythymidin (AZT), 2', 3'-dideoxycytidin (DDC), 2-hydroxymethyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan a 2-hydroxymethyl-4-(guanin-9'-yl)-1,3-dioxolan (evropská patentová přihláška zveřejněná pod číslem 0 382 526 A2 a evropská patentová přihláška zveřejněná pod číslem 0 377 713 A2).
Většina nukleosidů a nukleosidových analogů a jejich derivátů obsahuje alespoň dvě chirální centra a existuje tedy ve formě dvou párů optických isomerů (tj. dva isomery s cis-konfigurací a dva isomery s trans-konfigurací). Užitečnou biologickou účinnost však obvykle vykazují pouze cis-isomery.
V našem souvisejícím Hopiokójfc—patent-u—e-,-------^PV 2492-93^ je popsán diastereoselektivní způsob přípravy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů.
Tento způsob umožňuje získat ve vysokých výtěžcích nukleosidy s vysokou čistotou a vysokou optickou specificitou.
Sloučeniny podle vynálezu tvoří důležité meziprodukty v tomto způsobu.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje pětičlenné heterocyklické obecného vzorce B
Ri sloučeniny (B) ve kterém
W znamená atom síry, skupinu S=0 či S02 nebo atom kyslíku,
X představuje atom síry, skupinu S=0 či S02 nebo atom kyslíku,
R' znamená skupinu R3 nebo skupinu R4 R3-, kde
R3 představuje substituovanou karbonylovou skupinu nebo derivát karbonylové skupiny, a
R4 znamená zbytek chirální pomocné látky, a L představuje odstupující skupinu.
Zbytek ve významu R3 představuje karbonyl, který je substituován atomem vodíku; hydroxyskupinou; trialkylsilylskupinou; trialkylsiloxyskupinou; alkylskupinou s 1 až 30 atomy uhlíku; aralkylskupinou se 7 až 30 atomy uhlíku? alkoxyskupinou s 1 až 30 atomy uhlíku; aminovou skupinou (primární, sekundární nebo terciární) s 1 až 30 atomy uhlíku; thiolovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku; arylovou skupinou s 6 až 20 atomy uhlíku; alkenylskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku; alkinylskupinou s l až 20 atomy uhlíku;
1,2-dikarbonylskupinou, jako je skupina vzorce
O o
H II
CH3-C-C-, substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinou se 6 áž 20 atomy uhlíku; anhydridovou skupinou, jako je skupina vzorce
O O
II II
CH3-C-0-C-, substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinou se 6 až 20 atomy uhlíku; azomethinovou skupinou, která je substituována na atomu dusíku vodíkem, alkylskupinou s 1 až 20 atomu uhlíku, alkoxyskupinou s l až 10 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků nebo která je substituována na atomu uhlíku vodíkem, alkylskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s l až 20 atomy uhlíku; thiokarbonylskupinou (C=S), která je substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku nebo thiolovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku; homologem karbonylové skupiny, například skupinou vzorce
II
-CCH2-; homologem thiokarbonylové skupiny, jako je například skupina vzorce
S
II
-CCH2~; nebo homologem azomethinové skupiny, jako je například skupina vzorce
NII
-cch2-.
Přednostními substituovanými karbonylovými skupinami nebo jejich deriváty jsou alkoxykarbonylové skupiny, které jako substituent obsahují takové skupiny, jako je methyl, ethyl, isopropyl, terč.butyl a menthyl; karboxylové skupiny, diethylkarboxamidové skupiny; amidové zbytky odvozené od pyrrolidinu; a zbytky methylketonu a fenylketonu. Ještě větší přednost se ze substituovaných karbonylskupin a jejich derivátů dává esterovým skupinám a karboxylovým skupinám a vůbec největší přednost se dává esterovým skupinám.
Symbol R4 představuje zbytek chirální pomocné látky. Pod pojmem zbytek chirální pomocné látky se rozumí zbytek asymetrické molekuly, které se používá pro chemické štěpení racemické směsi. Takové chirální pomocné látky mohou obsahovat jedno chirální centrum, jako je tomu u methylbenzylaminu nebo několik chirálních center, jako je tomu u mentholu. Účelem zbytku chirální pomocné látky je umožnit jednoduchou separaci diastereomerické směsi (viz například J. Jacques a kol., Enantiomers, Racemates and Resolutions, str. 251 - 369, John Wiley and Sons, New York (1981)).
Symbol L představuje odstupující skupinu, tj. atom nebo skupinu, který lze odštěpit při reakci s vhodnou purinovou nebo pyrimidinovou bází, popřípadě za přítomnosti Lewisovy kyseliny. Jako vhodné odstupující skupiny je možno uvést acyloxyskupiny, alkoxyskupiny, například alkoxykarbonylskupiny, jako je ethoxykarbonylskupina; halogeny, jako je jod, brom, chlor nebo fluor; amidoskupiny; azidoskupiny; isokyanátové skupiny; substituované nebo nesubstituované, nasycené nebo nenasycené thiolátové skupiny, jako je thiomethyl nebo thiofenyl; substituované nebo nesubstituované, nasycené nebo nenasycené selenoskupiny, seleninylskupiny nebo selenonylskupiny, jako je fenylselenidová nebo alkylselenidová skupina.
Vhodnou odstupující skupinou může být také skupina vzorce -OR, kde R představuje substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou nebo nenasycenou alkylskupinu, například alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu; substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou nebo aromatickou acylovou skupinu, například alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je acetyl a substituovánou nebo nesubstituovanou aromatickou acylovou skupinu, jako je benzoyl; substituovanou nebo nesubstituovanou nasycenou nebo nenasycenou alkoxyskupinu nebo aryloxykarbonylskupinu, jako je methylkarbonátová nebo fenylkarbonátová skupina; substituovanou nebo nesubstituovanou sulfonylimidazolidovou skupinu; substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou nebo aromatickou aminokarbonylovou skupinu, jako je fenylkarbamátová skupina; substituovanou nebo nesubstituovanou alkylimidátovou skupinu, jako je trichloracetamidátová skupina; substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou nebo nenasycenou fosfonátovou skupinu, jako je diethylfosfonátová skupina; substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou nebo aromatickou sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu, jako je toluensulfonátová (tosylátová) skupina; nebo atom vodíku.
Pod označením alkylskupina, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí uhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, který je popřípadě substituován halogenem, hydroxyskupinou nebo arylskupinou se 6 až 20 atomy uhlíku a který obsahuje 1 až 30 atomů uhlíku, přednostně 1 až 6 atomů uhlíku.
Pod označením alkenylskupina nebo alkinylskupina, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí uhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, který je popřípadě substituován halogenem, hydroxyskupinou nebo arylskupinou se 6 až 20 atomy uhlíku a který obsahuje 1 až 20 atomů uhlíku, přednostně 1 až 5 atomu uhlíku a který obsahuje přinejmenším jednu nenasycenou skupinu (jako je například allyl).
Pod označením alkoxyskupina se rozumí substituovaná nebo nesubstituovaná alkylskupina, obsahující 1 až 30 atomů uhlíku a přednostně 1 až 6 atomů uhlíku, která je kovalentně vázána k sousednímu prvku prostřednictvím kyslíkového atomu (jako je například methoxyskupina a ethoxyskupina).
Pod označením aminoskupiny se rozumějí alkylskupiny, arylskupiny, alkenylskupiny, alkinylskupiny nebo aralkylskupiny, obsahující 1 až 30 atomů uhlíku a přednostně 1 až 12 atomů uhlíku, které jsou kovalentně vázány k sousednímu prvku prostřednictvím atomu dusíku (například zbytek pyrrolidinu). Tyto skupiny zahrnují zbytky primárních, sekundárních a terciárních aminů a kvaterních amoniowých solí.
Pod označením thiolové skupiny se rozumějí alkylskupiny, arylskupiny, alkenylskupiny, alkinylskupiny nebo aralkylskupiny, obsahující 1 až 30 atomů uhlíku a přednostně 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou kovalentně vázány k sousednímu prvku prostřednictvím atomu síry (například thiomethylskupina).
Pod označením arylskupiny se rozumějí karbocyklické zbytky, které jsou popřípadě substituovány alespoň jedním heteroatomem (například atomem dusíku, kyslíku nebo síry) a které obsahují alespoň jedno jádro benzenového typu, přičemž tyto skupiny mají přednostně 6 až 15 atomů uhlíku (například fenyl a naftyl).
Pod označením aralkylskupiny se rozumějí arylové skupiny, připojené k sousednímu atomu prostřednictvím alkylskupiny (jako je například benzylskupina).
Pod označením alkoxyalkylskupiny se rozumějí alkoxyskupiny, které jsou připojeny k sousední skupině prostřednictvím alkylskupiny (například methoxymethy1skupina).
Pod označením aryloxyskupiny se rozumějí arylové skupiny, které jsou popřípadě substituovány halogenem, trifluormethylskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku a které jsou kovalentně vázány prostřednictvím kyslíkového atomu (jako je například fenoxyskupina).
Pod označením acylskupiny se rozumějí zbytky odvozené od karboxylové kyseliny, která je popřípadě substituována halogenem jako fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, arylskupinou se 6 až 20 atomy uhlíku nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tyto zbytky se od karboxylových kyselin odvodí odštěpením hydroxyskupiny. Podobně jako kyselina, od které je acylový zbytek odvozen, může být tento acylový zbytek alifatický nebo aromatický, substituovaný (halogenem, alkoxyalkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo 02) nebo nesubstituovaný, přičemž ať již je struktura zbytku molekuly jakákoliv, vlastnosti této funkční skupiny zůstávají v podstatě stejné (jako je například acetyl, propionyl, isobutanoyl, pivaloyl, hexanoyl, trifluoracetyl, chloracetyl a cyklohexanoyl).
Jednu podskupinu sloučenin sloučeniny obecného vzorce II
R3' obecného vzorce B tvoří (ii)
Zvláště zajímavé jsou enantiomery obecného vzorce Ha a lib (Ha) r3 (lib)
X—7 a sloučeniny obecných vzorců Ila', Ha, lib' a lib
Druhou podskupinu sloučenin obecného vzorce B tvoří sloučeniny obecného vzorce VI
R4J r3^w^l
(VI)
Zvláště zajímavé jsou enantiomery obecného vzorce Via a
VIb w
.........
X (Via)
Z
(vib) a sloučeniny obecných vzorců Via', Via, Vib' a Vib
R4J (Via')
R4j
R W ,
Z \ r (Via)
w r vv .
Rk \J *7 \J
Rj (Vib:
V případě sloučenin obecného vzorce VI je výhodné, pokud R4 představuje zbytek (d)-mentholu nebo (1)-mentholu.
Konkrétními výhodnými sloučeninami obecného vzorce B jsou sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující (1'R, 2'S, 5'R)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (1'R, 2'S,5'R)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (1'R, 2'S, 5'R)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (1'R, 2 'S, 5'R)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (l'S,2'R,5'S)-menthyl-5R-acetoxy-l, 3-oxathiolan-2S-karboxylát, (l'S,2'R,5'S)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (1'S,2'R,5'S)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l'S,2'R,5'S)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (1'S,2 'R, 5'S)-menthyl-1,3-oxathiolan-2R-karboxylát, cis- a trans-2-benzoyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan, cis-2-(1'-pyrrolidinokarbonyl)-5-acetoxy-l,3-oxathiolan, cis- a trans-isopropyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2karboxylát, cis- a trans-2-ethoxykarbonyl-4-acetoxy-l, 3-dioxolan, cis- a trans-terc.butyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylát, a cis- a trans-2-N,N-diethylamidokarbonyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan.
Opticky aktivní sloučeniny podle vynálezu lze připravit chemickým rozštěpením sloučenin obecného vzorce B za použití chirální pomocné látky pomocí známých postupů.
Sloučeniny obecného vzorce II lze připravit tak, že se, popřípadě po rozštěpení za použití chirální pomocné látky, sloučenina obecného vzorce IV r3 (IV) chemoselektivně redukuje, a výsledná hydroxylová skupina se převede na odstupující skupinu L.
Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu je ilustrován ve schématech 1 a 2. Cis-isomer lze od trans-isomeru sloučeniny obecného vzorce II oddělit frakční krystalizaci a vybrat požadovaný konfigurační isomer. Zvolený cis- nebo trans-isomer lze potom chemicky štěpit, například za použití chirální pomocné látky.
Schéma 1A
stupeň 2
(CIS) (Π) γν (TRANS)
+)-chirální pomocná látka (-)-chirální pomocná látka stupeň 3
... i W Λ O R« ,?-<T · .....O' '.....O · 'úT (VI)
Schéma 1B
stupeň 2
R«a
-< Ύ ·
(VI)
Různé stupně, které jsou ilustrovány ve schématech 1A a 1B je možno krátce charakterizovat takto:
Stupeň 1
Výchozí karbonylcukr obecného vzorce IV se může vyrobit jakýmkoliv způsobem, známým v tomto oboru [viz například J. M. Mclntosh a další, 2-Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5-Dihydrothiophenes from 1,3-Oxathiolan-5-ones, Can. J. Chem., 61, str. 1872 - 1875 (1983)]. Karbonylová skupina této výchozí látky se chemoselektivně redukuje vhodným redukčním činidlem jako je disiamylboran, za vzniku cis- a trans-isomeru sloučeniny obecného vzorce V. Obvykle vznikne méně cis-isomeru než trans-isomeru.
Stupeň 2
Hydroxyskupina v meziproduktu obecného vzorce V se snadno převede na odstupující skupinu jakýmkoliv způsobem, známým v tomto oboru [viz například T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis, str. 50 - 72, John Wiley & Sons, New York (1981)], za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
Tato anomerní směs se potom rozdělí frakční krystalizací na dva konfigurační isomery. Volba rozpouštědla se provádí podle toho, zda byl vybrán pro další reakce cisnebo trans-isomer [viz D. J. Pasto a C. R. Johnson, Organic Structure Determination, str. 7-10, Prentice-Hall, lne., New Jersey (1969)].
Stupeň 3
Cis-isomer (schéma 1A) nebo trans-isomer (schéma 1B) obecného vzorce II se chemicky štěpí za použití chirální pomocné látky, jejíž zbytek se do sloučeniny zavádí ve formě substituentu R4. Vhodnou chirální pomocnou látkou je látka o vysoké optické čistotě, jejíž zrcadlový obraz je snadno dostupný, jako je d- a 1-menthol. Výsledné diastereomery obecného vzorce VI se snadno dělí frakční krystalizací. Alternativně se může cis-isomer nebo trans-isomer štěpit enzymaticky nebo jinými postupy, které jsou známé v tomto oboru [viz například Jacques a další, Enantiomers, Racemates and Resolutions, str. 251 - 369, John Wiley &
Sons, New York (1981)].
Optická čistota diastereomeru obecného vzorce VI se může stanovit chirálními metodami HPLC, měřením specifické rotace a technikami NMR. Jako obecné pravidlo platí, že má-li se získat opačný enantiomer, použije se na počátku zrcadlového obrazu chirální pomocné látky. Tak například, jesliže d-menthol, použitý jako chirální pomocná látka, poskytne (+)-enantiomerní nukleosid, jeho zrcadlový obraz 1-menthol poskytne (-)-enantiomer.
Schémata 2A a 2B ilustrují použití způsobu znázorněného ve schématech 1A a 1B na případ 1,3-oxathiolanů. Tento postup je sice ilustrován za použití specifických reakčních činidel a výchozích látek, ale odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že pro přípravu analogických sloučenin se může použít vhodných analogických reakčních činidel a výchozích látek.
Schéma 2A
XT· stupeň 1
HO,Cm- ÍJ d-MENTHOL o
ÍCIS) Λ /OCCH, s— (vm) / stupeň 2 stupeň 3 (IX)
I-MENTHOL
HO,C
OCCH, (TRANS)
O o
‘'OC.....
„oOCCH, (X)
O Q Ií
II y®'·^..»»1®®®^ OCi.···/^ 1 ó^.oL<oy o
II
OCCHj
Schéma 2B
Různé stupně ilustrované ve schématech 2A a 2B je možno v krátkosti charakterizovat takto:
Stupeň 1
Monomerní merkaptoacetaldehyd, který je přednostně vyroben z dimeru, jako 2,5-dihydroxy-l,4-dithianu, ve vodném rozpouštědle (přednostně terc.butylmethyletheru) se nechá reagovat s glyoxylovou kyselinou, za vzniku výlučně transhydroxykyseliny vzorce VIII.
Stupeň 2
Kyselina vzorce VIII se nechá reagovat s chloridem kyseliny, jako acetylchloridem, za přítomnosti pyridinu a acylačního katalyzátoru, jako 4-dimethylaminopyridinu, nebo přednostně s anhydridem kyseliny, jako acetanhydridem, za přítomnosti kyseliny octové a acylačního katalyzátoru, jako je kyselina sírová, za vzniku diastereomerní směsi cisa trans-acetoxykyselin vzorce IX.
Racemát diastereomerní směsné kyseliny, získaný ve stupni 2, se dělí frakční krystalizaci za použití jakékoliv vhodné kombinace rozpouštědel (přednostně benzenu a etheru), za vzniku výlučně bud cis-, nebo trans-acetoxykyseliny vzorce IX, z nichž každá se vyskytuje ve formě racemické směsi.
Stupeň 3
Buď cis-, nebo trans-acetoxykyselina vzorce IX se nechá reagovat s vhodnou chirální pomocnou látkou, přednostně 1-mentholem nebo d-mentholem, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, za použití aktivačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid a esterifikačního katalyzátoru, jako je 4-dimethylaminopyridin, za vzniku diastereomerní směsi cis- nebo transesterů.
Alternativně se může sloučenina vzorce IX převést na chlorid kyseliny jakýmkoliv způsobem, který je znám v tomto oboru, jako pomocí oxalylchloridu ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu nebo N,N-dimethylformamidu. Chlorid kyseliny se potom může nechat reagovat s chirálním pomocným činidlem ve vhodném organickém rozpouštědle za použití esterifikačního katalyzátoru.
Výslednou směs buď cis- nebo trans-esterů lze podrobit frakční krystalizaci za použití jakékoliv vhodné kombinace rozpouštěděl (přednostně etheru a petroletheru s rozmezím teploty varu 40 až 60 °C), přednostně při nízké teplotě, přičemž se výlučně získá buď cis- nebo trans-acetoxymenthylester vzorce X.
Alternativní způsob přípravy sloučenin podle vynálezu je ilustrován na schématech 3A a 3B a 4A a 4B. Při způsobu znázorněném ve schématech 3A a 3B se karbonylcukr se substituentem R3 na atomu uhlíku C4' nechá reagovat s chirální pomocnou látkou (jejíž zbytek je zaváděn do sloučeniny ve formě R4) , za vzniku diastereomerní směsi dvou opticky aktivních produktů typu chirální pomocná látka-cukr. Skutečně vyráběný diastereomer závisí na tom, zda se použije ( + )- nebo (-)-chirální pomocné látky. Tato opticky aktivní směs se může chemoselektivně redukovat a vzniklá hydroxylová skupina se převede na odstupující skupinu, za vzniku diastereomerní směsi čtyř produktů typu chirální pomocná látka-cukr (dva v cis-konfiguraci a dva v trans-konfiguraci, viz schéma 3B) . Následující frakční krystalizací lze získat jediný diastereomer.
Alternativně se může postupovat tak, že se opticky aktivní směs produktů chirální pomocná látka-cukr nejprve rozdělí chromatograficky nebo frakční krystalizací a teprve potom se provede redukce a konverze výsledných hydroxyskupin na odstupující skupiny (viz schéma 3A) . Následující frakční 3(krystalizací se získá kterýkoliv z požadovaných diastereomerů. Rozpouštědlo se může volit podle toho, zda byl vybrán cis-isomer nebo trans-isomer.
Schéma 3A
W.
CIV) ,0 (+) nebo (7) chirální pomocná látka stupeň 1 (ΧΠ1)
(xm)
stupeň 4 stupeň 3 (XIV)
(VI)
Schéma 3B
(+) nebo (-)-chirální pomocná látka (xm) (IV) stupeň 1 ítka /W>^0 ' rZ~\J + ’.....< J
<Y-
Různé stupně syntézy nukleosidů obecného vzorce I, které jsou znázorněny ve schématu 3A, je možno krátce charakterizovat takto.
Stupeň 1
Výchozí látka obecného vzorce IV, která byla připravena jakýmkoliv způsobem, který je v tomto oboru znám, se nechá reagovat s chirální pomocnou látkou (viz například T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York (1981), za vzniku směsi dvou diastereomerů obecného vzorce XIII. Konkrétně vyrobená směs bude záviset na tom, zda se použilo (+)- nebo (-)-chirálního pomocného činidla.
Stupeň 2
Směs dvou diastereomerů obecného vzorce XIII se dělí frakční krystalizaci nebo chromatografií, přičemž se získá jediný diastereomer obecného vzorce XIII.
Stupeň 3
Jediný isomer obecného vzorce XIII se chemoselektivně redukuje vhodným redukčním činidlem, jako disiamylboranem, za vzniku směsi dvou diastereomerů obecného vzorce XIV.
Stupeň 4
Hydroxylové skupiny dvou diastereomerů obecného vzorce XIV se převedou na odstupující skupiny jakýmkoliv známým způsobem v tomto oboru, přičemž se získá směs dvou diastereomerů obecného vzorce VI.
Ze směsi dvou diastereomerů obecného vzorce VI, která byla získána ve stupni 4, lze frakční krystalizaci nebo chromatografií oddělit buď cis- nebo trans-isomer. Rozpouštědlo se volí podle toho, zda má být izolován cis- nebo trans-isomer.
Alternativně, jak je znázorněno ve schématu 3B, se směs diastereomerů obecného vzorce XIII chemoselektivně redukuje vhodným redukčním činidlem, jako je disiamylboran, za vzniku čtyř diastereomerů obecného vzorce XIV. Hydroxyskupiny v této směsi čtyř diastereomerů obecného vzorce XIV se převedou na odstupující skupiny jakýmkoliv způsobem, který je znám v oboru, za vzniku čtyř diastereomerů obecného vzorce VI. Z této směsi čtyř diastereomerů obecného vzorce VI lze frakční krystalizaci nebo chromatografií oddělit buď cis- nebo trans-isomer obecného vzorce VI. Rozpouštědlo se volí podle toho, zda má být izolován cis- nebo trans-isomer.
Schémata 4A a 4B ilustrují použití způsobu znázorněného ve schématech 3A a 3B na případ 1,3-oxathiolanů. Tento postup je sice ilustrován za použití specifických reakčních činidel a výchozích látek, ale odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že pro přípravu analogických sloučenin se může použít vhodných analogických reakčních činidel a výchozích látek.
Schéma 4A (XV) 0 hsch2co2h + h£co2h stupeň 1 ho2c ^5.0
(XVI) stupeň 2
O
II oc
II oc
.....O' (XVH)
stupeň 3
OC
.....<j
stupeň 4 11 / > oc«>-< I ,c< ^OH
(xvm-) OC-<J stupeň 5
II /0\,rJ*0CCH3 00«
Of
o o o II || /^prOCCH, 0C<J
(X)
Shema 4B
HSCHnCOJi (XV)' stupeň 1 .0» -i.®
HČCO-.H -HOjC« (XVI) stupen 2
stupeň 4
Různé stupně, které jsou součástí reakční sekvence pro získání nukleosidů obecného vzorce I, znázorněné ve schématu 4, je možno v krátkosti popsat takto.
Stupeň 1
Známá merkaptooctová kyselina obecného vzorce XV se nechá reagovat s vhodným aldehydem obecného vzorce R3CHO, kde R3 přednostně představuje alkoxykarbonylskupinu, jako je menthylglyoxylátový zbytek nebo ještě lépe karboxyskupinu, jako je zbytek glyoxylové kyseliny (J. M. Mclntosh a další, 2-Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5-Dihydrothiophenes from
1,3-Oxathiolan-5-ones, Can. J. Chem., 61, str. 1872 - 1875 (1983)] v kompatibilním organickém rozpouštědle, jako je toluen, za vzniku meziproduktu vzorce XVI.
