KR100232012B1 - 뉴클레오시드의 부분입체이성질체를 선택적으로 합성하는 방법 - Google Patents

뉴클레오시드의 부분입체이성질체를 선택적으로 합성하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광학적 순도가 높은 시스-뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 상동체 및 그 유도체를 생성하기 위한 고도의 부분입체 선택적 방법 및 상기 방법에 있어서 유용한 중간물질에 관한 것이다.

Description

뉴클레오시드의 부분입체이성질체를 선택적으로 합성하는 방법
본 발명은 광학적으로 활성이 있는 시스-뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 유사체와 유도체의 부분입체이성질체를 선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의한 신규의 제조방법은 목적하는 시스-뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체 또는 유도체의 상응하는 거울상 이성질체를 입체적으로 조절된 합성법(stereo-controlled synthesis)에 의해 광학적인 고순도로 합성하는 방법이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 방법에 유용한 신규의 중간 물질에 관한 것이다.
뉴클레오시드 및 그의 유사체와 유도체들은 중요한 부류의 치료제이다. 예를 들어, 다수의 뉴클레오시드들이 인체 면역 결핍증 비루스(HIV), B형 간염 비루스(HBV)와 인체 T-임파추향성 비루스(HTLV) (PCT 공개 WO 89/04662 및 유럽 특허 공고 제0349242 A2호)와 같은 레트로비루스에 대해 항비루스 활성을 나타낸다. 항 비루스 활성을 나타내는 뉴클레오시드 중에는 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT)과 2',3'-디데옥시-시티딘(DDC), 2-하이드록시메틸-5-(시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란 및 2-하이드록시메틸-4-(구아닌-9'-일)-1,3-디옥솔란(유럽특허 공고 0382526 A2 및 유럽 특허 공고 0377713 A2)이 있다.
대부분의 뉴클레오시드의 뉴클레오시드 유사체 및 유도체들은 적어도 2개의 비대칭 중심(chiral center) (구조식 (A)에 *로 나타냄)을 갖고 있으며, 2쌍의 광학 이성질체(시스-배열의 것 2개의 트랜스-배열의 것 2개) 형태로 존재한다. 그러나, 일반적으로 시스-이성질체들만이 유용한 생물학적 활성을 나타낸다.
그러나, 동일한 시스-뉴클레오시드를 구성하고 있는 서로 상이한 거울상 이성질체들은 매우 다른 항비루스 활성을 보유한다(참조: M.M. Mansuri 등에 의해 Bioorg. Med. Chem. Lett., 1(1), pp. 65-68(1991)에 기술된 "항-HIV 효능제로서 DDC, DDA, D4C 와 D4T의 기하 이성질체를 제조하는 방법"). 따라서, 경제적인 측면에서 생물학적 활성을 지닌 시스-뉴클레오시드들의 거울상 이성질체를 입체 선택적으로 합성하는 방법은 상당히 중요한 것이다.
광학적으로 활성이 있는 뉴클레오시드 및 그의 유사체와 유도체를 제조하는 방법중 공지된 대부분의 방법들은 탈산소화반응 또는 래디칼 개시된 환원 반응 같은 환원공정에 의해 자연 발생하는(즉, 광학적으로 활성이 있는) 뉴클레오시드들의 염기를 변형시키거나, 당을 변형시키는 방법에 의해 실시되고 있다(참조: C.K. Chu 등에 의해 J. Org. Chem. 54, pp. 2217-2225(1989)에 기술된 "2',3'-디데옥시 뉴클레오시드와 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시뉴클레오시드의 일반적인 합성법"). 이러한 변형 방법은 보호 단계 및 탈보호 단계를 비롯한 여러 단계를 포함하므로, 통상 수율이 낮다. 또한, 이 방법들은 출발 뉴클레오시드의 광학 활성에서 출발하여, 그 활성을 그대로 유지한다. 즉, 이 방법으로 제조된 뉴클레오시드들은 그 자연 발생하는 뉴클레오시드의 거울상 이성질체 형태의 특이적 유사체로만 국한된다. 또한 상기 방법들은 종종 고가의 자연 발생하는 뉴클레오시드를 출발물질로 구매하여 사용해야 한다.
광학적으로 활성이 있는 뉴클레오시드를 제조하기 위한 기타 공지된 방법들은 그 염기에 당을 부가하는 통상의 글리코실화 방법에 의해 실시된다. 이런 방법들은 시스- 및 트랜스-이성질체의 아노머 혼합물을 제공하므로 별도의 분리 단계가 필요하며, 따라서 목적하는 생물학적 활성의 시스-뉴클레오시드를 낮은 수율로 수득하게 되는 단점이 있다. 시스-뉴클레오시드 만을 수득하기 위해 고안된 개선된 글리코실화 방법은 당 부위에 2'-또는 3'-치환체를 부가하는 것이다. 상기 2'- 또는 3'-치환체는 시스-뉴클레오시드 합성반응을 하나의 배열로 조절하는데만 유용하기 때문에(상기 2'- 또는 3' 치환체가 4' 치환체에 대해 트랜스인 경우), 이 치환체를 적합한 배열로 삽입하기 위해서는 많은 단계가 필요하다. 그후 상기 2'- 또는 3'-치환체는 글리코실화 단계후에 제거되어야 하므로 추가 단계가 필요하다(참조: L. Wilson 및 D. Liotta에 의해 Tetrahedron Lett., 31, pp 1815-1818(1990)에 기술된 "2'-데옥시리보오스 뉴클레오시드의 합성에 있어서 입체화학을 조절하기 위한 일반적인 방법"). 또한, 광학적으로 순수한 뉴클레오시드 생성물을 얻기위해서는, 출발 당이 광학적으로 순수해야 한다. 이는 상당한 시간이 소요되는 일련의 합성단계 및 정제단계를 필요로 한다.
본 발명은 상술한 종래 기술의 난점 및 단점을 해소하였는바, 즉 하기 일반식(I)로 표시되는 광학적으로 활성이 있는 시스-뉴클레오시드(1,3-옥사티올란, 2,4-디옥솔란 및 1,3-디티올란) 또는 뉴클레오시드 유사체와 유도체를 제조하는 방법을 제공함으로써 종래 기술의 단점을 해결하기에 이르렀다.
상기 식에서,
W는 S, S=0, SO2, 또는 0이고;
X는 S, S=0, SO2, 또는 0이며;
R1은 수소 또는 아실이고;
R2는 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체이다.
본 발명의 방법은 바람직한 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체를 하기 일반식(II)로 표시되는 중간물질로 글리코실화 하는 단계를 포함한다.
상기 식에서,
R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이며, L은 이탈기(leaving group)이다.
글리코실화 반응은 하기 일반식(III)의 루이스산을 사용하여 수행되며, 그 결과 얻어진 중간 물질은 환원되어 상기 일반식(I)의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체 또는 유도체를 제공한다.
(상기 식에서 R5, R6, R7및 R8은 이하 정의하는 바와 같다)
본 발명의 방법은 고가의 출발 물질을 사용하지 않으며, 또한 성가신 보호 및 탈보호 단계 또는 2'-또는 3'-치환체의 부가 및 제거 단계를 수행하지 않고도, 일반식(I)의 뉴클레오시드(또는 유사체 또는 유도체)를 제조할 수 있는 잇점이 있다. 본 발명의 방법에 따라 뉴클레오시드를 고 수율로 제조할 수 있으며, 고순도 및 높은 광학 특이성을 갖는 뉴클레오시드를 제공한다. 본 발명의 방법은 또한 출발물질을 적절하게 선택함으로써 입체 이성질체 배열을 용이하게 조절할 수 있는 뉴클레오시드를 제조하는 잇점이 있다.
본 발명에 의한 광학적으로 활성인 화합물을 배열 선택적(configurational-selective) 및 부분입체-선택적(diastereo-selective) 방법으로 제조하는 방법에 있어서, 본원 명세서에서 사용되는 각 용어에 대한 정의는 다음과 같다:
R2는 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체이다.
퓨린 또는 피리미딘 염기는 자연 발생하는 뉴클레오시드에서 발견되는 퓨린 또는 피리미딘 염기를 의미한다. 그의 유사체란 그의 구조(원소의 종류 및 그의 배열)는 자연 발생하는 염기와 유사하지만 작용성 면에서 자연 발생하는 염기의 작용 성중 일부가 추가되었거나, 일부가 결여된 것을 특징으로 하는 자연 발생하는 염기와 유사한 염기를 의미한다. 이와 같은 유사체는 질소원자로 CH 부를 치환하거나(이를테면, 5-아자시토신 같은 5-아자피리미딘류), 그 반대 치환의 경우(7-데아자아데닌 또는 7-데아자구아닌 같은 7-데아자퓨린류), 또는 상기 두 치환 방법 모두에 의한 경우(예를 들면, 7-데아자, 8-아자퓨린류)에 의해 유도된 것들을 포함한다. 상기 염기 또는 유사체의 유도체란 고리 치환체들을 본 기술분야에 공지된 통상의 치환체, 즉, 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-6알킬로 변형시키거나, 제거하거나, 삽입한 염기를 의미한다. 이와같은 퓨린 또는 피리미딘 염기, 유사체 및 유도체들은 당업자에게 공지된 것들이다.
"뉴클레오시드 유사체(analogue) 또는 유도체(derivative)"란 하기 방법으로 변형된 또는 하기 방법을 병행하여 변형시킨 1,3-옥사티올란, 2,4-디옥솔란 또는 1,3-디티올란을 의미한다; 치환체의 부가(이를테면, 5-플루오로시토신) 또는 하나의 기를 임의의 이소스테릭기로 치환(이를테면, 7-데아자아데닌)하는 염기 변형법; C-2 및 C-3 하이드록실기를 수소를 비롯한 임의의 치환체로 치환(이를테면, 2',3'-디데옥시 뉴클레오시드)하는 당 변형법: 염기에 대한 당의 결합 부위를 변경시키는 방법(이를테면, 통상 N-1 위치에서 당에 결합되어 있는 피리미딘 염기는, 예를 들면 N-3 또는 C-6 위치에 결합시킬 수 있으며, 통상 N-9 위치에 결합되어 있는 퓨린은, 예를 들면 N-7 위치에 결합시킬 수도 있다); 당해 대한 염기의 결합 위치를 변경시키는 방법(이를테면, 이소-DDA 와 같이 염기를 C-2 위치에서 당에 결합시킬 수도 있다); 또는 당-염기 결합의 배열을 변형시키는 방법(이를테면, 시스 또는 트랜스 배열).
R3는 수소, 하이드록실, 트리알킬실릴, 트리알킬실옥시, C1-30알킬, C6-30아르알킬, C1-30알콕시, C1-30아민(1차, 2차 또는 3차), C1-30티올로 치환된 카르보닐; C6-20아릴; C1-20알케닐; C1-20알키닐; C1-6알킬 또는 C6-20아릴로 치환된와 같은 1,2-디카르보닐; C1-6알킬 또는 C6-20아릴로 치환된같은 무수물; 수소, C1-20알킬 또는 C1-10알콕시, 또는 C1-10디알킬아미노로 질소위치에서 치환된 아조메틴 또는 수소, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시로 탄소 위치에서 치환된 아조메틴; 하이드록실, C1-20알콕시, 또는 C1-20티올로 치환된 티오카르보닐(C=S);같은 카르보닐의 동족체;같은 티오카르보닐의 동족체 또는같은 아조메틴의 동족체를 의미한다.
치환된 카르보닐/카르보닐 유도체중 바람직한 것은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 및 멘틸 같은 알콕시 카르보닐; 카르복실; 디에틸 카르복스아미드; 피롤리딘 아미드; 메틸 케톤 및 페닐 케톤이다. 치환된 카르보닐/카르보닐 유도체중 더욱 바람직한 것은 에스테와 카르복실이고, 가장 바람직한 것은 에스테르이다.
R4는 비대칭 보조제이다. "비대칭 보조제(chiral auxiliary)"란 용어는 라세미 혼합물을 화학적으로 분할하는데 사용되는 비대칭 분자를 의미하는 것이다. 이와같은 비대칭 보조제는 메틸벤질아민 같이 하나의 비대칭 중심을 보유하거나, 멘톨과 같이 여러개의 비대칭 중심을 보유할 수 있다. 비대칭 보조제의 목적은 일단 출발물질내에 제공되어, 수득된 부분입체이성질체 혼합물을 간단히 분리할수 있도록 하는 역할을 하는 것이다 (예를 들면, J. Jacques 등에 의해 Enantiomers, Racemates And Resolutions, pp 251-369 (John Wiley & Sons, 뉴욕, 1981)에 기술된 것을 참고). 바람직한 비대칭 보조제로는 (d)-멘톨 및 (l)-멘톨과 같은 비대칭 알코올 및 (+)-노르에페드린 및 (-)-노르에페드린과 같은 비대칭 아민을 들수 있다.
R5, R6및 R7은 각각 개별적으로 수소; 할로겐(F, Cl, Br, I), C1-20알콕시(예를 들어, 메톡시) 또는 C6-20아릴옥시(예를 들어, 페녹시)로 임의 치환된 C1-20알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, t-부틸); 할로겐, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시(예를 들어, p-메톡시벤질)로 임의 치환된 C7-20아르알킬(예를 들어, 벤질); 할로겐, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시로 임의 치환된 C6-20아릴(예를 들어, 페닐); 트리알킬실릴; 할로겐(F, Cl, Br, I)으로 구성된 군에서 선택된 것이다.
R8은 할로겐(F, Cl, Br, I); 할로겐으로 임의 치환된 C1-20설포네이트 에스테르(예를 들면, 트리플루오로메탄 설포네이트); 할로겐으로 임의 치환된 C1-20알킬 에스테르(예를 들면, 트리플루오로아세테이트); 다가의 할라이드(예를 들면, 트리요오드); 일반식(R5) (R6) (R7)Si (여기에서 R5, R6및 R7은 상술한 바와같다)로 표시되는 삼중치환된 실릴기; 포화 또는 불포화 셀레닐 C6-20아릴; 치환 또는 비치환된 C6-20아릴설페닐; 치환 또는 비치환된 C1-20알콕시알킬; 및 트리알킬실옥시로 구성된 군에서 선택된 것이다.
L은 "이탈기"이며, 이는 루이스산의 존재 또는 부재하에 적합한 퓨린 또는 피리미딘 염기와 반응시 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 적합한 이탈기로는 아실옥시기, 알콕시기, 예를 들어, 에톡시카르보닐 같은 알콕시 카르보닐기; 요오드, 브롬, 염소 또는 불소 같은 할로겐; 아미도; 아지도; 이소시아네이토; 티오메틸 또는 티오페닐 같은 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화 티올레이트; 페닐 설레나이드 또는 알킬 설레나이드 같은 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화 셀레노, 셀레니닐 또는 셀레노닐 화합물을 포함한다.
적합한 이탈기는 -OR일 수 있으며, 여기에서 R은 C1-6알킬 또는 알케닐기와 같은 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 알킬기; 아세틸 같은 C1-6지방족 아실기와 같은 치환 또는 비치환된 지방족 또는 방향족 아실기 및 벤조일같은 치환 또는 비치환된 방향족 아실기; 메틸 카르보네이트 및 페닐 카르보네이트 같은 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화 알콕시 또는 아릴옥시 카르보닐기; 치환 또는 비치환된 설포닐 이미다졸리드; 페닐 카르바메이트 같은 치환 또는 비치환된 지방족 또는 방향족 아미노카르보닐기; 트리클로로아세트아미데이트 같은 치환 또는 비치환된 알킬 이미디에니트기; 디에틸포스포네이트 같은 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화 포스포네이트; 토실레이트 같은 치환 또는 비치환된 지방족 또는 방향족 설피닐 또는 설포닐기; 또는 수소이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 30개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 치환(할로겐, 하이드록실 또는 C6-20아릴에 의해) 또는 비치환된 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 탄화수소부를 의미한다.
"알케닐" 및 "알키닐" 이란 1 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소원자를 갖으며, 하나 이상의 불포화기(예를 들면, 알릴)를 함유하는 치환(할로겐, 하이드록실 또는 C6-20아릴에 의해) 또는 비치환된 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 탄화수소 사슬을 의미한다.
"알콕시" 란 1 내지 30개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 알킬기를 의미하며, 여기에서 알킬기는 산소원자를 경유해 인접한 원소에 공유적으로 결합(이를테면, 메톡시 및 에톡시)되어 있다.
"아민" 이란 1 내지 30개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하며, 질소원자를 경유해 인접한 원소에 공유 결합된 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 또는 아르알킬기(예를들면, 피롤리딘)를 의미한다. 그들은 1차, 2차 및 3차 아민과 4차 암모늄염을 포함한다.
"티올" 이란 1 내지 30개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하며, 황원자를 경유해 인접한 원소에 공유 결합된 알킬, 아릴, 아르알킬, 알케닐 또는 알키닐기(예를 들면, 티오메틸)를 의미한다.
"아릴" 이란 하나 이상의 헤테로원자(예를들면, N, O 또는 S)로 치환될 수 있으며, 하나 이상의 벤제노이드형 고리 및 바람직하게는 6 내지 15개의 탄소원자를 함유하는 카르보시클릭부(이를테면, 페닐 및 나프틸)를 의미한다.
"아르알킬" 이란 알킬에 의해 인접 원자에 결합된 아릴기(이를테면, 벤질)를 의미한다.
"알콕시알킬" 이란 알킬기에 의해 인접 기에 결합된 알콕시기(이를테면, 메톡시메틸)를 의미한다.
"아릴옥시" 란 산소원자에 의해 공유 결합된 치환(할로겐, 트리플루오로 메틸 또는 C1-5알콕시에 의해) 또는 비치환된 아릴부(예를 들면, 페녹시)를 의미한다.
"아실" 이란 -OH 기를 치환시킴으로써 치환(할로겐(F, Cl, Br, I), C6-20아릴 또는 C1-6알킬에 의해) 또는 비치환된 카르복실산에서 유래된 래디칼을 의미한다. 관련된 산과같이, 아실 래디칼은 치환(할로겐, C1-5알콕시 알킬, 니트로 또는 O2에 의해) 또는 비치환된 지방족 또는 방향족일 수 있으며, 이 분자의 나머지 구조가 무엇이든지 간에 상기 작용기의 특성은 동일한 것(예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 이소부타노일, 피발로일, 헥사노일, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸 및 시클로헥사노일)과 그 특성이 거의 같다.