Stupeň 2
Sloučenina vzorce XVI se nechá reagovat s vhodnou chirální pomocnou látkou, přednostně 1-mentholem nebo d-mentholem v kompatibilním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, za použití aktivačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid a esterifikačního katalyzátoru, jako je 4-dimethylaminopyridin, za vzniku sloučenin vzorce XVII.
Stupeň 3
Diastereomerické sloučeniny vzorce XVII se od sebe přednostně oddělí frakční krystalizací (schéma 4A), ale může se dále postupovat i bez této separace (schéma 4B).
Stupeň 4
Sloučeniny vzorce XVII se redukují vhodným redukčním činidlem, jako je disiamylboran, v kompatibilním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (viz A. Pelter a další, Borane Reagents, Academie Press, str. 426 (1988)), za vzniku sloučenin vzorce XVIII.
Stupeň 5
Sloučeniny vzorce XVIII se nechají reagovat s chloridem kyseliny nebo anhydrydem kyseliny, jako acetanhydrydem, za přítomnosti pyridinu a acylačního katalyzátoru, jako je 4-dimethylaminopyridin, za vzniku sloučenin vzorce X.
Diastereomerní sloučeniny vzorce X, pokud již nebyly od sebe odděleny (schéma 4A), lze nyní od sebe oddělit, přednostně frakční krystalizací (schéma 4B), za vzniku buď cis- nebo trans-acetoxysloučeniny vzorce X.
¢1
Význam/ meziprodukty při výrobě sloučenin podle vynálezu jsou zejména trans-5-hydroxyoxathiolan-2-karboxylová kyselina, (l'R, 2'S, 5'R)-menthyl-1,3-oxathiolan-5-on-2S-karboxylát, (1'R, 2'S, 5'R)-menthyl-1,3-oxathiolan-5-on-2R-karboxylát, (1'R, 2 ' S, 5' R)-menthyl-5S-hydroxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (1'R, 2'S, 5 'R)-menthyl-5R-hydroxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (1 'R, 2 'S, 5R)-menthyl-5S-hydroxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l'R, 2' S, 5'R)-menthyl-5R-hydroxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (1'S, 2'R, 5'S)-menthyl-4R-hydroxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát a (1'S,2'R,5'S)-menthyl-4S-hydroxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (1'S,2'R,5'S)-menthyl-4R-chlor-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát a (1'S, 2'R,5'S)-menthyl-4S-chlor-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát.
Sloučeniny podle vynálezu lze použít jako meziprodukty v diastereoselektivním způsobu přípravy opticky aktivních cis-nukleosidů a analogů nukleosidů a jejich derivátů, při kterém se glykosyluje purinová nebo pyrimidinová báze nebo její analog nebo derivát sloučeninou obecného vzorce Ha nebo lib nebo jediným enantiomerem sloučeniny obecného vzorce II, popřípadě získaným chemickým rozštěpením jejich směsi za použití Lewisovy kyseliny. Tento diastereoselektivní způsob přípravy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady však mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Pokud není uvedeno jinak, všechna měření optické rotace [a]D byla prováděna při teplotě okolí. V údajích NMR znamená, v souladu s mezinárodně uznávanou nomenklaturou, zkratka br široký a výraz d of d či dd dublet dubletů apod.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1,3-oxathiolan-5-on-2-karboxylová kyselina (xvi)
HO
Toluen (700 ml), kyselina merkaptooctová (38 ml, 50,03 g, 0,543 mol) a kyselina p-toluensulfonová (1,0 g) se přidá k roztoku monohydrátu glyoxylové kyseliny (50,0 g, 0,543 mol) ve 200 ml tetrahydrofuranu ve dvoulitrové baňce s kulatým dnem, která je vybavena zpětným chladičem s DeanStarkovým odlučovačem vody. Výsledná reakční směs se 3 hodiny refluxuje, dokud se azeotropicky neoddělí 24,0 ml vody. Reakční směs se ochladí, potom se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a tak se získá špinavě bílá pevná látka. Tato látka se přečistí rekrystalizací (za použití systému směs hexanů - ethylacetát), přičemž se získá 60,0 g produktu ve formě krystalické bílé pevné látky o teplotě tání 140 až 143 °C.
1H NMR (DMSO) δ 3,84 (q, 2H, JAB = 16,7 Hz), 6,00 (s, 1H).
Příklad 2 trans-5-hydroxyoxathiolan-2-karboxylová kyselina
(VIII)
Suspenze dithian-1,4-diolu (82,70 g, 0,54 mol) a monohydrátu glyoxylové kyseliny (100,0 g, 1,09 mol) v terč. butylmethyletheru (1,1 1) se míchá pod atmosférou dusíku a refluxuje, přičemž voda se odděluje v Dean-Starkově odlučovači. V refluxování se pokračuje po dobu 8 hodin a v průběhu této doby se oddělí 15,3 ml (0,85 mol) vody. Mírně zakalená směs se přefiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje za atmosferického tlaku až na celkový objem zbytku 600 ml. Přidá se cyklohexan (340 ml) a roztok se ochladí na 5 °C. Potom se tento roztok naočkuje krystaly a za míchání se nechá probíhat krystalizace. Suspenze se 2 hodiny míchá při 0 až 5 °C. Vzniklý produkt se odfiltruje, promyje 100 ml směsi terč.butylmethyletheru a cyklohexanu (2:1) a vysuší za vakua přes noc při teplotě místnosti. Získá se 94,44 g produktu o teplotě tání 94,5 °C.
XH NMR (DMSO) δ 2,85 (dd, 1H, J = 2,4, 10,5 Hz) , 3,13 (dd, 1H, J = 4,3, 10,5 Hz), 5,47 (s, 1H), 5,84 (brs, 1H) , 6,95 (d, 1H, J = 4,7 Hz) .
Příklad 3 trans-5-acetoxy-l, 3-oxathiolan-2-karboxylová kyselina
(IX)
K důkladně míchanému roztoku trans-5-hydroxyoxathiolan-2 karboxylové kyseliny (7,0 g, 46,7 mmol) v ledové kyselině octové (40 ml) a acetanhydridu (15 ml, 15,9 mmol) se při teplotě okolí přidá jedna kapka koncentrované kyseliny sírové. Výsledný čirý roztok se 1 hodinu míchá a potom se nalije do směsi, drceného ledu a roztoku chloridu sodného (20 ml). Tato směs se extrahuje'dichlormethanem (100 ml) a spojený extrakt se vysuší bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a tak se získá 8,5 g (95 %) světle žlutého sirupu, který se skládá z transa cis-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2 karboxylové kyseliny v poměru 2:1. Tato směs se rozpustí v benzenu (20 ml) a nechá stát přes noc. Během této doby se utvoří bílé krystaly.
Přidá se malé množství etheru a pevná látka se odfiltruje a promyje dalším množství etheru. Získají se 2 g (22 %) trans5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2 karboxylové kyseliny o teplotě tání 111,3 °C.
τΗ NMR (DMSO) δ 2,03 (s, 3H), 3,21 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,32 (dd, 1H, J = 3, 12 Hz), 5,65 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 4 Hz); 13C NMR (DMSO) δ 20,91, 36,51, 78,86, 99,15, 169,36, 170,04.
Příklad 4 cis-5-acetoxy-l, 3-oxathiolan-2-karboxylová kyselina
O OCOCHj
Filtrát získaný z příkladu 3 se zkoncentruje za sníženého tlaku a znovu rozpustí v etheru. Vzniklý roztok se udržuje při teplotě místnosti a pomalu z něj vykrystaluje cis-5-acetoxy-l, 3-oxathiolan-2-karboxylová kyselina ve formě bílé pevné látky (2,1 g, 23 %) o teplotě tání 111,7 °C.
1H NMR (DMSO) δ 1,96 (s, 3H), 3,25 až 3,33 (m, 2H), 5,74 (s, 1H) , 6,69 (d, 1H, J = 3 Hz);
13C NMR (DMSO) δ 21,0, 37,16, 79,57, 98,58, 169,36, 170,69.
Příklad 5 (l'R,2’S,5'R,)-menthyl-l,3-oxathiolan-5-on-2S-karboxylát a (l'R,2'S,5'R,)-menthyl-1,3-oxathiolan-5-on-2R-karboxylát
Oxalylchlorid (11 ml, 123,6 mmol) se kapací nálevkou přidá v průběhu 30 minut k míchanému roztoku
1,3-oxathiolan-5-on-2-karboxylové kyseliny (12,2 g, 82,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) a dichlormethanu (40 ml) při teplotě místnosti pod atmosférou argonu.
Výsledný roztok se 30 minut zahřívá na 65 °C a potom se za vakua zkoncentruje na olejovitý produkt (11,6 g, 90 %). Získaný surový chlorid kyseliny se znovu rozpustí v suchém dichlormethanu (40 ml) a roztok se ochladí na 0 °C. K tomuto ochlazenému roztoku se pomalu přidá roztok (1R,2S,5R)mentholu (12,8 g, 82,4 mmol) v dichlormethanu (25 ml). Výsledný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem (200 ml) a promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a potom vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a získaný surový produkt se přefiltruje přes krátký sloupec silikagelu (100 g, Merck). Produkt se eluuje směsí ethylacetátu a hexanů. Zkoncentrováním vodných fraxí se získá směs (l'R,2’S,5’R,)menthyl-l,3-oxathiolan-5-on-2S-karboxylátu a (l'R,2'S,5’R,)menthyl-l,3-oxathiolan-5-on-2R-karboxylátu v poměru 1:1 (20 g, celkový výtěžek 84,7 %) ve formě viskozního oleje.
1H NMR (CDC13) δ 0,77 (3H), 0,91 (6H), 1,00 až 12,15 (2H), 1,409 až 2,10 (6H), 3,56 (1H), 3,82 (1H), 4,80 (1H), 5,62 (1H);
13C NMR δ 16,7, 21,2, 21,3, 22,5, 23,80, 23,84, 26,7,
26,8, 30,6, 31,91, 31,94, 34,57, 40,6, 41,07, 47,5, 47,6, 74,1, 74,2, 77,7, 168,1, 172,8.
Tato směs (20 g) se rozpustí v minimálním množství směsi pentanu a petroletheru o teplotě varu v rozmezí od 40 do 60 °C (1:2, 30 ml). Výsledný roztok se 10 minut chladí při teplotě -70 °C a vzniklá krystalická sloučenina se rychle odfiltruje a promyje dalším množstvím chladného petroletheru (10 ml). Tato krystalická sloučenina, která se izoluje ve výtěžku 12,5 %, je tvořena jediným isomerem, jak ukazuje 3H NMR a 13C NMR - spektroskopie. Teplota tání tohoto isomeru je 78,5 °C.
[a]D = + 31,7 ° (c, 0,984, CHCl3);
^•H NMR 0,77 (3H), 0,91 (6H), 1,00 až 1,15 (2H), 1,40 až 2,10 (6H), 3,56 (1H), 3,82 (1H), 4,79 (1H), 5,62 (1H);
13C NMR (CDC13) δ 16,7, 21,2, 22,5, 23,8, 26,7, 30,0, 32,0, 34,6, 41,1, 47,6, 77,7, 168,1, 172,9.
Příklad 6 (1 'R, 2 ' S, 5 'R,) -menthyl-5S-hydroxy-l, 3-oxathiolan-2S-karboxylát, (l'R,2'S,5'R,) -menthyl-5R-hydroxy-l, 3-oxathiolan-2R-karboxylát, (1 ’R,2 'S,5 'R, )-menthyl-5S-hydroxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l'R,2'S,5'R,)-menthyl-5R-hydroxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát
(XVIII)
Čerstvě připravený roztok disiamylboranu (13,4 mmol, 0,5M roztok v tetrahydrofuranu) se přidá kanylou k míchanému roztoku směsi menthylesterkarboxylátů v poměru 1:1 vzorce XVII (1,28 g, 4,47 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu. Výsledný čirý roztok se 15 minut míchá při 0 °C a 18 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se rozloží methanolem (5 ml), zkoncentruje a zředí methylenchloridem (20 ml). Výsledný roztok se promyje roztokem chloridu sodného (5 x 2 ml) a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a tak se získá čirý olej. Tento olej se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanové smési v objemovém poměru 1:2. Získá se 0,65 g (50 %) očekávaných laktolú ve čtyřech diastereomernich formách.