본 발명에 의한 방법의 중요한 특징은 종래 기술에서 기술된 바와같은 보호된 하이드록시 메틸기 대신 R3로서 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체를 사용하는 것이다. 상기 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체는 단계 3에서 수득된 비대칭 보조제-당 화합물과 실릴화된 퓨린 또는 피리미딘 염기의 혼합물에 일반식(III)의 루이스산을 가하는 경우, 당업자의 예상과는 달리 루이스산에 노출되어도 분해되지 않는다. 대신, 상기 일반식(VI)의 중간물질 내의 상기 치환된 카르보닐/카르보닐 유도체는 그 퓨린 또는 피리미딘 염기(R2)가 상기 치환된 카르보닐/카르보닐 유도체기에 대해 시스-배열로 부가되도록 조절한다. C4'에 대해 결합된 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체를 사용하지 않는 경우(예를 들면, 하이드록시 메틸기를 대신 사용하는 경우), 단계 4에 기술된 커플링 과정에 의해 시스- 및 트랜스-이성질체의 혼합물이 생성될 것이다.
본 발명에 의한 방법의 또 다른 중요한 특징은 루이스산의 선택에 있다. 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 사용된 루이스산은 하기 일반식(III)으로 표시된다.
(상기 식에서 R5, R6, R7및 R8은 전술한 바와같다).
이들 루이스산들은 동일계 내에서 R5, R6, R7및 R8은생성할 수 있고, 당업계R5, R6, R7및 R8은에 공지된 임의의 방법을 사용하여 제조할 수도 있다(예를 들면, A.H. Schmidt에 의해 Aldrichimica Acta. 14, pp 32∼38(1981)에 개시된 "유기합성용 브로모트리메틸실란 및 요오드트리메틸실란-휘발성 시약" 이란 제하의 논물 참조). 본 발명의 바람직한 R5, R6및 R7기는 메틸이다. 바람직한 R8기는 요오드, 염소, 브롬 또는 설포네이트 에스테르이다. 가장 바람직한 R8기는 요오드 및 트리플루오로메탄 설포네이트이다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 일반식 (II)로 표시되는 당의 시스- 및 트랜스-이성질체들은 분획 결정법에 의해 분리한후, 목적하는 배열의 이성질체를 선택한다:
선택된 시스- 또는 트랜스-이성질체는 그후 비대칭 보조제를 사용하여 화학적으로 분할하거나, 효소를 이용하여 분할하거나 또는 당업계에 공지된 다른 방법으로 분할할 수 있다. 순수한 부분입체이성질체는 그후 루이스산 존재하에 실릴화된 퓨린 또는 피리미딘 염기에 결합되어 광학적으로 활성이 있는 시스-배열의 뉴클레오시드를 형성하며, 차후에 이 뉴클레오시드를 환원시켜 일반식(I)의 뉴클레오시드를 수득한다.
반응식 1a 및 1b에는 임의의 1,3-옥사티올란, 2,4-디옥솔란 또는 1,3-디티올란에 적용되는 바람직한 방법이 개시되어 있다.
[반응식 1a]
[반응식 1b]
이하, 반응식 1a 및 1b에 예시된 여러 반응 단계를 간략히 설명한다:
1단계 : 출발 물질인 일반식(IV)의 카르보닐-당은 당업계에 공지된 방법, 예를 들면 J.M. Mcintosh 등에 의해 Can. J. Chem., 61, pp 1872-1875 (1983)에 개시된 "1,3-옥사티올란-5-온으로부터의 2-메르캅토알데히드 이량체 및 2,5-디하이드로티오펜"에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 이 출발 화합물의 카르보닐기는 디시아밀보란 같은 적합한 환원제를 사용하여 화학 선택적으로 환원하므로써 일반식(V)의 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체를 수득한다. 통상 시스-이성질체가 트랜스-이성질체 보다 적게 생성된다.
2단계 : 일반식(V)의 중간물질 내의 하이드록실기는 당업계에 공지된 방법, 예를 들면, T.W. Greene에 의해 Protective Groups In Orgnaic Synthesis., pp. 50-72 (John Wiley & Sons, 뉴욕 1981)에 개시된 방법에 따라 용이하게 이탈기로 전환하여, 일반식(II)로 표시되는 신규의 중간물질을 수득한다.
그후, 상기 아노머 혼합물은 분획 결정 방법으로 두 개의 입체배치 이성질체로 분리한다. 용매는 시스- 또는 트랜스-이성질체중 하나를 선택하도록 조절할 수 있다(참조: D.J. Pasto 와 C.R. Johnson. Organic Structure Determination, pp. 7-10, 뉴저지, 프렌티스-홀 인코오포레이티드 (1969)).
3단계 : 일반식(II)로 표시되는 시스-이성질체(반응식 1a) 또는 트랜스-이성질체(반응식 1b) 중 하나는 비대칭 보조제(R4)를 사용함으로써 화학적으로 분할된다. 적절한 비대칭 보조제는 높은 광학 순도를 갖는 것중 하나이며, 그의 거울상 물질은 d- 및 1-멘톨과 같이 입수가 용이하다. 수득된 일반식(VI)의 부분입체이성질체는 분획 결정에 의해 용이하게 분리된다. 대안으로, 시스-이성질체 또는 트랜스-이성질체중 하나는 효소를 이용하여 분할할 수도 있고, 당업계에 공지된 방법(참조: J. Jacques 등, Enantiomers, Racemates and Rosolutions, pp. 251-369, John Wiley & Sons, 뉴욕 (1981))으로 분할할 수도 있다.
부분입체이성질체 (VI, VII 또는 I)의 광학 순도는 비대칭 HPLC 방법, 비회전도 측정법 및 NMR 기법으로 측정할 수 있다. 일반적인 원칙으로서 대응하는 거울상 이성질체를 얻고자 하는 경우, 최초 이용한 비대칭 보조제의 거울상을 사용하여 수득할 수 있다. 예를 들면, 만일 비대칭 보조제 d-멘톨이 (+)-거울상 이성질체를 생성한다면, 그의 거울상인 1-멘톨은 (-)-거울상 이성질체를 생성할 것이다.
4단계 : 미리 실릴화된(또는 동일계 내에서 실릴화된) 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체는 그후 요오드트리메틸실란(TMSI) 또는 트리메틸실릴 트리플레이트(TMSOTf)같은 일반식(III)의 루이스산 존재하에 상기에서 얻어진 순수한 부분입체이성질체로 글리코실화되어 일반식(VII)의 시스 배열을 갖는 뉴클레오시드를 형성한다. 이 뉴클레오시드는 광학적으로 활성이 있으며, 상응하는 트랜스-이성질체는 거의 없다(즉, 트랜스-이성질체를 25% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 그리고 더욱 바람직하게는 5% 이하로 함유한다). 이 단계에서 퓨린 또는 피리미딘 염기에 대한 일반식(VI)의 중간물질의 커플링은 시스-이성질체를 이용하여 더 높은 수율로 진행된다.
피리미딘 염기용으로 바람직한 실릴화제는 t-부틸디메틸실릴 트리플레이트 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 및 트리메틸실릴 트리플레이트이다. 그의 커다란 t-부틸기가 루이스산과 실릴화된 피리미딘 염기간의 상호작용을 약화시킴으로써 수율을 증가시키는 것으로 생각된다.
4단계에서 시약들을 혼합하는 바람직한 방법은 먼저 일반식(VI)의 비대칭 보조제-당을 실릴화된 퓨린 또는 피리미딘 염기에 부가하는 것이다. 그후, 이 혼합물에 일반식(III)의 루이스산을 부가한다.
5단계 : 4단계에서 수득한 시스-뉴클레오시드는 그후 적절한 환원제로 환원시켜 비대칭 보조제를 제거함으로써 일반식(I)의 특이성 입체 이성질체를 수득한다. 이 입체이성질체의 절대 배열은 일반식(VII)의 뉴클레오시드 중간 물질의 배열에 상응한다. 반응식 (1)에 나타난 바와같이, 2단계에서 얻어진 시스-이성질체(반응식 1a) 또는 트랜스-이성질체(반응식 1b) 중 하나는 최종적으로 시스-생성물을 형성할 것이다.
반응식 2a 및 2b는, 반응식 1a 및 1b의 방법을 이용하여 시스-2-하이드록시메틸-5-(시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란을 합성하는 것을 나타내고 있다. 상기 방법에서는 선택적 시약 및 출발물질을 이용하고 있지만 당업자는 그와 유사한 적합한 시약 및 출발물질을 이용하여 유사한 화합물들을 제조할 수도 있음을 숙지해야 한다.
[반응식 2a]
[반응식 2b]
이하, 반응식 2a 및 2b 의 여러 단계를 간단히 요약한다:
1단계 : 적합한 용매(바람직하게는, t-부틸메틸에테르)에 용해된 메르캅토아세트알데히드 단량체, 바람직하게는 2,5-디하이드록시-1,4-디티안과 같은 이량체로 부터 생성된 단량체를 글리옥실산과 반응시켜 전적으로 상기 일반식(VIII)의 트랜스-하이드록시산 만을 생성한다.
2단계 : 일반식(VIII)의 산을 피리딘 및 아실화 촉매(예를 들어, 4-디메틸 아미노피리딘) 존재하에서 산 클로라이드(예를 들어, 아세틸클로라이드)와 반응시켜, 또는 바람직하게는 아세트산 및 아실화촉매(예를 들어, 황산)존재하에서 산 무수물(예를 들어, 아세트 무수물)과 반응시켜 상기 일반식(IX)의 시스- 및 트랜스-아세톡시 산의 부분입체이성질체 혼합물을 생성한다.
2단계에서 수득된 라세미 부분입체 이성질체 산 혼합물을, 임의로 배합된 용매(바람직하게는, 벤젠 및 에테르)를 이용하여 분획결정하여, 상기 일반식(IX)의 시스- 또는 트랜스-아세톡시 산 중 어느 한 화합물만을 라세미 화합물의 형태로 생성한다.
3단계 : 상기 일반식(IX)의 시스- 또는 트랜스-아세톡시 산 중 어느 하나를 적합한 유기용매(예를 들어, 디클로로메탄) 내에서 활성화제(예를 들어, 디시클로헥실-카르보디이미드) 및 에스테르화 촉매(예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘)를 이용하여 비대칭 보조제, 바람직하게는 1-멘톨 또는 d-멘톨과 반응시킴으로써 각각 시스- 또는 트랜스-에스테르 부분입체 이성질체 혼합물을 생성한다.
대안으로, 상기 일반식(IX)의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들면 적합한 용매(예를 들어, 디클로로메탄 또는 N,N-디메필포름아미드)내에서 옥살릴클로라이드와 반응시킴으로써 산 클로라이드로 전환할 수도 있다. 이어서 상기 산 클로라이드를 적합한 유기 용매 내에서 에스테르화 촉매를 이용하여 비대칭 보조제와 반응시킨다.
4단계 : 상기 시스- 또는 트랜스-에스테르중 어느 하나의 부분입체 이성질체 혼합물을 바람직하게는 낮은 온도에서 임의로 배합된 용매(바람직하게는, 에테르 및 석유 에테르(40-60℃))를 이용하여 분획 결정하여 전적으로 각각의 상기 일반식(X)의 시스- 또는 트랜스-아세톡시 멘틸 에스테르를 생성한다.
5단계 : 상기 일반식(X)의 시스- 또는 트랜스-아세톡시중 어느 하나의 화합물을 시토신 또는 다른 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그 유사체와 반응시킨다. 상기 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그 유사체는 간섭 염기, 바람직하게는 2,4,6-콜리딘을 함유하는 디클로로메탄과 같은 적합한 유기 용매내에서, 바람직하게는 헥사 메틸디실라잔으로 미리 실릴화시켜 두거나, 더욱 바람직하게는 t-부틸디메틸실릴 트리플레이트로 그 위치에서 실릴화시킨다. 이어서, 상기 일반식(III)의 루이스산, 바람직하게는 요오도트리메틸실란 또는 트리메틸실릴 트리플레이트를 첨가하여 고도의 부분입체 선택적 방식으로 상기 일반식(XI)의 시스-화합물을 생성한다.
6단계 : 상기 일반식(XI)의 광학적으로 활성인 시스-뉴클레오시드를 적합한 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸에테르) 내에서 환원제, 바람직하게는 리튬 트리에틸보로하이드라이드 또는 더욱 바람직하게는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용하여 입체 선택적으로 환원시켜 상기 일반식(XII)의 화합물 및 멘톨을 생성한다.
상기 일반식(I)의 화합물을 부분입체 선택적으로 합성하는 두 번째 방법은 반응 도식 3a와 3b 및 4a와 4b에 나타나 있다. 반응식 3a 및 3b의 반응에서 C4' 위치에서 R3치환체를 갖는 카르보닐-당은 비대칭 보조제(R4)와 반응하여, 2개의 광학적으로 활성인 비대칭 보조제 당의 부분입체 이성질체 혼합물을 생성한다. (+) 또는 (-) 비대칭 보조제 중 어느 것이 이용되었느냐에 따라 생성된 부분입체이성질체가 달라지게 된다. 상기 광학적으로 활성인 혼합물을 화학 선택적으로 환원시켜 생성된 하이드록실기를 이탈기로 전환시킴으로써 4가지 비대칭 보조제-당(2가지는 시스-배열이며, 2가지는 트랜스 배열임)의 부분입체 이성질체 혼합물을 생성할 수 있다(반응식 3b). 이어서, 이를 분획 결정화함으로써 단일 부분입체 이성질체를 수득할 수 있다.
대안으로, 비대칭 보조제-당의 광학적으로 활성인 혼합물을 크로마토그래피 또는 분획 결정화에 의해 우선 분리시켜 환원한후, 생성된 하이드록실기를 이탈기로 전환시킬 수 있다(반응식 3a). 이어서, 이를 분획 결정화하면 얻고자하는 임의의 부분입체 이성질체가 수득된다. 이때, 용매는 시스- 또는 트랜스-이성질체에 대하여 선택하여 조절한다. 분리된 각각의 광학적으로 활성인 부분입체 이성질체는 반응식 1 및 2에 제시된 것과 유사한 방식으로 처리하여 일반식(I)의 화합물을 수득한다.
도식 3a 및 3b는 임의의 1,3-옥사티올란, 2,4-디옥솔란 또는 1,3-디티올란에 사용되었을 경우의 본 발명의 두 번째 방법을 나타낸다.
[반응식 3a]
[반응식 3b]
상기 일반식(I)의 화합물을 합성하는 반응식 3a의 여러 단계는 하기하는 바와 같이 간략하게 설명할 수 있다:
1단계 : 당업계에 공지된 임의의 방법으로 제조된 일반식(IV)의 출발물질은 비대칭 보조제(참조: T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 뉴욕 (1981))와 반응시켜 상기 일반식(XIII)의 2가지 부분입체이성질체의 혼합물을 생성한다. (+) 또는 (-) 비대칭 보조제 중 어느 것을 사용하였냐에 따라 생성되는 혼합물도 달라질 수 있다.
2단계 : 일반식(XIII)의 2가지 부분입체 이성질체의 혼합물을 분획 결정화 또는 크로마토그래피로 분리하여 일반식(XIII)의 부분입체 이성질체 중 한가지를 생성한다.
3단계 : 상기 일반식(XIII)의 단일 이성질체를 적합한 환원제(예를 들어, 디시아밀보란)에 의해 화학 선택적으로 환원시켜 상기 일반식(XIV)의 2가지 부분입체 이성질체의 혼합물을 생성한다.
4단계 : 상기 일반식(XIV)의 2가지 부분입체 이성질체의 하이드록실기를 당업계에 공지된 방법을 이용하여 이탈기로 전환시켜 상기 일반식(VI)의 2가지 부분 입체 이성질체의 혼합물을 생성한다.
5단계 : 상기 4단계에서 수득된 일반식(VI)의 2가지 부분입체 이성질체의 혼합물로부터 시스- 또는 트랜스-이성질체를 분획 결정화 또는 크로마토그래피로 분리해낸다. 이때, 용매는 시스- 또는 트랜스-이성질체에 맞추어 선택한다.
6단계 : 상기 일반식(VI)의 단일 부분입체 이성질체를 미리 실릴화된(또는 동일계 내에서 실릴화된) 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체와 반응시킨다. 이어서, 상기 일반식(III)의 루이스산(예를 들어, 요오드트리메틸실란(TMSI) 또는 트리메틸실릴 트리플레이트(TMSOTf)를 첨가하여 상기 일반식(VII)의 시스-배열의 뉴클레오시드를 생성한다. 상기 뉴클레오시드에는 상응하는 트랜스-이성질체가 거의 존재하지 않는다.
7단계 : 상기 일반식(VII)의 광학적으로 활성인 시스-뉴클레오시드를 적합한 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸에테르) 내에서 환원제, 바람직하게는 리튬 트리에틸보로하이드라이드 또는 좀 더 바람직하게는 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의해 입체 선택적으로 환원시켜 상기 일반식(I)의 화합물 또는 멘톨을 생성한다.
대안으로, 반응식 3b에 나타난 바와 같이, 상기 일반식(XIII)의 부분입체 이성질체의 혼합물은 적합한 환원제(예를 들어, 디시아밀보란)로 화학 선택적으로 환원되어 상기 일반식(XIV)의 4가지 부분입체 이성질체의 혼합물을 생성할 수도 있다. 상기 일반식(XIV)의 4가지 부분입체 이성질체의 혼합물내의 하이드록실기는 당업계에 공지된 임의의 방법으로 이탈기로 전환시켜 상기 일반식(VI)의 4가지 부분입체 이성질체의 혼합물을 생성한다. 상기 일반식(VI)의 4가지 부분입체 이성질체 혼합물로부터 일반식(VI)의 시스- 또는 트랜스-이성질체를 분획 결정화 또는 크로마토그래피로 분리해 낸다. 이때, 용매는 시스- 또는 트랜스 이성질체에 맞추어 선택할 수 있다. 일반식(VI)의 단일 부분입체 이성질체를 미리 실릴화시킨(또는 동일계 내에서 실릴화된) 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그 유사체 또는 그 유도체와 반응시킨다. 이어서, 상기 일반식(III)의 루이스산(예를 들어, 요오도트리메틸실란(TMSI) 또는 트리메틸실릴 트리플레이트(TMSOTf)를 첨가하여 상기 일반식(VII)의 시스-배열의 뉴클레오시드를 생성한 후, 적합한 환원제로 환원시켜 상기 일반식(I)의 선택적 입체 이성질체를 수득한다.