1H NMR (CDC13) δ 0,71 až 2,09 (m, 18H) , 3,01 až 3,09 (m, 1H) , 3,24 až 3,33 (m, 1H), 4,66 až 4,83 (m, 1H), 5,53 až 5,59 (m,
1H), 5,88 až 6,09 (m, 1H).
Příklad 7 (l'R,2'S,5'R,)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (1 'R,2'S,5'R,)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (1'R,2'S,5'R,)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (1' R,2'S,5'R,)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát
Čtyři titulní sloučeniny se vyrobí ve formě směsi následujícími dvěma metodami.
Metoda A
Laktoly vzorce XVIII (0,65 g, 2,25 mmol) se rozpustí v bezvodém pyridinu (1,5 ml) a methylenchloridu (5 ml). Ke vzniklému roztoku se při teplotě 0 °C přidá acetylchlorid (0,5 ml, 7,0 mmol). Výsledná bílá suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě okolí. Potom se reakční směs rozloží nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (1 ml). Vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem (5 x 2 ml) a spojené extrakty se zkoncentrujί, přičemž se získá hnědá pryskyřičná látka. Tato látka se podrobí sloupcové chromatografii (směs ethylacetátu a hexanu, 1:3, objemově). Získá se 0,3 g čtyř acetátů ve formě světle žlutého oleje.
íh NMR (CC IC13) 5 0,75 (d, 6H, J = 7 Hz) , o, 78 (d, 6H, J = 7
Hz) , 0,88 až 0,94 (m, 24H) , 0,97 až 2,0 3 (m , 36H), 2,10 (s,
9H) , 2,13 (s, 3H), 3, 15 (d, 2H, J = 12 HZ) , 3,23 až 3,30 (m,
4H) , 3,42 (dd, 1H, J =4, 12 Hz), 3, ,44 (dd, 1H, J = 4, 12
Hz) , 4,65 až 4,75 (m, 4H), 5,61 (s, 1H) , 5, 62 (s, 1H), 5,63
(s, 1H), 5 ,64 (s, 1H) , 6,64 (m, 4H).
Metoda B
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (21,86 g, 0,106 mol), v dichlormethanu (100 ml) se přidá do 500ml baňky s kulatým dnem, obsahující roztok trans- a cis-5-acetoxy-l,3oxathiolan-2-karboxylové kyseliny vzorce IX (18,5 g,
0,096 mol), (IR,2S,5R)-(-)-mentholu (16,5 g, 0,106 mol) a 4-dimethylaminopyridinu (1,17 g, 9,63 mmol) v dichlormethanu (200 ml) při 0 °C. Výsledná bílá hustá suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a v průběhu této doby se k ní přidá methanol (4,0 ml) a ledová kyselina octová (2,0 ml). Směs se 10 minut míchá a potom se zředí hexanovou směsí (200 ml) a přefiltruje přes Celit. Rozpouštědlo se odstraní a tak se získá 32,5 g surového produktu. Tato látka se znovu rozpustí v hexanech (100 ml), roztok se přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Získá se 30,5 g látky, která se dále přečistí sloupcovou chromatografii za použití gradientu od 100 % hexanů do 5 % ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 5,5 g směsi (v poměru asi 1:1) (l'R,2'S,5'R, )-menthyl-5R-acetoxy-l, 3-oxathiolan-2S-karboxylátu a (l'R,2’S,5'R, )-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu; 10,28 g látky, která obsahuje převážně dva výše uvedené distereomery, spolu s (1'R,2'S,5’R,)-menthyl-5Sacetoxy-1,3-oxathiolan-2S-karboxylátem a (l'R,2'S,5'R,)menthyl-5R-acetoxy-l, 3-oxathiolan-2R-karboxylátem; 7,6 g statistické směsi výše uvedených čtyř diastereomerů; a 2,2 g směsi (v poměru 1:1) (1 'R, 2 'S, 5 ’R, )-menthyl-5S-acetoxy1,3-oxathiolan-2S-karboxylátu a (l’R,2’S,5'R,)-menthyl-5Racetoxy-1,3-oxathiolan-2R-karboxylátu.
Příklad 8 (1 'R,2 'S,5 'R, )-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát
OAc (X) (1’R,2'S,5 ’R,)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2Rkarboxylát se vyrobí následujícími třemi metodami.
Metoda A
Směs (l'R,2'S,5'R,)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátu a (l'R,2’S,5’R,)-menthyl-5R-acetoxy-l,3oxathiolan-2R-karboxylátu (5,5 g) , získaná podle přikladu 7, se rozpustí v petroletheru s rozmezím teploty varu 40 60 °C s obsahem minimálního množství diethyletheru a roztok se ochladí v lázni ze suchého ledu a acetonu. Vzniklá bílá pevná sraženina se ihned odsaje a tak se získá 1,6 g (l’R,2’S,5’R,)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu o teplotě tání 105,2 °C;
[a]D = -60 ° (c, 0,51, CHC13);
XH NMR (CDC13) S 0,77 (d, 3H, J«7 Hz), 0,91 (d,
3H, J-7 Hz), 0,92 (d, 3H, J-7 Hz), 0,86-2,06 (m, 9H),
2,10 (s, 3H) , 3,16 (d, 1H, J-12 Hz) , 3,44 (dd, 1H, J-4,
HZ), 4,74 (dt, 1H, J-5, 12 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J-4 HZ); 13C NMR (CDCip S 16,16, 20,74, 21,11,
21,97, 23,29, 26,08, 31,38, 34,13, 37,24, 40,62, 47,07,
76,11, 79,97, 99,78, 168,60, 169,68.
Metoda B
Směs čtyř diastereomerú vzorce X (300 mg) se rozpustí v n-pentanu s obsahem minimálního množství diethyletheru a vzniklý roztok se 24 hodin udržuje při teplotě -20 °C. Vzniklé bílé jehlice se rychle, ještě za chladu, odfiltrují a tak se získá 25 mg látky. Tato látka je ve všech ohledech identická s látkami získanými metodou A nebo
C.
Metoda C
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (1,362 g, 6,6 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá do 50ml baňky s kulatým dnem, obsahující roztok traňs-5-acetoxy-l,3-oxathiolan2-karboxylové kyseliny (1,16 g, 6,04 mmol), (1R,2S,5R)(-)-mentholu (1,038 g, 6,60 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (75 mg, 0,62 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při 0 °C. Výsledná bílá suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a v průběhu této doby se přidá methanol (0,2 ml) a ledová kyselina octová (0,2 ml). Směs se 10 minut míchá, zředí se hexanovou směsí (25 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve směsi hexanů (25 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Získá se 1,98 g (100 %) (1'R,2'S,5'R,)-menthyl-5R-acetoxy1,3-oxathiolan-2R-karboxylátu a (1'R,2’S,5’R,)-menthyl-5Sacetoxy-l, 3-oxathiolan-2S-karboxylátu.
2H NMR (CDC13) S 0,75 (d, 3K, J=7 Hz), 0,78 (d, 3H, J=7 HZ), 0,85-0,92 (m, 12H), 0,95-2,19 (a, 18H), 2,10 (s,
6H), 3,15 (d, 2H, J=12 Hz), 3,42 (dd, 1H, J=4, 12 Hz),
3,44 (dd, 1H, J=4, 12 Hz),4,74 (dt, 2H, J=5, 12 Hz),
5,61 (S, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,65 (s, 2H)
Výše uvedená směs diastereomerů se rozpustí v petroletheru (s rozmezím teploty varu 40 až 60 °C) s obsahem minimálního množství diethyletheru a vzniklý roztok se ochladí v lázni ze suchého ledu a acetonu. Bílá pevná sraženina se ihned odsaje. Tato látka (620 mg) se překrystaluje znovu za stejných podmínek a tak se získá 450 mg bílé pevné látky. Tato sloučenina je ve všech ohledech totožná se sloučeninami připravenými metodou A nebo B.
Příklad 9 (l'S,2'R,5'S,)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát
(X)
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (491 mg, 2,38 mmol) v dichlormethanu (7 ml) se přidá do 50ml baňky s kulatým dnem, obsahující roztok trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan2-karboxylové kyseliny vzorce IX (416 mg, 2,2 mmol), (lS,2R,5S)-(+)-mentholu (372 mg, 2,38 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (26 mg, 0,21 mmol) v dichlormethanu (5 ml) při 0 °C. Výsledná hustá suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a v průběhu této doby se přidá methanol (0,2 ml) a ledová kyselina octová (0,2 ml). Směs se 10 minut míchá, zředí se hexanovou směsí (25 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve směsi hexanů (25 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Získá se 0,715 mg (100 %) dvou diastereomerú, totiž (l'S,2'R,5'S,)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2Skarboxylátu a (1'S,2'R,5'S,)-menthyl-5R-acetoxy-l,3oxathiolan-2R-karboxylátu.
1H NMR (CDC13) S 0,75 (d,
6H, J=7 HZ), 0,85-0,92 (m, 12H), 0,95-2,19 (m, 18H),
2,10 (S, 6H), 3,15 (d, 2H, J-12 Hz), 3,42 (dd, 1H, J-4,
HZ), 3,44 (dd, 1H, J-4, 12 Hz), 4,72 (dt, 2H, J-5,
HZ) 5,61 (s, 1H), 5,62 (s, 1H) , 6,65 (S, 2H) .
Výše uvedená směs diastereomerních acetoxymenthylesterú se rozpustí v petroletheru (s teplotou varu v rozmezí od 40 do 60 °C) s obsahem minimálního množství diethyletheru a vzniklý roztok se ochladí v lázni ze suchého ledu a acetonu. Bílá pevná sraženina se ihned oddělí odsátím. Tato látka (200 mg) se znovu překrystaluje za stejných podmínek a tak se získá 130 mg (34 %, vztaženo na jeden enantiomer, (l’S,2'R,5'S,)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2Skarboxylátu.
T.t. 104,2®C; £a] +59,2® (c, 1,02, CHC13) ; ’ή NMR (CDCl3) S 0,77 (d, 3H, J=7 Hz), 0,91 (d, 3H, J-7 Hz),
0,92 (d, 3H, J-7 HZ), 0,86-2,06 (m, 9H), 2,10 (s, 3H) ,
3,16 (d, 1H, J-12 Hz), 3,44 (dd, 1H,J»4, 12 Hz), 4,74 (dt, 1H, J-5, 12 HZ), 5,63 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J-4 HZ); 13C NMR (CDC13) í 16,16, 20,74, 21,11, 21,97,
23,29, 26,08, 31,38, 34,13, 37,24, 40,62, 47,07, 76,11,
79,96, 99,78, 168,60, 169,68.
Příklad 10 (1' R, 2’S,5'R,) -menthyl-5R-acetoxy-i, 3-oxathiolan-2Skarboxylát
(l'R,2'S,5'R,)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S karboxylát se vyrobí následujícími dvěma metodami.
Metoda A
Vyrobí se nasycený roztok směsi čtyř diastereomerů (12,28 g), získané podle příkladu 7, za použití petroletheru s obsahem minimálního množství diethyletheru a ten se 72 hodin udržuje při -20 °C. Bílá krystalická pevná látka, která vznikne, se izoluje filtrací a tak se získá 1,6 g (1 'R, 2 'S,5 'R,)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2Skarboxylátu o teplotě tání 110,2 °C.
(e]0 -177” (c, 0,7, CHC13); XH NMR (CDCl^ í 0,75 (d,
3H, J=7 Hz), 0,88 (d, 3H, J-7 Hz), 0,92 (d, 3H, J=7
HZ), 0,97-2,02 (m, 9H) , 2,12 (s, 3H) , 3,22 (d, 1H, J=ll HZ), 3,29 (dd, 1H J=4, 11 Hz) , 4,74 (dt, 1H, J=4, 11 HZ), 5,63 (s, 1H) , 6,65 (d, 1H, J-3 Hz) ; 13C NMR (CDC13)
S 16,9, 20,69, 21,19, 21,95, 23,29, 26,10, 31,34, 34,0,
37,62, 40,32, 46,82, 75,69, 80,20, 99,36, 168,55,
170,23.