반응식 4a 및 4b는 반응식 3의 방법을 이용하여 시스-2-하이드록시메틸-5-(시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란의 거울상 이성질체를 합성하는 과정을 나타내고 있다. 상기 방법에서는 특정 시약 및 출발물질을 이용하고 있지만 당업자는 그와 유사한 적합한 시약 및 출발물질을 이용하여 유사한 화합물들을 제조할 수도 있음을 숙지해야 한다.
[반응식 4a]
[반응식 4b]
상기 일반식(I)의 화합물을 합성하는 반응식 4의 여러 단계는 하기하는 바와 같이 간략하게 설명할 수 있다:
1단계 : 상기 일반식(XV)의 공지된 메르캅토아세트산을 적합한 유기 용매(예를 들어, 톨루엔) 내에서 일반식 R3CHO(이때, R3는 알콕시카르보닐(예를 들어, 멘틸 글리옥실레이트)이 바람직하며, 카르복실기(예를 들어, 글리옥실산)가 더욱 바람직함)의 적합한 알데히드와 반응시켜(참조: J.M. McIntosh 등, "1,3-옥사티올란-5-온으로부의 2-메르캅토알데히드 이량체 및 2,5-디하이드로티오펜", Can. J. Chem., 61, 99 1872-1875 (1983)) 상기 일반식(XVI)의 중간물질을 수득한다.
2단계 : 상기 일반식(XVI)의 화합물을 적합한 유기용매(예를 들어, 디클로로메탄) 내에서 활성화제(예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드) 및 에스테르화 촉매(예를들어, 4-디메틸아미노피리딘)를 이용하여 비대칭 보조제, 바람직하게는 1-멘톨 또는 d-멘톨과 반응시킴으로써 상기 일반식(XVII)의 화합물을 생성한다.
3단계 : 상기 일반식(XVII)의 화합물을 바람직하게는 분획 결정화(반응식 4a)로 분리시키지만, 분리 단계를 사용하지 않고(반응식 4b) 사용할 수도 있다.
4단계 : 상기 일반식(XVII)의 화합물을 적합한 유기용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란) 내에서 적합한 환원제(예를 들어, 디시아밀보란)로 환원시켜(참조: A. Pelter등, "보란시약" Academic Press, P. 426 (1988)) 상기 일반식(XVIII)의 화합물을 생성한다.
5단계 : 일반식(XVIII)의 화합물을 피리딘 및 아실화 촉매(예를 들어, 4-디메틸 아미노피리딘) 존재 하에서 산 클로라이드 또는 산 무수물(예를 들어, 아세트산 무수물)과 반응시켜 상기 일반식(X)의 화합물을 생성한다.
6단계 : 상기 일반식(X)의 부분입체 이성질체 화합물을 분획 결정화(반응식 4b)로 분리하여(반응식 4a의 경우는 미리 분리된 것임) 상기 일반식(X)의 아세톡시 화합물의 시스- 또는 트랜스-배열을 생성한다.
7단계 : 상기 일반식(X)의 시스- 또는 트랜스-아세톡시 화합물을 시토신 또는 다른 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그 유사체와 반응시킨다. 상기 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그 유사체는 간섭 염기, 바람직하게는 2,4,6-콜리딘을 함유하는 디클로로메탄과 같은 적합한 유기 용매 내에서, 바람직하게는 헥사메틸디실라잔으로 미리 실릴화시켜 두거나, 또는 더욱 바람직하게는 t-부틸디메틸실릴 트리플레이트로 동일계 내에서 실릴화시킨다. 이어서, 루이스산, 바람직하게는 상기 일반식(III)의 화합물로부터 유래된 화합물, 더욱 바람직하게는 요오도트리메틸실란 또는 트리메틸실릴 트리플레이트를 첨가하여 고도의 부분입체 선택적 방식으로 하기 일반식(XI)의 시스-화합물을 생성한다.
8단계 : 상기 일반식(XI)의 광학적으로 활성인 시스-뉴클레오시드를 적합한 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸에테르) 내에서 환원제, 바람직하게는 리튬 트리에틸보로하이드라이드 또는 더욱 바람직하게는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용하여 입체선택적으로 환원시켜 상기 일반식(XII)의 화합물을 생성한다.
본 발명의 부분입체선택적 방법에서 하기 중간물질들은 특히 중요하다.
상기 식에서,
R3, R4및 L 은 상기 정의한 바와 같다:
트랜스-5-하이드록시옥사티올란-2-카르복실산;
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-1,3-옥사티올란-5-온-2S-카르복실레이트;
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-1,3-옥사티올란-5-온-2R-카르복실레이트;
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-하이드록시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트;
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-하이드록시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-하이드록시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-하이드록시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트;
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트;
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트;
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트;
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트;
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트;
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5R-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트;
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-(5"-플루오로시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트;
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-(5"-플루오로시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-(N-4"-아세틸시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-4R-하이드록시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;와
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-4S-하이드록시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-4R-클로로-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;와
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-4S-클로로-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
시스-2(N-메틸-N-메톡시아미노카르보닐)-5-(우라실-1'-DLF)-1,3-DHRTKXLDHFFKS;
시스- 및 트랜스-2-벤조일-5-아세톡시-1,3-옥사티올란;
시스-2-(1'-피롤리디노카르보닐)-5-아세톡시-1,3-옥사티올란;
시스-2-카르보메톡시-5-(5'-브로모우라실-1'-일)-1,3-옥사티올란;
시스-2-카르복시-5-(우라실-1'-일)-1,3-옥사티올란;
시스-2-(1'-피롤리디노카르보닐)-5-(우라실-1'-일)-1,3-옥사티올란;
시스-2-벤조일-5-(우라실-1'-일)-1,3-옥사티올란;
시스- 및 트랜스-이소프로필 5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실레이트;
시스-이소프로필-5-(시토신-1'-일)아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실레이트;
시스- 및 트랜스-t-부틸 5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실레이트;
시스-t-부틸-5-(시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란-2-카르복실레이트;
시스- 및 트랜스-2-N,N-디에틸아미노카르보닐-5-아세톡시-1,3-옥사티올란;
시스-2-N,N-디에틸아미노카르보닐-5-(시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란;
시스- 및 트랜스-2-카르보에톡시-4-아세톡시-1,3-디옥솔란;
시스- 및 트랜스-2-카르보에톡시-4-(티민-1'-일)-1,3-디옥솔란; 및
시스- 및 트랜스-2-카르보에톡시-4-(N'-4'-아세틸시토신-1'-일)-1,3-디옥솔란;
후술하는 실시예는 본 발명을 실행할 수 있는 방식을 예시한 것에 지나지 않으며, 본 발명의 방법의 범위를 제한하지 않는다. 특별한 언급이 없는한 모든 [α]D측정치는 실온에서 기록된 것이다.
[실시예 1]
1,3-옥사티올란-5-온-2-카르복실산
Dean-Stark 트랩 및 응축기가 구비된 2ℓ들이 둥근 바닥 플라스크 내에서 THF(200 ml)를 용매로 하는 글리옥실산 모노하이드레이트(50.0g, 0.543mol) 용액에 톨루엔(700ml), 메르캅토 아세트산(38ml, 50.03g, 0.543mol) 및 P-톨루엔 설폰산(1.0g)을 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켜 H2O 24.0ml를 공비제거했다. 상기 반응 혼합물을 냉각시킨 후 감압하에서 용매를 제거하여 회백색의 고체를 산출했다. 상기 물질을 재결정화(헥산-EtOAc)로 정제하여 60.0g의 생성물을 결정질 백색 고체로 수득했다: m.p. 140-143℃;1H NMR(DMSO) δ3.84(q, 2H, JAB=16.7 Hz), 6.00(s, 1H).
[실시예 2]
트랜스5-하이드록시옥사티올란-2-카르복실산
3차-부틸 에틸 에테르(1,1ℓ)에 현탁된 디티안-1.4-디올(82.70g, 0.54mol) 및 글리옥실산 모노하이드레이트(100.0g, 1.09mol) 현탁액을 질소 블랭킷하에서 교반시킨후 Dean 및 Stark 조건하에서 가열하여 환류시켰다. 15.3ml(0.85mol)의 물이 수거될 때 까지 8시간 동안 계속 환류시켰다. 약간 탁한 혼합물을 여과한 후 용매를 대기압하에서 증류시켜 부피를 600ml로 하였다. 시클로헥산(340ml)을 첨가한 후 용액을 5℃로 냉각하여 시딩하고 교반하여 결정화시켰다. 상기 현탁액을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 생성물을 여과로 분리하여 3차-부틸 메틸 에테르-시클로헥산(2:1)으로 세척한 후 진공하의 실온에서 밤새 건조시켰다(94.44g): m.p. 94.5℃;1H NMR(DMSO) δ2.85(dd, 1H, J=2.4, 10.5 Hz), 3.13(dd, 1H, J=4.3, 10.5 Hz), 5.47(s, 1H), 5.84(brs. 1H), 6.95(d, 1H, J=4.7 Hz).
[실시예 3]
트랜스-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실산
빙초산(40ml) 및 아세트산 무수물(15ml, 15.9mmol)내에 완전히 교반시킨 트랜스-5-하이드록시-옥사티올란-2-카르복실산(7.0g, 46.7mmol)용액에 농축된 H2SO4한 방울을 실온에서 첨가했다. 생성된 맑은 용액을 1시간 동안 교반시킨 후 분쇄된 얼음 및 염수(20ml) 상에 일제히 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2(100ml)로 추출한 후 배합된 추출물을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여, 트랜스- 및 시스-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실산(2:1)으로 이루어진 밝은 황색의 시럽 8.5g(95%)를 수득했다. 상기 혼합물을 벤젠(20ml)에 용해하여 백색 결정질이 형성될 때까지 밤새 방치했다. 소량의 에테르를 첨가하고 여과시켜 고체를 수거한 후 과량의 에테르로 세척하여 2g(2%)의 트랜스-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실산을 산출했다: m.p. 111.3℃;1H NMR(DMSO) δ2.03(s, 3H), 3.21(d, 1H, J=12 Hz), 3.32(dd, 1H, J=3, 12 Hz), 5.65(s, 1H), 6.65(d, 1H, J=4 Hz);13C NMR(DMSO) δ20.91, 36.51, 78.86, 99.15, 169.36, 170.04.
[실시예 4]
시스-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실산
실시예 3에서 수득한 여과액을 감압하에서 농축한 후 에테르에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 유지시키면서 시스-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실산을 서서히 결정화하여 백색의 고체(2.1g, 23%)를 수득했다: m.p. 111.7℃;1H NMR(DMSO) δ1.96(s, 3H), 3.25-3.33(m, 2H), 5.74(S, 1H), 6.69(d, 1H, J=3 Hz);13C NMR(DMSO) δ21.0, 37.16, 79.57, 98.58, 169.36, 170.69.
[실시예 5]
(1'S, 2'R, 5'R)-멘틸-1,3-옥사티올란-5-온-2S-카르복실레이트 및 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-1,3-옥사티올란-5-온-2R-카르복실레이트
무수 THF(20ml) 및 CH2Cl2(40ml)내에 교반시킨 1,3-옥사티올란-5-온-2-카르복실산(12.2g, 82.4mmol)에 옥살릴 클로라이드(11ml, 123.6mmol)를 적하 깔때기를 통해 아르곤 대기하의 실온에서 30분에 걸쳐 첨가했다. 생성된 용액을 30분 동안 65℃로 가열한 후 진공하에서 농축하여 유상 생성물(11.6g, 90%)을 수득했다. 수득된 미정제 산 클로라이드를 무수 CH2Cl2(40ml)에 재용해시킨 후 0℃에서 냉각시켰다. CH2Cl2(25ml)에 용해된(1R, 2S, 5R)-멘톨(12.8g, 82.4mmol)을 상기 냉각된 용액에 서서히 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2(200ml)로 희석하여 물, NaHCO3포화 수용액 및 염수로 세척한 후 무수 Na2So4상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후 수득된 조생성물을 짧은 실리카 칼럼(100g, Merck)을 통해 여과시켜 EtOAc-헥산으로 용출시켰다. 적합한 분획을 농축시켜 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-1,3-옥사티올란-5-온-2S-카르복실레이트 및 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-1,3-옥사티올란-5-온-2R-카르복실레이트(20g, 84.7%)를 점성이 있는 유상 물질로 수득했다:1H NMR(CDCl3) δ0.77(3H), 0.91(6H), 1.00-1.15(2H), 1.40-2.10(6H) 3.56(1H), 3.82(1H), 4.97(1H), 5.62(1H);13C NMR δ 16.7, 21.2, 21.3, 22.5, 23.80, 23.84, 26.7, 26.8, 30.6, 31.91, 31.94, 34.57, 40.6, 41.07, 47.5, 47.6, 74.1, 74.2, 77.7, 168.1 172.8.
상기 혼합물(20g)을 소량의 펜탄-석유 에테르(40-60℃)(1:2, 30ml)내에 용해시켰다. 생성된 용액을 -70℃로 10분간 냉각시킨 후 형성된 결정질 화합물을 여과로 재빨리 수거하여 좀더 차가운 석유 에테르(10ml)로 세척했다. 상기 결정질 화합물(수율 12.5%)은1H NMR 및13C NMR 분광법으로 확인한 결과, 하나의 이성질체로 구성되어 있음이 밝혀졌다: m.p. 78.5°; [α]D+ 31.7° (c, 0.984, CHCl3);1H NMR(CDCl3) δ0.77(3H), 0.91(6H), 1.00-1.15(2H), 1.40-2.10(6H), 3.56(1H), 3.82(1H), 4.79(1H), 5.62(1H);13C NMR(CDCl3) δ16.7, 21.2, 22.5, 23.8, 26.7, 30.0, 32.0, 34.6, 41.1, 47.6, 77.7, 168.1, 172.9.
[실시예 6]
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-하이드록시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트;
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-하이드록시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-하이드록시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-하이드록시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트;
아르곤 대기하의 0℃에서, THF(10ml)내에 교반시킨 일반식(XVII)의 멘틸 에스테르 카르복실레이트의 혼합물(1:1)의 용액에 새로 제조된 디시아밀보란(13.4mmol, 0.5M, 용매: THF)을 캐뉼러를 통해 첨가했다. 생성된 맑은 용액을 0℃에서 15분간 및 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 메탄올(5ml)을 첨가하여 상기 반응을 중단시켜 농축시킨 후 메틸렌 클로라이드(20ml)로 희석시켰다. 생성된 용액을 염수(5x2 ml)로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 맑은 유상 물질을 생성했다. 상기 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산, 1:2, V/V)에 적용시킴으로써 얻고자한 락트올 0.65g(50%)를 4가지 형태의 부분입체 이성질체로 수득했다:1H NMR(CDCl3) δ0.71-2.09(m, 18H), 3.01-3.09(m, 1H), 3.24-3.33(m, 1H), 4.66-4.83(m, 1H), 5.53-5.59(m, 1H), 5.88-6.09(m, 1H).
[실시예 7]
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트;
상기 4가지 표제 화합물은 하기 2가지 방법을 병행하여 제조되었다.
[방법 A]
일반식(XVIII)의 락트올(0.65g, 2.25mmol)을 무수 피리딘(1.5ml) 및 메틸렌 클로라이드(5ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 아세틸 클로라이드(0.5ml, 7.0mmol)을 0℃에서 서서히 첨가했다. 생성된 백색의 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 암모늄 클로라이드 포화 수용액(1ml)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드(5x2 ml)로 추출한 후 배합된 추출액을 농축하여 갈색의 고무질 물질을 생성했다. 상기 물질을 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산, 1:3, V/V)에 적용시켜 4가지의 아세테이트(0.3g)를 밝은 황색의 유상물질로 수득했다:1H NMR(CDCl3) δ0.75(d, 6H, J=7 Hz), 0.78(d, 6H, J=7 Hz), 0.88-0.94(m, 24H), 0.97-2.03(m, 36H), 2.10(s, 9H), 2.13(s, 3H), 3.15(d, 2H, J=12 Hz), 3.23-3.30(m, 4H), 3.42(dd, 1H, J=4, 12Hz), 3.44(dd, 1H, J=4, 12 Hz), 4.65-4.75(m, 4H), 5.61(s, 1H), 5.62(s, 1H), 5.63(s, 1H), 5.64(s, 1H), 6.64(m, 4H).
[방법 B]
디클로로메탄(100ml)을 용매로 하는 디시클로헥실-카르보디이미드(21.86g, 0.106mmol)의 용액을 디클로로메탄(200ml)을 용매로 하는 트랜스- 및 시스-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실산(IX)(18.5g, 0.096mol), (1R, 2S, 5R)-(-)-멘톨(16.5g, 0.106mol) 및 4-디메틸-아미노피리딘(1.17g, 9.63mmol)의 용액을 함유하는 500ml 들이 둥근바닥 플라스크에 0℃에서 첨가했다. 생성된 농후한, 백색의 슬러리를 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 메탄올(4.0ml) 및 빙초산(2.0ml)을 첨가했다. 10분간 교반시킨 후 반응 혼합물을 헥산(200ml)으로 희석하여 규조토를 통해 여과시켰다. 이어서, 용매를 제거함으로써 조생성물 32.5g을 산출했다. 상기 물질을 헥산(100ml)에 재용해하여 규조토를 통해 여과한 후 농축함으로써 30.5g의 물질을 얻었다. 이를 칼럼 크로마토그래피(용출제 : 100% 헥산에서 5% EtOAc-헥산까지)로 정제함으로써 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트 및 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트의 혼합물(약 1:1) 5.5g ; 상기 두가지 부분입체 이성질체 및 소량의 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트 및 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트를 함유하는 물질 10.28g; 상기 4가지 부분입체 이성질체가 임의의 비율로 혼합된 혼합물 7.6g; 및 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트 및 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트의 혼합물(약 1:1) 2.2g을 수득했다.
[실시예 8]
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트는 다음과 같은 3가지 방법으로 제조했다.
[방법 A]
실시예 7에서 수득한 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트 및 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트(5.5g)의 혼합물을 소량의 디에틸 에테르를 함유하는 석유 에테르(40-60℃)에 용해시킨 후 무수 얼음-아세톤 베쓰에서 냉각시켰다. 생성된 백색의 고형 침전물을 흡입 여과로 즉시 수거하여 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트 1.6g을 수득했다: m.p. 105.2℃ [α]D-60° (c, 0.51, CHCl3);1H NMR(CDCl3) δ0.77(d, 3H, J=7 Hz), 0.91(d, 3H, J=7 Hz), 0.92(d, 3H, J=7 Hz), 0.86-2.06(m, 9H), 2.10(s, 3H), 3.16(d, 1H, J=12 Hz), 3.44(d, 1H, J=4, 12 Hz), 4.74(dt, 1H, J=5, 12 Hz), 5.63(s, 1H), 6.79(d, 1H, J=4 Hz);13C NMR(CDCl3) δ16.16, 20.74, 21.11, 21.97, 23.29, 26.08, 31.38, 34.13, 37.24, 40.62, 47.07, 76.11, 79.97, 99.78, 168.60, 169.68.
[방법 B]
일반식(IX)의 4가지 부분입체 이성질체의 혼합물(300mg)을 소량의 디에틸 에테르를 함유하는 n-펜탄에 용해시킨 후 -20℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 형성된 백색의 침상체를 냉한 상태에서 신속하게 여과하여 25mg의 물질을 얻었다. 분리된 물질은 방법 A 또는 C에 의해 수득된 물질과 동일한 것으로 나타났다.
[방법 C]
디클로로메탄(10ml)을 용매로 하는 트랜스-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실산(1.16g, 6.04mmol), (1R, 2S, 5R)-(-)-멘톨(1.038g, 6.60mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(75mg, 0.62mmol)의 용액을 함유하는 50ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(5ml)을 용매로 하는 디시클로헥실 카르보디이미드 용액(1.362g, 6.6mmol)을 0℃에서 첨가했다. 생성된 백색의 슬러리를 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 메탄올(0.2ml) 및 빙초산(0.2ml)을 첨가했다. 10분간 교반시킨 후 반응 혼합물을 헥산(25ml)으로 희석하여 규조토를 통해 여과시키고 농축하였다. 수득된 조생성물을 헥산(25ml)에 용해시키고 규조토를 통해 여과시킨 후 농축하여 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트 및 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트 1.98g(100%)을 수득했다:1H NMR(CDCl3) δ0.75(d, 3H, J=7 Hz), 0.78(d, 3H, J=7 Hz), 0.85-0.92(m, 12H), 0.95-2.19(m, 18H), 2.10(s, 6H), 3.15(d, 2H, J=12 Hz), 3.42(dd, 1H, J=4, 12 Hz), 3.44(dd, 1H, J=4, 12 Hz), 4.74(dt, 2H, J=5, 12 Hz), 5.61(s, 1H), 5.62(s, 2H), 6.65(s, 2H).
상기 부분입체 이성질체의 혼합물을 소량의 디에틸 에테르를 함유하는 석유 에테르(40-60℃)에 용해시킨 후 무수 얼음-아세톤 베쓰에서 냉각시켰다. 생성된 백색 고형 침전물을 흡입 여과로 즉시 수거했다(620mg). 상기 물질은 동일한 조건하에서 다시 재결정하여 백색 고체 450mg을 수득했다. 상기 화합물은 방법 A 또는 B에 의해 수득된 물질과 동일한 것으로 확인되었다.
[실시예 9]
(1'S, 2'R, 5'S-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트
디클로로메탄(5ml)을 용매로 하는 트랜스-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카복실산(IX)(416mg, 2.2mmol), (1S 2R 5S)-(+)-멘톨(372mg, 2.38mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(26mg, 0.21mmol)의 용액을 함유하는 50ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(7ml)을 용매로 하는 디시클로헥실카르보디이미드 용액(491mg, 2.38mmol)을 0℃에서 첨가했다. 생성된 농후한 슬러리를 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 메탄올(0.2ml) 및 빙초산(0.2ml)을 첨가했다. 10분간 교반시킨 후 반응 혼합물을 헥산(25ml)으로 희석하여 규조토를 통해 여과시키고 농축하였다. 수득된 조생성물을 헥산(25ml)에 용해시키고 규조토를 통해 여과시킨 후 농축하여 2종의 부분입체 이성질체, 즉 (1'S, 2'R 5'S-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트 및 (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트 0.715mg(100%)을 수득 했다:1H NMR(CDCl3) δ0.75(d, 6H, J=7 Hz), 0.85-0.92(m, 12H), 0.95-2.19(m, 18H), 2.10(s, 6H), 3.15(d, 2H, J=12 Hz), 3.42(dd. 1H, J=4, 12 Hz), 3.44(dd, 1H, J=4, 12 Hz), 4.72(dt. 2H, J=5, 12 Hz), 5.61(s, 1H), 5.62(s, 1H), 6.65(s, 2H).
상기 부분입체 이성질체 아세톡시 멘틸 에스테르 혼합물을 소량의 디에틸 에테르를 함유하는 석유 에테르(40-60℃)에 용해시킨 후 무수 얼음-아세톤 베쓰에서 냉각시켰다. 생성된 백색 고형 침전물을 흡입 여과로 즉시 수거했다(200mg). 상기 물질을 동일한 조건하에서 다시 재결정하여(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트 130mg(하나의 거울상 이성질체를 기준으로 할 때, 34%)를 수득했다: m.p. 104.2℃ [α]D+59.2° (c, 1.02, CHCl3);1H NMR(CDCl3) δ0.77(d, 3H, J=7 Hz), 0.91(d, 3H, J=7 Hz), 0.92(d, 3H, J=7 Hz), 0.86-2.06(m, 9H), 2.10(s, 3H), 3.16(d, 1H, J=12 Hz), 3.44(dd, 1H, J=4, 12 Hz), 4.74(dt, 1H, J=5, 12 Hz), 5.63(s, 1H), 6.79(d, 1H, J=4 Hz);13C NMR(CDCl3) δ16.16, 20.74, 21.11, 21.97, 23.29, 26.08, 31.38, 34.13, 37.24, 40.62, 47.07, 76.11, 79.96, 99.78, 168.60, 169.68.
[실시예 10]
(1'R, 2'S 5'R)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트는 다음과 같은 2가지 방법으로 제조했다.
[방법 A]
실시예 7에서 수득된 4가지 부분입체 이성질체의 혼합물(12.28g)의 포화 수용액을 소량의 디에틸 에테르를 함유하는 석유 에테르에서 제조한 후 -20℃에서 72시간동안 유지시켰다. 생성된 백색의 결정질 고체를 여과로 분리하여 (1'R, 2'S 5'R-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트 1.6g을 수득했다: m.p. 110.2℃; [α]D-177° (c, 0.7, CHCl3)1H NMR(CDCl3) δ0.75(d, 3H, J=7 Hz), 0.88(d, 3H, J=7 Hz), 0.92(d, 3H, J=7 Hz), 0.97-2.02(m, 9H), 2.12(s, 3H), 3.22(d, 1H, J=11 Hz), 3.29(dd, 1H, J=4, 11 Hz), 4.74(dt, 1H, J=4, 11 Hz), 5.63(s, 1H), 6.65(d, 1H, J=3 Hz),13C NMR(CDCl3) δ16.9, 20.69, 21.19, 21.95, 23.29, 26.10, 31.34, 34.0, 37.62, 40.32, 46.82, 75.69, 80.20, 99.36, 168.55, 170.23.
[방법 B]
디클로로메탄(10ml)을 용매로 하는 시스-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카복실산(100mg, 0.52mmol), (1R, 2S, 5R)-(-)-멘톨(85mg, 0.54mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(8mg, 0.053mmol)의 용액을 함유하는 25ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(5ml)을 용매로 하는 디시클로헥실카르보디이미드 용액(118g, 0.572mmol)을 0℃에서 첨가했다. 생성된 백색의 슬러리를 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 메탄올(0.1ml) 및 빙초산(0.1ml)을 첨가했다. 10분간 교반시킨 후 반응 혼합물을 헥산(15ml)으로 희석하여 규조토를 통해 여과시키고 농축하였다. 수득된 조생성물을 헥산(15ml)에 용해시키고 규조토를 통해 여과시킨 후 농축하여 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트 및 (1'R, 2'S , 5'R)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트 170mg(100%)을 수득했다:
1H NMR(CDCl3) δ0.75(d, 3H, J=7 Hz), 0.78(d, 3H, J=7 Hz), 0.88-0.94(m, 12H), 0.97-2.03(m, 18H), 2.10(s, 3H), 2.13(s, 3H), 3.23-3.30(m, 4H), 4.65-4.75(m, 2H), 5.63(s, 1H), 5.64(s, 1H), 6.64(m, 2H).
상기 부분 입체 이성질체의 혼합물을 실온에서 석유 에테르(40-60℃) 및 소량의 디에틸 에테르로부터 재결정했다. 형성된 백색의 결정체 물질을 여과시켜 수거했다. 상기 물질을 디에틸에테르-석유에테르로부터 다시 재결정 하여 (1'R, 2'S, 5'R-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트 74mg(하나의 거울상 이성질체를 기준하여 78%)을 수득했다.
[실시예 11]
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트
디클로로메탄(16ml)을 용매로 하는 시스-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실산(1.36g, 7mmol), (1S, 2R, 5S)-(+)-멘톨(1.216g, 7.7mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(85mg, 0.7mmol)의 용액을 함유하는 50ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(7ml)을 용매로 하는 디시클로헥실카르보디이미드 용액(1.588g, 7.7mmol)을 0℃에서 첨가했다. 생성된 농후한 슬러리를 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 메탄올(0.4ml) 및 빙초산(0.4ml)을 첨가하여 반응을 중단시킨후 상기 혼합물을 10분간 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 헥산(25ml)으로 희석하여 규조토 패드를 통해 여과시키고 농축하였다. 수득된 조생성물을 헥산(25ml)에 재용해시키고 규조토를 통해 여과시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여 (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트 및 (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트로 구성된 백색의 고체 2.3g(100%)를 수득했다:1H NMR(CDCl3) δ0.75(d, 3H, J=7 Hz), 0.78(d, 3H, J=7 Hz), 0.88-0.94(m, 12H), 0.97-2.03(m, 18H), 2.10(s, 3H), 2.13(s, 3H), 3.23-3.30(m, 4H), 4.65-4.74(m, 2H), 5.63(s, 1H), 5.64(s, 1H), 6.64(m, 2H).
상기 부분 입체 이성질체의 혼합물을 실온에서 석유에테르(40-60℃) 및 소량의 디에틸에테르로부터 재결정하여 백색 고체 1.3g을 수득했다. 상기 물질을 디에틸에테르-석유에테르(40-60℃)로부터 다시 재결정하여 (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트(하나의 거울상 이성질체가 78%) 900mg을 산출했다: m.p. 110.2℃ [α]D+177° (c, 1.0, CHCl3);1H NMR(CDCl3) δ0.75(d, 3H, J=7 Hz), 0.89(d, 3H, J=7 Hz), 0.92(d, 3H, J=7 Hz), 0.98-2.02(m, 9H), 2.12(s, 3H), 3.22(d, 1H, J=11 Hz), 3.29(dd, 1H, J=4, 11 Hz), 4.74(dt, 1H, J=11,4 Hz), 5.63(s, 1H), 6.65(d, 1H, J=3 Hz);13C NMR(CDCl3) δ16.9, 20.69, 21.19, 21.95, 23.29, 26.10, 31.34, 34.09, 37.62, 40.32, 46.82, 75.79, 80.20, 99.36, 168.55, 170.23.
[실시예 12]
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트
2,4,6-콜리딘(0.65ml, 4.92mmol)을 함유하는 CH2Cl2(2ml)에 현탁된 시토신(0.27g, 2.5mmol)의 현탁액에 t-부틸-디메틸실릴 트리플루오로메탄-설포네이트(1.1ml, 4.79mmol)를 실온에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 15분간 교반시켜 맑은 용액을 생성했다. 메틸렌 클로라이드(1.5ml)를 용매로 하는(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트(0.66g, 1.99mmol)의 용액을 상기 혼합물에 첨가한 후 5분간 추가 교반시켰다. 요오도트리메틸실란(0.31ml, 2.18mmol)을 백색 침전이 생성될때까지 적가했다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. Na2S2O3(10ml) 포화수용액 및 CH2Cl2(30ml)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 유기층을 분리하여 염수(2x10 ml)로 세척했다. 진공하에서 용매를 제거하여 점성질 유상 물질을 얻은 후 이를 디에틸 에테르(30ml)에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 NaHCO3(20ml)의 포화 수용액을 첨가하면서 격렬하게 교반시켰다. 백색의 침전물이 나타났으며 생성된 현탁액을 헥산(10ml)으로 희석시켰다. 상기 침전물을 여과로 수거하여 백색 고체 0.57g(75%)을 수득했다. 상기 물질의1H NMR 스펙트럼 분석 결과 상기 혼합물은 기대했던 뉴클레오시드의 시스- 및 트랜스- 부분입체 이성질체가 23:1의 비율로 구성되어 있는 것으로 확인되었다.
상기 생성물을 EtOAc-헥산-MeOH로부터 재결정하여 추가 정제했다: [α]D-144° (c, 1.02, CHCl3); m.p. 219℃ (분해);1H NMR(CDCl3) δ0.76(d, 3H, J=7 Hz), 0.85-0.94(m, 6H), 1.02-1.10(m, 2H), 1.42-2.06(m, 7H), 3.14(dd, 1H, J=6.6, 12.1 Hz), 3.54(dd, 1H, J=4.7, 12.1 Hz), 4.72-4.78(m, 1H), 5.46(s, 1H), 5.99(d, 1H, J=7.5 Hz), 8.43(d, 1H, J=7.6 Hz);13C (CDCl3) δ16.1, 20.7, 21.9, 23.2, 26.4, 31.4, 34.0, 36.3, 40.7, 47.1, 76.7, 78.4, 90.3, 94.6, 141.8, 155.4, 165.6, 169.8.
[실시예 13]
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트
CH2Cl2(1ml)에 현탁된 시토신(133.3mg, 1.2mmol)의 현탁액에 2,4,6-콜리딘(0.317ml, 2.4mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.551ml, 2.4mmol)을 아르곤 대기하의 실온에서 연속적으로 첨가했다. 생성된 혼합물을 15분간 교반시켜 맑은 용액을 얻었다. CH2Cl2(0.5ml)을 용매로 하는 (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트(330mg, 1mmol)의 용액을 도입한 후 요오드리메틸실란(0.156ml, 1.1mmol)을 도입했다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 CH2Cl2로 희석한 후 NaHO3포화수용액, 물 및 염수로 차례로 세척했다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 에테르-헥산(1:1, 10ml) 및 NaHCO3포화 수용액(2ml)으로 취했다. 이를 15분 동안 교반시켰다. 수성층을 제거한 후 유기상을 원심분리하여 백색의 고체를 얻은 후 헥산(3x5 ml)으로 세척하여 진공하에서 건조시켰다. 상기 물질, 즉 (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트(380mg, 100%)에 약 3%의 (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5R-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트(1H NMR 스펙트럼에 의해 확인됨)을 약간 첨가한 후 MeOH로부터 재결정하여 (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트를 수득했다: [α]D-58° (c, 0.506, CHCl3); m.p. 235℃ (분해);1H NMR(CDCl3) δ0.80(3H), 0.92(6H), 1.06(2H), 1.37-2.10(7H), 3.11(1H), 3.35(1H), 4.77(1H), 5.47(1H), 5.79(1H), 6.49(1H), 8.37(1H);13C NMR(CDCl3) δ6.8, 21.3, 22.5, 23.9, 26.8, 32.0, 34.6, 37.0, 40.7, 47.4, 77.3, 79.3, 90.9, 95.3, 142.9, 155.1, 164.9, 170.1.
[실시예 14]
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트
CH2Cl2(1ml)에 현탁된 시토신(133.3mg, 1.2mmol)의 현탁액에 2,4,6-콜리딘(0.317ml, 2.4mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.551ml, 2.4mmol)을 아르곤 대기하의 실온에서 연속적으로 첨가했다. 생성된 혼합물을 15분간 교반시켜 맑은 용액을 얻었다. CH2Cl2(0.5ml)을 용매로 하는 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트(330mg, 1mmol)의 용액을 도입한 후 요오도트리메틸실란(0.156ml, 1.1mmol)을 도입했다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 CH2Cl2(20ml)로 희석한 후 NaHSO3포화 수용액, 물 및 염수로 차례로 세척한 후 농축시켰다. 잔류물을 에테르-헥산(1:1, 10ml) 및 NaHCO3포화 수용액(2ml)으로 취하여 실온에서 이를 15분 동안 교반시켰다. 수성층을 제거한 후 유기상을 원심분리하여 백색의 고체를 얻은 후 헥산(3x5 ml)으로 세척하여 진공하에서 건조시켰다. 생성물 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트(336.3mg, 88%)에 약 6%의 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트(NMR)를 함유하고 있다. 상기 물질을 MeOH로부터 재결정화하여 목적 생성물을 수득했다: [α]D+56° (c, 1.08, CHCl3); m.p. 235℃ (분해);1H NMR(CDCl3) δ0.80(3H), 0.91(6H), 1.00(2H), 1.37-2.10(7H), 3.11(1H), 3.55(1H), 4.77(1H), 5.47(1H), 5.79(1H), 6.49(1H), 8.37(1H);13C NMR(CDCl3) δ16.8, 21.3, 22.5, 23.9, 26.8, 32.0, 34.6, 36.8, 40.7, 47.4, 77.1, 78.8, 90.9, 95.6, 141.9, 156.3, 166.6, 170.2.