Metoda B
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (118 mg, 0,572 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá do 25ml baňky s kulatým dnem, obsahující roztok cis-5-acetoxy-l,3-oxathiolan2-karboxylové kyseliny (100 mg, 0 52 mmol), (IR,2S,5R)-(-)mentholu (85 mg, 0,54 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) (8 mg, 0,053 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při 0 °C. Výsledná bílá suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a v průběhu této doby se přidá methanol (0,1 ml) a ledová kyselina octová (0,1 ml). Směs se 10 minut míchá, zředí se hexanovou směsí (15 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve směsi hexanů (15 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Získá se 170 mg (100 %) (1 ’R, 2 ' S, 5 'R, )-menthyl-5R-acetoxy1,3-oxathiolan-2S-karboxylátu a (1 'R, 2 'S,5'R,)-menthyl5S-acetoxy-l, 3-oxathiolan-2R-karboxylátu. NMR (CDCl3)
S 0,75 (d, 3H, J=7 Hz), 0,78 (d, 3H, J=7 Hz),
0,88-0,94 (a, 12H), 0,97-2,03 (a, 18H), 2,10 (s, 3H) ,
2,13 (s, 3H), 3,23-3,30 (a, 4H) , 4,65-4,75 (a, 2H) ,
5,63 (S, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,64 (a, 2H).
Výše uvedená směs diastereomerů se při teplotě místnosti překrystáluje z petroletheru s rozmezím teploty varu 40 až 60 °C, který obsahuje minimální množství diethyletheru. Vzniklá bílá krystalická látka (95 mg) se odfiltruje. Tato látka se znovu překrystáluje ze směsi diethyletheru a petroletheru a tak se získá 74 mg (78 %, vztaženo na jeden enantiomer) (1'R,2’S,5'R,)-menthyl5R-acetoxy-l, 3-oxathiolan-2S-karboxylátu.
Příklad 11 (1’ S, 2’R,5’S,)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát
OAc (X)
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (1,588 g, 7,7 mmol) v dichlormethanu (7 ml) se přidá do 50ml baňky s kulatým dnem, obsahující roztok cis-5-acetoxy-l,3-oxathiolan2-karboxylové kyseliny (1,36 g, 7 mmol), (1S,2R,5S)-(+)mentholu (1,216 g, 7,7 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) (85 mg, 0,7 mmol) v dichlormethanu (16 ml) při 0 °C. Výsledná hustá suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a v průběhu této doby se přidá methanol (0,4 ml) a ledová kyselina octová (0,4 ml). Směs se 10 minut míchá, zředí se hexanovou směsí (25 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve směsi hexanů (25 ml), přefiltruje přes Celit a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 2,3 g (100 %) bílé pevné látky, která se skládá z (1'S,2'R,5'S,)-menthyl-5S-acetoxyl,3-oxathiolan-2R-karboxylátu a . (1'S,2 ’R, 5'S,)-menthyl5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylátu.
XH NMR (CDC13) 5 0,75 (d, 3H,J=7 Hz) , 0,78 (d, 3H, J=7
HZ) , 0,88 -0,94 (m, 12H), 0,97-2,03 (m, 18H), 2,10 (s,
3H) , 2,13 (S, 3H) , 3,23-3,30 (a, 4H), 4,65-4,74 (a,
2H) , 5,63 (S, 1H) , 5,64 (s, 1H) , 6,64 (a, 2H) .
Výše uvedená směs diastereomerú se při teplotě místnosti překrystaluje z petroletheru s rozmezím teploty varu 40 až 60 °C, který obsahuje minimální množství diethyletheru. Vzniklá bílá pevná látka (1,3 g) se překrystaluje ze směsi diethyletheru a petroletheru s rozmezím teploty varu 40 až 60 °C a tak se získá 900 mg (78 %, vztaženo na jeden enantiomer) (1'S,2'R,5'S,)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan2R-karboxylátu o teplotě tání 110,2 °C; [a]D = +177 ° (c, 1,0 CHC13); XH NMR (CDC13) δ 0,75 (d, 3H, J=7 Hz), 0,89 (d,
3H, J= 7HZ) , 0,92 (d, 3H, J=7 Hz) , 0,98-2,02 (lil, 9H) ,
2,12 (s, 3H), 3,22 (d, 1H, J-ll Hz), 3,29 (dd, 1H, J-4,
HZ), 4,74 (dt, 1H, J-ll, 4 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J-3 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 16,9, 20,69, 21,19,
21,95, 23,29, 26,10, 31,34, 34,09, 37,62, 40,32, 46,82,
75,79, 80,20, 99,36, 168,55, 170,23.
Příklad 12 cis- a trans-2-benzoyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan
Monohydrát fenylglyoxalu (608 mg, 4,0 mmol) a 2,5—dihydroxy—1,4—dithyan (304 mg, 2,0 mmol) se asi 5 minut zahřívá na 65 °C, tj . tak dlouho, dokud se reakční složky neroztaví. Reakční směs se zředí dichlormethanem (40 ml) a ke vzniklému roztoku se za míchání při 0 °C přidá pyridin (1,32 ml, 16,0 mmol), 4-dimethylaminopyridin (DMAP) (48 mg) a acetylchlorid (0,85 ml, 12,0 mmol). Reakční směs se 4,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se zředí roztokem chloridu sodného (15 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří na hnědou kapalinu (1,80 g). Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexany:ethylacetát (3:1). Získá se tak trans- a cis-isomer v poměru 2,4:1.
(714 mg, 71%); NMR (CDCip S 2,0 (s, 3H), 2,14 (s,
3H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 6,42 (s,
1H), 6,51 (S, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,55-7,65 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 2H).
Příklad 13 cis-2- (1' -pyrrolidinokarbonyl) -5-aceťoxy-l, 3-oxathiolan
OAc
K roztoku 5-acetoxyoxathiolan-2-karboxylové kyseliny (576 mg, 3,0 mmol), pyridinu (0,533 ml, 6,60 mmol) a dichlormethanu (20 ml) se při 0 °C přidá oxalylchlorid (0,314 ml, 3,6 mmol). Reakční smés se 30 minut míchá při 0 °C a potom se ochladí na -70 °C a v této době se k ní najednou přidá pyrrolidin (0,5 ml, 6,0 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá IN kyselina chlorovodíková (5 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 0,851 g surového produktu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí ethylacetát:hexany (9:1). Získá se 616 mg (84 %) požadovaného produktu.
1H NMR (CDCl-j): δ 1,80 - 2,00 (m, 4H) , 2,11 (s, 3H) , 3,20 3,35 (m, 2H), 3,40 - 3,55 (m, 4H), 5,76 (s, 1H), 6,60 (m,
1H) .
Příklad 14 cis- a trans-isopropyl 5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylát
Roztok cis- a trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2karboxylové kyseliny (260 mg, 1,3528 mmol) a isopropylalkoholu (0,11 ml, 1,3528 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se při 0 °C nechá reagovat s dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) (279 mg, 1,3528 mmol) v dichlormethanu (1 ml) a 4-dimethylaminopyridinem (DMAP) (14 mg, 0,135 mmol). Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, potom se zředí etherem a přefiltruje přes Celitovou podložku. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát: hexan. Produkty se získají ve formě bezbarvého oleje (263 mg, 83 %).
XH NMR (CDC13): s 1,26 (6H, d); 2,10, 2,11 (3H, s) ;
3,13-3,46 (2H, a); 5,05 (1H, m); 5,60, 5,61 (1H, s) ;
6,63 (0,54H, O); 6,78 (0,46H, d).
Příklad 15 cis- a trans-terc.butyl 5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylát t-BuO2C,
OAc.
Roztok cis- a trans-5-acetoxy-l, 3-oxathiolan-2karboxylové kyseliny (176 mg, 0,915 mmol) a terč.butanolu (0,095 ml, 0,915 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se při 0 °C nechá reagovat s dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) (207 mg, 1 mmol) v dichlormethanu (l ml) a 4-dimethylaminopyridinem (DMAP) (11 mg, 0,09 mmol). Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, potom se zředí etherem a přefiltruje přes Celitovou podložku. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát: hexan. Produkty se získají ve formě bezbarvého oleje (175 mg, 77 %).
Ir NMR (CDC13) : S 1,46 (9H, d); 2,07, 2,09 (3H, s);
3,10-3,44 (2H, m) ; 5,50, 5,52 (1H, s); 6,60 (0,42H,
n) ; 6,74 (0,58H, d) .
Příklad 16 cis- a trans-2-N,N-diethylaminokarbonyl-5-acetoxy-l,3oxathiolan
S
Roztok cis- a trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2karboxylové kyseliny (119 mg, 0,62 mmol) a diethylaminu (0,07 ml, 0,68 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se při 0 °C nechá reagovat s dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) (140 mg, 0,68 mmol) v dichlormethanu (1 ml) a 4-dimethylaminopyridinem (DMAP) (7,6 mg, 0,06 mmol). Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, potom se zředí etherem a přefiltruje přes Celitovou podložku. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát: hexan. Produkty se získají ve formě bezbarvého oleje (84,5 mg, 55 %).
1H NMR (CDC13): δ 1,10, 1,40 (6H, t); 2,07, 2,10 (3H, s); 3,15 - 3,56 (6H, m); 5,80, 5,87 (1H, s); 6,58 (0,53H, m); 6,83 (0,47H, d).
Příklad 17 (1'S,2'R,5'S)-menthyl-1,3-oxathiolan-2R-karboxylát
O
Ke směsi (1'S,2'R,5'S)-menthyl-5R-acetoxy-l,3oxathiolan-2R-karboxylátu (2,01 g, 6,08 mmol) a triethylsilanu (9,67 ml, 60,05 mmol) se při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou přidá trimethylsilyltrifluormethansulfonát (1,17 ml, 6,04 mmol). Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se zředí dichlormethanem, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za vakua odpaří do sucha. Tak se získá surový produkt, který se chromato44 grafuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě bezbarvého oleje (1,33 g, 80,5 %); NMR (CDCl3): δ 0,75 2,10 (m, 15H), 2,97 - 3,20 (m, 2H), 4,20 - 4,40 (m, 2H),
4,72 (dt, 1H), 5,45 (s, 1H) [a]D = +104 ° (c 1,16, trichlormethan).
Příklad 18 (1'S,2'R,5'S)-menthyl-4R-hydroxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát a (l’S,2'R,5'S)-menthyl-4S-hydroxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát
Směs (1'S,2'R,5'S)-menthyl-l,3-oxathiolan-2R-karboxylátu (0,500 g, 1,84 mmol) a benzoylperoxidu (0,489 g, 97 %, 1,96 mmol) ve 20 ml benzenu se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Organické rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbytek se zředí dichlormethanem, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za vakua odpaří do sucha. Získá se surový benzoátový produkt. Následující chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla se získá benzoát ve formě pevné látky (0,21 g, 30,3 %). Směs tohoto benzoátu (0,200 g, 0,531 mmol) a uhličitanu draselného (0,073 g,
0,532 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody (4 ml/5 ml/2 ml) se 7 hodin míchá při 0 °C a potom se organické rozpouštědlo za vakua odpaří. Zbytek se zředí vodou (7 ml), extrahuje etherem (10 ml), okyselí vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem.
Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří do sucha za vakua. Získaný surový produkt se chromatografuje za použití směsi hexanu a etheru jako elučního činidla a tak se získá produkt ve formě pevné látky (67 mg, 43,7 %).
3H NMR (CDClg): δ 0,75 - 2,10 (m, 15H), 4,03 - 4,83 (m, 2H), 5,52 - 5,75 (m, 2H).
Příklad 19 (l'S,2'R,5'S)-menthyl-4R-chlor-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát a (l'S,2'R,5'S)-menthyl-4S-chlor-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát
Ke směsi (1'S,2'R,5'S)-menthyl-4R-hydroxy-l,3oxathiolan-2R-karboxylátu a (1'S,2'R,5'S)-menthyl-4S-hydroxy1,3-oxathiolan-2R-karboxylátu (40 mg, 0,138 mmol) a methyltrifluormethansulfonylchloridu (18,24 μΐ, 0,239 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidá triethylamin (57,99 ml, 0,416 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, zředí se dichlormethanem, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za vakua odpaří do sucha. Získaný surový produkt se chromatografuje za použití směsi hexanu a etheru jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě dvou diastereomerů (18 mg, 42,3 %; 14,6 mg, 34,2 %). K epimerii dochází na atomu uhlíku C4. 1H NMR (CDC13): δ 0,75 - 2,05 (m, 15H), 4,55 (m, 1H),
4,69 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,80 (m, 1H); δ 0,75 - 2,10 (m, 15H), 4,33 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,68 (m,
1H) .