[실시예 15]
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5R-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트
CH2Cl2(0.5ml)에 현탁된 시토신(44mg, 0.4mmol)의 현탁액에 2,4,6-콜리딘(0.106ml, 0.8mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트를 아르곤 대기하의 실온에서 연속적으로 첨가했다. 실온에서 15분간 동안 교반시켜 맑은 용액을 얻었다. CH2Cl2(0.3ml)을 용매로 하는 (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트(110mg, 0.33mmol)의 용액을 첨가한 후 요오도트리메틸실란(0.052ml, 0.36mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 CH2Cl2(10ml)로 희석했다. 상기 혼합물을 NaHSO3포화 수용액, 물 및 염수로 차례로 세척한 후 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르-헥산(1:1, 5ml) 및 NaHCO3포화 수용액으로 취하여 실온에서 이를 20분동안 교반시켰다. 수성층을 제거하고 백색의 고체를 유기상에 현탁시킨 후 원심분리시켜 수거했다. 상기 고체를 헥산(3x5 ml)으로 세척하여 진공하에서 건조시켜 약 5%의 (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트(1H NMR 스펙트럼에 의해 확인됨)을 소량 함유하는 (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5R-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트(65mg, 51.2%)를 얻었다. 조물질을 MeOH-Et2O로부터 재결정화하여 목적 생성물을 수득했다: m.p. 210-211℃; [α]D+179° (c, 0.66, CHCl3);1H NMR(CDCl3) δ0.77(3H), 0.92(6H), 1.00(2H), 1.37-2.10(6H), 3.14(1H), 3.55(1H), 4.76(1H), 5.46(1H), 5.88(1H), 6.46(1H), 8.38(1H);13C NMR(CDCl3) δ16.8, 21.3, 21.8, 22.5, 23.9, 26.7, 31.9, 34.7, 38.7, 40.9, 47.4, 76.4, 80.8, 100.0, 169.1, 170.8.
세척액 및 상청액을 배합하여 1N HCl, 물 및 염수로 세척한 후 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 미반응한 (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트(53mg, 48%)를 산출했다.
[실시예 16]
2R-하이드록시메틸-5S-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란
THF(1㎖)를 용매로 하는 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트(67mg, 0.18mmol)를 아르곤 대기하의 실온에서 THF(2ml)에 교반된 리튬 알루미늄 수소화물(19mg, 0.5mmol) 현탁액에 서서히 첨가했다. 이를 30분간 교반시켰다. 메탄올(3ml) 및 실리카겔(5g)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 생성된 슬러리를 30분간 교반시킨 후 규조토를 실리카 겔이 충진된 짧은 컬럼으로 이전하였다. 이때, 용출제로는 EtOAc-헥산-메탄올의 1:1:1 혼합물(50ml)을 사용했다. 용출액을 농축하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피(EtOAc-헥산-메탄올, 1:1:1)로 정제하여 고무질 고체를 얻었다. 상기 고체를 톨루엔과 공비 건조시켜 목적 생성물 38mg(94%)을 수득했다: [α]D-122° (c, 1.01, MeOH); m.p. 128-130℃;1H NMR(CD3OD) δ3.05(dd, 1H, J=4.3, 11.9 Hz), 3.42(dd, 1H, J=5.3, 11.9 Hz), 3.76-3.89(m, 2H), 5.19-5.21(m, 1H), 5.81(d, 1H, J=7.6 Hz), 6.20-6.23(m, 1H), 7.01-7.16(brm. 2H, 교환가능), 7.98(d, 1H, J=7.5 Hz);13C(CD3OD) δ38.5, 64.1, 88.0, 88.9, 95.7, 142.8, 157.9, 167.7.
[실시예 17]
2S-하이드록시메틸-5R-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란
THF(ml)를 용매로 하는 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트(102mg, 0.27mmol)를 아르곤 대기하의 실온에서 THF(2ml)에 교반된 리튬 알루미늄 수소화물(20mg, 0.54mmol) 현탁액에 서서히 첨가했다. 이를 30분간 교반시킨후 메탄올(5ml) 및 실리카겔(7g)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 생성된 슬러리를 30분간 교반시킨 후 규조토 및 실리카 겔이 충진된 짧은 컬럼으로 이전하였다. 이때, 용출제로는 EtOAc-헥산-메탄올의 1:1:1 혼합물(50ml)을 사용했다. 용출액을 농축하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH, 1:1:1)로 정제하여 고무질 고체를 얻은후 이를 톨루엔과 공비 건조시켜 백색 고체의 생성물 50mg(82%)을 수득했다: [α]D+125° (c, 1.01, MeOH); m.p. 130-132℃;1H NMR(CD3OD) δ3.05(dd, 1H, J=4.3, 11.9 Hz), 3.42(dd, 1H, J=5.3, 11.9 Hz), 3.76-3.89(m, 2H), 5.19-5.21(m, 1H), 5.81(d, 1H, J=7.6 Hz), 6.20-6.23(m, 1H), 7.01-7.16(brm. 2H, 교환가능), 7.98(d, 1H, J=7.5 Hz);13C(CD3OD) δ38.5, 64.1, 88.0, 88.9, 95.7, 142.8, 157.9, 167.7.
[실시예 18]
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-(5'-플루오로시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트
CH2Cl2(1ml)에 현탁된 5-플루오로시토신(155mg, 1.2mmol)의 현탁액에 2,4,6-콜리딘(0.317ml, 2.4mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.551ml, 2.4mmol)을 아르곤 대기하의 실온에서 연속적으로 첨가했다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반시켜 맑은 용액을 얻었다. CH2Cl2(0.5ml)을 용매로 하는 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트(330mg, 1mmol)의 용액을 도입한 후 요오도트리메틸실란(0.156ml, 1.1mmol)을 도입했다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 CH2Cl2(20ml)로 희석한 후 NaHSO3포화 수용액, 물 및 염수로 차례로 세척하여 농축시켰다. 잔류물을 에테르-헥산(1:1, 10ml) 및 NaHCO3(2ml) 포화 수용액으로 취하여 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 수성층을 제거한 후 유기상을 원심분리하여 백색의 고체를 얻은 후 헥산(3x5 ml)으로 세척하여 진공하에서 건조시켰다. 수득된 생성물, (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-(5"-플루오로시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트(350mg, 88%)에 약 6%의 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-(5"-플루오로시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트(NMR)를 함유하고 있다. 상기 물질을 MeOH/CH2Cl2/벤젠으로부터 재결정화하여 결정질 생성물을 수득했다: [α]D 26+22° (c, 0.19, MeOH); m.p. 216-218℃;1H NMR(CDCl3) δ0.78(d, 3H, J=7 Hz), 0.91(t, 6H, J=7.3 Hz), 1.00(m, 2H), 1.39-2.04(m, 7H), 3.12(dd, 1H, J=6.6 Hz, 6.1 Hz), 3.52(dd, 1H, J=4.7 Hz, 6.1 Hz), 4.79(dt, 1H, J=4.4 Hz, 4.3 Hz), 5.46(S, 1H), 5.75(bs, 1H, 교환가능), 6.42(5t, 1H, J=5.0 Hz), 8.10 (bs, 1H, 교환가능), 8.48(d, 1H, J=6.6 Hz);13C NMR(CDCl3-DMSO-d6): δ16.8, 21.2, 22.4, 23.7, 26.6, 31.8, 34.4, 36.6, 40.5, 47.2, 77.1, 79.1, 90.8, 126.3(d, J=33, Hz), 137.1(d, J-244 Hz), 154.2, 158.3(d, J=15 Hz), 170.1.
[실시예 19]
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-(5"-플루오로시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트
CH2Cl2(1ml)에 현탁된 5-플루오로시토신(180.0mg, 1.4mmol)의 현탁액에 2,4,6-콜리딘(0.46ml, 3.5mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.67ml, 2.9mmol)을 아르곤 대기하의 실온에서 연속적으로 첨가했다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반시켜 맑은 용액을 얻었다. CH2Cl2(0.6ml)을 용매로 하는 (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트(414mg, 1.25mmol)의 용액을 도입한 후 요오도트리메틸실란(0.18ml, 1.27mmol)을 도입했다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 CH2Cl2(20ml)로 희석한 후 NaHSO3포화 수용액, 물 및 염수로 차례로 세척했다. 용매를 증발시킨후 잔류물을 에테르-헥산(1:1, 10ml) 및 NaHCO3포화 수용액(2ml)으로 취하여 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 수성층을 제거한 후 유기상을 원심분리하여 백색의 고체를 얻은 후 헥산(3x5 ml)으로 세척하여 진공하에서 건조시켰다. 상기 물질, 즉 약 7%의 (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5R-(5"-플루오로시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트(1H NMR 스펙트럼에 의해 확인됨)를 함유하는 (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-(5"-플루오로시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트(454mg, 91%)를 벤젠 CH2Cl2-MeOH로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득했다: [α]D 26-20° (c, 0.072, MeOH); m.p. 220-222℃(분해);1H NMR(CDCl3) δ0.80(d, 3H, J=7 Hz), 0.90(t, 6H, J=7 Hz), 1.0(m, 2H), 1.39-2.04(m, 7H), 3.12(dd, 1H, J=6.6 또는 6 Hz), 3.52(dd, 1H, J=5 또는 6 Hz), 4.8(dt, 1H, J=4.4 또는 4.3 Hz), 5.46(s, 1H), 5.78(bs, 1H, 교환가능), 6.42(t, 1H, J=5 Hz), 8.1 (bs, 1H 교환가능), 8.5(d, 1H, J=6.6 Hz);13C (CDCl3) δ16.2, 20.7, 21.9, 23.3, 26.2, 31.4, 34.0, 36.3, 40.1, 46.8, 76.7, 78.7, 90.5, 125.9(d, J=33 Hz), 136.5(d, J=242 Hz), 153.7, 158.2(d, J=14 Hz), 169.6.
[실시예 20]
2S-하이드록시메틸-5R-(5'-플루오로시토신-11-일)-1,3-옥사티올란
THF(2ml)를 용매로 하는 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-(5"-플루오로시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트(54mg, 0.135mmol)를 아르곤 대기하의 실온에서 THF(1ml)를 용매로 하는 리튬 알루미늄 수소화물(10mg, 0.54mmol) 현탁액에 서서히 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 30분간 교반시킨후 메탄올(2ml) 및 실리카겔(3g)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 생성된 슬러리를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH, 1:1:1)로 정제하여 고무질 고체를 얻은후 톨루엔과 공비 건조시켜 백색 고체의 생성물 20.7mg(63%)을 수득했다: [α]D 26+114° (c, 0.12, MeOH);1H NMR(DMSO-d6) δ3.14(dd, 1H, J=4.3, 11.9 Hz), 3.42(dd, 1H, J=5.3, 11.9 Hz), 3.76(m, 2H), 5.18(m, 1H), 5.42(t, 1H, J=4.8 Hz), 6.14(m, 1H), 7.59(br m, 1H, 교환가능), 7.83(br m, 1H 교환가능), 8.20(d, 1H, J=7.66 Hz).
[실시예 21]
2S-하이드록시메틸-5S-(5'-플루오로시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란
THF(8ml)를 용매로 하는 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-(5"-플루오로시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트(91mg, 0.23mmol)를 아르곤 대기하의 실온에서 THF(2ml)에 교반된 리튬 알루미늄 수소화물(22mg, 1.13mmol) 현탁액에 서서히 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨후, 메탄올(3ml) 및 실리카겔(5g)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 생성된 슬러리를 30분간 교반시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 규조토 및 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 통과시켰다. 이때, 용출제로는 EtOAc-헥산-메탄올의 1:1:1 혼합물(10x5 ml)을 사용했다. 용출액을 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산-메탄올, 1:1:1)로 정제하여 고무질 고체를 얻었다. 상기 고체를 톨루엔과 공비 건조시켜 목적 생성물 45mg(80%)을 수득했다: [α]D 26-119° (c, 1.01, MeOH);1H NMR(DMSO-d6) δ3.14(dd, 1H, J=4.3, 11.9 Hz), 3.42(dd, 1H, J=5.3, 11.9 Hz), 3.76(m, 2H), 5.18(m, 1H), 5.42(t, 1H, J=4.8 Hz), 6.14(m, 1H), 7.59(br m, 1H, 교환가능), 7.83(br m, 1H 교환가능), 8.20(d, 1H, J=7.66 Hz).
[실시예 22]
시스-2(N-멘틸-N-메톡시아미노카르보닐)-5-(우라실-1'-일)-1,3-옥사티올란
콜리딘(73μl, 0.552mmol)을 함유하는 디클로로메탄(1.5ml)에 교반된 우라실(31mg, 0.273mmol)의 현탁액에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TMSOTf)(107μl, 0.552mmol)을 아르곤 대기하에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 15분간 교반시켜 균질한 용액을 생성했다. 디클로로메탄(1ml)을 용매로 하는 트랜스-2-(N-메틸-N-메톡시아미노카르보닐)-5-아세톡시-1,3-옥사티올란(50mg, 0.23mmol)의 용액 및 요오도트리메틸실란(TMSI)(33μl, 0.23mmol)을 첨가했다. 상기 반응을 2.5시간 동안 진행시킨 후 NaHCO3및 Na2S2O3의 포화 용액(1:1)으로 반응을 중단시켰다. 생성된 혼합물을 5분간 교반시킨 후 많은 양의 디클로로메탄을 이용하여 분리용 깔대기로 전달했다. 수성층을 제거한 후 유기층을 Na2S2O3포화 용액, 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발시켜 조생성물을 얻은 후 이를 EtOAc-헥산(1:1)으로 연마하여 54mg(87%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다;1H NMR(CDCl3) δ3.14(d of d, 1H, J=8.0, 11.8 Hz), 3.23(s, 3H), 3.38(d of d, 1H, J=4.7, 11.8 Hz), 3.74(s, 3H), 5.80(d, 1H, J=8.2 Hz), 5.82(s, 1H), 6.44(d of d, 1HM J=4.7, 8.0 Hz), 8.64(d, 1H, J=8.2 Hz), 9.64(br s, 1H).
[실시예 23]
시스- 및 트랜스-2-벤조일-5-아세톡시-1,3-옥사티올란
페닐 글리옥살 모노하이드레이트(608mg, 4.0mmol) 및 2.5-디하이드록시-1,4-디티안(304mg, 2.0mmol)을 65℃에서 약 5분간 가열하여 상기 시약을 용융시켰다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄(40ml)으로 희석했다. 피리딘(1.32ml, 16.0mmol), 4-디메틸아미노-피리딘(DMAP)(48mg) 및 아세틸 클로라이드(0.85ml, 12.0mmol)을 0℃에서 상기 교반된 용액을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반시킨 후 염수 용액(15ml)으로 희석했다. 유기층을 분리하여 중탄산나트륨 및 염수 용액으로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 갈색의 액체(1.80g)를 수득했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 정제한 후 헥산: EtOAc(3:1)로 용출하여 트랜스 및 시스 이성질체(714mg, 71%)(비는 2.4:1)를 산출했다;1H NMR(CDCl3) δ2.0(s, 3H) 2.14(s, 3H), 3.15-3.25(m, 1H), 3.35-3.45(m, 1H), 6.42(s, 3H), 6.51(s, 1H), 6.7(m, 1H), 6.9(m, 1H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.55-7.65(m, 1H), 7.9-8.0(m, 2H).
[실시예 24]
시스-2-(11-피리디노카르보닐)-5-아세톡시-1,3-옥사티올란
5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실산(576mg, 3.0mmol), 피리딘(0.533ml, 6.60mmol) 및 디클로로메탄(20ml)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.314ml, 3.6mmol)를 0℃에서 첨가했다. 상기 반응을 0℃에서 30분간 교반시킨 후, -70℃까지 냉각시키고 피롤리딘(0.5ml, 6.0mmol)을 한꺼번에 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 1N HCl(5ml)을 첨가했다. 유기층을 분리하여 중탄산나트륨 및 염수용액으로 세척한 후 황산나트륨에서 건조시키고 농축하여 0.851g의 조생성물을 수득했다. 이 잔류물을 EtOAc: 헥산(9:1)을 용출제로 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 616mg(84%)의 목적 생성물을 산출했다;1H NMR(CDCl2) δ1.80-2.00(m, 4H) 2.11(s, 3H), 3.20-3.35(m, H), 3.40-3.55(m, 4H), 5.76(s, 1H), 6.60(m, 1H).
[실시예 25]
시스-2-카르보메톡시-5-(5'-브로모우라실-1'-일)-1,3-옥사티올란
디클로로메탄(10ml)에 현탁된 5-브로모우라실(1.5g, 7.9mmol)의 현탁액에 비스-트리메틸실릴-아세트아미드(4ml, 16.2mmol)를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 30분간 교반시켜 맑은 용액을 얻었다. 이어서, 2-카르보메톡시-5-아세톡시-1,3-옥사티올란(1.6g, 7.8mmol, 시스:트랜스=1:2)의 디클로로메탄 용액(5ml) 및 TMSI(1.1ml, 7.7mmol)를 첨가했다.
상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후 Na2S2O3및 NaHCO3의 포화 수용액으로 순차적으로 처리하여 백색의 현탁액을 생성했다. 상기 현탁액을 여과하여 고체(미반응한 염기)를 제거했다. 여과액을 농축하여 EtOAc-Hex(1:1)로 분쇄하여 백색 고체를 얻은 후 이를 여과, 세척 및 건조시켜 0.98g(38%)의 생성물을 수득했다.1H NMR(CDCl2) δ3.2(dd, 1H J=7 또는 12 Hz), 3.47(dd, 1H, J=5 또는 12 Hz), 3.87(s, 1H), 5.50(s, 1H), 6.42(dd, 1H, J=5 또는 7 Hz), 8.72(s, 1H), 9.19(br s, 1H).