Příklad 20 cis-2-ethoxykarbonyl-4-acetoxy-l, 3-dioxolan
Směs cis- a trans-isomeru (2,5:1) 2-ethoxykarbonyl 4-acetyl-l,3-dioxolanu (406 mg, 2,16 mmol, 85%) m-chlorpero xobenzoové kyseliny (mCPBA) (68 mg, 3,81 mmol) a uhličitanu sodného (389 mg, 3,67 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) se 16 hodin míchá pod atmosférou argonu při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se zředí dichlormethanem a vodou a 10 minut míchá. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se postupně promyje nasyceným roztokem thiosíranu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného a potom vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a takto získaný surový produkt se podrobí mžikové (flash) sloupcové chromatografii za použití 30 % ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina ( 11 %), která vykazuje následující spektrální vlastnosti: 1H NMR (CDC13): δ 1,31 (t, 3H),
J-7,2 HZ), 2,07. (s, 1H) , 4,15 (d of d, 1H, J-4,5, 9,1 HZ), 4,21-4,29 (m, 3H) , 5,42 (s, 1H), 6,39 (d of d, 1H,
J-2,4, 4,5 Hz); 13C NMR (CDC13):<S 14,05, 20,97, 29,69,
71,34, 94,04, 99,80, 167,19, 170,11.
- 47 Příklad 21 trans-2-ethoxykarbonyl-4-acetoxy-l, 3-dioxolan
.OAc
Směs cis- a trans-isomeru (2,5:1) 2-ethoxykarbonyl 4-acetyl-l,3-dioxolanu (406 mg, 2,16 mmol, 85%) m-chlorpero xobenzoové kyseliny (mCPBA) (68 mg, 3,81 mmol) a uhličitanu sodného (389 mg, 3,67 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) se 16 hodin míchá pod atmosférou argonu při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se zředí dichlormethanem a vodou a 10 minut míchá. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se postupně promyje nasyceným roztokem thiosíranu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného a potom vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a takto získaný surový produkt se podrobí mžikové (flash) sloupcové chromatografii za použití 30 % ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina (49 %), která vykazuje následující spektrální vlastnosti:
XH NMR (CDC13):5 1,29 (t, 3H, J-7,2 Hz), 2,09 (s, 1H),
4,12 (d of d, 1H, J-0,9, 9,1 Hz), 4,19-4,31 (a, 3H),
5,53 (S, 1H), 6,48 (d of d, 1H, J»0,9, 3,9 Hz).
Příklad 22 (±)-cis- a trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylová kyselina
Trans-5-hydroxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylová kyselina (250 g, 1,67 mmol) se po dávkách přidá k míchanému roztoku acetanhydridu (0,625 1, 6,62 mol) a kyseliny methansulfonové (5 ml, 77 mmol) při teplotě místnosti. Vzniklý čirý roztok se 60 minut míchá při teplotě místnosti a potom se pomalu přidá k míchanému vodnému 0,03M roztoku hydrogenuhličitanu sodného (2,5 1) a vzniklá směs se míchá dalších 60 minut. Přidá se chlorid sodný (750 g, 12,83 mol) a směs se dalších 30 minut míchá. Potom se směs překleruje a extrahuje isopropylacetátem (jednou 1,25 1 a třikrát 0,625 1). Spojené extrakty se zkoncentrují za sníženého tlaku na objem 1,25 1. Přidá se xylen (2,5 1) a směs se znovu zkoncentruje za sníženého tlaku na objem 1,25 1. Přídavek xylenu a koncentrační postup se opakuje a výsledná suspenze se ochladí na teplotu místnosti a míchá po dobu 18 hodin. Pevná látka se odfiltruje za vakua, promyje xylenem (2x 0,25 1) a vysuší za vakua při 40 až 45 °C. Tak se získá titulní sloučenina (265 g, 83 %), která je na základě porovnání NMR spekter tvořena směsí sloučenin z příkladů 3 a 4 v poměru 65:35.
Příklad 23
Sůl 5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylové kyseliny s ÍS,2R-alfa-(1-aminoethyl)benzenmethanolem v poměru 1:1
a) Roztok ÍS,2R-alfa-(1-aminoethyl)benzenmethanolu (125,9 g, 0,83 mol) v isopropylacetátu (0,5 1) se přidá k míchanému roztoku (±)-cis-/trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan2-karboxylové kyseliny (produkt z příkladu 47, 400 g,
2,08 mol) v isopropylacetátu (4,2 1) při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku. Výsledný roztok se 10 minut míchá, potom se naočkuje autentickým produktem (0,4 g) a další 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Suspenze se 17 hodin míchá při 15 až 18 °C a potom se pevná látka za vakua odfiltruje, promyje isopropylacetátem (jednou 0,4 1 a jednou 0,2 1) a vysuší za vakua při 45 °C. Získá se sloučenina jmenovaná výše (205,9 g, 28 %). [a]D = +34 ° (methanol, teplota tání 151 - 152 °C (za rozkladu); 1H NMR (DMSO dg) 0,91 (d, 3H, J=6,8 Hz), 2,05 (s, 3H), 3,04 (d, 1H, J—11 HZ), 3,32 (dd, 1H, J=4,2 Hz), 3,40 (dq, 1H, J-6,8, 2,4 Hz), 4,97 (d, 1H, J=2,4 Hz), 5,34 (s, 1H), ca. 6,4 (br,
1H) , 7,2-7,4 (a, 5H), ca. 8,3 (br, 3H).
b) Roztok ÍS,2R-alfa-(1-aminoethyl)benzenmethanolu (177 mg, 1,17 mmol) v isopropylacetátu (1 ml) se přidá k míchanému roztoku (+)-trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan2-karboxylové kyseliny (500 mg, 2,60 mol) v isopropylacetátu
J (6 ml) při teplotě 25 30 °C a přidá se další isopropylacetát (0,5 ml). Krystalizace započne po 5 minutách.
Suspenze se 18 hodin míchá při 25 až 30 °C a potom se pevná látka za vakua odfiltruje, promyje isopropylacetátem (1 ml) a vysuší za vakua při 40 °C. Získá se titulní sloučenina (353 mg, 40 %), jak je zřejmé ze srovnání jejího spektra -Lpí NMR se spektrem produktu získaného podle odstavce a).
Příklad 24 (-)-trans-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylová kyselina
(-)
K míchané suspenzi sloučeniny z příkladu 48 (180 g, 0,52 mol) v nasyceném vodném roztoku chloridu sodného (414 ml) se při teplotě místnosti přidá 5M vodná kyselina chlorovodíková (126 ml, 0,63 mol). Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, ochladí se na 10 °C a při této teplotě se míchá dalších 30 minut. Vzniklá pevná látka se za vakua odfiltruje, promyje chladnou vodou (2x 90 ml) a vysuší za vakua při 33 °C. Získá se titulní sloučenina (81,3 g,
%) .
Příklad 25 (1'R,2’S,5'R)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát
OAc
a) Roztok oxalylchloridu (66,5 g, 0,52 mol) v dichlormethanu (120 ml) se v průběhu 30 minut přidá k míchané chladné (-5 °C) směsi N,N-dimethylformamidu (32 ml) a dichlormethanu (240 ml) a vzniklá suspenze se 30 minut míchá při -5 až 0 °C. Po částech se přidá sloučenina z příkladu 49 (80 g, 0,42 mol) a výsledný žlutý roztok se 45 minut míchá při 0 °C. Tento roztok se v průběhu 60 minut přidá k míchanému chladnému (-5 °C) roztoku (IR,2S,5R)-(-)-mentholu (65,2 g, 0,425 mol) v dichlormethanu (200 ml) a pyridinu (84 ml, 1,04 mol) a výsledná suspenze se další 2 hodiny míchá při 0 °C.
Reakční směs se promyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (Ix 240 ml a lx 160 ml) a spojené vodné kyselé promývací louhy se reextrahují dichlormethanem (160 ml). Organické fáze se spojí, překlerují a za vakua zkoncentrují na asi 240 ml. Přidá se 2,2,4-trimethylpentan (400 ml) a roztok se za sníženého tlaku zkoncentruje na 240 ml. Ke krystalizaci produktu dojde během destilace. Přidá se další 2,2,4-trimethylpentan (400 ml) a směs se zkoncentruje přibližně na 700 ml. Potom se suspenze za míchání ochladí na 5 °C a nechá se 60 minut stárnout. Pevná látka se odsaje, promyje 2,2,4-trimethylpentanem (2x 80 ml) a vysuší za sníženého tlaku při 33 °C. Získá se titulní sloučenina (93,2 g, 68 %), jak je zřejmé z porovnání jejího spektra •^H NMR se spektrem sloučeniny z příkladu 8.
b) Oxalylchlorid (102 g, 0,80 mol) se v průběhu 20 minut přidá k míchané chladné (-10 °C) směsi N,N-dimethyl52 formamidu (63 ml) a dichlormethanu (840 ml) a vzniklá suspenze se 15 minut míchá při -10 až -6 °C. Přidá se sloučenina z příkladu B) (140 g, 0,728 mol) a výsledný světle žlutý roztok se 20 minut míchá při -8 °C. K tomuto roztoku se v průběhu 50 minut přidá (IR,2S,5R)-(-)-menthol (126 g, 0,80 mol) a pyridin (140 ml, 1,73 mol) a výsledná suspenze se 18 hodin míchá při -9 °C.
K reakční směsi se přidá 1M vodná kyselina chlorovodíková (280 ml). Oddělená vodná kyselá fáze se extrahuje dichlormethanem (140 ml). Organické fáze se spojí a promyjí 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (280 ml). Vodná fáze se reextrahuje dichlormethanem (140 ml) a spojené organické fáze se promyjí roztokem, obsahujícím hydrogenuhličitan sodný (5,6 g) a chlorid sodný (28 g) ve vodě (266 ml). Vodná fáze se reextrahuje dichlormethanem (140 ml) a spojené organické fáze se překlerují a zkoncentrují za atmosférického tlaku na 560 ml. Přidá se 2,2,4-trimethylpentan (700 ml) a roztok se za sníženého tlaku zkoncentruje na 700 ml. Přídavek 2,2,4-trimethylpentanu a koncentrační postup se opakuje a výsledný roztok se ochladí na 17 °C (po naočkování 0,7 g autentického produktu při 34 a 23 °C). Suspenze se 2 hodiny míchá při 17 °C a pevná látka se odfiltruje za sníženého tlaku, promyje 2,2,4-trimethylpentanem (2x 70 ml) a vysuší za vakua při 43 °C. Získá se titulní sloučenina (332 g, 14 %), jak ukazuje porovnání jejího spektra 1H NMR se spektrem sloučeniny z příkladu 8.
Ve výše uvedeném popisu je uvedena řada provedení tohoto vynálezu, odborníkům v tomto oboru je však zřejmé, že lze vynález různým způsobem modifikovat a obměňovat, přičemž všechny tyto variace spadají do rozsahu tohoto vynálezu, pokud jsou kryty následujícími patentovými nároky, které jsou jedině rozhodující pro rozsah vynálezu. χ /
JUDr./
Ια Trapbv8

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁ R O K Y
    1. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny obecného vzorce ve kterém
    W znamená atom síry, skupinu S=0 či S02 nebo atom kyslíku,
    X představuje atom síry, skupinu S=0 či S02 nebo atom kyslíku,
    R' znamená skupinu R3 nebo skupinu R4****R3-, kde
    R3 představuje karbonylovou skupinu substituovanou vodíkem, hydroxyskupinou, trialkylsilylovou skupinou, trialkylsiloxyskupinou, alkylovou skupinou vždy s 1 až 30 atomy uhlíku, araikylovou skupinou se 7 až 30 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 30 atomy uhlíku, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou s 1 až 30 atomy uhlíku, thiolovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku, arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, anhydridovým ýw zbytkem, jakp je zbytek CH3-(CO)-O-(CO) - , substituovaným alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku; azomethinovým zbytkem substituovaným na atomu dusíku vodíkem, alkylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo na atomu uhlíku vodíkem, alkylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku; nebo thiokarbonylovou skupinou, C=S, která je substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku nebo thiolovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, a
    R4 znamená zbytek chirální pomocné látky, vybrané ze skupiny zahrnující (R)-methylbenzylamin, (S)-methylbenzylamin, (+)-norefedrin, (-)-norefedrin, (l)-menthol a (d)-menthol, a
    L představuje odstupující skupinu, vybranou ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, acyloxyskupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, alkenyloxyskupiny s 1 až 2 0 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 20 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxykarbonylové skupiny se 6 až 20 atomy uhlíku v aryloxylové části, amidoskupiny, azidoskupiny, isokyanatoskupiny, alkylthiolátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, arylthiolátové skupiny se 6 až 20 atomy uhlíku, alkyl- a arylselenoskupiny, -seleninylové a -selenonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované sulfonylimidazolidové skupiny, alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované alkyl- a arylaminokarbonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, alkylimidátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl- a arylfosfonátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, a alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované alkyl- a arylsulfinylové a -sulfonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, a jejich enantiomery.
  2. 2. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny podle nároku 1 „ 7)0 o obecne . vzore II (ii;
    ve kterém
    R3 má význam definovaný v nároku 1,
    W znamená atom síry, skupinu S=0 či S02 nebo atom kyslíku,
    X představuje atom síry, skupinu S=O či S02 nebo atom kyslíku, a
    L představuje odstupující skupinu, vybranou ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, acyloxyskupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, alkenyloxyskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 20 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxykarbonylové skupiny se 6 až 20 atomy uhlíku v aryloxylové části, amidoskupiny, azidoskupiny, isokyanatoskupiny, alkylthiolátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, arylthiolátové skupiny se 6 až 20 atomy uhlíku, alkyl- a arylselenoskupiny, -seleninylové a -selenonylové skupiíř
    - ny s 1 až 3 0 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo aryiovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované sulfonylimidazolidové skupiny, alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo aryiovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované alkyl- a arylaminokarbonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, alkylimidátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl- a arylfosfonátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, a alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo aryiovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované alkyl- a arylsulfinylové a -sulfonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části.
  3. 3. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny podle nároku 2 . ^0 e.
    obecne vzore . Ha ve kterém mají jednotlivé symboly významy definované v nároku
    2 .
  4. 4. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny podle nároku 2 obecné vzore cIIb r3 (lib)
    X—7
    SÍ
    - £5S> ve kterém mají jednotlivé symboly významy definované v nároku
    2 .
  5. 5. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny podle nároku 2 <2.
    obecné- vzore. Ha', Ha, lib' nebo lib ve kterých mají jednotlivé symboly významy definované v nároku 2.
  6. 6. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny podle nároku 1 obecné vzore VI ve kterém
    R3 má význam definovaný v nároku 1,
    R4 znamená zbytek chirální pomocné látky, vybrané ze skupiny zahrnující (R)-methylbenzylamin, (S)-methylbenzylamin, (+)-norefedrin, (-)-norefedrin, (1)-menthol a (d)-menthol,
    W znamená atom síry, skupinu S=0 či S02 nebo atom kyslíku,
    X představuje atom síry, skupinu S=0 či S02 nebo atom kyslíku, a
    L představuje odstupující skupinu, vybranou ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, acyloxyskupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, alkenyloxyskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 20 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxykarbonylové skupiny se 6 až 20 atomy uhlíku v aryloxylové části, amidoskupiny, azidoskupiny, isokyanatoskupiny, alkylthiolátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, arylthiolátové skupiny se 6 až 20 atomy uhlíku, alkyl- a arylselenoskupiny, -seleninylové a -selenonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované sulfonylimidazolidové skupiny, alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované alkyl- a arylaminokarbonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, alkylimidátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl- a arylfosfonátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, a alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované alkyl- a arylsulfinylové a -sulfonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části.
  7. 7. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny podle odpovídající obecnému vzorci Via nároku 6 (Via) ve kterém mají jednotlivé symboly významy definované
    6 .
    v nároku
  8. 8. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny podle odpovídající obecnému vzorci VIb nároku 6
    R4 (VIb)
    X
    6>
    ve kterém mají jednotlivé symboly významy definované v nároku
    6.
  9. 9. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny podle nároku 6 vybrané ze skupiny zahrnující sloučeniny obecných vzorců Via', Via, Vib' a Vib
    R4j
    R4
    R3......
    r3
    X (Via'
    R4j
    X (Via) (VIb')
    R4
    R W ,
    Z \ / (vib) ve kterých mají jednotlivé symboly významy definované v nároku 6.
  10. 10. Pětičlenné heterocyklické sloučeniny podle libovolného z nároků 6 až 9, ve kterých je R4 vybrán ze souboru zahrnujícího zbytek (d)-mentholu a (1)-mentholu.
  11. 11. Pětičlenná heterocyklické sloučenina podle nároků 1 až 10, vybraná ze skupiny zahrnující (l'R, 2'S,5'R)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (1'R, 2'S, 5'R)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (1'R, 2'S, 5'R)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (1'R, 2'S,5'R)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (1'S, 2'R, 5'S)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (1'S, 2'R,5'S)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l'S,2'R,5'S)-menthyl-5R-acetoxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (1'S,2'R,5'S)-menthyl-5S-acetoxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (1'S,2'R,5 'S)-menthyl-1,3-oxathiolan-2R-karboxylát, cis- a trans-2-benzoyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan, cis-2-(l'-pyrrolidinokarbonyl)-5-acetoxy-l,3-oxathiolan, cis- a trans-isopropyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2karboxylát, cis- a trans-2-ethoxykarbonyl-4-acetoxy-l,3-dioxolan, cis- a trans-terc.butyl-5-acetoxy-l,3-oxathiolan-2-karboxylát, a cis- a trans-2-N,N-diethylamidokarbonyl-5-acetoxy-l, 3-oxathiolan.
  12. 12. Meziprodukt pro přípravu pětičlenné heterocyklické sloučeniny obecného vzorce B podle nároku 1, vybraný ze skupiny zahrnující trans-5-hydroxyoxathiolan-2-karboxylovou kyselinu, (1 'R, 2'S, 5'R)-menthyl-1,3-oxathiolan-5-on-2S-karboxylát, (1'R,2'S,5'R)-menthyl-1,3-oxathiolan-5-on-2R-karboxylát, (l'R,2'S,5'R)-menthyl-5S-hydroxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (l'R, 2'S,5'R)-menthyl-5R-hydroxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (1'R, 2'S, 5'R)-menthyl-5S-hydroxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l'R, 2'S, 5'R)-menthyl-5R-hydroxy-l,3-oxathiolan-2S-karboxylát, (1'S, 2'R, 5'S)-menthyl-4R-hydroxy-l,3-oxathiolan-2R7
    - -karboxylát a (l'S,2'R,5'S)-menthyl-4S-hydroxy-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát, (l'S,2'R,5'S)-menthyl-4R-chlor-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát a (1'S,2'R,5'S)-menthyl-4S-chlor-l,3-oxathiolan-2R-karboxylát.
  13. 13. Způsob přípravy pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce Ha, lib, Ha, Ha, lib', lib, Via, Via', Via, VIb, VIb'nebo VIb podle libovolného z nároků 3 až 5 nebo 7 až 11, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň rozštěpení sloučeniny obecného vzorce B ve kterém
    W znamená atom síry, skupinu S=0 či S02 nebo atom kyslíku,
    X představuje atom síry, skupinu S=0 či S02 nebo atom kyslíku,
    R' znamená skupinu R3 nebo skupinu R4 ΑΑΛ» R3—, kde
    R3 představuje karbonylovou skupinu substituovanou vodíkem, hydroxyskupinou, trialkylsilylovou skupinou, trialkylsiloxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku, aralkylovou skupinou se 7 až 30 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 30 atomy uhlíku, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou s 1 až 30 atomy uhlíku, thiolovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku, arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, anhydridovým zbytkem, jako je zbytek CH3-(CO)-O-(CO)-, substituovaným alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku; azomethinovým zbytkem substituovaným na atomu dusíku vodíkem, alkylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo na atomu uhlíku vodíkem, alkylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku; nebo thiokarbonylovou skupinou, C=S, substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku nebo thiolovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, a
    R4 znamená zbytek chirální pomocné látky, vybrané ze skupiny zahrnující (+)-methylbenzylamin, (-)-methylbenzylamin, (+)-norefedrin, (-)-norefedrin, (d)-menthol a (1)-menthol, a
    L představuje odstupující skupinu, vybranou ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, acyloxyskupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, alkenyloxyskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 20 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxykarbonylové skupiny se 6 až 20 atomy uhlíku v aryloxylové části, amidoskupiny, azidoskupiny, isokyanatoskupiny, alkylthiolátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku, arylthiolátové skupiny se 6 až 20 atomy uhlíku, alkyl- a arylselenoskupiny, -seleninylové a -selenonylové skupiny s 1 až 3 0 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 2 0 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované sulfonylimidazolidové skupiny, alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované alkyl- a arylaminokarbonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, alkylimidátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl- a arylfosfonátové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, a alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou se 6 až 20 atomy uhlíku substituované nebo nesubstituované alkyl- a arylsulfinylové a -sulfonylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 20 atomy uhlíku v arylové části, za použití chirální pomocné látky, jako je (R)-methylbenzylamin, (S)-methylbenzylamin, (+)-norefedrin, (-)-norefedrin, (l)-menthol a (d)-menthol.
  14. 14. Způsob přípravy pětičlenných heterocyklických sloučenin obecného vzorce II podle nároku 2, vyznačující se tím, že se, popřípadě po rozštěpení za použití chirální pomocné látky, sloučenina obecného vzorce IV ve kterém mají symboly W, X a R3 významy definované v nároku 2, chemoselektivně redukuje, načež se hydroxylová skupina převede na odstupující skupinu L, která má význam uvedený v nároku 2.