[실시예 26]
시스-2-하이드록시메틸-5-(6'-클로로우라실-1'-일)-1,3-옥사티올란
1,2-디클로로에탄(40ml)에 현탁된 비스-0-실릴-6-클로로우라실(9.5g, 32.6mmol) 및 2-카르브에톡시-5-아세톡시옥사티올란(6.3g, 27.4mmol)의 현탁액에 TMSOTf(4.5ml, 27.3mmol)를 첨가했다. 생성된 맑은 용액을 60℃까지 서서히 가열한 후 이 온도에서 1시간 동안 유지시켜 두꺼운 침전층을 생성했다. 반응 혼합물의 오도를 실온으로 냉각시킨후 백색 침전물을 여과로 수거하여 세척시키고 건조함으로써 3.5g(42%)의 시스 뉴클레오시드 에스테르 생성물(1H NMR)을 수득했다. 상기 뉴클레오시드 에스테르 생성물(2.6g, 8.5mmol)의 테트라히드로푸란(THF)현탁액(50ml)에, 아르곤 대기하에서 LiBH4(0.4g, 18.6mmol)를 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반시킨 후 메탄올을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 용매를 제거한 후 생성된 고무질 물질을 컬럼 크로마토그래피(2:2:1, EtOAc-Hex-MeOH, v/v)에 적용시켜 1.9g(85%)의 표제 뉴클레오시드를 산출했다. 상기 2종의 형질전환체의 수거율은 64% 였으며 HPLC의 순도는 96% 였다; mp 202-204℃;1H NMR(DMSO-d6) δ3.0-3.30(1H ), 3.38-3.47(1H), 3.60-3.72(2H), 4.45(1H), 5.05-5.09(1H), 5.27(1H), 5.59-5.62(1H), 6.71-6.76(1H);13C NMR (DMSO-d6) δ32.6, 63.2, 64.2, 84.7, 87.9, 94.4, 106.6, 128.6, 164.4.
[실시예 27]
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-(N,4"-아세틸시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트
2,4,6-콜리딘(105μl, 0.8mmol)을 함유하는 디클로로메탄(0.5ml)에 교반된 N-4-아세틸시토신(68mg, 0.4mmol)의 현탁액에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(155μl, 0.8mmol)을 아르곤 대기하에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 15분간 교반시켜 균질한 용액을 얻었다. (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트(110mg, 0.333mmol)를 상기 용액에 일제히 첨가하였다. 응축기가 구비된 다른 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.5ml)을 용매로 하는 헥사메틸디실라잔(34μl, 0.167mmol) 및 요오드(42mg, 0.167mmol)의 용액을 아르곤 대기하에서 30분간 환류시켰다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 형성된 자주색 용액을 상기 물질 및 실릴화된 염기를 함유하는 혼합물내로 주사기를 통해 이전하였다.
상기 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 유지시킨 후 포화 NaHCO3및 Na2S2O3의 혼합물(1:1) 용액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 생성된 혼합물을 5분간 교반시킨 후 많은 양의 디클로로메탄을 이용하여 분리용 깔대기로 전달했다. 수성층을 제거하고 유기층을 포화 Na2S2O3, 물 및 염수로 세척한 후 Na2SO4상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여 153mg의 조생성물을 수득했다. 시스-[(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-(N- 4"-아세틸시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트] 및 트랜스-[(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5R-(N-4"-아세틸시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트] 생성물 이성질체들의 비율을 측정하기 위하여 조생성물을 CDCl3내에서1H NMR로 분석했다. 시토신 부의 C6 양성자의 시그널로부터 시스[δ 8.70(d, J=7.6 Hz)]와 [δ 7.79(d, J=7.6 Hz)의 비율은 7:1인 것으로 측정되었다.
[실시예 28]
시스-2-카르복실-5-(우라실-1'-일)-1,3-옥사티올란
콜리딘(53μl, 0.396mmol)을 함유하는 디클로로메탄(2.5ml)에 교반된 비스-트리메틸실릴우라실(122mg, 0.475mmol) 및 트랜스-2-카르복실-5-아세톡시-1,3-옥사티올란(76mg, 0.396mmol)의 교반된 현탁액에 요오도트리메틸실란(118μl, 0.832mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 아르곤 대기하의 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후 0.5M의 중탄산나트륨 용액(5ml)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 수성상을 1M HCl 용액으로 pH가 4가 될 때까지 산성화시킨 후 테트라하이드로푸란(3x6 ml)으로 추출했다. 배합된 추출액을 MgSO4상에서 건조시킨 후 감압하에서 용매를 제거했다. 수득된 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 분쇄하여 백색 현탁액을 수득했다. 원심 분리에 의해 분리된 백색 고체를 진공하에서 건조시켜 목적 생성물 27mg을 얻었다.1H NMR 스펙트럼 분석 결과, 상기 생성물에는 소량의 우라실(약 10%)이 존재하며 이성질체의 순도는 95% 이상임이 확인되었다. 표제 화합물은 다음과 같은 분광 특성을 나타내었다:1H NMR(DMSO d6) δ:2.26(d of d, 1H, J=4.9, 12.3 Hz), 3.49(d of d, 1H, J=5.2, 12.4 Hz), 5.57(s, 1H), 5.71(d of d, 1H, J=2.2, 8.0 Hz; 상기 시그널은 D2O 처리시 이중상태로 와해됨 (J=8.2 Hz), 6.29(t, 1H, J=5.2 Hz), 8.07(d, 1H, J=8.2 Hz), 11.41(br s, 1H, D2D로 교환됨).
[실시예 29]
시스-2-(1'-피롤리디노카르보닐)-5-(우라실-1'-일)-1,3-옥사티올란
디클로로메탄(1.5ml)에 교반시킨 시스-2-(1'-피롤리디노카르보닐)-5-아세톡시-1,3-옥사티올란(64mg, 0.26mmol) 및 비스-트리메틸실릴우라실(80mg, 1.2당량)의 용액에 요오도트리메틸실란(37μl, 1당량)을 아르곤 대기하에서 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 20분동안 유지시켰다. 포화 Na2S2O3및 NaHCO3의 1:1 혼합물 용액(2ml)을 첨가하여 반응을 중단시킨 후 많은 양의 디클로로메탄을 이용하여 분리용 깔대기로 이전하였다. 수성상을 제거한 후 유기상을 물 및 염수로 세척하여 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거한 후 수득된 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(7% MeOH-EtOAc)로 정제하여 74mg(95%)의 표제 화합물을 수득했다;1H NMR(CDCl3): δ1.85-2.00(m, 2H), 2.00-2.15(m, 2H), 3.25-3.70(m, 6H), 5.61(s, 1H), 5.80(d of d, 1H, J=2.3, 8.2 Hz), 6.44(d of d, 1H, J=4.8, 7.0 Hz), 8.29(br s, 1H), 8.88(d, 1H, J=8.1 Hz).
[실시예 30]
시스-2-벤조일-5-(우라실-1'-일)-1,3-옥사티올란
콜리딘(3μl, 0.475mmol)을 함유하는 디클로로메탄(1.5ml)에 교반시킨 우라실(50mg, 0.238mmol)의 현탁액에 트리메틸실리 트리플루오로메탄설포네이트(92μl, 0.475mmol)를 아르곤 대기하에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 15분간 교반시켜 균질한 용액을 생성했다. 디클로로메탄(1.5ml)을 용매로하는 2-벤조일-5-아세톡시-1,3-옥사티올란(50mg, 0.198mmol)의 혼합물(2.4:1, 트랜스:시스)용액을 첨가한 후 요오도트리메틸실란(28μl, 0.918mmol)을 첨가했다. 반응을 22시간 동안 진행시킨 후 포화 NaHCO3및 Na2S2O3의 1:1 혼합물의 용액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 생성된 혼합물을 5분간 교반시킨 후 많은 양의 디클로로메탄을 이용하여 분리용 깔대기로 이전했다. 수성층을 제거하고 유기층을 포화 Na2S2O3, 물 및 염수로 세척한 후 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조생성물을 박층 크로마토그래피로 분석한 결과, 출발물질 중 소량은 반응하지 않은채로 남아있는 것으로 확인되었다. 조생성물을 EtOAc로 분쇄하여 26mg(43%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다;1H NMR(DMSO) : δ3.19(d of d, 1H, d of d J=6.8, 12.1 Hz), 3.60(d of d, 1H, J=5.1, 12.2 Hz), 5.7(d, 1H, J=8.2 Hz), 6.38(d of d, 1H, J=5.2, 6.9 Hz), 6.81(s, 1H), 7.52-7.64(m, 2H), 7.66-7.76(m, 1H), 7.94-8.04(m, 2H), 8.22(d, 1H, J=8.1 Hz), 11.44(br s, 1H).
[실시예 31]
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-(N-4"-아세틸시토신-1"-일)-옥사티올란-2R-카르복실레이트(시스 이성질체) 및 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-(N-4"-아세틸시토신-1"-일)-옥사티올란-2R-옥사티올란 카르복실레이트(트랜스 이성질체)의 12:1 혼합물(47mg, 0.11mmol)을 디클로로메탄(0.5ml) 및 2-프로판올(1ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 트리플루오로아세트산(0.2ml)을 첨가하여 생성된 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열한 후 실온에서 14.5시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 후 포화 NaHCO3용액, 물 및 염수로 세척하여 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거한 후 수득된 생성물을 진공하에서 건조하여 40mg(95%)의 표제 화합물을 수득했다. 상기 물질을1H NMR 스펙트럼으로 분석한 결과, 순도가 97% 이상인 것으로 확인되었다. 시토신부의 C6 수소로부터 유래한 시그널에 의해, 2개의 이성질체, 즉 시스[(δ 8.38(d, J=7.3 Hz)] 및 [(δ 7.48(d, J=7.3 Hz)] 뉴클레오시드가 1:2의 비율로 존재함을 알수 있었다. 주된 화합물은 메탄올에 의한 분획 결정화에 의해 수득되었으며 본 실시예에 보고된 동일한 물리학적 특성을 보유하는 것으로 확인되었다.
[실시예 32]
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-(N-4"-아세틸시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트
촉매량의 암모늄 설페이트가 존재하는 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(HMDS)내에서 N-4-아세틸시토신을 밤새 환류시킨 후 HMDS를 제거함으로써 생성된 모노 실릴화된 N-4-아세틸시토신(59mg, 0.198mmol)을 디클로로메탄(0.5ml)에 용해시킨 후, 디클로로메탄(0.5ml)에 용해된(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트(55mg, 0.166mmol) 및 요오도트리메틸실란(0.026ml, 0.166mmol)을 아르곤 대기하의 실온에서 첨가했다. 이를 19시간동안 교반시킨 후 얇은 막 크로마토그래피로 분석하면 출발 옥사티올란의 거의 대부분이 소비된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하여 중탄산나트륨 포화 수용액, 티오황산 나트륨 수용액 및 염수로 세척한 후 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축 건조하여 70mg(100%)의 조생성물을 수득했다. 이를1H NMR로 분석한 결과 시스:트랜스가 15:1 비율로 존재하며 미반응한 옥사티올란이 약 4.6%가 존재하는 것으로 확인되었다.1H NMR(CDCl3): 0.78(d, 3H), 0.80-2.10(m, 15H), 2.27(s, 3H), 3.12-3.30(m, 1H), 3.52-3.78(m, 1H), 4.78(m, 1H), 5.51(s, 0.896H), 5.60(s, 0.046H), 5.82(s, 0.058H), δ6.42(t, 0.896H), 6.63(dd, 0.046H). 6.68(d, 0.058H), 7.47(d, 0.954H), 7.77(d, 0.058H), 8.70(d, 0.896H).
주된 화합물은 메탄올로부터 재결정하여 분리하거나 또는 에틸아세테이트-에테르 혼합물로 분쇄하므로써 분리했다.
[실시예 33]
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-(N-4"-아세틸시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트
2,6-루티딘(0.023ml, 0.199mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.038ml, 0.199mmol)를 디클로로메탄(0.2ml)을 용매로 하는 N-4-아세틸시토신(30.5mg, 0.199mmol)에 아르곤 대기하의 실온에서 첨가했다. 생성물을 20분간 교반시킨 후, 디클로로메탄(0.3ml)을 용매로하는 (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트(55mg, 0.166mmol) 및 요오도트리메틸실란(0.026ml, 0.166mmol)을 차례로 첨가했다. 이를 2.5시간동안 교반시킨 후, 박층 크로마토그래피로 분석한 결과 출발 옥사티올란의 거의 완전히 소모된 것으로 확인되었다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하여 중탄산나트륨 포화 수용액, 티오황산나트륨 수용액 및 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축 건조시켜 70mg(100%)의 조생성물을 수득했다.1H NMR로 분석한 결과 시스:트랜스가 10:1의 비율로 존재하였으며, 불순 성분은 스펙트럼에 나타나지 않았다.1H NMR(CDCl3): 0.78(d, 3H), 0.80-2.10(m, 15H), 2.27(s, 3H), 3.16(dd, 0.91H), 3.25(d, 0.09H), 3.63(dd, 0.91H), 3.74(dd, 0.09H), 4.78(m, 1H), 5.51(s, 0.91H), 5.82(s, 0.09H), δ6.42(t, 0.91H), 6.68(d, 0.9H). 7.47(d, 1H), 7.77(d, 0.09H), 8.70(d, 0.91H).
[실시예 34]
시스- 및 트랜스-이소프로필 5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실레이트
디클로로메탄(4ml)을 용매로 하는 시스- 및 트랜스 5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실산(260mg, 1.3528mmol) 및 이소프로판올(0.11ml, 1.3528mmol)의 용액을 디클로로메탄(1ml)을 용매로하는 디시클로헥실카르보이미드(DCC)(279mg, 1.3528mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(14mg, 0.135mmol)을 처리했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 에테르로 희석하고, 등록상표가 셀라이드인 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축하여 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트-헥산을 용출제로 이용하는 크로마토그래피를 수행하여 생성물을 무색의 유상 물질(263mg, 83%)을 수득했다.1H NMR(CDCl3): δ1.26(6H, d); 2.10, 2.11(3H, s); 3.13-3.46(2H, m); 5.05(1H, m); 5.60, 5.61(1H, s); 6.63(0.54H, m); 6.78(0.46H, d).
[실시예 35]
시스-이소프로필 5-(시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란-2-카르복실레이트
디클로로메탄(0.8ml)에 현탁된 시토신(96.7mg, 0.87mmol)의 현탁액에 2,4,6-콜리딘(0.23ml, 1.74mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.4ml, 1.74mmol)을 아르곤 대기하의 실온에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 25분 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄(0.8ml)을 용매로 하는 시스:트랜스(1.2:1) 이소프로필-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실레이트(168mg, 0.717mmol)의 용액 및, 이어서 요오도트리메틸실란(0.114ml, 0.788mmol) 용액을 도입했다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반시켜 디클로로메탄으로 희석한 후 티오 황산나트륨 포화 수용액, 물, 및 염수의 차례로 세척하여 황산 나트륨 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 에테르-헥산(1:1, 7ml) 및 중탄산 나트륨 포화 수용액(1.5ml)으로 분쇄하였다. 수성층을 제거한 후, 나머지 혼합물은 원심분리하였다.
생성된 고체를 헥산으로 2회 세척하여 원심분리한 후, 1N HCl, 물 및 염수로 세척하여 건조시키고 농축하여 미반응된 출발 물질을 거의 순수한 형태로 수득했다(64mg, 38%, 시스:트랜스=1.9). 백색 고체를 건조시켜 생성물로 시스:트랜스 혼합물(12:1)(122.6g, 60%)을 산출했다.1H NMR(CDCl3): δ1.30(t, 6H), 3.11(dd, 1H), 3.52(dd, 1H), 5.11(m, 1H), 5.45(s, 1H), 5.82(d, 1H), 6.47(dd, 0.92H), 6.72(m, 0.08H), 7.49(d, 0.08H), 8.32(d, 0.92H).
[실시예 36]
시스- 및 트랜스-T-부틸 5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실레이트
디클로로메탄(4ml)을 용매로 하는 시스- 및 트랜스-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르보실산(176mg, 0.915mmol) 및 t-부탄올(0.095ml, 0.915mmol)의 용액을 DMAP(11mg, 0.09mmol) 및 디클로로메탄(1mg)을 용매로 하는 DCC(207mg, 1mmol)을 0℃에서 처리했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 에테르로 희석하고 등록상표명이 셀라이트인 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트-헥산을 용출제로 이용하는 크로마토그래피를 수행하여 생성물을 무색의 유상물질(175mg, 77%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3): δ1.46(9H, d); 2.07, 2.09(3H, s); 3.10-3.44(2H, m); 5.50, 5.52(1H, m); 6.60(0.42H, m); 6.74(0.58H, d).
[실시예 37]
시스-T-부틸-5-(시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란-2-카르복실레이트
디클로로메탄(0.6ml)에 현탁된 시토신(78.6mg, 0.7mmol)의 현탁액에 2,4,6-콜리딘(0.187ml, 1.4mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.325ml, 1.4mmol)을 아르곤 대기하의 실온에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 25분 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄(0.6ml)을 용매로하는 시스 및 트랜스 t-부틸-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실레이트(146.5mg, 0.59mmol) 혼합물(1:1.4)의 용액 및 이어서 요오도트리메틸실란(0.092ml, 0.65mmol)을 도입했다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반시켜 디클로로메탄으로 희석한 후, 티오황산나트륨 포화 수용액, 물, 및 염수의 차례로 세척하여 황산 나트륨 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물은 에테르-헥산(1:1, 7ml) 및 나트륨 중탄산 나트륨 포화 수용액(1.5ml)으로 분쇄하였다. 수성층을 제거한 후, 나머지 혼합물은 원심분리하였다. 생성된 고체를 헥산으로 2회 세척하여 원심분리시킨 후, 1N HCl, 물 및 염수로 세척하여 건조시키고 농축하여 미반응된 출발물질을 거의 순수한 형태(77mg, 52.6%, 시스:트랜스=1:11)로 수득했다. 백색 고체를 건조시켜 생성물로 시스:트랜스 혼합물(16:1)(82.6g, 46.4%)을 산출했다.1H NMR(CDCl3): δ1.50, 1.52(s, 9H), 3.12(dd, 0.94H), 3.20(dd, 0.06), 3.52(dd, 0.94H), 3.72(dd, 0.06H), 5.37(s, 0.94H), 5.75(s, 0.06H), 5.82(d, 1H), 6.44(dd, 0.94H), 6.71(d, 0.06H), 7.49(d, 0.06H), 8.38(d, 0.98H).
[실시예 38]
시스- 및 트랜스-2-N,N-디메틸아미노카르보닐-5-아세톡시-1,3-옥사티올란
디클로로메탄(4ml)을 용매로 하는 시스- 및 트랜스-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실산(119mg, 0.62mmol) 및 디에틸아민(0.07ml, 0.68mmol)의 용액을 DMAP(7.6mg, 0.06mmol) 및 디클로로메탄(1ml)을 용매로 하는 DCC(140mg, 0.68mmol)로 0℃에서 처리했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 에테르로 희석하고 등록상표명이 셀라이트인 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트-헥산을 용출제로 이용하는 크로마토그래피를 수행하여 생성물을 무색 유상물질(84.5mg, 55%)을 수득했다.1H NMR(CDCl3): δ1.10, 1.40(6H, t); 2.07, 2.10(3H, s); 3.15-3.56(6H, m); 5.80, 5.87(1H, s); 6.58(0.53H, m); 6.83(0.47H, d).
[실시예 39]
시스-2-N,N-디에틸아미노카르보닐-5-(시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란
디클로로메탄(0.4ml)에 현탁된 시토신의 현탁액(45.5mg, 0.41mmol)에 2,4,6-콜리딘(0.108ml, 0.82mmol) 및 t-부틸-디메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트(0.188ml, 0.82mmol)을 아르곤하의 실온에서 첨가했다. 상기 혼합물을 25분 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄(0.4ml)을 용매로하는 시스 및 트랜스 2-N,N-디에틸아미노카르보닐-5-아세톡시-1,3-옥사티올란의 혼합물(1.12:1)(84mg, 0.34mmol), 및 이어서 요오도트리메틸실란(0.053ml, 0.375mmol) 용액을 도입했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 티오황산 나트륨 포화 수용액, 물, 및 염수로 세척한 후 황산 나트륨 상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물은 에테르-헥산(1:1,7ml) 및 중탄산 나트륨 포화 수용액(1.5ml)으로 연마시켰다. 수성층을 제거한 후, 나머지 혼합물은 원심분리하였다. 생성된 고체를 헥산으로 2회 세척하여 원심분리시킨 후, 1N HCl, 물 및 염수로 세척하고 건조 및 농축시켜 미반응된 출발물질을 거의 순수한 형태(17mg, 20%, 트랜스만 존재)로 수득했다. 백색 고체를 건조시켜 생성물로 시스:트랜스 혼합물(24:1)의 생성물(47.5mg, 47.5%)을 산출했다.1H NMR(DMSO-d6): δ1.04(t, 3H, J=7 Hz), 1.12(t, 3H, J=7 Hz), 3.17(dd, 1H, J=5 Hz 9Hz), 3.30(m, 4H), 3.53(dd, 1H, J=5 Hz, 9 Hz), 5.74(d, 1H, J=7 Hz). 5.96(s, 1H), 6.28(t, 0.96H, J=5 Hz), 6.62(m, 0.04H), 7.16(b.s., NH), 7.22(b.s., NH), 7.60(d, 0.04H), 8.46(d, 0.96H, J=7 Hz).
[실시예 40]
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트(2.01g, 6.08mmol) 및 트리에틸실란(9.67ml, 60.05mmol)의 혼합물에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(1.17ml)를 아르곤 대기하의 실온에서 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후 디클로로메탄으로 희석하여 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발 건조시켜 조생성물을 얻었다. 이어서, 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트를 용출제로 이용하는 크로마토그래피를 수행하여 생성물로 무색 유상물질(1.33g, 80.5%)을 수득했다.1H NMR(CDCl3): δ0.75-2.10(m, 15H), 2.97-3.20(m, 2H), 4.20-4.40(m, 2H), 4.72(dt, 1H), 5.45(s, 1H) [α]D+104° (c 1.16, CHCl3).
[실시예 41]
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-4R-하이드록시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트 및 (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-4S-하이드록시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트
벤젠(20ml)을 용매로 하는 (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트(0.500g, 1.84mmol) 및 벤조일퍼옥사이드(0.489g, 97%, 1.96(mmol)의 혼합물을 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 진공하에서 유기 용매를 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하여 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 증발건조시켜 조 벤조에이트 생성물을 얻었다. 이어서, 이를 크로마토그래피시킨 후 헥산-에틸 아세테이트를 용출하여 벤조에이트 고체(0.21g, 30.3%)를 수득했다. 상기 벤조에이트(0.200g, 0.531mmol) 및 탄산 칼륨(0.073g, 0.532mmol)의 혼합물을 0℃의 THF-MeOH-H2O(4ml/5ml/2ml)에서 7시간 교반시킨 후 진공하에서 유기 용매를 제거했다. 잔류물을 H2O(7ml)로 희석하여 에테르(10ml)로 추출한 후 수성 HCl로 산성화하여 디클로로메탄으로 추출했다. 황산 나트륨 상에서 디클로로메탄 층을 건조시킨 후 진공하에서 건조될때까지 증발시켜 조생성물을 수득했다. 이어서, 이를 크로마토그래피시킨 후 헥산 에테르로 용출시켜 고체 생성물(67mg, 43.7%)을 산출했다.1H NMR(CDCl3): δ0.75-2.10(m, 15H), 4.03-4.83(m, 2H), 5.52-5.75(m, 2H).
[실시예 42]
(1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-4R-클로로-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트 및 (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-4S-클로로-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트
디클로로메탄(5ml)을 용매로 하는 (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-4R-하이드록시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트 및 (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-4S-하이드록시-1,3-옥사티올란-4R-카르복실레이트(40mg, 0.138mmol) 및 메틸트리플루오로 메탄 설포닐클로라이드(18.24μl, 0.239mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(57.99ml, 0.416mmol)을 아르곤 대기하의 실온에서 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켜 디클로로메탄으로 희석한 후 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 증발 건조시켜 조 생성물을 수득했다. 이어서, 이를 크로마토그래피시킨 후, 헥산 에테르로 용출하여 2개의 부분입체 이성질체의 생성물(18mg, 42.3%; 14.6mg, 34.2%, C4 위치에서 에피머임)을 산출했다.1H NMR(CDCl3): δ0.75-2.05(m, 15H), 4.55(m, 1H), 4.69(m, 1H), 5.75(m, 1H), 5.80(m, 1H); δ0.75-2.10(m, 15H), 4.33(m, 1H), 4.78(m, 1H), 5.56(s, 1H), 5.68(m, 1H).
[실시예 43]
시스-2-카르보에톡시-4-아세톡시-1,3-디옥솔란
시스- 및 트랜스-2-카르보에톡시-4-아세틸-1,3-디옥솔란의 2.5:1 혼합물(406mg, 2.16mmol), 85% 메타-클로로퍼벤조산(mCPBA)(68mg, 3.81mmol) 및 탄산 나트륨(389mg, 3.67mmol)을 무수 디클로로메탄(10ml)내에서 실온에서 16시간동안 교반시켰다. 생성된 현탁액을 디클로로메탄 및 물로 희석한 후 10분간 교반시켰다. 수성층을 제거하고 유기상을 티오황산 나트륨 포화 용액, 물 및 염수의 순서로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거한 후 수득된 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용출제: 30% EtOAc-헥산)로 정제하여, 하기와 같은 분광특성을 나타내는 표제 화합물(수율 11%)을 산출했다.1H NMR(CDCl3): δ1.31(t, 3H, J=7.2 Hz), 2.07(s, 1H), 4.15(d of d, 1H, J=4.5, 9.1 Hz), 4.21-4.29(m, 3H), 5.42(s, 1H), 6.39(d of d, 1H, J=2.4, 4.5 Hz);13C NMR (CDCl3) δ14.05, 20.97, 29.69, 71.34, 94.04, 99.80, 167.19, 170.11.
[실시예 44]
트랜스-2-카르보에톡시-4-아세톡시-1,3-디옥솔란
시스- 및 트랜스-2-카르보에톡시-4-아세틸-1,3-디옥솔란의 2.5:1 혼합물(406mg, 2.16mmol), 85% mCPBA(68mg, 3.81mmol) 및 탄산 나트륨(389mg, 3.67mmol)를 아르곤하의 실온에서 무수 디클로로메탄(10ml) 내에서 16시간동안 교반시켰다. 생성된 현탁액을 디클로로메탄 및 물로 희석한 후 10분간 교반시켰다. 수성층을 제거하고 유기층은 티오황산 나트륨 포화 용액, 물 및 염수의 순서로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거한 후 수득된 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용출제: 30% EtOAc-헥산)로 정제하여, 하기와 같은 분광특성을 나타내는 표제 화합물(수율 49%)을 산출했다.1H NMR(CDCl3): δ1.29(t, 3H, J=7.2 Hz), 2.09(s, 1H), 4.12(d of d, 1H, J=0.9, 9.1 Hz), 4.19-4.31(m, 3H), 5.53(s, 1H), 6.48(d of d, 1H, J=0.9, 3.9 Hz).
[실시예 45]
시스- 및 트랜스-2-카르보에톡시-4-(티민-1'-일)-1,3-디옥솔란
2,6-루티딘(82μl, 0.706mmol)을 함유하는 디클로로메탄(1ml)에 교반된 티민(44.5mg, 0.353mmol)의 현탁액에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(136μl, 0.706mmol)를 아르곤 대기하에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 15분간 교반시켜 균질한 용액을 얻었다. 디클로로메탄(1ml)을 용매로 하는 에틸-4-아세톡시-1,3-디옥솔란-2-카르복실레이트(60mg, 0.294mmol) 및 이어서 요오도트리메틸실란(42μl, 0.294mmol)을 상기 용액에 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후 Na2S2O2의 50% 포화 용액(2ml)을 첨가하여 반응을 중단시키고 디클로로메탄(5ml)으로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 5분간 교반시킨 후, 과량의 디클로로메탄을 이용하여 분리용 깔대기로 이전하였다. 수성층을 제거하고, 유기층을 포화된 Na2S2O3, 물, 1M HCl 및 염수로 세척한 후 Na2S2O4상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여 조생성물을 수득했다. 상기 물질을 디클로로메탄(∼1.5ml)에 현탁시킨 후 EtOAc-헥산의 1:1 혼합물(∼6ml)로 분쇄하여 25mg의 시스 뉴클레오시드를 백색고체로서 선출했다;1H NMR(DMSO d6): δ1.23(t, 3H, J=7.1 Hz), 1.78(d, 3H, J=1 Hz), 4.15-4.30(m, 4H), 4.38(d of d, 1H, J=2.3, 9.8 Hz), 5.33(s 1H), 6.33(d of d, 1H, J=2.3, 5.8 Hz), 7.52(d, 1H, J=1.1 Hz), 11.42(br s, 1H).
상기 분쇄된 물질을 농축시킨 후, 칼럼 크로마토그래피(용출제 : 70% EtOAc-헥산)으로 정제하여 2가지 뉴클레오시드의 1:1 혼합물(26mg)을 수득했다;1H NMR(CDCl3): δ 1.33(t, 0.5H, J=7.2 Hz), 1.35(t, 1.5H, J=7.2 Hz), 1.91-1.99(2개의 중복된 d, 3H), 4.16(d of d, 1.5H, J=1.9, 9.7 Hz), 4.20-4.38(m, 3H), 4.53(d of d, 0.5H, J=5.8, 9.7 Hz), 5.30(s, 0.5H), 5.72(s, 0.5H), 6.44(d of d, 0.5H, J=3.3, 5.4 Hz), 6.60(d of d, 0.5H, J=2.0, 5.8 H), 7.10(d, 0.5H, J=1.3 Hz), 7.75(d, 0.5H, J=1.3 Hz), 9.40(br s, 0.5H), 9.43(br s, 0.5H).
[실시예 46]
시스- 및 트랜스-2-카르보에톡시-4-(N-4'-아세틸시토신-1'-일)-1,3-디옥솔란
CH2Cl2(1.5ml)에 교반시킨 N-아세틸시토신(66mg, 0.430mmol)의 현탁액에 2,6-루티딘(100μl, 0.859mmol) 및 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(166μl, 0.859mmol)를 아르곤 대기하에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 25분간 교반시켜 균질한 용액을 얻었다. 이어서, CH2Cl2(1ml)을 용매로 하는 시스- 및 트랜스-2-카르보에톡시-4-아세톡시-1,3-디옥솔란(73mg, 0.358mmol)을 첨가한 후, 요오도트리메틸실란(51μl, 0.358mmol)을 첨가했다. 상기 반응을 16시간 동안 진행시킨 후 티오황산 나트륨 포화 용액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 티오황산나트륨 포화 용액, 물 및 염수의 차례로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여 수득된 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용출제: 2% MeOH-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(수득율 44%)을 시스 및 트랜스의 이성질체의 3:1 혼합물로서 산출했다;1H NMR(CDCl3): δ1.34(t, 3H, J=7.0 Hz), 2.28(s, 0.75H), 2.29(s, 0.25H), 4.21-4.35(m, 3H), 4.36(d of d, 0.75H, J=5.2, 9.9 Hz), 4.59(d of d, 0.25H, J=5.2, 9.9 Hz), 5.39(s, 0.75H), 5.77(s, 0.25H), 6.24(d of d, 0.75H, J=2.8, 5.1 Hz), 6.39(d of d, 0.25H, J=1.7, 5.1Hz), 7.49(중복된 2개의 이중선, 1H), 7.79(d, 0.25H, J=7.6Hz), 8.40(d, 0.75H, J=7.6 Hz), 9.95(br s, 1H).
[실시예 47]
(±)-시스- 및 트랜스-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실산
아세트산 무수물(0.625l, 6.62mol) 및 메탄설폰산(5ml, 77mmol)을 교반시킨 용액에 트랜스-5-하이드록시-1,3-옥사티올란-2-카르복실산(250g, 1.67mol)을 실온에서 일제히 첨가했다. 생성된 맑은 용액을 실온에서 60분간 교반시킨 후, 0.03M의 중탄산 나트륨 수용액(2.5l)에 서서히 첨가하여 다시 60분간 교반시켰다. 상기 혼합물에 염화나트륨(750g, 12.83mol)을 첨가한 후 30분간 더 교반시켜 용액이 투명해지면 이소프로필 아세테이트(1×1.25 l, 3×0.625 l)로 추출했다. 추출액을 감압하에서 농축하여 1.25l로 만들었다. 크실렌(2.5l)을 첨가한 후 혼합물이 1.25l가 될 때까지 감압하에서 다시 농축시켰다. 상기 크실렌 첨가/재농축과정을 반복한 후 생성된 현탁액을 실온으로 냉각하여 18시간 동안 교반시켰다. 진공 여과로 고형질을 수거하여 크실렌(2×0.25 l)로 세척한 후, 진공하의 40 내지 45℃에서 건조시켜 표제 화합물(265g, 83%)를 수득했다.1H NMR 스펙트럼을 비교한 결과, 이는 실시예 3과 4의 화합물이 65:35의 비율로 혼합된 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
[실시예 48]
5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실산, 1S, 2R-α-(1-아미노에틸)벤젠메탄올과의 염(1:1).
a) 이소프로필 아세테이트(4.2 l)에 교반시킨 (±)-시스-/트랜스-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실산(실시예 47; 400g, 2.08mol)의 용액에 이소프로필 아세테이트(0.5 l)을 용매로 하는 1S, 2R-α-(1-아미노에틸)-벤젠메탄올(125.9g, 0.83mmol)의 용액을 질소 대기하의 실온에서 첨가했다. 생성된 용액을 10분간 교반시킨 후, 공인된 생성물(0.4g)을 시딩하고, 다시 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 생성된 현탁액을 15 내지 18℃에서 17시간 동안 교반시킨 후 진공 여과로 수거된 고체를 이소프로필 아세테이트(1×0.4 l, 1×0.2 l)로 세척했다. 이를 45℃의 진공에서 건조하여 표제 화합물(205.9g, 8%)을 수득했다. [α]D+34° (MeOH); mp 151-2℃(분해), δ(DMSO-D6) 0.91(d, 3H, J=6.8 Hz), 2.05(s 3H), 3.04(d, 1H, J=11 Hz), 3.32(dd, 1H, J=4.2 Hz), 3.40(dq, 1H, J=6.8, 2.4 Hz), 4.97(d, 2H, J=2.4 Hz), 5.34(s, 1H), 약. 6.4(br, 1H), 7.2-7.4(m, 5H), 약 8.3(br. 3H).
b) 이소프로필 아세테이트(1ml)를 용매로하는 1S, 2R-α-(1-아미노에틸)-벤젠메탄올(177g, 1.17mmol)의 용액을 이소프로필 아세테이트(6ml)에 현탁시킨 (±)-트랜스-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실산(500mg, 2.60mmol)의 용액에 25 내지 30℃에서 첨가한 후 이소프로필 아세테이트(0.5ml)를 더 첨가했다. 5분후 결정이 생기기 시작하면 그 현탁액을 25 내지 30℃에서 18시간 동안 교반시킨 후 진공여과로 고형질을 수거했다. 상기 고형질을 이소프로필 아세테이트 (1ml)로 세척한후 40℃의 진공하에서 건조하여 표제 화합물(353mg, 40%)을 수득했다.1H NMR 스펙트럼을 비교한 결과, 상기 (a)의 생성물과 동일한 것으로 확인되었다.
[실시예 49]
(-)-트랜스-5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실산
상기 실시예 48에서 수득한 화합물(180g, 0.52mol)을 염화나트륨 포화 수용액(414ml)에 교반시킨 현탁액에 5M 염산 수용액(126ml, 0.63mol)을 실온에서 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 후 10℃로 냉각시켜 이 온도에서 다시 30분간 교반시켰다. 진공여과로 고형질을 수거한 후 냉수(2×90 ml)로 세척하여 33℃의 진공하에서 건조시킴으로써 표제 화합물(81.3g, 81%)을 수득했다.
[실시예 50]
(1'S, 2'R, 5'S)-멘톨-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트
a) N,N-디메틸포름아미드(32ml) 및 디클로로메탄(240ml)을 -5℃에서 교반 시킨 냉 혼합물에, 디클로로메탄(120ml)을 용매로 하는 옥살릴 클로라이드(66.5g, 0.52mol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하여 형성된 현탁액을 -5℃ 내지 0℃에서 30분간 교반시켰다. 상기 실시예 49에서 수득된 화합물(80g, 0.42mol)을 일제히 첨가하여 생성된 황색 용액을 0℃에서 45분간 교반시켰다. 상기 용액에, 디클로로메탄(200ml)을 용매로하는 (1'R, 2'S, 5'R)-(-)-멘톨(65.2g, 0.425mol)의 용액 및 피리딘(84ml, 1.04mol)을 -5℃에서 교반시켜, 60분에 걸쳐 첨가한 후 생성된 현탁액을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 더 교반시켰다.