CZ962224A 1991-05-21 1992-05-20 Pětičlenné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu CZ284975B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70337991A 1991-05-21 1991-05-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ222496A3 true CZ222496A3 (cs) 1999-04-14
CZ284975B6 CZ284975B6 (cs) 1999-04-14

Family

ID=24825144

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ962224A CZ284975B6 (cs) 1991-05-21 1992-05-20 Pětičlenné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu
CZ932493A CZ280857B6 (cs) 1991-05-21 1992-05-20 Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů a meziprodukty používané v tomto způsobu
CZ932492A CZ285220B6 (cs) 1991-05-21 1992-05-20 Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932493A CZ280857B6 (cs) 1991-05-21 1992-05-20 Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů a meziprodukty používané v tomto způsobu
CZ932492A CZ285220B6 (cs) 1991-05-21 1992-05-20 Způsob diastereoselektivní syntézy opticky aktivních cis-nukleosidů a jejich analogů a derivátů

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5756706A (cs)
EP (2) EP0515156B1 (cs)
JP (3) JP3330972B2 (cs)
KR (3) KR100232012B1 (cs)
CN (6) CN1038591C (cs)
AT (2) ATE133958T1 (cs)
AU (4) AU1690892A (cs)
BG (2) BG61696B1 (cs)
CA (2) CA2069024C (cs)
CZ (3) CZ284975B6 (cs)
DE (2) DE69221936T2 (cs)
DK (2) DK0515157T3 (cs)
EE (1) EE03044B1 (cs)
ES (2) ES2104832T3 (cs)
FI (3) FI109025B (cs)
GR (2) GR3018941T3 (cs)
GT (1) GT199800047A (cs)
HK (2) HK132196A (cs)
HU (2) HU221850B1 (cs)
IE (2) IE921618A1 (cs)
IL (6) IL101931A (cs)
MD (1) MD1155C2 (cs)
MX (2) MX9202395A (cs)
NO (2) NO301010B1 (cs)
NZ (2) NZ242818A (cs)
OA (1) OA10212A (cs)
PL (3) PL176026B1 (cs)
RO (1) RO116812B1 (cs)
RU (4) RU2223960C2 (cs)
SG (1) SG43863A1 (cs)
SK (2) SK279438B6 (cs)
TW (4) TW366350B (cs)
WO (2) WO1992020669A1 (cs)
ZA (2) ZA923640B (cs)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6175008B1 (en) 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
HU226137B1 (en) * 1989-02-08 2008-05-28 Shire Canada Inc Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6069252A (en) 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
WO1995007086A1 (en) * 1993-09-10 1995-03-16 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
AU722214B2 (en) 1995-06-07 2000-07-27 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity
EP0882058A1 (en) * 1995-11-02 1998-12-09 Chong Kun Dang Corp Novel nucleoside derivatives and process for preparing the same
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US6005097A (en) * 1996-06-14 1999-12-21 Vion Pharmaceuticals, Inc. Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6022876A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
WO1998035977A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
AU6898498A (en) 1997-04-07 1998-10-30 Triangle Pharmaceuticals, Inc. Use of mkc-442 in combination with other antiviral agents
US6455507B1 (en) 1997-06-10 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazole derivatives
JP2001512132A (ja) 1997-07-30 2001-08-21 ザ、リージェンツ、オブ、ザ、ユニバーシティ、オブ、ミシガン 抗ウイルス薬としてのリクソフラノシルベンズイミダゾール
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
KR100856416B1 (ko) 1998-08-12 2008-09-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법
US6979561B1 (en) * 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
ATE254126T1 (de) 1998-12-23 2003-11-15 Shire Biochem Inc Antivirale nukleosidanaloga
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
US6583149B1 (en) 1999-09-24 2003-06-24 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of viral infection using nucleoside analogues
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) * 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
AU2002335489B2 (en) * 2001-03-01 2008-06-05 Abbott Laboratories Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
NZ556354A (en) * 2001-10-01 2008-10-31 Univ Virginia 2-Propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
KR100982466B1 (ko) * 2001-10-19 2010-09-16 이소테크니카 인코포레이티드 시클로스포린 유사체의 합성
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
US20030162992A1 (en) * 2001-12-14 2003-08-28 Watanabe Kyoichi A. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
CA2473736C (en) 2002-01-25 2011-10-11 Shire Biochem Inc. Process for producing dioxolane nucleoside analogues
US7365173B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-29 American National Red Cross Method for the production of pure virally inactivated butyrylcholinesterase
US6855821B2 (en) 2002-08-06 2005-02-15 Pharmasset, Ltd. Processes for preparing 1,3-dioxolane nucleosides
US20040224917A1 (en) 2003-01-14 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
CN105039489A (zh) * 2004-02-03 2015-11-11 埃莫里大学 制备1,3-二氧戊环核苷的方法
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
US7576069B2 (en) * 2004-08-02 2009-08-18 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
EP1778712B1 (en) * 2004-08-02 2013-01-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
US7970631B2 (en) * 2004-08-31 2011-06-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Medical effector system
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
WO2008053496A2 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Lupin Limited An improved process for the manufacture of cis (-)-lamivudine
EP2197274A4 (en) 2007-09-26 2013-03-06 Sinai School Medicine AZACYTIDINE ANALOGS AND USES THEREOF
EP2225232B1 (en) * 2007-11-29 2012-09-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
CN101918416A (zh) * 2007-11-29 2010-12-15 兰贝克赛实验室有限公司 制备取代的1,3-氧硫杂环戊烷,尤其是拉米夫定的方法和中间体
WO2009084033A2 (en) * 2007-12-07 2009-07-09 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yi]cytosine
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
KR101784647B1 (ko) 2008-05-02 2017-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 제약 제제의 가공성 향상을 위한 고체 담체 입자의 용도
WO2010082128A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of cis-nucleoside derivative
AP3250A (en) 2009-02-06 2015-05-31 Gilead Sciences Inc Tablets for combination therapy
EP2521729A4 (en) * 2010-01-08 2013-07-31 Hetero Research Foundation IMPROVED METHOD FOR NUCLEOSIDES
ES2688925T3 (es) 2010-01-27 2018-11-07 Viiv Healthcare Company Tratamiento antiviral
US20120295930A1 (en) * 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
PL2542551T3 (pl) 2010-03-04 2015-01-30 Ranbaxy Laboratories Ltd Sposób stereoselektywnego otrzymywania 5-fluoro-1-(2R,SS)-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan--5-ylo]cytozyny
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
WO2012062835A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel pharmaceutical compositions
US20130296562A1 (en) 2011-08-05 2013-11-07 Lupin Limited Stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
EP2750768B1 (en) 2011-08-30 2018-10-03 Astex Pharmaceuticals, Inc. Decitabine derivative formulations
CN103242243B (zh) * 2013-01-08 2015-08-19 北京大学 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
JP6768722B2 (ja) 2015-07-02 2020-10-14 大塚製薬株式会社 凍結乾燥医薬組成物
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法
AU2018310857A1 (en) 2017-08-03 2020-02-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Drug compound and purification methods thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1445013A (fr) * 1964-07-09 1966-07-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer des nouveaux acides dioxolano-2-carboxyliques
US4383114A (en) * 1977-02-09 1983-05-10 Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
US4231945A (en) * 1978-11-08 1980-11-04 Schering Corporation S-5-(Azidomethyl or aminomethyl)-2-lower-alkoxytetrahydrofurans
US4479942A (en) * 1981-08-10 1984-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4855304A (en) * 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
DK363987A (da) * 1986-08-08 1988-02-09 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US4997926A (en) * 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
JPH022349A (ja) * 1988-02-17 1990-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジンアナログ耐性化遺伝子ｄｎａおよびその用途
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE3823127A1 (de) * 1988-07-08 1990-01-11 Rheinische Braunkohlenw Ag Vorrichtung und verfahren zur reinigung von abwasser
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
DE3827134A1 (de) * 1988-08-10 1990-03-15 Bayer Ag Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5075225A (en) * 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9014090D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Zaadunie Bv Improvements in or relating to organic compounds
AU9125991A (en) * 1990-12-05 1992-07-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc., The Enantiomerically pure beta -l-(-)-1,3-oxathiolane nucleosides
NZ250842A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory Resolution of a racemic mixture of nucleoside enantiomers such as 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane (ftc)
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
CN1083450C (zh) 2002-04-24
GT199800047A (es) 1999-08-26
KR100242921B1 (ko) 2000-03-15
IE76741B1 (en) 1997-11-05
CZ285220B6 (cs) 1999-06-16
IE921618A1 (en) 1992-12-02
AU655973B2 (en) 1995-01-19
CN1116204A (zh) 1996-02-07
RO116812B1 (ro) 2001-06-29
IL101932A (en) 1997-04-15
NO301010B1 (no) 1997-09-01
KR920021576A (ko) 1992-12-18
PL170869B1 (pl) 1997-01-31
DE69208144D1 (de) 1996-03-21
CN1097049C (zh) 2002-12-25
DK0515157T3 (da) 1997-09-29
AU1639592A (en) 1992-11-26
DK0515156T3 (da) 1996-06-17
CA2069063A1 (en) 1992-11-22
NZ242818A (en) 1994-04-27
CN1038591C (zh) 1998-06-03
IL101931A (en) 1996-12-05
CA2069063C (en) 1997-07-15
FI106377B (fi) 2001-01-31
MX9202404A (es) 1993-08-31
KR920021575A (ko) 1992-12-18
PL176026B1 (pl) 1999-03-31
RU2105009C1 (ru) 1998-02-20
NO300593B1 (no) 1997-06-23
JP2001354667A (ja) 2001-12-25
ATE133958T1 (de) 1996-02-15
DE69208144T2 (de) 1996-09-05
EP0515157A1 (en) 1992-11-25
IL116176A0 (en) 1996-01-31
EP0515156B1 (en) 1996-02-07
FI935150A0 (fi) 1993-11-19
NO921989D0 (no) 1992-05-20
CN1035555C (zh) 1997-08-06
US5696254A (en) 1997-12-09
BG98310A (bg) 1994-01-03
IL101932A0 (en) 1992-12-30
JP3229013B2 (ja) 2001-11-12
CZ284975B6 (cs) 1999-04-14
IE921619A1 (en) 1992-12-02
CN1067654A (zh) 1993-01-06
CN1109030C (zh) 2003-05-21
JP3330972B2 (ja) 2002-10-07
HU221850B1 (hu) 2003-02-28
JPH05186465A (ja) 1993-07-27
ES2084937T3 (es) 1996-05-16
FI935151A (fi) 1993-11-19
SK129393A3 (en) 1994-07-06
IL116109A (en) 1998-12-27
SK129493A3 (en) 1994-11-09
HU223838B1 (hu) 2005-02-28
TW366350B (en) 1999-08-11
DE69221936D1 (de) 1997-10-09
SG43863A1 (en) 1997-11-14
US5663320A (en) 1997-09-02
CN1229078A (zh) 1999-09-22
JPH05186463A (ja) 1993-07-27
AU668086B2 (en) 1996-04-26
EP0515157B1 (en) 1997-09-03
HU9303296D0 (en) 1994-03-28
KR100232012B1 (ko) 1999-12-01
TWI245046B (en) 2005-12-11
HK1002431A1 (en) 1998-08-21
RU2140925C1 (ru) 1999-11-10
AU1639492A (en) 1992-11-26
RU2163909C2 (ru) 2001-03-10
US5756706A (en) 1998-05-26
FI935151A0 (fi) 1993-11-19
BG61696B1 (bg) 1998-03-31
CZ280857B6 (cs) 1996-04-17
IL116176A (en) 1998-02-08
WO1992020696A1 (en) 1992-11-26
NO921989L (no) 1992-11-23
NZ242817A (en) 1995-03-28
SK279438B6 (sk) 1998-11-04
TW366349B (en) 1999-08-11
MD950172A (en) 1996-08-30
IL116109A0 (en) 1996-01-31
CN1229079A (zh) 1999-09-22
SK281954B6 (sk) 2001-09-11
CA2069024A1 (en) 1992-11-22
IL101931A0 (en) 1992-12-30
JP3704055B2 (ja) 2005-10-05
CZ249293A3 (en) 1994-03-16
EP0515156A1 (en) 1992-11-25
BG98311A (bg) 1994-08-30
ATE157662T1 (de) 1997-09-15
ZA923640B (en) 1993-02-24
CA2069024C (en) 1997-09-23
MD1155C2 (ro) 1999-10-31
ES2104832T3 (es) 1997-10-16
RU2223960C2 (ru) 2004-02-20
CN1067245A (zh) 1992-12-23
GR3024617T3 (en) 1997-12-31
HUT67726A (en) 1995-04-28
AU1691392A (en) 1992-12-30
CN1050603C (zh) 2000-03-22
FI935150A (fi) 1993-11-19
HUT67471A (en) 1995-04-28
NO921988L (no) 1992-11-23
DE69221936T2 (de) 1998-01-02
FI20001900A (fi) 2000-08-29
CZ249393A3 (en) 1994-04-13
EE03044B1 (et) 1997-10-15
WO1992020669A1 (en) 1992-11-26
HK132196A (en) 1996-07-26
US5744596A (en) 1998-04-28
MD1155B2 (en) 1999-02-28
MX9202395A (es) 1993-02-01
AU1690892A (en) 1992-12-30
PL168910B1 (pl) 1996-05-31
TW467907B (en) 2001-12-11
FI109025B (fi) 2002-05-15
BG61695B1 (bg) 1998-03-31
ZA923641B (en) 1993-02-24
HU9303297D0 (en) 1994-03-28
NO921988D0 (no) 1992-05-20
US5693787A (en) 1997-12-02
GR3018941T3 (en) 1996-05-31
CN1229080A (zh) 1999-09-22
OA10212A (en) 1997-10-07
KR0160144B1 (ko) 1998-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ222496A3 (cs) Pětičlenné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu
SK281327B6 (sk) Stereoselektívny spôsob výroby nukleozidových analógov a salicyláty nukleozidových analógov
US8304540B2 (en) Process for stereoselective synthesis of lamivudine
OA10349A (en) Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
FI102279B (fi) Välituotteita nukleosidien diastereoselektiivisiin synteesimenetelmiin
PT1632490E (pt) Método estereosselectivo de preparação de análogos de nucleósido
RU2494098C2 (ru) Способ хирального разделения 2,4-дизамещенных 1,3-оксатиоланов
JPH054949A (ja) 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20120520