반응 혼합물을 2M 염산 수용액(1×240ml, 1×160mol)으로 세척한 후 디클로로메탄(160ml)으로 역추출시켰다. 유기상을 모아서 정화시키고 진공하에서 약 240ml이 될 때까지 농축시킨 후 2,2,4-트리메틸펜탄(400ml)을 첨가했다. 상기 용액을 진공하에서 농축시켜 240ml이 되도록 했다. 증류과정동안 생성물은 결정화되었다. 2,2,4-트리메틸펜탄(400ml)을 더 첨가한 후 약 700ml이 될 때까지 농축시켰다. 상기 현탁액을 교반시켜 5℃까지 냉각시킨 후 60분간 숙성 시켰다. 진공여과로 고형질을 수거하여 2,2,4-트리메틸펜탄(2×80ml)으로 세척한 후 진공하의 33℃에서 건조하여 표제 화합물(93.2g, 68%)을 얻었다. 이것의1H NMR 스펙트럼을 비교한 결과 실시예 8의 생성물과 동일한 것으로 확인되었다.
b) N,N-디메틸포름아미드(63ml) 및 디클로로메탄(840ml)의 혼합물을 -10℃에서 교반시킨 후 옥살릴 클로라이드(102g, 0.80mol)를 20분에 걸쳐 첨가하여 생성된 현탁액을 -10℃ 내지 -6℃에서 15분간 교반시켰다. 상기 실시예 49의 화합물(140g, 0.728mol)을 첨가한 후 생성된 연황색 용액을 -8℃에서 20분간 교반시켰다. (1R, 2S, 5R)-(-)-멘톨(126g, 0.80mol)을 첨가한 후 피리딘(140ml, 1.73mol)을 50분에 걸쳐 첨가했다. 생성된 현탁액을 -9℃에서 18시간 동안 교반시킨 후 1M 염산 수용액(280ml)을 첨가했다. 분리된 수용성 산의 상을 디클로로메탄(140ml)으로 추출한 후 배합된 유기상을 1M 염산 수용액(280ml)으로 세척했다. 수용성 상을 디클로로메탄(140ml)으로 역추출한 후, 배합된 유기상을 탄산 수소 나트륨(5.6g) 및 염화나트륨(28g)이 물(266ml)에 용해된 용액으로 세척했따. 상기 수성 상을 디클로로메탄(140ml)으로 역추출한 후 배합된 유기상을 정화시켜 대기압에서 증류하면서 560ml이 될 때까지 농축시켰다. 상기 용액에 2,2,4-트리메틸펜탄(700ml)을 첨가한 후 진공하에서 농축시켜 부피를 700ml로 만들었다. 2,2,4-트리메틸펜탄 첨가/재농축 과정을 반복한 후 17℃까지 냉각시켰다(공인된 생성물(0.7g)로 34℃ 및 23℃에서 시딩하였다). 상기 현탁액을 17℃까지 2시간 교반시킨 후 진공 여과로 고형질을 수거하여 2,2,4-트리메틸펜탄(2×70ml)으로 세척하고 43℃의 진공하에서 건조시켜 표제 화합물(332g, 14%)을 수득했다.1H NMR 스펙트럼을 비교한 결과, 표제 화합물은 실시예 8의 생성물과 동일한 것으로 확인되었다.
본 발명의 많은 구체예를 상기 제시하였지만 당 분야의 통상의 기술자들은 이들 구체예를 다양하게 변형 및 변화시킬수도 있을 것이다. 따라서 본 발명의 범위는 상기 제시한 특정 실시예에 한정되기 보다는 후술하는 청구범위에 의해 정의된다는 것을 숙지해야 한다.

Claims (51)

  1. 목적하는 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체를 하기 일반식(III)의 루이스산을 사용하여 하기 일반식(IIa) 또는 (IIb)의 중간물질로 글리코실화시키는 단계를 포함하는, 하기 일반식(I)의 광학적으로 활성이 있는 시스-뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 유사체 또는 유도체를 생성하기 위한 부분입체 선택적 제조방법.
    상기 식에서,
    W는 S, S=0, SO2, 또는 0이고; X는 S, S=0, SO2, 또는 0이며; R1은 수소 또는 아실이고; R2는 목적하는 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체이며; R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이고, L은 이탈기(leaving group)이며; R5, R6및 R7은 수소; 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, C1-6알콕시 또는 C6-20아릴옥시에 의해 임의로 치환된 C1-20알킬; 할로겐, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시에 의해 치환된 C7-20아르알킬; 플루오르, 브로모, 클로로, 요오도, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시에 의해 임의로 치환된 C6-20아릴; 트리알킬실릴; 플루오로; 브로모; 클로로 및 요오도로 구성된 군으로부터 각각 선택되며; R8은 플루오로: 브로모: 클로로: 요오도: 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도에 의해 임의로 치환된 C1-20설포테이트 에스테르: 플루오로, 브로모, 클로로, 또는 요오도에 의해 임의로 치환된 C1-20알킬 에스테르; 다가 할라이드; 일반식 (R5)(R6)(R7)Si(이때, R5,R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음)의 삼중 치환된 실릴기; 포화된 또는 불포화된 셀레네닐 C6-20아릴; 치환된 또는 비치환된 C6-20아릴설페닐: 치환된 또는 비치환된 C6-20알콕시알킬; 및 트리알킬실옥시로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 일반식(I)의 광학적으로 활성이 있는 시스-뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 유사체 또는 그 유도체를 제조하기 위해 글리코실화된 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체의 R3을 환원시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 비대칭 보조제(chiral auxiliary)를 사용하여 상기 일반식(IIa) 또는 (IIb)의 혼합물로부터 각각의 중간물질을 분리시킴으로써 상기 일반식(IIa) 또는 (IIb)의 중간물질을 생성하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 중간물질이 일반식(IIa)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 중간물질이 일반식(IIb)의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 중간물질이 하기 일반식으로 표시되는 화합물임로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
    상기 식에서, W, X, L, 및 R3는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  7. 목적하는 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체를 하기 일반식(III)의 루이스산을 사용하여, 하기 일반식(II)의 화합물의 단일 거울상 이성질체로 글리코실화시키는 단계를 포함하는, 하기 일반식(I)의 광학적으로 활성이 있는 시스-뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 유사체 또는 유도체를 생성하기 위한 부분입체 선택적 제조방법:
    상기 식에서, W는 S, S=0, SO2, 또는 0이며; X는 S, S=0, SO2, 또는 0이고; R1은 수소 또는 아실이고; R2는 목적하는 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체이며; R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이고; L은 이탈기이며; R5, R6및 R7는 수소; 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, C1-6알콕시 또는 C6-20아릴옥시에 의해 임의로 치환된 C1-20알킬; 할로겐, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시에 의해 치환된 C7-20아르알킬; 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시에 의해 임의로 치환된 C6-20아릴; 트리알킬실릴; 플루오로; 브로모; 클로로 및 요오도로 구성된 군으로부터 각각 선택되며; R8은 플루오로: 브로모: 클로로: 요오도: 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도에 의해 임의로 치환된 C1-20설포테이트 에스테르: 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도에 의해 임의로 치환된 C1-20알킬 에스테르; 다가 할라이드; 일반식 (R5)(R6)(R7)Si(이때, R5,R6및 R7은 상기 정의된 바와 동일함)의 삼중 치환된 실릴기; 포화된 또는 불포화된 셀레네닐 C6-20아릴; 치환된 또는 비치환된 C6-20아릴설페닐: 치환된 또는 비치환된 C6-20알콕시알킬; 및 트리알킬실옥시로 구성된 군으로부터 선택된다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 일반식(I)의 광학적으로 활성이 있는 시스-뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 유사체 또는 유도체를 제조하기 위해서, 글리코실화된 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체의 R3을 환원시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 목적하는 퓨린 또는 피리미딘 염기의 글리코실화 이전에 비대칭 보조제를 사용하여 상기 일반식(II)의 화합물을 단일 거울상 이성질체로 분리시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제6항중 어느 한항에 있어서, 상기 W는 0이며, X는 S임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 R2는 피리미딘 염기임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 피리미딘 염기는 시토신 또는 5-플루오로시토신임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제6항중 어느 한항에 있어서, 상기 루이스산은 트리메틸실릴 트리플레이트 및 요오도트리메틸실란으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  14. 제3항에 있어서, 상기 비대칭 보조제는 비대칭 알코올 및 비대칭 아민으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 비대칭 보조제는 (d)-멘톨, (1)-멘톨, (+)-노르에페드린 및 (-)-노르에페드린으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항 내지 제6항중 어느 한항에 있어서, 상기 R3는 알콕시카르보닐, 카르복실, 디에틸카르복스아미드, 피롤리딘 아미드, 메틸 케톤 및 페닐 케톤으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 R3는 알콕시카르보닐 및 카르복실로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 제7항 또는 제8항에 있어서, 하기 일반식(XIV)의 화합물을 화학선택적으로 환원시킨 후 생성된 하이드록실기를 이탈기 L로 전환시킴으로써 상기 일반식(II)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서, W, X 및 R3는 제7항에서 정의된 바와 같다.
  19. 제18항에 있어서, 상기 일반식(XIV)의 화합물의 화학선택적 환원 이전에 비대칭 보조제와 반응시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  20. 목적하는 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체를 하기 일반식(III)의 루이스산을 사용하여, 하기 일반식(IX) 화합물로부터 분리 유도된 에스테르의 단일 거울상 이성질체로 글리코실화시키는 단계를 포함하는, 하기 일반식(Ia)의 광학적 활성 시스-옥사티올란 및 그 유사체 및 유도체를 생성하기 위한 부분입체 선택적 제조방법:
    상기 식에서, R1은 수소 또는 아실이고; R2는 목적하는 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그 유사체 또는 유도체이며; R5, R6및 R7는 수소; 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, C1-6알콕시 또는 C6-20아릴옥시에 의해 임의로 치환된 C1-20알킬; 할로겐, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시에 의해 임의로 치환된 C7-20아르알킬; 플루오르, 브로모, 클로로, 요오도, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시에 의해 임의로 치환된 C6-20아릴; 트리알킬실릴; 플루오로; 브로모; 클로로 및 요오도로 구성된 군으로부터 각각 선택되며; R8은 플루오로: 브로모: 클로로: 요오도: 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도에 의해 임의로 치환된 C1-20설포테이트 에스테르: 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도에 의해 임의로 치환된 C1-20알킬 에스테르; 다가 할라이드; 일반식 (R5)(R6)(R7)Si(이때, R5,R6및 R7은 상기 정의된 바와 동일함)의 삼중 치환된 실릴기; 포화된 또는 불포화된 셀레네닐 C6-20아릴; 치환된 또는 비치환된 C6-20아릴설페닐: 치환된 또는 비치환된 C6-20알콕시알킬; 및 트리알킬실옥시로 구성된 군으로부터 선택된다.
  21. 제20항에 있어서, 상기 일반식(Ia)의 광학적으로 활성이 있는 시스-옥사티올란 또는 그 유사체 또는 그 유도체를 제조하기 위해, 글리코실화된 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체를 환원시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  22. 비대칭 보조제를 사용하여 상기 일반식(IX)로 부터 유도된 에스테르의 단일 거울상 이성질체를 생성하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 비대칭 보조제는 (d)-멘톨, (1)-멘톨로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  24. 제20항에 있어서, 상기 R2는 피리미딘 염기임을 특징으로 하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 피리미딘 염기는 시토신 또는 5-플루오로시토신임을 특징으로 하는 방법.
  26. 하기 일반식(II)로 표시되는 중간물질;
    상기 식에서, W는 S, S=0, SO2또는 0이고; X는 S, S=0, SO2, 또는 0이며; R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이며; L은 이탈기이다.
  27. 하기 일반식(IIa)로 표시되는 중간물질;
    상기 식에서, W는 S, S=0, SO2또는 0이고; X는 S, S=0, SO2, 또는 0이며; R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이며; L은 이탈기이다.
  28. 하기 일반식(IIb)로 표시되는 중간물질;
    상기 식에서, W는 S, S=0, SO2또는 0이고; X는 S, S=0, SO2, 또는 0이며; R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이며; L은 이탈기이다.
  29. 제26항에 있어서, 상기 중간물질은 하기 일반식으로 표시되는 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 중간물질;
    상기 식에서, W는 S, S=0, SO2또는 0이고; X는 S, S=0, SO2, 또는 0이며; R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이며; L은 이탈기이다.
  30. 하기 일반식(VI)로 표시되는 중간물질;
    상기 식에서, W는 S, S=0, SO2또는 0이고; X는 S, S=0, SO2, 또는 0이며; R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이며; R4는 비대칭 보조제이고; L은 이탈기이다.
  31. 하기 일반식(VIa)로 표시되는 중간물질;
    상기 식에서, W는 S, S=0, SO2또는 0이고; X는 S, S=0, SO2, 또는 0이며; R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이며; R4는 비대칭 보조제이고; L은 이탈기이다.
  32. 하기 일반식(VIb)로 표시되는 중간물질;
    상기 식에서, W는 S, S=0, SO2또는 0이고; X는 S, S=0, SO2, 또는 0이며; R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이며; R4는 비대칭 보조제이고; L은 이탈기이다.
  33. 제30항에 있어서, 상기 중간물질은 하기 일반식으로 표시되는 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 중간물질;
    상기 식에서, W는 S, S=0, SO2또는 0이고; X는 S, S=0, SO2, 또는 0이며; R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이며; R4는 비대칭 보조제이고; L은 이탈기이다.
  34. 하기 일반식(VII)로 표시되는 중간물질;
    상기 식에서, W는 S, S=0, SO2또는 0이고; X는 S, S=0, SO2, 또는 0이며; R2는 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그 유사체 또는 그 유도체이고, R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이며; R4는 비대칭 보조제이다.
  35. 하기 일반식(XIII)로 표시되는 중간물질;
    상기 식에서, W는 S, S=0, SO2또는 0이고; X는 S, S=0, SO2, 또는 0이며; R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이며; R4는 비대칭 보조제이다.
  36. 제30항에 있어서, 상기 R4는 (d)-멘톨 및 (l)-멘톨로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 중간물질.
  37. 하기 일반식(XIV)로 표시되는 중간물질;
    상기 식에서, W는 S, S=0, SO2또는 0이고; X는 S, S=0, SO2, 또는 0이며; R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이다.
  38. 트랜스-5-하이드록시옥사티올란-2-카르복실산;
    (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-1,3-옥사티올란-5-온-2S-카르복실레이트;
    (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-1,3-옥사티올란-5-온-2R-카르복실레이트;
    (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-하이드록시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트;
    (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-하이드록시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
    (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-하이드록시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
    (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-하이드록시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트;
    (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트;
    (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
    (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
    (1'R, 2'R, 5'S)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트;
    (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트;
    (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
    (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
    (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
    (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
    (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
    (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트;
    (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-(시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트;
    (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-(5"-플루오로시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트;
    (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5R-(5"-플루오로시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
    (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-5S-(N-4"-아세틸시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
    (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
    (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-4R-하이드록시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;와
    (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-4S-하이드록시-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
    (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-4R-클로로-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;와
    (1'S, 2'R, 5'S)-멘틸-4S-클로로-1,3-옥사티올란-2R-카르복실레이트;
    시스- 및 트랜스-2-벤조일-5-아세톡시-1,3-옥사티올란;
    시스-2-(1'-피롤리디노카르보닐)-5-아세톡시-1,3-옥사티올란;
    시스-2-카르보메톡시-5-(5'-브로모우라실-1'-일)-1,3-옥사티올란;
    시스-2-카르복시-5-(우라실-1'-일)-1,3-옥사티올란;
    시스-2-(1'-피롤리디노카르보닐)-5-(우라실-1'-일)-1,3-옥사티올란;
    시스-2-벤조일-5-(우라실-1'-일)-1,3-옥사티올란;
    시스- 및 트랜스-이소프로필 5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실레이트;
    시스-이소프로필-5-(시토신-1'-일)아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실레이트;
    시스- 및 트랜스-t-부틸 5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카르복실레이트;
    시스-t-부틸-5-(시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란-2-카르복실레이트;
    시스- 및 트랜스-2,N,N-디에틸아미노카르보닐-5-아세톡시-1,3-옥사티올란;
    시스- 및 트랜스-2-카르보에톡시-4-아세톡시-1,3-디옥솔란;
    시스- 및 트랜스-2-카르보에톡시-4-(티민-1'-일)-1,3-디옥솔란; 및
    시스- 및 트랜스-2-카르보에톡시-4-(N'-4'-아세틸시토신-1'-일)-1,3-디옥솔란으로 구성된 군으로부터 선택되는 중간물질.
  39. 제7항 내제 제9항중 어느 한 항에 있어서, 상기 W는 0이며, X는 S임을 특징으로 하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 R2는 피리미딘 염기임을 특징으로 하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 피리미딘 염기는 시토신 또는 5-플루오로시토신임을 특징으로 하는 방법.
  42. 제7항 내지 제9항중 어느 한항에 있어서, 상기 루이스산은 트리메틸실릴 트리플레이트 및 요오도트리메틸실란으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  43. 제9항에 있어서, 상기 비대칭 보조제는 비대칭 알코올 및 비대칭 이민으로부터 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 비대칭 보조제는 (d)-멘톨, (1)-멘톨, (+)-노르에페드린 및 (-)-노르에페드린으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  45. 제7항 내지 제9항중 어느 한항에 있어서, 상기 R3는 알콕시카르보닐, 카르복실, 디에틸카르복스아미드, 피롤리딘 아미드, 메틸 케톤 및 페닐 케톤으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 R3는 알콕시카르보닐 및 카르복실로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  47. 제31항에 있어서, 상기 R4는 (d)-멘톨 및 (1)-멘톨로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 중간물질.
  48. 제32항에 있어서, 상기 R4는 (d)-멘톨 및 (l)-멘톨로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 중간물질.
  49. 제33항에 있어서, 상기 R4는 (d)-멘톨 및 (l)-멘톨로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 중간물질.
  50. 제34항에 있어서, 상기 R4는 (d)-멘톨 및 (l)-멘톨로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 중간물질.
  51. 제35항에 있어서, 상기 R4는 (d)-멘톨 및 (l)-멘톨로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 중간물질.
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